Wegener granülömatözisi (WG) alt ve üst solu- num yolarının tutulumu ile karakterize, çeşitli or- gan ve dokularda nekrotizan vaskülit ve glome- rülonefritin eşlik ettiği etyolojisi bilinmeyen bir hastalıktır (1-7).
Patolojik olarak üst solunum yolları ve akciğer- lerde nekrotizan granülomatöz bir inflamasyon, multipl organlardaki küçük arter ve venüllerin sistemik vasküliti ve glomerülonefritten oluşan
wegener triyadı, hastalığın jeneralize formunun göstergesidir (1,6). Böbrek tutulumunun olma- dığı ve sistemik vaskülite ait herhangi bir kanıtın bulunmadığı yavaş ilerleyen form, sınırlı WG olarak adlandırılır (1,6).
Tanı büyük ölçüde klinik ve histopatolojik bulgu- larla konmakla birlikte antinötrofil sitoplazmik antikor (c-ANCA) hastalığın doğru ve erken teş- hisinde oldukça güvenilir bir serolojik yöntemdir (5,8-10).
Sekiz Olgunun Değerlendirilmesi
Pınar ERGÜN*, Çiğdem BİBER*, Yurdanur ERDOĞAN*, Ülkü Y. TURAY*, A. İhsan KEYF*, M. Engin ŞAHİN*, Ayşe AYAZ*
* Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA
ÖZET
Hastanemizde yatarak tetkik ve tedavi edilen, wegener granülomatözisi tanısı konan 6 erkek, 2 kadın toplam 8 olgu değerlendirildi. Hastaların 8’inde akciğer tutulumu, 4’ünde üst solunum yolu tutulumu, 5’inde böbrek tutulumu, 2’sinde göz tutulumu, 2’sinde eklem, 2’sinde de deri tutulumu mevcuttu. Antinötrofil sitoplazmik antikor 7 olguda bakıldı ve 6 olguda pozitif bulundu. Olguların semptomlarının süresi, fizik muayene bulguları, göğüs radyografileri, toraks tomografi- leri, laboratuvar parametreleri ve tedavi planları dikkatli olarak değerlendirildi. Sekiz olgunun analiz sonuçları tartışıldı.
Anahtar Kelimeler: Wegener granülomatözisi, granüloma, akciğer.
SUMMARY
The Evaluation of Eight Cases with Wegener Granulomatosis
Eight cases; i.e 6 man, 2 woman with the diagnosis of Wegener Granulomatosis who were examined and treated in our hospital were evaluated in this report. Among those eight patients, lung involvement was seen in all of them, upper respi- ratory tract involvement in four of them, kidney involvement in five of them, eye involvement in two of them, joint involve- ment in two of them and skin involvement in again two of them. Antineutrophilic cytoplasmic antibody was searched in seven cases and found positive in six of them. The duration of the symptoms, the findings of physical examination, the chest x rays, the computed chest tomography, laboratory parameters and treatment protocols of cases were carefully evaluated.
The analysis results of eight cases were discussed in this report.
Key Words: Wegener granulomatosis, granuloma, lung.
Hastalıkta başlangıç olarak üst solunum yolu tu- tulumu %75, akciğer tutulumu %50 ve oküler tu- tulum %15 olarak bildirilmiştir (11). Yine başka serilerde cilt tutulumu %14, göz tutulumu %29 oranında bildirilmekle birlikte eklem tutulumuna ait güvenilir istatistikler yoktur (12,13).
Biz hastanemizde yatarak tetkik ve tedavi edilen WG tanısı alan 8 olguyu sunuyoruz.
MATERYAL ve METOD
Hastanemizde yatarak tetkik edilen yaşları 18- 58 arasında değişen ortalama 42.3 ± 13.3 olan 6’sı erkek, 2’si kadın 8 olgu değerlendirmeye alındı. Hastaların semptomlarının süresi 1-12 ay arasında değişiyordu ve ortalama 3.38 ± 1.54 aralığındaydı. Hastaların WG tanıları Amerikan Romatoloji Topluluğu’nun kriterlerine göre yapıl- dı (14).
Olguların yaş, cins, patoloji içeren laboratuvar değerleri, radyografik özellikleri ve bronkosko- pik bulguları Tablo 1’de verilmiştir. Aynı şekilde hastaların semptom süreleri, organ tutulumları, tanı yöntemleri ve tedavi protokolleri Tablo 2’ de yer almaktadır. WG’de semptomların sıklığı ve çeşitliliği tutulan organların sayısına ve tutulu- mun şiddetine göre değişiklik gösterir. Olguları- mızın hastalığa ait semptomları toplu olarak Tablo 3’te özetlenmiştir. Olguların böbrek tutu- lumları idrar ve kan bulgularında izlenen patolo- jiler nedeniyle yapılan nefroloji ve üroloji konsül- tasyonları sonucu belirlenmiş ve böbrek ultraso- nografileriyle desteklenmiştir. Ancak ilgili klinik- lerce hiçbir hastaya böbrek biyopsisi önerilme- miş ve uygulanmamıştır. Benzer şekilde üst so- lunum yolu ve diğer organ tutulumları için ilgili birimler ile yapılan konsültasyonlar ve biyopsiler ile tanıya varılmıştır.
BULGULAR
Tablolarda da izlendiği üzere 2 no’lu olgumuzda sadece akciğer tutulumu mevcuttu. Diğer organ ve doku tutulumuna ait hiçbir bulgu gözlenmedi.
Bu hastamızın tanısı torakotomi + açık akciğer biyopsisi ile konuldu. Olgularımız arasında c- ANCA testi yaptırılamayan tek hastaydı. Yine 1 no’lu olgumuzda sadece akciğer tutulumuyla birlikte göz tutulumu da izlendi. Göz tutulumu, yapılan konsültasyonlarla desteklendi ve olgu- muzda WG için tipik olan kırmızı göz sendromu mevcuttu.
Hastalarımızdan birinde enteresan olarak trake- adan itibaren bilateral bütün bronş sistemi yay- gın nodüler, kanamalı, beyaz-sarı lezyonlarla kaplıydı ve arada normal mukoza izlenemiyor- du. Lezyonlardan alınan biyopsiler WG tanısını destekledi.
Tedavi başlanan 2 olgu eksitus oldu (3 ve 5 no’lu hastalar). Kalan 6 olgunun kortikosteroid, siklofosfamid ve trimetoprim-sulfametoksazol ile takip ve tedavileri hala devam etmektedir.
İlaçlara ait herhangi bir yan etki ve tedaviye ait olumsuz bir durum gözlenmemiştir.
TARTIŞMA
WG ilk kez 1931 yılında Kilinger tarafından pul- moner anjitis ve granülomatözis ile birlikte etyo- lojisi bilinmeyen bir vaskülitik sendrom olarak tanımlanmış ve periarteritis nodosanın borderli- ne formu olarak düşünülmüştür (3,4,7,12).
1936 yılında Frederic, Wegener hastalığının ak- ciğerler, üst solunum yolu ve diğer organları tu- tan nekrotizan granülomlar ve vaskülit ile karak- terize ayrı bir antite olduğunu belirlemiştir (4,7).
WG erkeklerde kadınlardan biraz daha fazla gö- rülmektedir. Herhangi bir genetik, mesleksel ve coğrafya özelliği saptanmamıştır (7,12). Hasta- lık her yaş grubunda ortaya çıkabilir. Bizim olgu- larımızın çoğunluğunu erkekler oluşturmaktadır ve hastalarımızda mesleksel, genetik özellikler saptanmamıştır.
WG’de klinik manifestasyonlar çok çeşitli ve de- ğişken olmakla birlikte genellikle başlangıçta üst solunum yollarına ve akciğerlere ait semptomlar sık görülmektedir. Hastalığın seyri içerisinde progresif rinit, kanlı nazal akıntı, mukoza ülse- rasyonları ve kronik maksiller ya da paranazal sinüzitis ve bilateral seröz otitis media gibi üst solunum yolu bulguları izlenebilir (5,6). Olgula- rın %95’inde pulmoner tutulum vardır ve plevral efüzyon ile pnömotoraks gelişebilir. Buna bağlı olarak öksürük, nefes darlığı, hemoptizi gibi ya- kınmalar sıktır (7). Atelektazi, obstrüktif pnömo- ni ve bunların neden olduğu klinik manifestas- yonlar görülebilir. Ateş yükselmesi, halsizlik, iş- tahsızlık, kilo kaybı, gezici ve ağrılı poliartropati, cilt lezyonları ve göz tutulumuna bağlı semptom- lar meydana çıkabilir (7,15). Yine nadir tutulum yerlerinden olan kalp, meme, tükürük bezleri, gastrointestinal sistem, santral sinir sistemi
Tablo 1. Olguların yaş, cins, laboratuvar değerleri, radyografik özellikleri ve bronkoskopik değerleri. Hasta NoYaşCinsLaboratuvarc-ANCABronkoskopiPA grafiToraks BT 132EHyalen silendirüri(-)YapılmadıBilateral hiler büyümeMediastinal lenfadenopati Soliter pulmoner nodülMultipl pulmoner nodüller Retiküler infiltratifİnfiltratif görünüm görünüm 258ELökositozYapılmadıMukozal raylanmaDiyafragma yüksekliğiMultipl pulmoner nodüller Unilateral hiler büyümeBilateral konsolidasyon Unilateral nonhomojenFissür kalınlaşması gölge koyuluğu 347ESedim yüksekliği(+)YapılmadıBilateral multiplBilateral multipl kaviter kaviter lezyonlarlezyonlar AnemiBilateral multiplBilateral multipl pulmoner Proteinüri eritrositüripulmoner nodüllernodüller 453KSedim yüksekliği(+)YapılmadıDiyafragma yüksekliği Sağ kostofrenik açıMediastinal lenfadenopati Yoğun eritrositürikapalılığıPlevral kalınlaşma Retiküler infiltratifKonsolidasyon görünüm 554ESedim yüksekliğiSol üst lob lingulaUnilateral hiler büyümeBilateral multipl kavitasyonlar Lökositozgirişinde posteriordaKostofrenik açı kapalılığıMultipl pulmoner nodüller Proteinüri lökositürihemorajik mukozalKaviter görünümKonsolidasyon Hyalen silendirüri eritrositüridüzensizlikRetiküler infiltratif görünümMediastinal lenfadenopati BUN kreatinin yüksekliğiNonhomojen gölge koyuluğu 640ESedim yüksekliği(+)YapılmadıMultipl pulmoner nodüllerMultipl pulmoner nodüller SGOT SGPT yüksekliğiBilateral infiltratif görünüm Proteinüri eritrositüriBilateral retiküler infiltratif görünüm 718KSedim yüksekliği(+)Sol bronş sistemindeBilateral hiler büyümeBilateral konsolidasyon Lökositozmukoza ödemiNonhomojen gölge koyuluğuKaviter görünüm AnemiRetiküler infiltratif görünümPlevral kalınlaşma Plevral kalınlaşma 837ESedim yüksekliği(+)Trakeadan itibarenBilateral hiler büyümeMultipl pulmoner nodüller Lökositozbilateral bütün bronşNonhomojen gölge koyuluğuBilateral infiltratif görünüm Anemimukozasında granülerartışıKonsolidasyon Proteinüri eritrositüridüzensiz sarı-beyaz Bilateral retiküler infiltratif kanamalı lezyonlargörünüm
Tablo 2. Hastaların semptom süreleri, organ tutulumları, tanı yöntemleri ve tedavi protokolleri. HastaSemptomAkciğerÜst solunum yoluBöbrekDiğer organ NosüresitutulumututulumututulumututulumuTanı yöntemiTedavi 11 ay(+)--GözAçık akciğer biyopsisiPrednizolon (sağ torakotomi)Siklofosfamid TMP x SMX 22 ay(+)---Açık akciğer biyopsisiPrednizolon (sol torakotomi)TMP x SMX 33 ay(+)(+)(+)Eklemc-ANCAPrednizolon DeriSiklofosfamid TMP x SMX 412 ay(+)-(+)-c-ANCAPrednizolon Siklofosfamid 51 ay(+)(+)(+)-Bronkoskopik biyopsiPrednizolon Sert damaktaSiklofosfamid kitle biyopsiTMP x SMX c-ANCA 63 ay(+)(+)(+)Eklemc-ANCAPrednizolon TMP x SMX 73 ay(+)--GözTranstorasik Derikesici iğnePrednizolon biyopsisiTMP x SMX Deri biyopsisi c-ANCA 82.5 ay(+)(+)(+)-BronkoskopikPrednizolon biyopsiSiklofosfamid c-ANCATMP x SMX
(SSS), erkek ve kadın ürogenital organları ve perinenin de tutulumuna bağlı olarak bu organ ve dokulara ait klinik semptomlar görülebilmek- tedir (4). Böbrek tutulumu ise başlangıçta genel- likle asemptomatiktir ve üriner laboratuvar ince- lemeler sonucu ortaya çıkar (4). Bizim olguları- mızda nefes darlığı, eklem ağrısı ve kilo kaybı en sık görülen semptomlar arasındaydı. Eklem ağ- rısı sık bir yakınma olmasına rağmen eklem tu- tulumu yapılan fizik muayene ve konsültasyon- lar sonucu sadece 3 ve 6 no’lu olgularımızda saptandı. Tablo 3’te bütün hastaların organ tutu- lumlarına göre semptomlarının dağılımı ayrıntılı olarak verilmiştir.
WG’nin torasik tutulumunun radyolojik bulgula- rı; kaviteleşmeye eğilimli tek veya multipl nodü- ler görünümler, benzer sıklıkta pulmoner infilt- rasyonlar, konsolidasyon ve kitle görünümü ile efüzyon, hiler adenopati, mediastinal genişleme şeklinde izlenebilir (2,8). Benzer olarak bilgisa- yarlı toraks tomografisi (BTT) lezyonların daha kesin değerlendirilmesini sağlayabilir, ayırıcı bir özelliği yoktur ve sadece daha detaylı inceleme yapılmasına olanak verir (16). Bizim olgularımı- zın standart radyolojik görünümleri literatür ile uyumluluk gösteriyordu. BTT ile bu lezyonlar çok daha iyi değerlendirildi ve konvansiyonel radyog- rafilerde gizlenen lezyonlar ortaya çıkarıldı.
WG’de hastalığın değerlendirilebilmesi ve tanı- nın koyulabilmesi için çok az sayıda laboratuvar testinden faydalanılabilmektedir. Anemi, olgula- rın %50’sinden fazlasında görülebilir ve sıklıkla pulmoner hemorajiye bağlıdır. Yine hastalarda çoğunlukla nötrofilinin hakim olduğu bir lökosi- toz mevcuttur. Eritrosit sedimentasyon hızı özel- likle hastalığın aktivitesine bağlı olarak yüksek bulunur. Bununla birlikte normal olarak ta sapta- nabilmektedir. Özellikle tedavinin takibi açısın- dan çok değerli bir testtir. Böbreklerin olaya eş- lik edip etmediğini değerlendirmek amacıyla ya- pılan rutin idrar incelemeleri son derece önemli- dir. Yine kan üre, kreatinin ve kreatinin klerens değerleri oldukça yardımcıdır. Rutin idrar ince- lemelerinde eritrositüri ve proteinüri hastalık için tipiktir (6). WG’nin tanısı için bugün rutine girmiş bulunan c-ANCA, nötrofillerin sitoplaz- mik komponentine karşı gelişmiş IgG antikorla- rıdır. İlk kez 1982’de tanımlanmış olan c-ANCA, WG için oldukça spesifiktir. Bununla birlikte özellikle sınırlı WG bulunan hastalarda nadirde olsa p-ANCA birlikteliği bildirilmiştir. Aktif Has- talıkta c-ANCA pozitifliği %90-95’i geçer ve te- daviyle birlikte bu oranlar %40 civarına düşer.
Dolayısı ile hastalığın remisyonuna ve nüksüne ilişkin güvenilir bir izlem parametresidir. Bunun- la birlikte c-ANCA’nın yalancı pozitif olduğu ba- zı klinik hastalıklar mevcuttur. Bu hastalıklar HIV infeksiyonu, endokardit, pnömoni, kistik fibro- zis, gamapatiler, tüberküloz, invaziv amibiyazis, kollajen doku hastalıkları, parakoksidiomukozis, kolite bağlı sülfasalazin kullanımıdır. Yine bazı diğer vaskülitlerde de pozitiflik saptanabilir (3,5,7,9, 10,17). Bizim olgularımız incelendiğin- de c-ANCA düzeyi bakabildiğimiz 7 olgumuzun 6’sında pozitiflik saptandı ve hepsinin hastalığı aktifti. Bir olgumuzda hem c-ANCA hemde p- ANCA değerleri negatif bulundu. Literatürde ak- tif hastalıkta bile c-ANCA negatifliğinin olabile- ceği ve hastalığın devam etmesiyle testin pozitif- leşeceği bildirilmiştir (6). Böbrek tutulumu olan 5 olgunun 5’inde de rutin idrar incelemelerinde eritrositüri, proteinüri, lökositüri ve hyalen silen- dirüri vardı. Bununla birlikte üre ve kreatinin yüksekliğini 1 hastada saptadık. İdrar sedimen- tinde hyalen silendirleri olan 1 olgunun yapılan konsültasyonunda böbrek tutulumu düşünülme- di (1 no’lu olgu). Sedimentasyon yüksekliği 6 olgumuzda saptandı ve lökositoz 4 hastada (2,5,7 ve 8 no’lu) mevcuttu. Anemi sadece 3 (3, 7 ve 8 no’lu) olgumuzda saptandı.
Tablo 3. Organ tutulumuna göre semptomların dağılımı.
Nefes darlığı 4 olgu
Öksürük 3 olgu
Balgam 2 olgu
Göğüs ağrısı 3 olgu
Halsizlik 3 olgu
Kilo kaybı 4 olgu
Ateş 3 olgu
Eklemlerde şişlik 2 olgu
Eklem ağrısı 6 olgu
Hemoptizi 3 olgu
Burun akıntısı 2 olgu
Burun kanaması 1 olgu
Kulak ağrısı ve akıntısı 1 olgu
Aşırı terleme 2 olgu
Gözlerde kızarıklık 1 olgu
Işığa duyarlılık 1 olgu
WG’nin tanısında laboratuvar bulguları ve c-AN- CA düzeyleri tanı koydurucu olmakla birlikte pa- tolojik doku tanısı esastır ve gerekli görüldüğü zaman mutlaka uygulanmalıdır (16). Biz 3, 4 ve 6 no’lu olgularımıza koyduğumuz klinik ve c- ANCA pozitifliğine dayalı tanı hariç, diğer hasta- larımızda, hastalığı patolojik olarak destekledik.
Bu hastalar içerisinde 3 ve 6 no’lu olgular eklem tutulumu da dahil olmak üzere yaygın tutulumun semptom ve belirtilerini gösteriyordu. Bronkos- kopi uyguladığımız 4 hastadan özellikle 1 tane- sinde bilateral bütün bronş sisteminde yaygın tu- tulum mevcuttu. Bu hastamızın tedavisinin taki- binde sol ana bronşta strüktür gelişti. Literatürde böyle olgularda tedavi sonucu strüktür geliştiği bildirilmiş ve tedavi sonrası hasta remisyona gir- diği dönemde denenen dilatasyon ve silastik stentlerin konması ümit verici bulunmuştur (18,19). Hala tedavi altında bulunan ve yakın- dan takip edilen olgumuz ileride bu açıdan de- ğerlendirilecektir.
Günümüzde son 20 yıldır WG’nin tedavi seçe- neklerini siklofosfamid ve kortikosteroidler oluş- turmaktadır. Son zamanlarda özellikle sistemik tutulumun olmadığı durumlarda ve hastalığın başlangıç dönemlerinde trimetoprim-sulfame- toksazol tedavisinin yararları gittikçe yaygın ola- rak bildirilmektedir. Çok ağır olgularda i.v ga- maglobulin tedavisi de ümit verici bulunmuştur.
Silofosfamidi toksisite veya herhangi bir neden- le tolere edemeyen hastalarda azatiyoprin, klo- rambusil, nitrojen mustard veya metotreksat kullanılmaktadır. Bizim olgularımızdan biri, akut olarak gelişen böbrek yetmezliğine bağlı olarak plazmaferez denenmesine rağmen kaybedildi (5 no’lu olgu). Diğer olgu solunum yetmezliğine bağlı eksitus oldu (3 no’lu olgu). Diğer olguların takip ve tedavisi hala devam etmektedir.
KAYNAKLAR
1. Bajema IM, Hagen EC, Van Der Woude FJ, et al. Wege- ner’s granulomatosis: A meta-analysis of 349 literary ca- se reports. J Lab Clin Med 1997; 129: 17-22.
2. George TM, Cash JM, Farwer C, et al. Mediastinal mass and hilar adenopathy. Rare thoracic manifestations of Wegener’s granulomatosis. Arthritis and Rheumatism 1997; 40: 1992-7.
3. Almadori G, Trivelli M, Scarano E, et al. Misleading clinical features in Wegener’s granulomatosis. Acase report. The Journal of Laryngology and Otology 1997; 111: 746-8.
4. Lie JT. Wegener’s granulomatosis: Histological documen- tation of uncommon manifestations in 216 patients. Vasa 1997; 26: 261-70.
5. Salerno SM, Ormseth EJ, Roth BJ, et al. Sulfasalazine pulmonary toxicity in ulcerative colitis mimicking clini- cal features of Wegener’s granulomatosis. Chest 1996;
110: 556-9.
6. Altuğ E, Hasanoğlu C, Umut S. c-ANCA ile tanı konan bir Wegener granülomatözis olgusu. Solunum Hastalık- ları 1997; 8: 311-8.
7. Fırat H, Aydemir S, Köktürk O ve ark. Plevral efüzyonla seyreden bir Wegener granülomatöz olgusu. Solunum Hastalıkları 1996; 7: 243-9.
8. Canbakan B, Demirkaya M, Yüksel C ve ark. Wegener granülomatözisi (Olgu takdimi). Solunum Hastalıkları 1997; 8: 115-22.
9. Kakizawa T, Ichikawa K, Yamauchi K, et al. Atypical We- gener’s granulomatosis with positive cytoplasmic anti- bodies, ophthalmologic manifestations, and slowly prog- ressive renal failure without respiratory tract involve- ment. Internal Medicine 1999; 38: 679-82.
10. Stappaerts I, Bogers J, Broecke Vanden E, et al. c-ANCA positivity in a belgian patient with pulmonary paracoc- cidiomycosis. Eur Respir J 1997; 10: 2419-22.
11. Hoffman GS, Kerr GS, Leawitt LS. Wegener granulomato- sis: An analysis of 158 patients. Ann İntern Med 1992;
146: 488.
12. Daoud MS, Gibson LE, De Remee RA, et al. Cutaneous Wegener’s granulomatosis: Clinical histopathologic and immunopathologic features of thirty patients. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 605-12.
13. Bullen CL, Liesegang TJ, Mc Donald TJ, et al. Ocular complications of Wegener granulomatosis. Ophthalmo- logy 1983; 90: 279-90.
14. Leawitt RY, Fauci AS, Block DA, et al. The American Col- lege of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 63:
1101-7.
15. Bampery P, Sakhuja D, Behera D, et al. Pleural effusions in Wegener’s granulomatosis. Scand J Rheumatol 1991;
20: 445-7.
16. Maskell GF, Lockwood CM, Flower CDR. Computed to- mography of the lung in Wegener’s granulomatosis. Clin Radiol 1993; 48: 377-80.
17. Niles LJ, Böttinger EP, Saurina GR, et al. The Syndrome of lung hemorrhage and nephritis is usually an ANCA- associated condition. Arch Intern Med 1996; 156: 440-5.
18. Mark EJ, Flieder BD, Matsubara O. Treated Wegener’s gra- nulomatosis: Distinctive pathological findings in the lungs of 20 patients and what they tell us about the natural his- tory of disease. Human Pathology 1997; 28: 450-8.
19. Daum TE, Specks U, Colby TV, et al. Tracheobronchial involvement in Wegener’s granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 522-6.
Yazışma Adresi:
Dr. Çiğdem BİBER Gölbaşı Sokak No: 3/8 06130 Kavacık, Subayevleri ANKARA
