Ege Üniversitesi Hastanesi’nde pulmoner arteryel hipertansiyonlu
hastalarla 7 y›ll›k deneyimimiz: Tek merkezin tan›sal yaklafl›m›
Seven years of experience in patients with pulmonary arterial hypertension in Ege University
Hospital: diagnostic approach of a single center
Meral Kay›kç›o¤lu, Hakan Kültürsay
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir, Türkiye
Ö
ZETAmaç: Pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH), artm›fl pulmoner vasküler direnç nedeniyle sa¤ kalp yetersizli¤i ve ölüme yol açan ilerleyici bir
grup hastal›k için kullan›lan genel bir terimdir. Son y›llarda PAH tedavisindeki geliflmeler ile PAH’da morbidite ve mortalitede önemli azalma sa¤-lanm›flt›r. Ancak, ülkemizde herhangi bir epidemiyolojik çal›flma olmamas› nedeniyle Türkiye’deki PAH s›kl›¤›, nedenleri ve olay›n boyutu bilin-memektedir. Bu yaz›da Ege Üniversitesi T›p Fakültesi kardiyoloji Anabilim Dal›’n›n PAH olgular›yla ilgili klinik tan›sal deneyiminin aktar›lmas› amaçlanm›flt›r.
Yöntemler: Bu çal›flmada 2000 y›l›ndan bu yana PAH ön tan›s› ile klini¤imize sevk edilen 79 hastan›n tan›sal yaklafl›mlar› retrospektif analiz
yön-temiyle de¤erlendirilmifltir.
Bulgular: Pulmoner hipertansiyon tan›s› kesinleflen 70 hastan›n yafl ortalamas› 47±16 y›l olup %61’i kad›nd›. Olgular›m›zdaki pulmoner
hipertan-siyon nedenleri en s›ktan aza göre s›ras›yla do¤ufltan kalp hastal›klar› (%27), kronik trombo-embolik pulmoner hipertanhipertan-siyon (%24), ba¤ dokusu hastal›klar› (skleroderma) (%14), idiyopatik PAH (%8), diyastolik disfonksiyona ba¤l› pulmoner hipertansiyon (%3), akci¤er patolojileri (%3), pul-moner veno-oklüzif hastal›k (%2), hepatopulpul-moner hipertansiyon (%1) ve H‹V enfeksiyonuydu (%1). Tan› s›ras›nda olgular›n %68’i NYHA fonksi-yonel s›n›flamas› III veya IV'teydi. Ortalama 6dk. yürüme mesafesi 263±127'm idi. Ortalama pulmoner arter bas›nc› 65±20 mmHg idi. Prognostik bir belirteç olan pro-BNP (beyin natriüretik peptid) düzeyi ortalama 3208±4145 pg/ml idi.
Sonuç: Pulmoner arteryel hipertansiyon hastalar› ile deneyimimiz, Türkiye’de PAH tan›s›n›n hastal›¤›n ileri evrelerinde kondu¤unu
göstermek-tedir. Bu ancak hekim ve hasta bilincinin artmas› ile birlikte ileri tan›sal yaklafl›m ve tedavinin mutlaka özelleflmifl merkezlerde tak›m çal›flma-s›yla gerçeklefltirilmesi ile yenilebilir. Ayr›ca, Türkiye’de PAH yükünü saptamak ve hekimlerin pulmoner hipertansiyon konusundaki fark›ndal›k-lar›n› art›rmak amac›yla mutlaka epidemiyolojik araflt›rmalara gereksinim vard›r. (Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8: 279-85)
Anahtar kelimeler: Pulmoner hipertansiyon, tan›sal yaklafl›m, pulmoner arter bas›nc›
A
BSTRACTYaz›flma Adresi / Address for Correspondence: Doç. Dr. Meral Kay›kç›o¤lu, Ege Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir, Türkiye
Tel: +90 532 412 34 89 Faks: +90 232 390 32 87 E-posta: meral.kayikcioglu@ege.edu.tr
Objective: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a term used to define a variety of progressive conditions that have in common, increased
pulmonary vascular resistance leading to right heart failure and death. There has been considerable decrease in mortality and morbidity with the advances in PAH treatment over the past decade. However, since there is no epidemiologic study in Turkey, the prevalence of PAH and its importance is not known yet. This study aimed to evaluate the diagnostic clinical experience of Ege University Medical School Cardiology Department with PAH patients.
Methods: We evaluated the diagnostic approach to patients referred to our department with the diagnosis of PAH since 2000 by retrospective
analysis method.
Results: The diagnosis of pulmonary hypertension was definite in 70 patients (mean age 47±16 years, 61% women). Etiology from most
prevalent to least was as following: congenital heart diseases (27%), chronic thromboembolic pulmonary hypertension (24%), connective tissue diseases-scleroderma (14%), idiopathic PAH (8%), diastolic dysfunction (3%), pulmonary disease (3%), pulmonary veno-occlusive disease (2%), hepatopulmonary hypertension (1%), and HIV-infection associated PAH (1%). At diagnosis, 68% of patients were in NYHA functional class-III or IV. Six-minute walk test was 263±127m. Mean pulmonary artery pressure was 65±20 mmHg. The prognostic marker pro-BNP (brain natriuretic peptid) level was 3208±4145 pg/ml.
Conclusion: Our practice shows that PAH is diagnosed late in the course of the disease in Turkey. This can be overcome with structured management
in designated centers with multidisciplinary team-working in a shared care approach. There is also an urgent need for an epidemiological registry in order to determine the burden of PAH in Turkey and increase the awareness of doctors. (Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8: 279-85)
Girifl
Pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH), artm›fl pulmoner vas-küler direnç nedeniyle sa¤ kalp yetersizli¤ine yol açan ilerleyici bir grup hastal›k için kullan›lan genel bir terimdir. Altta yatan ne-den ne olursa olsun, PAH önemli bir mortalite nene-denidir (1-3). ‹di-yopatik PAH’da tan› konduktan sonra tedavisiz yaflam süresi orta-lama 2.8 y›ld›r (4). Mortalitenin bu derece yüksek oluflunda, hasta-l›¤›n do¤al seyri yan›nda tan›n›n hastahasta-l›¤›n geç evresinde konma-s›n›n büyük pay› vard›r (5, 6).
Son y›llarda kullan›ma giren yeni ilaçlar sayesinde PAH’da morbidite ve mortalitede önemli azalma sa¤lanm›flt›r. Özellikle Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün deste¤iyle baflta ABD ve Fransa olmak üzere sa¤lanan bu baflar›n›n önemli bileflenleri bu ülkelerde gelifl-tirilen epidemiyolojik araflt›rmalar, ulusal tek merkezli PAH hasta kay›t sistemleri ve hekimlerin PAH fark›ndal›klar›n› art›rmak ve te-davide etkinli¤i sa¤lamak için gelifltirdikleri tan› ve tedavi k›lavuz-lar›n›n yayg›n kullan›m›d›r (5-7). Bütün bunlar›n sonucunda PAH hastalar›, art›k daha erken tan› almakta ve erken bafllanan teda-viyle sa¤kal›m sürelerinde belirgin uzama sa¤lanmaktad›r (3-7).
Ülkemizde ise PAH tedavi edici ajanlar›n pazara girmesi ile son 3 y›lda hekimlerin dikkati PAH konusuna çekilmifl olmakla bir-likte PAH konusundaki fark›ndal›k düzeyinin yeterli olmad›¤› kana-atindeyiz. Esas olarak da herhangi bir epidemiyolojik çal›flma ol-mamas› nedeniyle ülkemizdeki PAH s›kl›¤›, nedenleri ve olay›n bo-yutu bilinmemektedir; az say›da bildirilmifl olgu sunumlar› d›fl›nda veri bulunmamaktad›r (8-13). ‹flte bu konudaki a盤› k›smi olsa da doldurmak amac›yla bu yaz›da, pulmoner hipertansiyonla özellefl-mifl bir flekilde ilgilenmeye bafllad›¤›m›z 2000 y›l›ndan bu yana PAH ön tan›s› ile inceledi¤imiz hastalarla olan klinik deneyimimizi de¤erlendirerek verilerimizi paylaflmay› amaçlad›k.
Yöntemler
Bu çal›flmada 2000 y›l›ndan Aral›k 2007 tarihine kadar Ege Üni-versitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Klini¤i’ne PAH ön tan›s› ile yön-lendirilen toplam 79 hasta retrospektif analiz yöntemi ile incelen-mifltir. Tüm olgular 2004 Venedik pulmoner hipertansiyon s›n›fla-mas›na (14-15) göre de¤erlendirilmifl ve PAH konusunda dünya çap›nda özelleflmifl bir merkez olan Thornton Hastanesi PAH klini-¤inin (UCSD, Medical Center, La Jolla, California) gelifltirdi¤i algo-ritma (fiekil 1) kullan›larak etiyolojik araflt›rma yap›lm›flt›r.
Pulmoner hipertansiyon ön tan›s› ile baflvuran her hastaya ön-ce elektrokardiyogram çekildi ve detayl› bir ekokardiyografik in-celeme yap›larak yap›sal kalp hastal›¤› varl›¤› araflt›r›ld›. Ekokar-diyografide sa¤ ventrikül sistolik bas›nc› (RVSB) >40 mmHg olan ve kardiyak bir neden bulunamayan olgulara akci¤er ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi ve DLCO’yu (akci¤er karbon monoksit diffüz-yon kapasitesi) da içeren solunum fonksidiffüz-yon testleri yap›ld›.
Tüm hastalar›n baflvuru yak›nmalar› ve semptomlar› ayr›nt›l› olarak kaydedildi. Hastalar›n fonksiyonel kapasitesinin de¤erlen-dirilmesi için Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün önerdi¤i flekilde NYHA s›-n›fland›rmas› kullan›ld› (14). Olgulardan, pulmoner hipertansiyon etiyolojisinde yer alabilecek olas› ilaç kullan›m öyküsü, yüksek ra-k›mda yaflama, allerji vb. bilgileri içeren ayr›nt›l› anamnez al›nd›. Biyokimyasal analizlerde tüm hastalara sedimentasyon h›z›, he-moglobin, hematokrit ve trombosit say›m›, C-reaktif protein (CRP),
karaci¤er fonksiyon testleri, gama-glutamil tranferaz (GGT), ürik asit düzeyleri ölçümü ile romatoid faktör, antinükleer antikor, C3, C4 düzeyleri bak›ld›. Ayr›ca PAH etiyolojisinde yer alan tiroid has-tal›klar›n› saptamak için tiroid testleri (serbest triiyodotironin (fT3), serbest tiroksin (fT4) ve tiroid uyar›c› hormon (TSH)) uyguland›. Serolojik olarak HIV ve hepatit virüslerinin varl›¤› araflt›r›ld›.
Ekokardiyografik olarak PAH düflünülen tüm olgulara sa¤ kalp kateterizasyonu yap›ld›. Kateterizasyonda ortalama pulmoner ar-ter bas›nc› (PAB) >25 mmHg olup pulmoner kapiller saplama ba-s›nc› normal olan olgulara PAH tan›s› kondu. Ayr›ca istirahat ha-lindeyken PAB düflük olan olgularda egzersiz s›ras›nda PAB yük-sekli¤i araflt›r›ld›. Buna göre eforla ortalama PAB >30 mmHg olan olgular PAH tan›s› ald›. Pulmoner arteryel hipertansiyon hastala-r›nda kateterizasyon s›ras›nda vazoreaktivite varl›¤› araflt›r›ld› (16). Test s›ras›nda k›sa etkili selektif vazodilatör olan adenozine yan›t olarak kardiyak debide düflüfl olmadan ortalama PAB’da %15-20 azalma olmas› veya bafllang›ca göre en az 10 mmHg düfl-mesi durumunda vazoreaktivite testi pozitif kabul edildi.
Akci¤er ventilasyon perfüzyon sintigrafisinde segmental ve subsegmental perfüzyon defektleri saptanan olgularda kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) ön tan›s› ile bilgi-sayarl› tomografi (BT) anjiyografisi ve kalp kateterizasyonu
s›ra-fiekil 1. PAH ön tan›s› ile gelen hastan›n de¤erlendirme flemas›
AC- akci¤er, BT- bilgisayarl› tomografi, EKG- elektrokardiyografi, EKO- ekokardiyografi, DLCO- karbon monoksit diffüzyon kapasitesi, PAH- pulmoner arteryel hipertansiyon, SFT- solunum fonksiyon testleri, TÖE- transözofajiyal ekokardiyografi, USG- ultrasonografi
PAH flüphesi
Semptom varl›¤›, Tarama sonucu, Rastlant›sal Öykü-Fizik bak›
PAH saptanmas›
EKG Gö¤üs filmi
EKO
PAH etiyolojisinin belirlenmesi
SFT (DLCO dahil) Kan gaz› ± yüksek rezolüsyonlu BT AC ventilasyon /perfüzyon sintigrafisi ± Akci¤er spiral BT Pulmoner anjiyografi
PAH’da ileri de¤erlendirme
PAH tipi
EKO, (±kontrast, TÖE) Tiroid fonk, HIV ‹mmunoloji, bat›n USG
Egzersiz kapasitesi
6 dk yürüme testi pik VO2
Hemodinamik de¤erlendirme
s›nda pulmoner anjiyografi çekilerek Auger ve ark. (17) tan›mlad›-¤› kronik tromboemboli varl›tan›mlad›-¤›yla iliflkili baz› anjiyografik görünüm-lerin varl›¤› araflt›r›ld›. Bunlar, pulmoner arterlerde vasküler a¤ görünümü (web), band benzeri daralmalar, intimal düzensizlik, pofl fleklini alm›fl defektler ve ani aç›lanmalar olarak özetlenebilir. Anjiyografi ile KTEPH tan›s› kesinleflen olgulara alt ekstremite ve-nöz Doppler ultrasonografi çekilerek emboli kayna¤› araflt›r›ld›.
Solunum fonksiyon testlerinde FEV1/FVC oran› <70 olan olgu-lar kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) lehine de¤erlendiril-di ve gö¤üs hastal›klar› uzman› taraf›ndan konsülte ede¤erlendiril-dilerek KOAH için gerekli tedaviye yönlendirildiler. Bu hastalar pulmoner hiper-tansiyon analizlerine dahil edilmediler.
Pulmoner arteryel hipertansiyon tan›s› al›p DLCO düzeyi düflük gelen olgularda olas› bir akci¤er fibrozisi varl›¤› düflünülerek yük-sek rezolüsyonlu BT çekildi. Ayr›ca tüm DLCO düzeyi düflük olgu-lar, romatoloji konsültan hekimi taraf›ndan de¤erlendirildi ve ola-s› bir skleroderma tan›ola-s› için serum Ro, La, ve Scl 70, Critidin anti-korlar›n›n varl›¤› araflt›r›ld›. Skleroderma tan›s› romatoloji uzman hekimleri taraf›ndan konuldu.
Tüm araflt›rmalar sonucunda etiyolojik herhangi bir neden saptanamayan hastalar idiyopatik PAH olarak s›n›fland›r›ld›lar. Ayr›ca gerek ekokardiyografi gerekse kateterizasyonda do¤ufltan kardiyak defekt saptanan olgular da do¤ufltan flanta ba¤l› PAH olarak kabul edildiler.
Pulmoner hipertansiyon tan›s› kesinleflen tüm olgulara prog-nozu belirlemek amac›yla pro-BNP (beyin natriüretik peptid) dü-zey ölçümü ve 6 dk yürüme testi yap›ld›. Pro-BNP ölçümü, hepari-nize plazma örneklerinde NT-proBNP immunometrik analiz kiti (Immulite 2000) ile “immunassay” analizör (Siemens, USA) kulla-n›larak yap›ld›. Alt› dakika yürüme testi, bu konuda e¤itilmifl bir hemflire eflli¤inde hastan›n düz ve engelsiz yüzeyde 6 dakikal›k zaman diliminde yürüdü¤ü mesafe ölçülerek yap›ld›.
‹statistiksel analiz
‹statistiksel analizler “SPSS 13.0 for Windows” (Chicago, IL, USA) paket program› kullan›larak yap›ld›. Verilerin % s›kl›¤›, orta-lama, medyan, standart sapmalar› hesapland› ve en küçük ve en büyük de¤erleri belirlendi. Pulmoner hipertansiyon saptanan ve saptanmayan olgular 2 grup olarak sürekli de¤iflkenler aç›s›ndan Mann-Whitney U testi ile karfl›laflt›r›ld›. Olgu say›s› ve da¤›l›m› ne-deniyle farkl› etiyolojilere ba¤l› PAH gruplar› aras› karfl›laflt›rma non-parametrik Kruskal Wallis testi ile yap›ld›, post test 2’li karfl›-laflt›rmalar içinse Dunnett testi uyguland›. Gruplar›n cinsiyet da¤›-l›m› ise Ki-kare testi ile karfl›laflt›r›ld›. P de¤eri <0.05 istatistiksel olarak anlaml› kabul edildi.
Bulgular
Pulmoner arteryel hipertansiyon ön tan›s› araflt›r›lan 79 hasta-dan 9’unda (%11) kateterizasyonla pulmoner hipertansiyon tan›s› d›flland›. Tablo 1’de pulmoner hipertansiyon tan›s› d›fllanan olgu-larla tan›s› kesinleflen olgular›n karfl›laflt›r›lmas› verilmifltir. Pul-moner bas›nc› normal ç›kan olgularda hematokrit de¤erleri belir-gin olarak daha düflüktü ve 6 dk yürüme mesafesi ise daha uzun-du. Bu olgular›n yandafl hastal›klar› incelendi¤inde: 1 olguda ka-raci¤er sirozu, 1 olguda Takayasu vasküliti, 2 olguda patent duk-tus arteriyozus (1’i opere olmufl) ve 1 olguda da skleroderma mev-cuttu. Üç olgu ise tamamen normal bulundu.
Pulmoner hipertansiyon tan›s› kesinleflen 70 hastan›n yafl orta-lamas› 47±16 olup %61’i kad›nd›. Fonksiyonel kapasiteleri incelen-di¤inde olgular›n %2’si NYHA I, %30’u NYHA II, %48’i NYHA II-I ve %20’si NYHA II-IV. s›n›fta yer almakta idi. Ortalama pro-BNP dü-zeyi 3208±4145 pg/ml saptand›. Hastalar›n baflvuru yak›nmalar› s›k-l›k s›ras›na göre efor dispnesi (n=48), sa¤ kalp yetersizli¤i bulgula-r› (n=13), angina pektoris (n=4), halsizlik (n=3), öksürük (n=1) ve he-moptizi (n=1) idi. Vasküler reaktivite sadece 1 hastada saptand›. Tablo 2’de 3. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu’nda önerilen etiyolojik s›n›flama uyar›nca saptad›¤›m›z pulmoner hiper-tansiyon nedenleri görülmektedir (14). Buna göre olgular›m›zdaki pulmoner hipertansiyon nedenleri en s›ktan aza göre s›ras›yla do-¤ufltan kalp hastal›klar›, KTEPH, ba¤ dokusu hastal›klar› (sklero-derma), idiyopatik PAH, diyastolik disfonksiyona ba¤l› pulmoner hi-pertansiyon, akci¤er patolojileri, pulmoner veno-oklüzif hastal›k, hepatopulmoner hipertansiyon ve H‹V enfeksiyonuydu. Hastalar›n hiç birinde antiobezite ilac› vb. kullan›m öyküsü yoktu ve yüksek ra-k›mda yaflama oran› %5’ti. Ayr›ca 4 olguda, birden fazla etiyolojik neden saptand›. Bunlar 1 olguda vaskülit zemininde geliflen KTEPH, bir olguda HIV enfeksiyonu ve miyeloproliferatif hastal›k birlikteli¤i, bir olguda Down sendromu, Fallot tetralojisi ve hipotiroi-di birlikteli¤i ve son olarak bir olguda splenektomi ve KTEPH ihipotiroi-di.
Tablo 3’de pulmoner hipertansiyonlu hasta popülasyonu en s›k etiyolojik nedenlere göre grupland›¤›nda ana alt gruplar›n özelliklerinin karfl›laflt›r›lmas› yap›lm›flt›r. Bu serideki en s›k 5 ne-den (do¤ufltan kalp hastal›¤›, KTEPH, ba¤ dokusu hastal›¤›, idiyo-patik PAH ve diyastolik kalp yetersizli¤ine ba¤l› pulmoner hiper-tansiyon) de¤erlendirildi¤inde en genç yafl grubu idiyopatik grup-ken, diyastolik yetmezli¤e ba¤l› pulmoner hipertansiyon en yafll› grubu oluflturmaktad›r (p=0.021). Pulmoner arter bas›nc› ise idiyo-patik grupta en yüksek, diyastolik yetmezli¤e ba¤l› pulmoner hi-pertansiyon grubunda en düflüktür (p=0.003). En düflük DLCO orta-lamas› ba¤ dokusu hastalar›nda görülmüfltür (p=0.046). Prognozu gösteren pro-BNP düzeyi, ba¤ dokusu hastal›¤› ve do¤ufltan kalp hastal›¤›na ba¤l› PAH’da en yüksek olma e¤iliminde görülmüfltür,
Parametreler PHT (-) PHT (+) p n=9 n=70 Yafl, y›l 40±15 47±16 0.122 40 (19-65) 46.5 (16-76) Kad›n, n(%) 5 (50) 43 (61) 0.786 SVSB, mmHg 42±14 79±21 40 (30-70) 80 (30-120) 0.001 Ortalama PAB, mmHg 19±5 65±20 0.0001 21.5 (16-27) 67 (35-110) DLCO, % 51±25 61±28 0.532 53 (25-75) 60 (18-128) 6 dk. yürüme mesafesi, m 360±9 270±127 0.24 355 (345-370) 305 (50-480) Hematokrit, % 37±3 44±9 0.03 38 (33-41) 41.5 (29-69)
Cinsiyet %, di¤er veriler ortalama ±SS; medyan (min-maks) olarak verilmifltir. ‹ki grup aras›nda cinsiyet Ki-kare testi ile sürekli de¤iflkenler ise Mann-Whitney U testi ile karfl›laflt›r›ld›lar. DLCO- Akci¤er karbon monoksit difüzyon kapasitesi, PAB- pulmoner arter bas›nc›, SVSB- ekokardiyografide ölçülen sa¤ ventrikül sistolik bas›nc›
ancak istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflmam›flt›r (p=0.27). Alt› dakika yürüme mesafesi yine prognozun bir göstergesi olup do¤ufltan kalp hastal›¤› ve ba¤ dokusu hastal›¤› gruplar›nda azalma e¤ili-minde saptanm›flt›r (p=0.4). Hematokrit de¤eri de ba¤ dokusu gru-bunda di¤erlerine göre daha düflükken (p=0.04) CRP düzeyleri de ba¤ dokusu hastalar›nda daha yüksek bulunmufltur (p=0.039).
Tart›flma
Çal›flmam›z ülkemizden pulmoner hipertansiyon hastalar›na dair bildirilen ilk ve en genifl olgu serisidir. Ulusal bir epidemiyolo-jik çal›flma olmamakla birlikte tek bir kardiyoloji klini¤ine PAH ön tan›s› ile baflvuran olgular›n etiyolojik dökümüyle beraber önemli tan›sal yaklafl›m ipuçlar› vermektedir. Olgular›n %11’inde kateteri-zasyonla pulmoner hipertansiyon tan›s› d›flland›. Pulmoner hiper-tansiyon saptanmayan olgularda özellikle 6 dk yürüme testinin da-ha iyi olmas›, hematokrit de¤erlerinin artmam›fl olmas› ay›r›c› tan›-da bir ipucu olarak kabul edilebilir. Asl›ntan›-da pulmoner hipertansi-yon tan›s›nda alt›n standart kardiyak kateterizashipertansi-yon kabul edil-mektedir, ekokardiyografi bu amaçla en s›k kullan›lan yöntem ol-mas›na ra¤men pulmoner bas›nc› tahmin ederken ciddi yüksek PAB’n› daha düflük hesaplayabilirken normal PAB olanlar› da yanl›fl yüksek ölçebilmektedir (14).
Pulmoner hipertansiyon heterojen bir hastal›k grubu olup fark-l› etiyolojik nedenlere ba¤fark-l›d›r. Dünyadaki PAH serilerinde en s›k-tan en seyre¤e do¤ru etiyolojik nedenler idiyopatik, ba¤ dokusu, hepatopulmoner ve do¤ufltan kalp hastal›klar› fleklinde s›ralan-maktad›r (15). Farkl› etiyolojik nedenlere ba¤l› pulmoner hipertan-siyonlar›n tedavilerinde belirgin farklar vard›r. Bu nedenle tan›sal yaklafl›m çok önemlidir.
Üniversitemizin serisindeki en s›k pulmoner hipertansiyon ne-denleri do¤ufltan kalp hastal›klar› ve KTEPH idi. Dünya verileri ile sonuçlar›m›z aras›ndaki bu farkl›l›k, verilerimizin epidemiyolojik toplum kökenli bir araflt›rmadan de¤il, bir kardiyoloji klini¤ine bafl-vuran hastalar›n taranmas› ile elde edilmesinden kaynaklanmak-tad›r. Serimizdeki en s›k pulmoner hipertansiyon nedeni olarak karfl›m›za ç›kan do¤ufltan kalp hastal›¤›na ba¤l› PAH‘da prognoz, di¤er nedenli PAH‘lara göre oldukça iyidir (18). Bu bireylerde sa¤ ventrikül genellikle do¤ufltan itibaren hipertrofik oldu¤undan yük-sek PAB’na karfl› di¤er PAH hastalar›na göre daha iyi adaptasyon sa¤lar (19). Pulmoner arteryel hipertansiyonda do¤ufltan kalp hastal›¤› s›kl›¤› %10-15 aras›ndad›r (18-20). Cerrahi tekniklerin iler-lemesi ile do¤ufltan kalp hastal›klar›n›n %85’i eriflkin yafla ulafl-makta ve bu yeni popülasyonda pulmoner hipertansiyon önemli bir sorun olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Pulmoner arteryel hiper-tansiyon geliflimi ço¤ul faktörlere ba¤l› olmakla birlikte defektin ti-pi, flant›n derecesi ve ciddiyeti bunda belirleyici olmaktad›r. Bizim serimizde ilginç olarak do¤ufltan kalp hastal›¤›na ba¤l› PAH geli-flenlerden 5 hasta (5/19) opere olmufltu. Opere olmayanlar›n da al-t›s› yeni tan› alm›fl, yani bizim PAH tetkikleri s›ras›nda saptad›¤›m›z olgulard›. Bu yeni tan› alan do¤ufltan kalp hastal›klar› s›ras›yla at-riyal septal defekt (61 ve 50 yafllar›nda 2 olgu), ventriküler septal defekt (76 ve 42 yafllar›nda 2 olgu) ve patent duktus arteriozus (74 ve 34 yafl›nda 2 olgu) idi. Yeni tan› alan bu hastalar›n ileri yaflta ol-mas› dikkat çekicidir. Üstelik bunlar›n hepsi de Eisenmenger fizyo-lojisine dönmüfl, geç kal›nm›fl olgulard›r, bu da ülkemizde hala do-¤ufltan kalp hastal›klar›n›n atland›¤›n› göstermektedir.
Olgular›m›zda ikinci en s›k görülen pulmoner hipertansiyon ne-deni KTEPH idi. Bu olgularda 10 y›ll›k sa¤kal›m flans›, ortalama PAB: 30-40 mmHg ise %50, 41-50 mmHg ise %20 ve >50 mmHg ise sadece %5’tir (21). Pulmoner hipertansiyonun potansiyel olarak te-davi edilebilir bir formu olan KTEPH’da tan› erken kondu¤u takdir-de pulmoner tromboendarterektomi hayat kurtar›c› olmaktad›r. Tromboembolik pulmoner hipertansiyonun görülme s›kl›¤› tart›fl-mal› olup ABD’de prevalans› tahmini olarak %0.1-0.5 olarak bildiril-mekte iken Türkiye’deki s›kl›¤› bilinmebildiril-mektedir. Dünyada belirli merkezlerin bu konuda özelleflmesi ve deneyim kazanmas› ile 1980’lerden sonra KTEPH tan›s› artm›flt›r. Bu durum hastal›¤›n pre-valans›ndaki artmadan ziyade hekimlerin do¤ru tan› koyma bece-rilerindeki artmay› yans›tmaktad›r (22). Ayn› durum merkezimiz için de geçerlidir: San Diego PAH merkezinde kazan›lan e¤itim ve de-neyimden sonraki ilk 6 ayda kendi klini¤imizde 7 KTEPH tan›s› kon-mufltur, bu tarih öncesinde ise bu tan›y› alm›fl hiç hasta yoktur. Yi-ne ilginç olarak serimizdeki KTEPH hastalar›ndan 4 taYi-nesi daha ön-ceden anginal yak›nma ile koroner anjiyografi yap›l›p normal sap-tanarak kardiyak sendrom-x tan›s› alm›fl olan hastalard›r. Bu du-rum da KTEPH‘nin s›k atlanan bir tan› oldu¤unu gösteriyor olabilir.
Olgu serimizde üçüncü s›rada en s›k PAH nedeni, ba¤ dokusu hastal›klar› idi. Bunlar›n bafl›nda da skleroderma gelmekteydi. Ba¤ dokusu hastal›klar›nda PAH varl›¤› hayatta kal›m oran›n› yar›
yar›-Etiyoloji N %
‹zole pulmoner arteryel hipertansiyon
- ‹diyopatik PH 6 (8) - Ba¤ dokusu hastal›klar›na ba¤l› 10 14
- Skleroderma 9 13
- Sistemik lupus eritematozus 1 1 - Portal hipertansiyon 2 2 - HIV (&Hodgkin hastal›¤›) 1 1 - Sistemik-pulmoner flanta ba¤l› 19 27
- Atriyal septal defekt 4 6 - Ventriküler septal defekt 8 11 - Patent duktus arteriyozus 6 9 - Fallot tetrolojisi (ve hipotiroidi) 1 1 Kronik tromboembolik PH (1’i splenektomili) 17 24 Pulmoner veno-oklüzif hastal›k 2 3 Sol kalp hastal›¤›yla birlikte PH 6 8 - Diyastolik disfonksiyon 5 7 - Kalp kapak hastal›klar› 1 1 Akci¤er hastal›klar›
- ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤› 2 3 - Bronflektazi ve immün yetmezlik 1 1 - Konjenital toraks deformitesi 1 1 Hematolojik bzk. (miyeloproliferatif, splenektomi vb) 2 3 Vaskülit (ve kronik trombo embolik PH) 1 1 Tiroid hastal›klar› 1 1
PH- pulmoner hipertansiyon
ya azaltmaktad›r (18, 23). Sklerodermaya ba¤l› PAH, tüm pulmoner hipertansiyonlar içinde en yüksek mortaliteye sahip gruptur. Erken tan›, yeni ilaçlarla ve immunosupresif tedavi ve steroidlerle akci-¤er tutuluflunu azaltmaktad›r. Bu nedenle erken tan› için tüm skle-roderma olgular›nda PAH tarama testi olarak y›ll›k ekokardiyogra-fi izlemi önerilmektedir (14). Bizim serimizdeki PAH hastalar› düflük DLCO, düflük 6 dk yürüme mesafesi ve yüksek pro-BNP düzeyle-rinden (Tablo 3) anlafl›laca¤› gibi geç saptanan olgulard›r. Hatta olgulardan bir tanesi 70 yafl›nda olup 90 mmHg sa¤ ventrikül sisto-lik bas›nc› ile baflvurduktan sonra etiyolojik araflt›rmada DLCO dü-flüklü¤ü saptan›p romatolojik de¤erlendirme sonucunda sklero-derma tan›s› alm›flt›r. Pro-BNP (14242 pg/ml) düzeyleri çok yüksek olan bu sklerodermal› olgu, 3 ay içinde kaybedilmifltir.
Serimizde idiyopatik PAH oran› ise %8.5’tur. Yabanc› serilerde bu oran daha yüksektir. ‹diyopatik PAH için genel popülasyondaki s›kl›¤› milyonda 1-2 olarak bildirilmektedir (2, 24). Genellikle genç kad›nlar›n hastal›¤›d›r. Benzer flekilde serimizdeki 6 idiyopatik PAH hastas›n›n sadece biri erkektir. Yafl ortalamas› 35±14 olup (18-52 yafl aras›) genel literatüre uygundur. ‹diyopatik PAH’da %4-11 ora-n›nda aile öyküsü bildirilmektedir (1-2). Bu hastalara genetik olarak özellikle bone morfogenetik protein reseptör-2 (BMPR2) mutasyo-nu araflt›r›lmas› önerilmektedir (25). Merkezimizde bu mutasyon ile ilgili genetik araflt›rma yap›lamad›. Ayr›ca idiyopatik olarak kabul etti¤imiz 6 hastada da aile öyküsü yoktu. Ancak pulmoner hiper-tansiyon serimizde 2 akraba yer almakta idi. Bu hastalardan birin-cisi efor dispnesi ile baflvurmufltu (54 yafl›nda, erkek, RV bas›nc›: 60 mmHg ve pro-BNP: 6395 pg/ml). Yap›lan tetkikler sonucunda idi-yopatik olabilece¤i düflünülerek hastaya endotelin reseptör anta-gonisti baflland›. Ancak, hastada tedavi ile kötüleflme ve akci¤er ödemi bulgular› geliflti. Dikkatli incelendi¤inde akci¤er BT’sinde
mediyastinal yayg›n lenfadenopatiler ve pulmoner septalarda ve fissürlerde kal›nlaflmalar izlenmesi üzerine pulmoner veno-oklüziv hastal›k (PVOH) olarak de¤erlendirildi. Olgunun kuzeni de (50 y er-kek, SVB=90 mmHg) ayn› yak›nma ve BT bulgular› ile PVOH tan›s›-n› ald›. Pulmoner veno-oklüziv hastal›k, esas olarak post-kapiller pulmoner damarlar› etkileyen nadir bir pulmoner hipertansiyon ne-denidir (26). ‹diyopatik PAH’la s›kl›kla kar›flt›r›lan PVOH, tan›s› bi-yopsi ile kesinleflen bir patolojidir. Ancak BT bulgular› tipiktir; me-diyastinal yayg›n lenfadenopatiler ve pulmoner septalarda ve fis-sürlerde kal›nlaflmalar dikkati çeker (27). Bu hastalarda pulmoner vazodilatatörlerle kötüleflme ve akci¤er ödemi geliflir ve ilerleyen dönemlerde akci¤er transplantasyonuna aday hale gelirler. Nadi-ren bizim hastalar›m›zda oldu¤u gibi familyal olabilen PVOH’da BMPR2 gen mutasyonu da bildirilmifltir (28).
Üzerinde mutlaka yorum yap›lmas› gereken bir pulmoner hi-pertansiyon grubu da sol kalp hastal›klar›na ba¤l› pulmoner hiper-tansiyondur. Özellikle sol kalbe ait sistolik veya diyastolik kalp ye-tersizli¤i karfl›m›za pulmoner hipertansiyonla ç›kabilmektedir (pul-moner venöz hipertansiyon). Asl›nda en s›k karfl›lafl›lan pul(pul-moner hipertansiyon grubu bu hastalard›r (29-30). Serimizde PAH ön tan›-s› ile irdeledi¤imiz grupta, 6 olguda diyastolik kalp yetersizli¤i sap-tand›. Diyastolik kalp yetersizli¤ine ba¤l› pulmoner hipertansiyon tan›s› konma ölçütleri; ortalama PAB>25 mmHg, pulmoner kapiller saplama bas›nc›n›n >15 mmHg olmas›, kapak patolojisinin bulun-mamas› ve ekokardiyografik olarak diyastolik disfonksiyonun sap-tanmas› fleklindeydi. Diyastolik disfonksiyona ba¤l› pulmoner hi-pertansiyon, PAH ile ay›r›c› tan›da en çok kar›flan grubu olufltur-maktad›r. Pulmoner hipertansiyona yol açan diyastolik disfonksi-yon, en s›k olarak sol ventrikül hipertrofisi ile giden kronik siyonda, hipertansif iskemik kalp hastal›¤›nda, diyabetik
hipertan-Pulmoner hipertansiyon nedenleri
Parametreler ‹diyopatik Kronik Do¤ufltan Ba¤ dokusu Diyastolik p
tromboemboli kalp hastal›¤› hastal›¤› kalp yetmezli¤i
N 6 17 19 10 6 Yafl, y›l 35±14 53±12 42±18 51±14 63±9 0.021 39 (18-52)* 52 (25-70) 37 (16-76) 52 (34-70) 58 (52-71)* Kad›n, % 83 53 60 90 60 SVSB, mmHg 103±15 72±17 88±17 72±24 61±11 0.003 90 (90-120) 75 (45-105) 90 (40-114) 78 (30-100) 60 (50-75) DLCO 60±37 72±19 54±34 49±13 76±35 0.046 59 (18-84) 75 (45-93)* 60 (24-99) 48 (35-67)* 83 (39-128)* Pro-BNP, pg/ml 1355±1494 1095±1809 3063±1969 4990±6343 1764±1497 0.27 992 (29-3500) 54 (47-3183) 1822 (900-6126) 2556 (606-4990) 1371 (737-3976) 6 dk yürüme 322±42 313±106 248±153 220±119 174±131 0.4 mesafesi, m 308 (280-380) 280 (160-480) 326 (70-450) 204.5 (80-370) 160 (50-325) Hematokrit, % 48.0±6.4* 41±5 49±14 39±7 42±7 0.04 44 (43-57) 41 (34-51) 51 (30-69)* 39 (29-50)* 44 (32-52) hs-CRP, mg/dl 0.27±0.087 0.51±0.48 2.6±2.31 1.8±1.83 0.88±0.7 0.039 0.32 (0.17-0.34)* 0.38 (0.11-1.38) 0.72 (0.17-4.7) 1.2 (0.4-4.5)* 0.72 (0.05-2)
Cinsiyet %, di¤er veriler ort ±SD; medyan (min-maks) olarak verilmifltir. Cinsiyet ki-kare testi ile, 5 grup aras› sürekli de¤iflkenler Kruskal Wallis testi ile karfl›laflt›r›lm›flt›r (ikili karfl›laflt›rmada “Dunnett post hoc test” uygulanm›flt›r). *-p<0.05, Dunnet testinde anlaml› farkl›l›k saptanan parametreler, BNP- beyin natriüretik peptid, CRP- C-reaktif protein, DLCO- akci¤er karbon monok-sit difüzyon kapamonok-sitesi, SVSB - ekokardiyografide ölçülen sa¤ ventrikül sistolik bas›nc›
sif kalp hastal›¤›nda, hipertrofik kardiyomiyopatide, yafll› hipertan-sif kardiyomiyopatide veya aort darl›¤›nda görülmektedir. Diyasto-lik kalp yetmezli¤inde genelDiyasto-likle ortalama sistoDiyasto-lik PAB yaklafl›k 45-50 mmHg‘d›r. Özellikle ileri yaflta dispne ile baflvuran ve aç›klana-mayan PAH saptan›p ejeksiyon fraksiyonu normal bulunan olgular-da mutlaka akla diyastolik disfonksiyon gelmelidir. ‹diyopatik PAH‘›n genç yafl hastal›¤› olmas› ay›r›c› tan›da çok önemlidir (24). Bizim diyastolik disfonksiyona ba¤l› 6 olgumuz da hastalar›m›z için-de en yafll› grubu oluflturmaktad›r. Bu hastalarda pulmoner kapil-ler saplama bas›nc› normal bulunursa da mutlaka eforla provokas-yon testi yap›lmal›d›r. Pulmoner kapiller saplama bas›nc›, PAH‘da eforla de¤iflmezken, pulmoner venöz hipertansiyonda yükselecek-tir. Yine ay›r›c› tan›da önemli bir bulgu da saplama bas›nc› trase-sinde görülen genifl V dalgalar›d›r ki pulmoner venöz hipertansi-yonda azalm›fl atriyal kompliyans› yans›t›r. Ay›r›c› tan›n›n önemi esas olarak tedaviden kaynaklanmaktad›r: Pulmoner venöz hiper-tansiyon, idiyopatik PAH’›n tersine pulmoner vazodilatatörlere iyi yan›t vermez, hatta daha da kötüleflme olabilir.
Pulmoner hipertansiyon serimizde ilginç olarak hiç ilaca ba¤l› pulmoner hipertansiyon ile karfl›lafl›lmad›. Halbuki, baflta ABD ol-mak üzere tüm PAH’lar›n yaklafl›k %10-12 kadar› ifltah bask›lay›c› (antiobezite) ajanlar›n kullan›m› sonucu geliflmektedir (31). Yine serimizde yüksek rak›mda yaflama oran› çok düflüktü (%5), bu da merkezimizin co¤rafi yap›s›ndan kaynaklanmakta olabilir.
Pulmoner hipertansiyon saptanan olgular›n tan› ald›klar›nda %68’inin fonksiyonel s›n›f olarak NYHA III veya IV olmas›, ortalama pro-BNP düzeylerinin >1000 pg/ml olmas› ve de ortalama 6 dakika-l›k yürüme mesafesinin 263±127 m gibi düflük bir de¤erde olmas›, tan›n›n hastal›¤›n ileri dönemlerinde kondu¤unu göstermektedir. Benzer flekilde, ABD ve Fransa’da yap›lan büyük epidemiyolojik çal›flmalarda da hastalara tan› kondu¤unda fonksiyonel ve hemo-dinamik bozulman›n oldu¤u yani geç tan› vurgulanmaktad›r (7, 32). Farkl› etiyolojili PAH gruplar aras›nda SVSB, 6 dk yürüme tes-ti ve BNP aras›nda belirgin farklar dikkates-ti çekmektedir. Her ne ka-dar baz› gruplarda, hasta say›s› istatistiksel de¤erlendirme için yetersiz olsa da özellikle SVSB’n›n idiyopatik grupta en yüksek, di-yastolik kalp yetersizli¤i grubunda ise en düflük oldu¤u görülmek-tedir. Bu belirgin fark literatürle de uyumludur: Diyastolik kalp ye-tersizli¤inde PAB’n›n çok afl›r› yükselmesi pek beklenmemektedir (29-30). Alt› dakika yürüme mesafeleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda seride en kötü olan diyastolik kalp yetersizli¤i hastalar›d›r. Bu durum, bu hastalarda pulmoner hipertansiyonun yan›nda esas patoloji ola-rak sol ventrikülün hastal›¤› olmas›ndan kaynaklanmaktad›r. Pro-BNP de¤erlerinin ise en yüksek olarak ba¤ dokusu ve do¤ufltan kalp hastal›klar›nda görülmesi bu gruplar›n olas›l›kla daha geç ta-n› alm›fl olmas›ta-n› yans›tmaktad›r.
Kardiyoloji klini¤imizin verilerinin di¤er bir dikkat çekici yönü de olgular›n %85’inin 2003 y›l›ndan sonra klini¤imize yönlendiril-mifl olmas›d›r. Bu da bu tarihte PAH konusunda çok önemli bir merkez olan California Üniversitesi, San Diego T›p Merkezi ile merkezimiz aras›ndaki e¤itim ve iflbirli¤i iliflkisinin bafllamas› ve tedavi edici ilaçlar›n da 2004 y›l›ndan itibaren ülkemizde ortaya ç›k›fl›ndan kaynaklanmaktad›r. Yak›n zamanda, Üniversitemiz T›p Fakültesi’nde multidisipliner bir yaklafl›mla gö¤üs hastal›klar› ve romatoloji klinikleri ile ortak veri taban› ve tan› ve tedavi yaklafl›-m› sa¤layan bir yap›lanman›n (PAH merkezi) oluflturulmas› afla-mas›na gelinmifltir.
Sonuç
Pulmoner hipertansiyon tüm dünyada oldu¤u gibi ülkemizde de önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Pulmoner hipertan-siyon tedavisi için erken tan› flartt›r ve özelleflmifl merkezlerde eti-yolojik tan› ayr›nt›l› bir flekilde konabilmektedir. Yine özelleflmifl merkezlerde tan›sal yaklafl›m daha baflar›l›d›r. Göründü¤ü kada-r›yla ülkemizde pulmoner hipertansiyon tan›s›nda çok geç kal›n-maktad›r. Bu nedenle Türkiye’de pulmoner hipertansiyon yükünü saptamak ve hekimlerin pulmoner hipertansiyon konusundaki far-k›ndal›klar›n› art›rmak amac›yla mutlaka epidemiyolojik araflt›rma-lara gereksinim vard›r. Bu konuda hekim ve hasta bilincinin art-mas› ile birlikte ileri tan›sal yaklafl›m ve tedavinin mutlaka özellefl-mifl merkezlerde gerçeklefltirilmesi, pulmoner hipertansiyonla mücadelede baflar›y› art›racakt›r.
Kaynaklar
1. Rubin LJ. Pathology and pathophysiology of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75 (Suppl): 51A-4.
2. Rubin LJ, Badesch DB. Evaluation and management of the patient with pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med 2005; 143: 282-92.
3. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Practical therapeutic recommendations. Drugs 1992; 43: 37-43.
4. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9.
5. Humbert M, Nunes H, Sitbon O, Parent F, Hervé P, Simonneau G. Risk factors for pulmonary arterial hypertension Clin Chest Med 2001; 22: 459-75.
6. Lilienfeld DE, Rubin LJ. Mortality from primary pulmonary hyperten-sion in the United States, 1979-1996. Chest. 2000; 117: 796-800. 7. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V,
et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30. 8. Kay›kç›o¤lu M, Can LH, Payzin S, Kültürsay H, Soydan I. The
combined use of sildenafil with epoprostenol in a patient with primary pulmonary hypertension Anadolu Kardiyol Derg 2002; 2: 262-4. 9. Say›n T, Özenci M. Sustained long-term benefit of sildenafil in
primary pulmonary hypertension. Acta Cardiol 2007; 62: 47-9. 10. Önen ZP, Akkoca Y›ld›z O, Erifl Gülbay B, Karab›y›ko¤lu G. Inhaled
iloprost as a long-term additional therapy to oral sildenafil in severe idiopathic pulmonary arterial hypertension. Tuberk Toraks 2006; 54: 177-81.
11. Okyay K, Cemri M, Boyac› B, Yalç›n R, Çengel A. Use of long-term combined therapy with inhaled iloprost and oral sildenafil in an adult patient with Eisenmenger syndrome. Cardiol Rev 2005; 13: 312-4. 12. Sayg›l› A, Canter B, ‹riz E, Kula S, Tunao¤lu FS, Olguntürk R, et al. Use
of sildenafil with inhaled nitric oxide in the management of severe pulmonary hypertension. J Cardiothorac Vasc Anesth 2004; 18: 775-6. 13. Say›n T, Zenci M. Sildenafil in primary pulmonary hypertension-is there a subset of patients who respond favourably? Can J Cardiol 2002; 18: 676-8.
14. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Task Force. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 2243-78.
16. Robbins IM, Barst RJ, Channick RN, Rubin LJ. Pulmonary vasoreactivity in PPH. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1267-8.
17. Auger WR, Fedullo PF, Moser KM, Buchbinder M, Peterson KL. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary artery obstruction: appearance at angiography. Radiology 1992; 182: 393-8.
18. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, Abman SH, McCrory DC, Fortin T, et al. American College of Chest Physicians. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: 78S-91S.
19. Griffin N, Allen D, Wort J, Rubens M, Padley S. Eisenmenger syndrome and idiopathic pulmonary arterial hypertension: Do parenchymal lung changes reflect aetiology? Clin Radiol 2007; 62: 587-95. 20. Landzberg MJ. Congenital heart disease associated pulmonary
arterial hypertension. Clin Chest Med 2007; 28: 243-53.
21. Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Long-term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81: 151-8. 22. Kay›kç›o¤lu M, Rubin LJ. Kronik tromboembolik pulmoner
hipertansiyon. Türk Kardiyol Dern Arfl 2005; 33: 423-32.
23. Bull TM. Screening and therapy of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol. 2007; 19: 598-603.
24. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension N Engl J Med 1997; 336: 111-7.
25. Humbert M, Morrell N, Archer S, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension J Am Coll Cardiol 2004; 43: S13-S24.
26. Rabiller A, Jaïs X, Hamid A, Resten A, Parent F, Haque R, et al. Occult alveolar haemorrhage in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2006; 27: 108-13.
27. Resten A, Maitre S, Humbert M, Rabiller A, Sitbon O, Capron F, et al. Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusive disease. Am J Roentgenol 2004; 183: 65-70.
28. Runo JR, Vnencak-Jones CL, Prince M, Loyd JE, Wheeler L, Robbins IM, et al. Pulmonary veno-occlusive disease caused by an inherited mutation in bone morphogenetic protein receptor II. Am J Respir Crit Care Med 2003 15; 167: 889-94.
29. Tutar E, Kaya A, Güleç S, Ertafl F, Erol C, Özdemir O, et al. Echocardiographic evaluation of left ventricular diastolic function in chronic cor pulmonale. Am J Cardiol 1999; 83: 1414-7.
30. Willens HJ, Kessler KM. Severe pulmonary hypertension associated with diastolic left ventricular dysfunction. Chest 1993; 103: 1877-83. 31. Nall KC, Rubin LJ, Lipskind S, Sennesh JD. Reversible pulmonary
hypertension associated with anorexigen use. Am J Med 1991; 91: 97-9.
