Kemoterapötikler ve Etki Mekanizmaları

Kemoterapötikler ve Etki Mekanizmaları

Prof. Dr. Nurten ALTANLAR

 “

Kemoterapötik”lerin infeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılması 17. yüzyılda

 tedavilerin bilimsel bir temele oturması, bu

yüzyılın başında Paul Ehrlich’in “seçici toksik

etki” kavramı

19. Yüzyıl

Louis Pasteur Robert Koch

Bakteriyi hastaIık etkeni olarak tanımladı (Germ teorisi)

hastalığa neyin neden olduğu bilindikten sonra nasıl durdurulacağını bulmak

1877 Pasteur

Toprak bakterilerini hayvanlara enjekte ederek şarbon hastalığından korunmayı hedefledi

1888 de Freudenreich

Antibakteriyel özellikleri olan bakteri ürünleri izole edildi. Toksik ve stabil olmayan.

 Antimikrobiyal tedavi 1935 yılında Domogk’un sulfamidleri tedavide kullanması

 1929’da Fleming’in gözlemi

 1929 - Sir Alexander Fleming’in penisilini keşfetmesi (Penicillium notatum)

 1940’da Chain ve Flarey’in Penicillium notatum’dan elde ettiği bir madde

 mikroorganizmalar üzerine öldürücü etkisi ile

antibiyotiklerle tedavi

Fleming Hafta sonu laboratuvarda bırakılan plaklar

(1928) Lizis olan/ölen Staphylococcus kolonileri

Stafilokokların yanındaki mantarlar.

saflaştırılamadı

Hayvan veya insan testi yapılmadı.

20. Yüzyıl

Florey, Chain Funguslardan penisilini saflaştırdı.

Heatley (1939)

1940 (World War II) Avrupa ve Amerika fazla miktarda penisilin üretimine izin

20. Yüzyıl

Waksman (1943) Toprak bakterisi Streptomyces’den streptomisini izole

Mycobacterium tuberculosis ve Gram negatiflere etkili

Toksik antibiyotik.

Kısa dönemli tedavide isoniazid kullanımına kadar, 1950’lerde kullanılmıştır

 Antibiyotik, bakterileri inhibe eden veya öldüren doğal olarak bulunan maddedir.

 Antimikrobiyal, mikroorganizmaları inhibe eden doğal, semi-sentetik veya sentetik olarak bulunan maddedir.

 Antibiyotik

 Bakterilerden veya mantarlardan elde edilen veya sentetik olarak üretilen

 Bakteriler üzerinde öldürücü ya da üremelerini engelleyici etki gösteren buna karşın insana zararı olmayan veya çok az olan (seçici toksik etki)

 Bakteriyel infeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlardır.

 Kemoterapötik

 Antibiyotiklerle aynı özellikleri gösteren

Mikroorganizmalardan elde edilmeyen kimyasal veya sentetik maddelerdir

 Antibiyotik, bakterileri inhibe eden veya öldüren doğal olarak bulunan madde

 Kemoterapi,

 ilaçların bir hastalığın tedavisinde kullanılması antibiyotiklerin çoğunun sentetik ya da

semisentetik yöntemlerle elde edilmesi mümkün olduğundan,

 antibiyotik terimi tedavide kullanılan

kemoterapötik ve antibiyotik niteliğindeki

maddeler için genel bir ad

 Seçici toksisite

 Mikroorganizmaya etkisi yüksek insanlarda oluşturacağı toksik etkileri daha düşük bir düzeyde

 Geniş dar spektrum

 Enfekte eden organizma henüz tanımlanmamışsa geniş spektrum tercih edilir.

 Organizma tanımlandıysa dar spektrum tercih edilir.

 Bakteriyostatik etki

 Bakteri hücrelerinin gelişmesinin ve üremesinin durdurulması

 Bakteriyostatik etki gücünün göstergesi minimum inhibitör konsantrasyon [MİK].

 Bakterisidal

 Bakteri hücresinin direkt olarak öldürülüp yok edilmesi

 Bakterisid etki gücünün göstergesi minumum bakterisid konsantrasyon [MBK]

sınıflandırma

 Hedef hücreye etki

 Etki mekanizmaları

 Etki gösterdiği mikroorganizma grubu

 Etki spektrumu

 İmmunmodülatör etkileri

Antibiyotiklerin Etki Güçlerine Göre Sınıflandırılmaları

Bakterisidler



Penisilinler



Sefalosporinler



Aminoglikozidler



Vankomisin



Rifampisin



Florokinolonlar



Polimiksinler



Teikoplanin

Bakteriyostatikler

 Tetrasiklinler

 Kloramfenikol

 Sülfonamidler

 Eritromisin

 Klindamisin

 Mikonazol

 Etambutol

Kemoterapötiklerin mikroplara etki mekanizması

 DNA oluşmasını ve DNA transkripsiyonunu engelleyerek etki

 a- Folik asit sentezini engelleyip purin ve timidin

oluşmasını dolayısıyla DNA sentezini bloke ederek etki

 b- DNA’ ya bağlı RNA polimerazı inhibe ederek etki

 c- Thymidilate synthetase’ı bloke ederek transkripsiyonu engelleme etkisi

 d- DNA sentezini ve bu suretle DNA viruslarının replikasyonunu önleyerek etki

e- DNA gyrase enzimine bağlanıp onu bloke ederek etki

 Bakteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek ve litik enzimleri aktive etmek suretiyle etki (Hücre duvarı sentezine etki)

 Sitoplazma membranının permeabilitesini arttırmak suretiyle etki (Hücre zarına etki)

 Bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe

etmek suretiyle etki (Protein sentezine etki)

Penisilinler

 1928 yılında Alexander Fleming penisilini keşfetti.

 Penicillium notatum türü mantar etrafında üreme olmaması

 1949 penisilin G geliştirildi

Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve otolitik enzimlerini aktive ederek

Beta-laktam antibiyotikler

 Penisilinler • Sefalosporinler • Sefamisin • Monobaktamlar • Karbapenemler (Meropenem, imipenem, ertapenem) • Beta laktamaz inhibitörleri

Hücre duvar yapılanmasını bozan diğer antib

 Vankomisin

 İkinci kuşak lipoglikopeptidler

 Sikloserin

 Ristosetin

 Basitrasin

 Teikoplanin

 Etki mekanizması

 Bakterisidal etki

 Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederler.



Bakteri hücre duvarı sentezinin peptidasyon aşamasında görevli transpeptidaza (Penisilin Bağlayan Protein) bağlanır.



Peptidoglikan tabakasına sağlam peptidoglikan monomerlerinin eklenmesini engeller.



Bakterilerin endojen otolitik sistemini de aktive

ederler.

 Antibiyotik etkiden sorumlu çekirdek kısmında beta- laktam halkası içerirler

 Eklenen halkanın yapısına göre:

 1. PENİSİLİNLER (PENAMLAR)

 2. SEFALOSPORİNLER (SEFEMLER)

 3. KARBAPENEMLER

 4. MONOBAKTAMLAR

 5. BETA-LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİ

 Penisilin grubu beta laktamlarPenisilin grubu beta laktamlar

 6 aminopenisiloik asit halkası6 aminopenisiloik asit halkası

 Sefalosporin grubu beta laktamlarSefalosporin grubu beta laktamlar

 Dihidrotiazin halkasıDihidrotiazin halkası

 MonobaktamlarMonobaktamlar

 Monosiklik beta laktam halkasıMonosiklik beta laktam halkası

 KarbapenemlerKarbapenemler

 Bisiklik beta laktam halkasıBisiklik beta laktam halkası

PENİSİLİNLER

Penisilin molekülünde ana iskelet 6-APA (6- Aminopenisilanik asit)

 6-APA…(6 Aminopenisilanik asid (Bir beta laktam halkası+tiazolidin halkası)+yan zincirden oluşur.

 …………

6-APA’nın beta-laktam halkası,

beta-laktamaz enzimleri tarafından açılırsa, penisilinler kendilerine uyan penisiloik asid türevlerine dönüşür.

 6 grupta sınıflanırlar

 Doğal penisilinler (Penisilin G ve penisilin V, prokain penisilin)

 Penisilinaza dirençli penisilinler (metisilin, nafsilin, isoksazil penisilinler)

 Aminopenisilinler

 Karboksipenisilinler

 Üreidopenisilinler

 Betalaktamaz inhibitörlü penisilinler

 1. PENİSİLİNLER

 Kimyasal yapılarına göre (Beta-Laktam halkasındaki -NH2 üzerindeki yan zincire göre):

 Benzilpenisilin (Penisilin G) tuz/esterleri

 Fenoksipenisilinler (Aside dayanıklı, ağızdan)

 Beta-Laktamazlara (BL) dayanıklı penisilinler

 Aminopenisilinler

 Karboksipenisilinler

 Asilüreidopenisilinler (Daha güçlü antipsödomonal)

penisilinler

 Doğal penisilinler .

 Penisilin G

 Penisilin V

 Penisilinaza dayanıklı penisilinler

 Flukloksasilin, kloksasilin ve dikloksasilin oral

 (Hafif şiddetli deri –yumuşak doku infeksiyonlarında)

 Metisilin, nafsilin, oksasilin parenteral yol ile

 Metisilin böbreklerden atılır nefrit yapar

 Nafsilin ve oksasilin safra ile atılır.

 Aminopenisilinler –Ampisilin-amoksisilin-

bakampisilin



Streptokoklara aktiviteleri daha az, enterokok ve Listeria etkileri daha fazla



Betalaktamazlara dayanıksız



Clostridium



Corynebacterium



Aktinomiçet



Menengokok



Endokardit profilaksisi

 Ampisilin, amoksisilin, oral parenteral

 Bakampisilin oral yolla,

 Ampisilin oral biyoyararlanımı daha düşük, gıdalardan etkilenir.

 Otitis media, pnömoni, bronşit, sinüzit, üriner sistem enfeksiyonu

PENİSİLİNLER

Antibakteriyel spektrumlarının (AS) genişliğine göre:

 Dar spektrumlu penisilinler:

 Penisilin G

 Fenoksipenisilinler (Penisilin V, Fenetisilin, Propisilin)

 Beta-Laktamazlara dayanıklı penisilinler

 Genişçe spektrumlu penisilinler:

 Ampisilin

 Amoksisilin

 Bakampisilin

 Pivampisilin

 Talampisilin

 Geniş spektrumlu penisilinler (Antipsödomonal Penisilinler):

 Karbenisilin

 Karindasilin

 Karfesilin

 Mezlosilin

 Piperasilin

 Azlosilin

 Antipsödomonal penisilinler

 Karbenisilin

 Azlosislin

 Tikarsilin

 Karbenisilin ve tikarsilin

 Psödomonaslara , gram negatif bakterilere, anaeroplara etkili

 Bakteremi, üriner sistem, solunum yolu inf)

 Beta laktamaz yapan suşlara etkili değildir

 Parenteral (İm veya i.v) uygulanır.

 Üreidopenisilinler

 Mezlosilin

 Piperasilin

 Beta-laktamaz inhibitörleri ile kombine penisilinler

 Ampisilin-sulbaktam (DUOCİD, ALFACİD)

 Amoksisilin-klavulanik asit (AMOKSİLAV, AUGMENTİN)

 Tikarsilin-klavulanik asit

 Piperasilin-tazobaktam

BL İNHİBİTÖRLERİ VE PENİSİLİNLERLE KOMBİNASYONLARI Bakteride BL üretimi, penisilinlere karşı doğal rezistansta en önemli ve en

yaygın faktör,

Penisilinlerin etki gücünü arttırmak ve spektrumlarını genişletmek amacıyla, irreversibl BL inhibitörleri geliştirilmiştir.

SULBAKTAM

 Tip 1 beta laktamaz yapan Enterobacter,

Citrobacter, Serratia hariç betalaktamaz yapan bakterilere etkili

 Alt solunum yolu enfeksiyonları, deri- yumuşak doku, diabetik ayak, genital, abdominal

enfeksiyonlar

 Amoksisilin/klavulanat, oral

 Ampisilin/sulbaktam, i.v, oral, i.m

 Piperasilin/tazobaktam,

 Doğal penislinler

 Penisilin G kullanımı

 Beta laktamaz yapmayan gram pozitif bakterilere etkili

 Toleran suşlar hariç S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans, Peptokok, peptostreptokok enfeksiyonları

 Pnömokok

 Menengokok

 Corynebacterium

 Pasteurella multocida

 Treponema pallidum

 Leptospira

 Clostridium türleri (C. difficile hariç)

 Aktinomiçet

 B. antracis

 Gram negatif anaerop bakterilere etkili (Fusobacterium türleri hariç)

 Penisilin G

 Kristalize penisilin G Na veya K tuzu(i.v)4-6 saatte bir

otit, alt solunum yolu enf., deri-yumuşak doku enf, duyarlı mikroorganizmalarla oluşan endokardit, menenjit.

 Prokain penisilin (i.m, 2x1) (alt solunum yolu infeksiyonu)

 Benzatin penisilin G (i.m, tek doz)

(Streptokoksik farenjit, ARA profilaksisi, Erken ve latent sifiliz)

 Penisilin V

 (fenoksimetil penisilin oral)

 Streptokoksik farenjit, ARA profilaksisi

 Allerjik reaksiyonlar

 IgE ilişkili

 Erken Ürtiker (72 saatin altında)

 Anafilaksi

 Nadiren hemolitik anemi

 Anafilaktik reaksiyonlar milyonda 4 -15 oranında

 İdopatik

 Geç ürtiker

 deri döküntüleri

 İlaç ateşi

 Serum hastalığı

 GİS yan etkileri, İshal, bulantı, kusma, psödomembranöz kolit

 Yaşlılarda uzun süreli kullanımda nötropeni, trombositopeni, hemolitik anemi

 Na yüklenmesi, hipokalemi, interstisiyel nefrit

Sefalosporinler

 Sephalosporicum acremonium adlı mantardan elde edilmiş

 4 kuşakta yer alırlar

 1. kuşak gram pozitiflere etkili,

 3. kuşakta gram negatif etki daha iyi,

 2. kuşak her ikisi arasında,

 4. kuşakta indüklenebilir beta laktamlara etki iyi

 Birinci kuşak: Sefazolin – Sefalotin – Sefadroksil – Sefaleksin – Sefradin

 İkinci Kuşak: Sefoksitin – Sefuroksim – Sefaklor – Sefuroksim aksetil

 Üçüncü kuşak: – Sefiksim – Sefotaksim – Seftizoksim

 – Seftriakson – Moksalaktam – Sefoperazon – Seftazidim

 Dördüncü kuşak: – Sefepim

 Hücre duvarında PBP sentezini inhibe eder.

 Dihidrotiyazin halkasına dört üyeli beta laktam halkası eklenmiştir.

 Direnç

 PBPlerde değişiklikler

 İlacın geçişini engellenmesi

 Betalaktamaz üretimi

 Beşinci Kuşak Sefalosporinler Seftobiprol medakaril

(Zeftera/Zevtera)

 Etki mekanizması: S.aureus Pbp 2a, S.pneumonia Pbp 2x,

 MRSA, Penisillin-resistant Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, ve Enterococci

Glikopeptidler

 Hücre duvarı sentezinde D-alanin D- alanin içeren peptidlerle kompleks oluşturur,

 Peptidoglikan sentezini inhibe ederler.

 Vankomisin

 Teikoplanin

 Gram pozitif bakteri enfeksiyonlarında

 aerop ve anaerop gram pozitif bakteriler

 Pnömokok, stafilokok, streptokok, Corynebacterium, Clostridium bakterisid

 Enterokoklara bakteriostatik etkili

Protein sentezini inhibe eden antibiyotiklerin mekanizmaları

 Aminoasitlerin aktivasyonunu yani tRNA’ya bağlanmasını inhibe

 mRNA’nın ribozomlara bağlanmasını inhibe

 Peptidil transferaz etkinliğini azaltarak peptid bağlarının oluşumunu inhibe

 mRNA üzerindeki kodonların, tRNA’lar

tarafından yanlış tercümesine neden

 Aminoglikozidler (30S) Tetrasiklinler (30S) Tigesiklin (30S) Eritromisin (50S) Klindamisin (50S) Kloramfenikol (50S) Fusidik asit (50S)

Quinopristin+Dalfopristin (50S) Oxazolidinone:

Linezolid (50S) Telitromisin (50S)

 S. griseus’ tan Streptomisin izole

 Aminoglikozidler

 (gentamycin,tobramycin,amicacin streptomycin,kanamycin,netilmycin, neomycin)

Ribozomların 30 S alt birimine bağlanarak protein

sentezine engel olurlar ayrıca mRNA’nın yanlış

okunmasına , poliribozomların parçalanmasına

neden olurlar

 Makrolidler; 12-16 üyeli makrosiklik lakton halkasına

 Glikozid bağları ile şekerler bağlanmıştır.

 Bakteri ribozomlarının 50S birimindeki rRNA proteinine bağlanarak etkili olurlar, peptid zincirinin başlatılması engellenir

 Eritromisin • Roksitromisin • Klaritromisin

 Diritromisin • Azitromisin • Spiramisin

 Linkozamidler; ribozomların 50S birimlerine bağlanırlar

 Klindamisin • Linkomisin

 Sitoplazma membran permeabilitesini bozarak

 Polimiksinler

 Amfoterisin B

 Gramisidin

 Nistatin

 Ketokonazol ve diğer imidazoller

 Flukonazol ve diğer triazoller

 Daptomisin (hücre membranına bağlanarak)

 Sınıf: Lipopeptid , Jenerik adı: Cubicin

 Hücre membran potansiyelini değiştirerek

DNA ve RNA sentezini [nükleik asid sentezini] bozarak etki gösterenler

 DNA ve RNA sentezini [nükleik asid sentezini] bozarak

 memeli hücresine de etkili (sitotoksik) antineoplastik

 Memeli hücresine etkili olmayan kinolonlar ve rifamisinler antibiyotik olarak kullanılır

 Kinolonlar

 Rifampisin

 Metronidazol

 Ornidazol

 Mitomisin

 Aktinomisin

kinolonlar

 Birinci kuşak

 Nalidiksik asit

 İkinci kuşak

 Siprofloksasin – Ofloksasin – Pefloksasin – Norfloksasin – Enoksasin

 Üçüncü kuşak

 Grepafloksasin – Sparfloksasin – Levofloksasin

 Dördüncü kuşak

 Trovafloksasin – Moksifloksasin

Antimetabolit etki

 Sülfonamidler

 Trimetoprim

 PAS (paraamino salisilik asit)

 Sulfonlar

 İzoniazid

 Etambutol

 Klorokin

 Dapson

Etki ettiği mikroorganizma grubuna göre

 Antibakteriyel

 Antiviral

 Antifungal

 Antiparaziter

 Antimikobakteriyel

Antiviraller

 Amantadin • Asiklovir • Famsiklovir • Gansiklovir • Lamivudin • Oseltamivir

 Ribavirin • Rimantadin • Valasiklovir • Vidarabin • Zanamivir

Antiviral kemoterapötiklerin etki mekanizması

Idoxuridine; DNA viruslarında, DNA’nın timidini yerine geçmek suretiyle bu virüslerin replikasyonunu baskılar.

İnsanlar için çok toksiktir.Herpes virus enfeksiyonlarında yerel olarak krem ve pomadlar şeklinde kullanılır

Cytarabine; DNA’nın replikasyonunu engelleyerek antiviral etki gösterir

Amantadine; Bazı virüslerin duyarlı konak hücre içerisine girmesini baskılar

Vidarabine; Purin ve pirimidin analogu olarak viral DNA polimerazını inhibe eder

Acyclovir; Herpes viruslarının DNA polimerazını inhibe ederek etkili olurlar.

Methisazone; Pox viruslarının replikasyonunu inhibe eder

Antifungaller

 Polienler – Amfoterisin B (konvansiyonel) – Amfoterisin B lipid kompleks – Amfoterisin B lipozomal

 Azoller – Ketokonazol – Flokonazol – İtrakonazol

 Primidin – Flusitozin

Antifungal kemoterapötiklerin etki mekanizması

 Polyenler; Hücre zarının geçirgenliği üzerine

etkilidir zardaki ergosterol ile bileşik oluşturarak etki gösterir

 İmidazole; mantarlardaki ergosterollerin oluşumunu engelleyerek etki gösterir mikonazole,ketoconazole,Fluconazole

 5- Flucytosine; Mantar RNA’larının yapısının bozulmasına yol açarak protein sentezini engeller

 Griseofulvin; Hifin hücre duvarının oluşumunu

engeller

Antiparaziterler

 Albendazol • Amfoterisin B • Klindamisin • Klorokin • Levamizol • Mebendazol • Metronidazol • Ornidazol

Niklozamid • Primetamin • Kinin • Spiramisin • Tetrasiklin

• Doksisiklin • Trimetoprimsulfametoksazol

Antimikobakteriyeller

 İzoniazid • Rifampisin • Etambutol • Pirazinamid • Streptomisin • PAS • Etionamid

 Kanamisin • Amikasin • Kinolonlar • Makrolidler • Tetrasiklinler

İmmunmodülatör etkilerine göre

 Konak immün savunmasına belirgin etkileri olmayanlar:

 Beta- laktamlar, vankomisin

 İmmün sistemle sinerjik davrananlar: Kinolonlar

(mikroorganizmaları fagositoza elverişli hale getirirler)

 İmmün fonksiyonları deprese edenler:

 Tetrasiklinler, kloramfenikol (selüler ve humoral yanıtları olumsuz etkilerler)

 İmmün fonksiyonları şiddetlendirenler:

 Sefozidim (CD4 sayısını ve CD4/CD8 oranını arttırır, sitotoksisiteyi, kemotaksisi ve fagositozu güçlendirirler

 antibiyotiklerin etkin olmayan dozda verilmesi,

 uygunsuz sürede kullanılması,

 endikasyonu olmadığı halde antibiyotik başlanması,

 mevcut enfeksiyonun tedavisi için

uygun olmayan bir antibiyotiğin

seçilmesi

 Direnç sorunu özellikle, hastalar arasındaki yakın temas nedeniyle hastanelerde sık olarak görülür ve yaygın antibiyotik kullanımı direnç

gelişmesini kolaylaştırır.

 Tüm dünyada araştırmacılar, bu sorunu

çözümlemeye ve özellikle hastane ortamlarında antibiyotik direncini kontrol altına almaya

çalışıyorlar.

 Antibiyotik direnci (antimikrobik direnç de denir) enfeksiyona yol açan mikroorganizmaların yeni çevrelere uyum sağlamasıdır.

 Bakteriler, antibiyotiğin saldırısına karşı koyabilmek için hücre yapılarını değiştirebilmektedir.

 Bir bakteri ilaca karşı direnç kazandıktan sonra, o ilaç artık enfeksiyonun tedavisinde etkili olmamaktadır.

 Bazı direnç tipleri diğer bakterilere de geçebildiğinden, giderek artan sayıda enfeksiyon artık antibiyotiklerle tedavi

edilememektedir.

 Direnç çok fazla kişiyi etkileyebildiğinden, dünya çapında önem kazanmakta ve toplum sağlığı açısından büyük tehlike

oluşturmaktadır.

 Bakteriyel hastalıklar sadece sınırlı sayıda antibiyotikle tedavi edilebilmektedir.

 Dirençli bakterilerin yol açtığı bir enfeksiyon söz konusuysa, tedavide daha toksik ve pahalı ilaçların kullanılması gerekebilir.

 Bu durum, hastanede daha uzun süre kalınmasına ve yüksek maliyete yol açabilir.

 Bunun yanı sıra, antibiyotik direnci diğer bakteriyel enfeksiyonlara da yayılabilir.

 Ender görülen bazı vakalarda, hastalığa neden olan dirençli bakterileri yok edecek kadar etkili antibiyotik

bulunmadığından, bazı bakteriyel enfeksiyonlar tedavi edilemez duruma gelebilir.

 Bulunduğumuz çevrede sürekli olarak bakterilere maruz kalırız.

 Bu bakteriler zaman zaman enfeksiyona neden olur.

 Antibiyotiğin uygun olmayan biçimde kullanımı, bakterinin yok olmamak ve güçlenmek için direnç geliştirmesine yol açar.

 Direnç geliştirmiş bakteriyi daha sonra aynı antibiyotikle yok etme girişimi başarısızlıkla sonuçlanacaktır.

 Bu nedenle, antibiyotikler sadece enfeksiyonun tedavisinde gerekli olduğu zaman kullanılmalıdır.

 Soğuk algınlığı gibi viral enfeksiyonlar antibiyotiğe yanıt vermez.



Tedavi başarısızlığı



Mortalite, morbidite



Yan etkiler



Ekonomik yük



Direnç

Kemoterapötik ilaçlara karşı direnç

 Terapötik dozlarda bir kemoterapötik maddenin doğal olarak etkili olabildiği mikroorganizmaların tümüne o kemoterapötiğin etki spektrumu denir.

 Dar spektrumlu

 Geniş spektrumlu

Antibiyotik direnç mekanizmaları

 Biyokimyasal • (membran,enzim ve geçirgenlik değişimi) •

 Genetik • (Kromozomal, Plazmidlere ve

Transpozonlara bağlı direnç)

Kemoterapötik ilaçlara karşı direnç

 Mikroorganizmaların oluşturduğu enzimatik etkinlik (parçalayıcı ya da modifiye edici enzimler)

betalaktamaz enzimleri,

chloramphenicol acetyl transferase,

aminoglycoside modifiye edici enzimler

 Kemoterapötiklerin mikroorganizma hücresinin içinde birikimini engellemek Bakteri içinde ilaç

toplanmasının engellenmesi permeabilite azalması ve ilacın hücre içine girememesi -aktif pompalama ile antibiyotiğin dışarı atılması

 Mikroorganizmalar ilacın hedef teşkil ettiği yapı birimlerinde değişiklik yaparak bu hedefi ortadan kaldırmak şekilde etki gösterirler..

Direncin Kaynağı

 Genetiğe bağlı olmayan direnç

 Genetiğe bağlı olan direnç

 1-Kromozomlara bağlı ( kromozomal)

 2-Kromozom dışı elementlere bağlı direnç ( Extra kromozomal)

1- İNTRENSEK DİRENÇ:

Mikroorganizmaların yapısı nedeniyle bu bakterilerde antibiyotiklerin etkili olabilecek hedeflerinin

olmamasıdır. ENTEROBACTERİACEA: penisilin G, glikopeptitler, klindamisin, makrolid

ACİNETOBACTER: Ampisilin, amoksisilin, 1. kuşak sefalosporinler.

PSEUDOMONAS: ampisilin, amoksisilin, 1. ve 2.

kuşak sefalosporin, TMP-SXT

SERRATİA: kolistin, 1. kuşak sefalosporinler, ampisilin, amoksisilin KLEBSİELLA:

ampisilin, tikarsilin, karbenisilin  

  2- KAZANILMIŞ DİRENÇ:

 Kromozom, transpozon veya plazmid DNA sındaki mutasyonlarla veya direnç geni taşıyan DNA

dizilerinin başka bakterilerden transdüksiyon veya konjügasyon yoluyla alınması ile

 bakterinin ilaca permeabilitesi azalabilir yada ilacın hedefinde değişiklikler

 Direnç mekanizmaları başlıca 3 grupta toplanabilir.

1-İlaç hedefinde olan değişiklikler 2-Bakterinin sentezlediği enzimler ile antibiyotiğin inaktive edilmesi 3- Bakteri içinde ilaç toplanmasının

engellenmesi: -permeabilite azalması ve ilacın hücre içine girememesi -aktif pompalama ile antibiyotiğin dışarı atılması

 PENİSİLİNLERE REZİSTANS:

1) Periplazmik aralıkta bulunan ve buradan hücre dışına salgılanan beta- laktamaz (penisilinaz) enzimleri ile beta-laktam halkalarının açılması

2) Transpeptidazların ve bakteri çeperindeki PBP’lerin (Penisilin Bağlayan Proteinler; penisilinlerin hedef enzimleri) ilaca karşı afinitesinin azalması,

3) Hücre çeperinin permeabilitesinin azalması sonucu ilacın periplazmik aralığa girmesinin zorlaşması.

Kemoterapötik seçiminde nelere dikkat edilmelidir

 Dokudan absorbsiyon hızı

 Kan ve dokulardaki konsantrasyonu

 BOS’a geçme oranı

 Organizmadan atılma yolu, hızı ve

konsantrasyonu

Kemoterapötiklerin önemli yan etkileri



Anaflaktik tipte ilaç allerjisi



Nörolojik ve psişik bozukluklar



Gastrointestinal sistemde bozukluklar



Barsak ve diğer yerlerin florasının bozulması ve süper enfeksiyon



Böbrek zedelenmesi



Karaciğer zedelenmesi



Kemik iliği ve diğer hematolojik bozukluklar



İlaç ateşi



Lokal flebit



Teratojenik etki potansiyeli