LİPİDLERİN SİNDİRİMİ VE YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU

LİPİDLERİN SİNDİRİMİ VE

YAĞ ASİTLERİNİN BETA

OKSİDASYONU

LİPİDLERİN SİNDİRİMİ VE EMİLİMİ

• Besinlerle aldığımız lipidlerin %90’dan fazlası triaçilgliserollerdir (TAG).

• Geriye kalan kısım ise büyük oranda serbest

kolesterol, kolesterol esterleri, serbest yağ asitleri ve fosfolipidlerden oluşur.

• Lipidleri hidroliz eden enzimler lipazlardır. a. Lingual lipaz

b.Gastrik lipaz

c. Pankreas lipazı (pankreatiklipaz) d.Bağırsak lipazı

e.Fosfolipazlar (A2, A1=B=lizofosfolipaz, C, D) f. Lipoprotein lipazı

g. Hormona duyarlı triaçilgliserol lipazı h.Monoaçilgliserol lipazı

Bu enzimler aside dayanıklıdırlar ve optimum pH’ları 4-6’dır. Özellikle kısa ve orta uzunlukta yağ asidi bulunduran TAG’ların sindiriminde görev alırlar.

 İnce barsaklara gelen sindirilmemiş lipidler; TAG’ler, kolesterol esterleri ve fosfolipidlerdir.

• Pankreastan lipid sindirimi ile ilgili enzimlerin

salgılanması GİS hormonları tarafından

düzenlenir.

• Bunlardan kolesistokinin, peptid yapıda küçük

bir hormondur, salgılayan hücreler jejenum

mukozasında yer alır.

• İnce barsağa gelen sindirim içeriğinde lipidlerin

ve kısmen sindirilmiş proteinlerin bulunması

salgılanmasını uyarır.

• Kolesistokininin etkisiyle, safra kesesinin

kontraksiyonu (dolayısıyla safra salgılanması) ve pankreas ekzokrin hücrelerinden sindirim

enzimlerinin salgılanması uyarılır.

• Ayrıca, mide motilitesi azaltılarak, mide içeriğinin ince barsağa geçişi yavaşlatılır.

• Salgılanan sekretin, pankreastan bikarbonat

salgılanmasını uyarır.

• Böylece mideden gelen içeriğin pH’ı sindirim

enzimlerinin çalışması için uygun pH’a

• Jejenumda meydana gelen lipidlerin sindirim

işleminin sonucunda oluşan sindirim ürünleri

serbest yağ asitleri, monoaçilgliseroller ve

serbest kolesteroldür.

• Bu sindirim ürünleri, yağda çözünen

vitaminler ve safra tuzları ile birlikte

• Disk şeklindeki bu pakette, hidrofobik kısımlar

iç tarafta, hidrofilik kısımlar ise dış yüzeyde yer

alır, böylece bu lipid paketinin barsağın sulu

• Oluşan karma miçeller lipid absorpsiyonunun

yapıldığı ince barsak mukoza hücrelerinin

fırçamsı kenarlarına ilerleyerek, buradan hücre

içine alınır (absorbe edilir).

• Kısa ve orta uzunluktaki yağ asitleri

• Barsak mukoza hücreleri içine alınan lipid

sindirim ürünlerinden burada tekrar TAGler,

kolesterol esterleri ve fosfolipidler sentezlenir.

• Sentez işlemi için sindirim ürünleri

endoplazmik retikuluma gelirler.

• Burada önce yağ asitlerinin aktive edilmesi

gerekir.

• ‘Açil-CoA sentetaz’ enzimi aracılığıyla yağ

asitlerine CoA bağlanır.

• Bu şekilde aktifleşen yağ asitleri ‘açil

transferazlar’ aracılığıyla

monoaçilgliserollere, serbest kolesterole

ve lisofosfolipidlere bağlanır ve TAG’ler,

kolesterol esterleri ve fosfolipidler

 Kısa ve orta uzunluktaki yağ asitleri esterleştirilmeden doğrudan kana verilirler ve albumine bağlanarak

dokulara taşınırlar.

 Yeniden sentezlenen TAGler ve kolesterol esterleri oldukça hidrofobiktirler ve mukoza hücrelerinden kana verilmeden önce bu bileşiklerden oluşan lipid damlacıkları, etraflarında ince bir tabaka oluşturacak şekilde fosfolipidler, serbest kolesterol ve bir

apolipoprotein olan apoB-48 tarafından çevrelenerek paketlenirler.

• Bu paketlere şilomikronlar adı verilir. Şilomikronlar, barsak mukoza hücrelerinden ekzositozla lenfatik dolaşıma verilirler ve oradan genel dolaşıma

 Şilomikronların yapısındaki TAG’ler ‘lipoprotein lipaz’ tarafından yağ asitleri ve gliserole parçalanır.

• Açığa çıkan yağ asitleri buradaki kas ve yağ dokusu hücreleri tarafından dolaşımdan alınabilirler veya albumine bağlanarak hücre içine alınana kadar taşınabilirler.

• Yağ dokusu hücrelerine alınan yağ asitleri burada tekrar TAG sentezinde kullanılarak depolanabilir.

 Açığa çıkan gliserol ise karaciğer tarafından

dolaşımdan alınarak gliserol-3-fosfat sentezinde

kullanılır. Bu ürün dihidroksiasetonfosfat üzerinden glikoliz ya da glikoneogeneze girebilir.

 TAG’ların parçalanmasından sonra geriye kalan şilomikron artıkları karaciğerdeki reseptörlerine

bağlanarak endositozla hücre içine alınır ve burada parçalanırlar.

• Lipoprotein lipaz veya apoC-II eksikliğinde görülen açlık şilomikronemisi ve hipertrigliseridemisi ile

seyreden tabloya “ailesel lipoprotein lipaz eksikliği” adı verilir.

• Nadir görülen ve otozomal resesif geçiş gösteren bu hastalığın diğer adı da “tip I hiperlipoproteinemi”dir.  Şilomikron artıklarının karaciğer tarafından

alınmasında yetersizlik sonucu ortaya çıkan tabloya “ailesel disbetalipoproteinemi” adı verilir.

 “Tip III hiperlipoproteinemi” de denilen bu tabloda şilomikron artıklarının plazmada birikmesi söz

YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU

Beta-oksidasyon, yağ asitlerinin mitokondride 2

karbonlu ünitelere parçalanarak katabolize

edildiği, enerji ihtiyacının karşılanmasında çok

önemli olan bir ana metabolik yoldur.

Mitokondride gerçekleştiği için, önce yağ

asitlerinin mitokondriye taşınması gerekir.

• 12 ya da daha az sayıda karbona sahip yağ

asitleri mitokondriye herhangi bir

taşıyıcıya gerek duymadan doğrudan

girebilirler.

• 12 fazla karbon sayısına sahip yağ

asitlerinin mitokondriye taşınması

‘karnitin mekiği’ adı verilen bir taşıyıcı

sistem tarafından gerçekleştirilir.

Bunun için önce, mitokondri dış zarında

bulunan ‘açil-CoA sentetaz’ enzimi

aracılığıyla yağ asidine CoA bağlanarak,

açil-CoA sentezlenir (yağ asidi

aktifleştirilir).

Açil-CoA sentetaz enziminin farklı zincir

uzunluklarındaki (kısa ve orta, uzun, çok

uzun) yağ asitlerini aktifleştiren

Yağ-açil-KoA

<12C

Yağ açil KoA sentetaz Yağ-açil-KoA AMP + PP KoA + ATP Açil KoA sentetaz KAT-1 Karnitin KoA Açil-karnitin KAT-2 KoA Karnitin Yağ-açil-KoA _-OKSİDASYON >12C MALONİL KoA

• ‘Açil-CoA sentetaz’ izoenzimlerinden;

Uzun zincirli (12-20 karbonlu) yağ asitlerine

etki edenler; endoplazmik retikulum,

mitokondri dış zarı ve peroksizom zarında,

Çok uzun zincirlilere (20’den fazla karbonlu)

etki edenler; peroksizomlarda,

Kısa ve orta uzunluktakilere etki edenler ise

mitokondri matriksinde bulunurlar.

AÇİL KARNİTİN/KARNİTİN TAŞIYICISI YOLUYLA

YAĞ ASİDİNİN MİTOKONDRİYE GİRİŞİ

Dış mitokondriyal membranda oluşan yağ açil-CoA bileşikleri, iç mitokondriyal membrandan geçemezler; bunların mitokondriyal matrikse alınmaları için karnitin gerekir.

• Vücudun ihtiyacı olan karnitin; ya eksojen

olarak diyetle (özellikle et ve et

ürünlerinin tüketilmesiyle) alınır, ya da

endojen olarak karaciğer ve böbrekte lizin

ve metiyonin aminoasitlerinden

sentezlenir.

• Kas dokusunda sentezi yapılamaz, ancak

vücuttaki karnitin’in çok büyük kısmı

 Karnitin eksikliği; sıkı vejetaryen diyette, karaciğer

yetmezliğinde, hemodiyaliz hastalarında (diyalizle karnitin de uzaklaştırılır) ve vücudun karnitin ihtiyacının arttığı bazı klinik tablolarda görülür.

 Bunların dışında karnitin mekiğinin komponentlerinden

herhangi birinin eksikliğine yol açan genetik bazı hastalıklar da bildirilmiştir.

 Genetik olan ya da olmayan ve karnitin eksikliğine yol açan yukarıdaki durumların hepsinde sonuçta uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonuyla ilgili bir yetersizlik ortaya çıkar.  Genetik KAT-I enzimi eksikliği açlıkta hipogliseminin ortaya

çıktığı bir klinik durumdur.

 Genetik KAT-II enzimi eksikliği daha sık görülür; uzun süren egzersiz ya da açlık tarafından tetiklenen miyoglobinüri ve hipoglisemi ile seyreder. Bu hastalarda hafif kas

güçsüzlüğünden kardiyomyopatiye kadar değişen, çizgili kaslarla ilgili semptomlar ortaya çıkar.

1. Evre _{2. Evre} β Oksidasyon 8 Asetil-CoA Sitrik Asit Döngüsü 3. Evre Solunum (elektron taşıma) zinciri

1. İlk aşamada yağ asidinin karboksil ucundan

başlayarak iki karbonlu birimler asetil-KoA olarak yağ asidinden oksidatif olarak uzaklaştırılır. 2. Oluşan asetil-KoA’lar

oksidasyonun ikinci kısmında TCA’ya girer CO₂ ve H₂O’ya kadar oksitlenir. 3. Üçüncü aşamada ise sitrik asit döngüsünde açığa çıkan elektronlar ETZ’de oksijene

 Beta-oksidasyonun ilk basamağı,

‘açil-KoA dehidrogenaz’ enziminin üç izoenzimi tarafından gerçekleştirilir.

• Her bir izoenzim (açil-KoA dehidrogenaz) belirli bir

aralıkta zincir uzunluğuna sahip yağ asitlerine etki eder: • çok uzun zincirli (12-18 karbonlu),

• orta uzunlukta (4-14 karbonlu) • kısa zincirli (4-8 karbonlu)

• Beta oksidasyonun son üç basamağını

katalizleyen enzimler 2 ayrı takım halinde, yağ

asidi zincirinin uzunluğuna bağlı olarak

çalışırlar:

 mitokondri iç zarına bağlı olarak bulunan ve

üç-fonksiyonlu protein (trifunctional protein;

TFP) adı verilen bir multienzim

kompleksinden oluşan takım.

 matrikste bulunan ve 3 ayrı enzimden oluşan

takım

• Oniki ya da daha fazla karbona sahip olan yağ

asitlerinde reaksiyonlar,

üç-fonksiyonlu protein (trifunctional protein;

TFP) tarafından katalizlenir.

• Alfa alt ünitelerinin her biri, hem ‘enoyl-KoA hidrataz’, hem de ‘beta-hidroksiaçil-KoA dehidrogenaz’ enzim aktivitelerine sahiptir.

• Beta alt üniteleri ise ‘tiyolaz’ enzim aktivitesine sahiptir.

• Üç enzimin bu sıkı birlikteliği muhtemelen, ara

ürünlerin enzim yüzeyinden uzağa diffüze olmadan, etkili bir şekilde bir aktif bölgeden diğerine

aktarılmasını sağlamaktadır.

• TFP yağ asidi zincirini 12 veya daha az karbon sayısına kısalttığında, sonraki oksidasyonlar matrikste bulunan enzim takımı tarafından katalizlenirler.

β-Oksidasyon Yoluyla

Palmitoyl-CoA’dan

• Beyin, yağ hücreleri (adipositler) ve

eritrositlerde yağ asidi oksidasyonu

gerçekleşmez, dolayısıyla bu dokular/hücreler

yağ asitlerini enerji ihtiyaçları için

‘

Açil-CoA Dehidrogenazlar’ın genetik

eksikliği ciddi hastalık nedenidir.

(Amerikalılar ve Kuzey Avrupalılarda) Yağ asidi katabolizması ile ilgili olarak en sık görülen genetik defekt ‘orta zincir

uzunluklu açil-CoA dehidrogenaz’ enzimini kodlayan

gen’de oluşan mutasyon sonucu ortaya çıkar.  1/10.000 sıklıkla görülür.

 6-12 karbonlu yağ asitlerini metabolize edemezler  Hastalık tekrarlayan dönemlerle karakterize bir

sendromdur.

 Karaciğerde yağ birikmesi, kanda yüksek miktarda

oktanoik asit bulunması, hipoglisemi, uyku hali, kusma, koma

 İdrardaki organik asitlerin tipi hastalığın teşhisinde yardımcı olur (çoğunlukla idrarda yüksek miktarda 6-10 karbonlu dikarboksilik asitler -ω oksidasyon- ve düşük miktarda keton cisimleri bulunur)

 Biriken dikarboksilik asitler plazmaya salınır; bunun sonucunda dikarboksilik asidemi ve metabolik asidoz görülür.(hekzanoil glisinbirikimi)

• Bu tek karbon sayılı lipitler de karboksil gruplarından başlayarak 5 karbonlu bir yağ açil-KoA kalana kadar çift karbonlu lipitler gibi oksitlenir.

• En son 5 karbonlu bir yağ lipit zinciri kaldığında bu

asetil-KoAve 3 karbonlu bir

propiyonil-KoA’ya

CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ C = O O CH₂ PROPİONİL KoA Kaynaklar:

Valin, izolösin, metionin, treonin aa’leri Kolesterol yan zincirleri

Tek sayıda karbon içeren yağ asitleri

CO₂ + ATP ADP METİLMALONİL KoA PROPİONİL KoA KARBOKSİLAZ METİLMALONİL KoA MUTAZ VİT B12 SÜKSİNİL KoA TCA

 Oluşan süksinil-CoA sitrik asit döngüsüne girebilir veya okzaloasetat üzerinden glukoneogenezde kullanılabilir.  Reaksiyonda koenzim olarak

deoksiadenozilkobalamin’e (koenzim B₁₂) ihtiyaç vardır.

 Süksinil-CoA yağ asidi oksidasyonunda elde edilen tek glukojenik üründür.

 B₁₂ vitamini yetersizliği (veya B₁₂ vitamininin

koenzimine çevrilmesinde yetersizlik) olan hastaların idrarlarında propiyonat ve metilmalonat görülür.

Yağ asitlerinin  oksidasyonu mitokondrilerden başka peroksizomlarda da gerçekleşir:

-Peroksizomlarda 20-26 karbonlu veya dallı zincirli veya hidroksillenmiş yapıya sahip yağ asitleri okside edilir.

-Yağ açil-CoA’ların peroksizoma girmeleri için karnitine gerek yoktur. -Yağ asitleri tümüyle asetil-CoA’ya yıkılmaz; zincir kısalması olur. -İşlem sırasında yüksek enerjili bağlar elde edilmez.

-Enzimler farklıdır.

Peroksizomal



oksidasyon:

• Peroksizomlar en fazla KC ve böbrek olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerde bulunan ve tek katlı bir zar ile çevrilmiş organellerdir.

 Peroksizomlar, hidrojen peroksit üreten oksidazları ve

hidrojen peroksidi inaktive eden katalazı içermektedir.

 Peroksizomal -oksidasyonun diğer bir rolü, safra asidi oluşumunda kolesterol yan zincirlerinin kısaltılmasıdır.

 Kolik asid ve plazmalojen üretimine katılır.

 Çok uzun zincirli doymuş, düz zincirli yağ asidlerinin (C24,

C26) oksidasyonu peroksizomlarda olmaktadır. Oluşan

AçilKoA’larda karnitine gereksinim göstermeden peroksizom membranından transfer edilebilir.

 20 karbonlu dallı zincirli yağ asidi olan fitanik asidin yıkımına

katılan fitanik asid monooksijenazda peroksizomal bir enzimdir.

 Memelilerdeki mitokondriyal ve peroksizomal beta-oksidasyon arasındaki önemli bir diğer fark da açil-KoA’lara ilişkin özgüllüktür (spesifisite); peroksizomal sistem heksakosanoik asit (26:0) gibi çok uzun zincirli ve fitanik asit ve pristanik asit gibi dallanmış-zincirli yağ asitleri üzerinde çok daha aktifdir.

 Bu daha az bilinen yağ asitleri diyetle aldığımız süt ürünleri, geviş getiren hayvanların yağları, etler ve balıktan kaynaklanır.

 Bunların peroksizomlarda katabolize edilebilmesi için bu organele özgü bazı yedek enzimlere ihtiyaç vardır.

• Bu bileşiklerin oksidasyonunun sağlanamaması insanda bazı ciddi hastalıkların ortaya çıkmasına neden olur:

• Zellweger sendromu görülen bireyler peroksizomları

sentezleyemedikleri için, bu organele özgü metabolizma bu kişilerde tamamen eksiktir.

• X’e bağlı adrenolökodistrofi’de (XALD), peroksizom membranında bu yağ asitlerine ait fonksiyonel

taşıyıcının eksikliği nedeniyle, peroksizomlarda çok uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonu gerçekleştirilemez.

• Her iki defekt de kanda çok uzun zincirli yağ asitlerinin (özellikle 26:0) birikmesine neden olur.

• XALD, erkek çocuklarında 10 yaşından önce ortaya çıkar; görme kaybı, davranış bozuklukları gibi belirtilerle

 Memelilerde, diyetle yüksek konsantrasyonlarda yağların alınması karaciğerde peroksizomal beta

oksidasyon enzimlerinin sentezinde artışa neden olur.  Karaciğer peroksizomlarında sitrik asit döngüsü

enzimleri yoktur, dolayısıyla asetil-KoA’ların CO₂’ye oksidasyonunu katalizleyemezler. Bunun yerine, uzun zincirli veya dallanmış yağ asitlerini heksanoyl-KoA gibi daha kısa zincirli ürünlere katabolize ederler, bu ürünler de mitokondriye gönderilerek tam olarak okside

Oksijenin NADH ile

indirgenmesi her bir NADH molekülü için H+ _{tüketir ve yağ} asidi oksidasyonu sırasında su üretilir.

NADH + H+  _NAD+ ₊

H₂O

Özellikle kış uykusuna yatan hayvanlar, depoladıkları yağı kullanarak hem enerji

ihtiyaçlarını sağlarlar, hem vücut ısılarını korurlar, hem de su gereksinimlerini karşılarlar. Develer de çöl koşullarında kullanmak için hörgüçleri

altında çok büyük miktarda TAG depolayarak, su ve enerji

Yağ asitlerinin 

oksidasyonu

 Dallı uzun zincirli bir yağ asidi olan fitanik asit klorofilin yapısında bulunur, diyetle yeşil sebzelerin tüketilmesi

sonucunda organizmaya alınır ve peroksizomlarda okside edilir.

 Fitanik asidin beta karbonuna bağlı bir metil grubu bulunduğu için, bu haliyle beta-oksidasyona giremez. Bunun yerine alfa-oksidasyon yoluyla önce pristanik aside çevrilir.

 Yeni üründe metil grubu alfa karbonunda olduğu için bu haliyle beta oksidasyona girebilir.

 Bu molekülün beta oksidasyonunda dönüşümlü olarak ayrılan moleküller propiyonil-CoA ve asetil-CoA’dır.

Yağ asitlerinin  oksidasyonu,

mikrozomlarda gerçekleşir. Molekülün karboksil

ucundan her seferinde 1 karbon ayrılır. CoASH ve yüksek enerjili fosfatlar oluşmaz. Her seferinde 1 NADH elde edilir ve 1 karbon eksik yağ asidi oluşur.

Moleküler oksijen, demir ve vitamin C gereklidir. Beyinde fosfolipidlerin yıkılışında

Refsum Hastalığı

• Nadir görülen otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. • Fitanoyl-CoA hidroksilaz enziminin eksikliği nedeniyle

ortaya çıkar. Enzimin eksikliği kanda ve dokularda fitanik asit birikmesine neden olur.

• Ciddi nörolojik problemlerle seyreder (körlük, serebellar ataksi, polinöropati).

Yağ asitlerinin 

oksidasyonu

• Endoplazmik retikulumda meydana gelir.

• Bu oksidasyon yolunda orta zincir

uzunluğundaki yağ asitlerinin ω karbonları

karboksil grubuna çevrilir

Bunun için önce ω karbonuna bir hidroksil grubu ilave edilir, sonra hidroksil grubu ilk olarak alkol dehidrogenaz’la aldehid grubuna ve devamında aldehid

dehidrogenaz’la karboksil grubuna dönüştürülür. Böylece her iki ucunda da

karboksil grubu bulunan bir yağ asidi (dikarboksilik asit) meydana gelir.

Bundan sonra, oluşan ürüne her iki ucundan CoA bağlanabilir ve mitokondride normal

beta-oksidasyon yoluna girebilir. Bunun sonucunda suda

çözünebilen 4, 6, 8 karbonlu

dikarboksilik asitler meydana gelir. Oluşan dikarboksilik asitler kana ve oradan da idrara geçebilirler

• Omega oksidasyon normalde önemsiz bir metabolik yoldur ancak, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz

eksikliği gibi durumlarda önemi artar ve idrarla artmış miktarlarda dikarboksilik asit atılır.

YAĞ ASİDİ OKSİDASYONU

SIKI BİR ŞEKİLDE

DÜZENLENİR/DENETLENİR

1- Sitozolde oluşan açil-CoA’ların önünde,

ilerleyebilecekleri 2 temel seçenek/yol vardır: a) Mitokondride beta-oksidasyon, veya

b) Sitozolde triaçilgliserol veya fosfolipid sentezinde kullanılmak.

Seçilecek yol, uzun zincirli açil-CoA’ların mitokondriye taşınma hızına bağlıdır.

Dolayısıyla; sitozoldeki açil gruplarının

mitokondri matriksine taşınmasını sağlayan 3

basamaklı işlem, yağ asidi oksidasyonu için hız

kısıtlayıcıdır.

2- Sitozolde gerçekleşen asetil-CoA’dan uzun zincirli yağ

asidi biyosentezinde, oluşan ilk ara ürün malonil-CoA’dır. Malonil-CoA miktarı, diyetle alınan KH miktarı fazla

olduğunda (KH’lar triaçilgliserol sentezinde kullanılacaklarından) artar.

Malonil-CoA; karnitin açil transferaz I’i inhibe ederek, yağ asidi oksidasyonunun inhibe olmasını sağlar.

Beta oksidasyonda görev alan enzimlerden ikisi, enerjinin yeterli olduğunun işareti olan metabolitler tarafından düzenlenir/denetlenir:

3- [NADH] / [NAD+_{] oranının yüksek olması,}

‘β-hidroksiaçil-CoA dehidrogenaz’ enziminin inhibe olmasına neden olur.

4- Asetil-CoA konsantrasyonunun yüksek olması, ‘açil-CoA

asetiltransferaz (tiyolaz)’ enziminin inhibe olmasına neden olur.

5- Yoğun kas kontraksiyonu ya da açlıkta, ATP

konsantrasyonundaki azalma ve AMP

konsantrasyonundaki artma, AMP’ce aktive edilen-Protein Kinaz’ı aktive eder. edilen-Protein kinaz, malonil-CoA sentezini katalizleyen asetil-CoA karboksilaz enzimini fosforile ederek inhibe eder, böylece malonil-CoA

konsantrasyonu azalır. Bu sayede karnitin açil

transferaz I enzimi üzerindeki inhibisyon ortadan kalkar

ve sitoplazmadan mitokondriye yağ asitlerinin girişi tekrar başlar.

• Transkripsiyon faktörleri lipid metabolizması için

gerekli olan proteinlerin sentezini başlatır

• Varolan enzimlerin aktivitelerini düzenleyen değişik hızlı (kısa süreli) düzenleyici mekanizmalara ilave olarak, transkripsiyonel düzenleme ile dakikalarla saatler arasında değişen (daha uzun) sürelerde, yağ asidi oksidasyonu enzimlerinin molekül sayısı

• Nükleer reseptörlerden PPAR ailesi, bir takım yağ asidine benzer ligandlara cevap olarak pek çok

metabolik işlemi etkileyen transkripsiyon faktörleridir. (Bunlar başlangıçta Peroksizom Proliferatör Aktivatör Proteinleri olarak biliniyorlardı fakat daha sonra, daha yaygın olarak fonksiyon gösterdikleri anlaşıldı).

• PPAR, kas, yağ dokusu ve karaciğerde yağ asidi

oksidasyonu için gerekli olan bir takım genleri aktive hale getirir; bunlar arasında yağ asidi taşıyıcısı,

karnitin açil transferazlar I ve II, kısa, orta, uzun ve

çok uzun açil zincirlerine ait açil KoA dehidrogenazlar ve diğer ilişkili enzimler bulunur.

• PPAR, bir hücre veya organizmanın (öğünler arasındaki açlık veya uzun süreli açlık gibi

durumlardaki) yağ katabolizması yoluyla enerji ihtiyacı arttığında tetiklenir.

• Düşük kan glukozuna cevap olarak salınan glukagon, cAMP ve transkripsiyon faktörü CREB üzerinden

• Yağ asidi oksidasyonu enzimlerinin ekspresyonunda önemli değişikliklerin görüldüğü bir diğer durum, kalpte fetalden neonatal metabolizmaya geçiştir.

• Fetusta temel yakıtlar glukoz ve laktat iken, neonatal kalbinde temel yakıt yağ asitleridir.

• Bu geçiş esnasında PPAR aktive olur ve yağ asidi metabolizması için gerekli olan genleri aktive eder.

• İstirahatte ve egzersiz esnasında yağ asidi

oksidasyonunun görüldüğü asıl bölge iskelet kasıdır. • Dayanıklılık idmanları kasta PPAR ekspresyonunu

arttırarak, kasta yağ asidi oksidasyonu enzimlerinin seviyesinin artmasını ve oksidatif kapasitenin

KETON CİSİMLERİ

• Karaciğer mitokondrisinde yağ asitlerinin yıkımı

sonucunda oluşan asetil-CoA’lar, sitrik asit döngüsüne girip enerji temini için metabolize edilebilecekleri gibi, keton cisimlerinin (asetoasetat, β-hidroksibütirat,

 Sentezlenen keton cisimleri kan yoluyla karaciğer

dışındaki dokulara gönderilirler, burada (aseton hariç) asetil-CoA’ya çevrilirler ve sitrik asit döngüsünde

okside edilerek, dokuların enerji ihtiyacının karşılanmasında görev alırlar.

 Keton cisimleri suda çözünür oldukları için dolaşıma verildiklerinde herhangi bir taşıyıcıya ihtiyaç

YAKIT OLARAK KETON CİSİMLERİ

 Karaciğerde tiyoforaz enzimi bulunmaz, bu nedenle karaciğer keton cisimlerini metabolize edemez.

 Mitokondrileri olmadığı için eritrositler de keton cisimlerini kullanamazlar.

 Açlıkta beyin ve yağ dokusu enerji temini için yağ asitlerini kullanamazlar, fakat keton cisimlerini kullanabilirler.

• Açlıkta karaciğerde, adipoz dokudan gelen bol miktardaki yağ asidinin oksidasyonu sonucunda oluşan asetil-CoA’ların hepsi sitrik asit döngüsüne giremez.

• Sebebi asetil-CoA miktarının artmasıyla pirüvat dehidrogenaz enziminin inhibe olması ve pirüvat karboksilaz enziminin aktive olmasıdır.

• Böylece pirüvattan oluşan oksaloasetat’lar, sitrik asit döngüsünden çok glukoneogenez’de kullanılırlar.

• Bu durumda sitrik asit döngüsü (ara ürünlerinin glukoneogenezde kullanılması nedeniyle)

yavaşlayacağından, asetil-CoA’lar birikir ve bunlar da keton cisimleri sentezine yönlenirler.

• Sonuçta sentezlenen keton cisimlerinin miktarı, karaciğer dışı dokuların tüketebileceği miktarın üzerine çıkar.

• Sitrik asit döngüsünün yavaşlaması ve glukoneogenezin indüklenmesinde yağ asitlerinin oksidasyonu sonucunda artan NADH/NAD+ _{oranı da düzenleyici rol oynar.}

• Asetil-CoA’ların keton cisimlerinin sentezinde kullanılması aynı zamanda CoA’ların serbest kalmasını sağlar.

• Böylece serbest kalan CoA’lar, artmış yağ asidi oksidasyonundaki ihtiyaç için kullanılırlar.

• Tedavi edilmeyen tip I diabetes mellitus’ta karaciğerde üretilen, kana ve oradan da idrara verilen keton

cisimlerinin miktarı çok yüksek seviyelere çıkabilir. • Keton cisimlerinin kanda görülmesine ketonemi,

idrarda görülmesine ketonüri ve bu tabloya ketozis adı verilir.

• Keton cisimleri asidik yapılardır ve kanda seviyeleri yükseldiği zaman asidoza (ketoasidoz) neden

olurlar.

• Ketoasidozdaki hastalar keton cisimlerinden uçucu özellikteki asetonu solunum yoluyla çıkardıkları için nefeslerinde karakteristik bir koku vardır.

 Keton cisimlerinin kandaki normal seviyesi <3mg/dL ve idrarla normal atılma hızı ≤125 mg/24 saattir.

 Diyabetik ketoasidozlu kimi hastalarda keton

cisimlerinin kandaki seviyelerinin normalin 30 katına, idrardaki seviyelerinin normalin 40 katına kadar

çıkması mümkündür.

 Keton cisimlerinin kanda çok yüksek seviyelere çıkması koma ve ölüm nedeni olabilir.

YAĞ ASİDİ VE

TRİAÇİLGLİSEROL

BİYOSENTEZİ

Yağ Asidi Biyosentezi

• Yağ asidi sentezi insanda karaciğer başta olmak

üzere, böbrek, beyin, AC, meme bezi ve yağ

dokusu gibi bir çok dokuda oluşabilir.

• Biyosentez, diyetle alınan besinlerin vücudun

ihtiyacından fazla enerji içermesi durumunda

ortaya çıkar.

• Yağ asidi biyosentezi için gerekli olan karbonların kaynağı öncelikli olarak karbonhidratlardır,

• ancak alınan ihtiyaç fazlası proteinlerden elde edilen bazı aminoasitler de (asetil-CoA ve sitrik asit döngüsü ara ürünlerine parçalananlar) bu iş için kaynak teşkil edebilir.

• Biyosentez işleminde asetil-CoA’lardan elde edilen 2 karbonlu üniteler uç uca eklenerek 16 karbonlu

• Glikoliz sitoplazmada gerçekleşir ve son ürün olan pirüvat, mitokondriye girerek burada pirüvat dehidrogenaz enzimi aracılığıyla asetil-CoA’ya

veya pirüvat karboksilaz

enzimi aracılığıyla

oksaloasetat’a çevrilir (asetil-CoA

konsantrasyonu belirleyici).

• Yağ asidi biyosentezi sitoplazmada meydana geldiği için, sentezde kullanılan asetil-CoA’ların

mitokondriden sitoplazmaya taşınması gerekir. Ancak, asetil-CoA mitokondri zarını geçemez.

• Asetil-CoA’nın sitoplazmaya taşınması işlemi, mitokondride oksaloasetat ve asetil-CoA’nın

birleşmesiyle oluşan sitrat’ın sitoplazmaya geçmesi, orada sitrat liyaz enziminin yardımıyla oksaloasetat ve asetil-CoA’ya parçalanması yoluyla

gerçekleştirilir.

• Sitratın sitoplazmaya geçişi için mitokondrideki sitrat miktarının artmış olması gerekir.

• Mitokondride enerji seviyesinin yüksek olması

izositrat dehidrogenaz enziminin inhibe olmasına, dolayısıyla sitrat ve izositratın mitokondride

• Yağ asidi biyosentezinin başlayabilmesi için önce malonil-CoA’nın sentezlenmesi gerekir.

• Malonil-CoA, asetil-CoA karboksilaz enziminin

yardımıyla asetil-CoA’ya bir karboksil grubunun ilave edilmesi ile elde edilir.

• Bu reaksiyonun yürümesi için HCO₃−_{, biyotin ve ATP’ye}

ihtiyaç vardır.

• Moleküle ilave edilen karboksil grubu biyotine, biyotin ise enzime bağlı durumdadır

• Asetil-KoA karboksilaz

yapısında, allosterik bölgelerin yanı sıra;

biotin karboksilaz, biotin taşıyıcı protein transkarboksilazı

içeren alt üniteleri barındırır.

• Enzim önce ATP gerektiren bir

reaksiyonla biotini karboksile eder, sonra bu karboksil grubunu malonil-KoA oluşturmak üzere asetil-malonil-KoA’ya aktarır.

• Biotin vitamini enzime, biotin taşıyıcı

protein üzerindeki bir lizin amino asidine bağlanarak katılır.

• Asetil -Koa Karboksilaz

• Bu reaksiyon yağ asidi sentezinin hız sınırlayıcı basamağıdır.

• Sitrat, asetil-CoA karboksilaz enzimini allosterik olarak aktive eder.

• Bunu, inaktif dimerler şeklinde bulunan enzim

moleküllerinin polimerize olmasını sağlayarak yapar. • Enzim yağ asidi sentezinin son ürünü olan palmitat

• Enzim, enerji seviyesi yetersiz olduğunda, AMP-bağımlı protein kinaz tarafından fosforile edilerek

inhibe, enerji seviyesi yeterli olduğunda ise defosforile edilerek aktive edilir.

• Ayrıca, insülin/glukagon oranının yüksek olması asetil-CoA karboksilaz enziminin ve yağ asidi sentaz

• Yağ asidi sentezinin bundan sonraki kısmı ‘yağ asidi sentaz’ adı verilen bir multienzim kompleksi

aracılığıyla yürütülür.

• Yağ asidi sentaz enzimi birbirinin aynısı iki monomerden oluşan bir dimerdir.

• Enzimin yapısındaki monomerlerin her biri 7 ayrı enzim aktivitesine sahip 7 katalitik bölgeye ve ‘açil taşıyıcı protein’e (ATAP) sahiptir.

• ATAP’ın yapısında bir pantotenik asit türevi olan 4’-fosfopantetein bulunur

• ACP (açil taşımaktan

sorumludur ve 4’-fosfopantotein

şeklinde pantoteik asit içerir.)

• Yağ asidi sentezi yürürken, yağ asidi sentaz enzim

kompleksinin yapısındaki 7 enzim görev sıralarına

göre sırayla reaksiyonları katalizlerler. Enzimler

sırasıyla

1: asetil transaçilaz (AT),

2: malonil transaçilaz (MT),

3: ketoaçil sentaz (KS),

4: ketoaçil redüktaz (KR),

5: hidroksiaçil dehidrataz (HD),

6: enoyl redüktaz (ER),

• İlk olarak asetil-CoA’dan elde edilen bir asetat molekülü, ATAP’ın yapısındaki fosfopantetein’in

serbest ucunda bulunan tiyol (–SH) grubuna bağlanır (AT).

• Bundan sonra asetat molekülü ATAP’tan enzimdeki bir sistein bakiyesinin tiyol grubuna taşınır. Bu taşınma ile boşalan ATAP’ın tiyol grubuna malonil-CoA’dan elde edilen bir malonat molekülü bağlanır (MT).

• Bundan sonraki birleşme (kondensasyon)

reaksiyonunda, önce malonat molekülünden,

molekülün sentezi esnasında HCO₃− _{molekülünden}

eklenen CO₂ ayrılır.

• Ayrılan CO₂’nin yerine sistein bakiyesine bağlı halde

duran asetil grubu taşınır. Böylece ATAP’a bağlı halde 4 karbonlu beta-ketoaçil grubu sentezlenir (KS).

Büyüyen açil zincirine iki karbonun ilavesi;

 Bundan sonra molekülde sırasıyla

indirgenme (KR), dehidrasyon (HD) ve

indirgenme (ER) reaksiyonları gerçekleşir ve

4 karbonlu doymuş bir açil grubu

sentezlenmiş olur.

 Birleşme reaksiyonundan sonraki ilk

indirgenme reaksiyonunda 3 numaralı

 Sonraki dehidrasyon reaksiyonunda

molekülden bir H

O molekülü ayrılarak, 2 ve

3 nolu karbonlar arasında bir çift bağ

meydana gelir.

 Bundan sonra meydana gelen ikinci

indirgenme reaksiyonunda ise 2 ve 3 nolu

karbonlar arasındaki çift bağ doyurulur.

 İndirgenme reaksiyonlarında hidrojen

Büyüyen açil zincirine iki karbonun ilavesi;

 Bundan sonra, önce 4 karbonlu doymuş açil

grubu (bütiril), bağlı olduğu ATAP’ın tiyol

grubundan sistein bakiyesinin tiyol grubuna

taşınır ve boşalan ATAP’a yeni bir malonat

molekülü bağlanır.

 Sonra sırasıyla; birleşme, indirgenme,

dehidrasyon ve indirgenme reaksiyonları

gerçekleşir. Bu defa ATAP’a bağlı halde

oluşan yapı 6 karbonlu doymuş açil

 Aynı işlemlerin 5 tur daha gerçekleşmesi

sonucunda ATAP’a bağlı halde 16 karbonlu

doymuş açil grubu oluşur.

 Açil grubu 16 karbon uzunluğuna ulaşınca,

molekül ile ATAP arasındaki tiyoester bağı

kırılır ve

palmitat

serbest kalır (TE).

• Sitoplazmada sentezlenen yağ asitlerinin hemen

mitokondride beta-oksidasyona girerek yıkılması, yağ asidi sentezi için yapımı artan malonil-CoA tarafından engellenir.

• Malonil-CoA bu görevi, karnitin açil transferaz I

enzimini inhibe ederek yağ asitlerinin mitokondriye girişini engellemek suretiyle yerine getirir

Yağ asidi sentezi döngüsünde 2. aşamanın başlangıcı

Sentez sırasında ATP hidrolizinden sağlanan enerjinin yanı sıra

• Yağ asidi biyosentezinde kullanılan NADPH’ların 2 kaynağı vardır:

• Bunlardan birincisi pentoz fosfat yolu (heksozmonofosfat şantı)’dur. Bu yola giren her glukoz molekülü için 2 tane NADPH üretilir.

• Kaynakların diğeri ise sitoplazmada malatdan piruvatın

sentezlendiği, malik enzim tarafından katalizlenen

dekarboksilasyon reaksiyonudur. Bu reaksiyon esnasında bir tane NADPH üretilir

Yağ Asidi Zincirlerinin Uzatılması

• Onaltı karbonlu ve tamamı doymuş bağlardan oluşan palmitat’tan, endoplazmik retikulum ve mitokondride gerçekleştirilen uzatma reaksiyonları ile daha uzun

zincirli yağ asitleri sentezlenebilir.

• KoA bağlanarak aktif hale getirilen yağ asitlerine her seferinde malonil-KoA’dan elde edilen 2 karbonlu üniteler ilave edilerek zincir uzatılır.

• Uzatma reaksiyonlarını katalizleyen enzim sistemi farklı olmasına ve bu reaksiyonlarda yağ asidi ATAP yerine KoA’ya bağlı olmasına rağmen, zincire 2

karbonlu ünitelerin ilave edilmesi aynen yağ asidi biyosentezinde olduğu gibi gerçekleşir.

• Zincir uzatma işlemi genelde 16 karbonlu

palmitattan, 18 karbonlu stearat elde etmek için kullanılmaktadır, ancak daha uzun zincirli (22-24 karbonlu) yağ asitleri de sentezlenebilmektedir (örneğin beyinde).

Yağ Asitlerine Doymamış Bağların İlave

Edilmesi

• Hücrelerin endoplazmik retikulumunda, yağ

asitlerine cis konfigürasyonunda çift bağlar ilave

edilebilmektedir. Bu işlem en çok palmitik asitten

(16:0), palmitoleik asit (16:1Δ

) ve stearik asitten

(18:0), oleik asit (18:1Δ

_{) elde edilmesi şeklinde}

gerçekleşir.

• Reaksiyon yağ asidi desaturaz adı verilen karma

fonksiyonlu oksidazlar ailesine ait enzimin katalizi

ile gerçekleşir ve sitokrom b

, NADH ve O

’ye

• İnsanda 4, 5, 6 ve yukarıdaki örneklerde verildiği gibi 9. pozisyona doymamış bağ ilavesi yapabilen desaturazlar vardır, ancak 10’uncu karbon ile omega karbonu

arasına doymamış bağ ilavesi yapabilen enzimler bulunmaz.

• Bu nedenle, 10’uncu karbonla omega karbonu arasında doymamış bağ bulunduran veya bunların

sentezlenmesine elverişli olan yağ asitlerini diyetle dışarıdan almak gerekir.

• Vücutta sentezini yapamadığımız ve dışarıdan diyetle almamız gereken (esansiyel) yağ asitleri;

• linoleik asit (18:2Δ9,12_{) ve}

• Bu iki esansiyel yağ asidinin diyette yeterince

bulunması durumunda, vücudun ihtiyacı olan diğer yağ asitleri bunlarda yapılacak uzatma ve/veya doymamış bağ ilavesi reaksiyonları ile sentezlenebilir.

• Örneğin, eikosanoidlerin sentezinde önemli bir öncü madde olan araşidonik asit (20:4Δ5,8,11,14_{) linoleik}

Triaçilgliserollerin Biyosentezi

• Karaciğerde ve yağ dokusunda (ayrıca meme dokusu ve barsak mukoza hücrelerinde)

gerçekleşen triaçilgliserol sentezinin yapılabilmesi için ortamda gliserol 3-fosfat ve yağ asitleri nin

• Gliserol 3-fosfat iki farklı yolla elde

edilebilir:

• Bunlardan birincisi hem karaciğer, hem de yağ dokusunda gerçekleşen bir reaksiyondur

• Diğer reaksiyon ise yalnızca karaciğere özgüdür

• Yağ dokusu glukozu insülin varlığında (toklukta) hücre içine alabilir, dolayısıyla kan glukoz

seviyesinin düşük olduğu durumlarda yağ dokusunda triaçilgliserol sentezi yapılamaz.

• Triaçilgliserol sentezi için yağ asitlerinin de açil-KoA sentetaz enzimi yardımıyla, KoA bağlanarak aktive edilmiş olması gerekir.

• Bundan sonra KoA bağlanarak aktive edilmiş 2 yağ asidi (açil KoA), gliserol fosfatın 1. ve 2. karbonlarına açil transferaz enziminin yardımıyla peş peşe bağlanır. • Elde edilen ürün fosfatidik asittir.

• Bundan sonra molekülden fosfatın uzaklaştırılması ve yerine üçüncü bir yağ asidinin bağlanmasıyla triaçilgliserol sentezlenmiş olur.

• İnsülin karbonhidratların triaçilgliserollere çevrilmesini uyarır.

• Diabetes mellituslu hastalarda insülin yetersizliği

olduğundan karbonhidratlardan ve proteinlerden yağ asidi ve triaçilgliserol sentezi yapamazlar.

• Tedavi edilmemiş (tip 1) diabetli hastalarda yağ asitlerinin aşırı yıkımı nedeniyle hastalar kilo kaybeder.

• Lipoliz (yağ dokusunda triaçilgliserollerin yağ

asitleri ve gliserole parçalanması) nedeniyle açığa

çıkan yağ asitlerinin yaklaşık %75’i tekrar

reesterifiye edilerek triaçilgliserol sentezinde

kullanılır.

• Bu işlem lipoliz sonucunda açığa çıkan yağ

asitlerinin içinde bulunduğu yağ hücresinden kana

verilmeden tekrar esterleştirilmesi şeklinde

olabileceği gibi (yaklaşık %60’ı), kana verildikten

sonra dokular tarafından kullanılmadan karaciğere

gelenlerin burada triaçilgliserol sentezinde

• Lipoliz sonucu açığa çıkan yağ asitlerinin (yaklaşık %75’inin) tekrar esterleştirilerek triaçilgliserol

sentezinde kullanılmaları açlık durumunda bile devam eder.

• Açlıkta yağ hücrelerinde glikoliz olmayacağından

DHAF’tan gliserol 3-fosfat sentezi de olamayacaktır. • Lipoliz sonucu açığa çıkan gliserol de yağ dokusunda

gliserol kinaz enzimi olmadığından triaçilgliserol sentezinde kullanılamaz.

• Bu durumda yağ dokusunda gliserol 3-fosfat sentezi

gliseroneogenez aracılığıyla sağlanır.

• Bu yol piruvattan gliserol 3-fosfatın sentezlendiği,

Fosfolipid Metabolizması

• Eritrositlerin dışındaki bütün hücrelerde fosfolipid sentezi yapılır. Sentez hücrelerin düz endoplazmik retikulumunda gerçekleşir.

Gliserofosfolipidlerin Sentezi

• Gliserofosfolipidlerin sentezinde de triaçilgliserollerin sentezinde olduğu gibi önce fosfatidik asit sentezlenir. • Bundan sonra gliserofosfolipidlerin sentezi için 2

mekanizma kullanılır.

• Bunlardan birincisinde, fosfatidik asitte bulunan fosfat grubu bir fosfataz yardımıyla uzaklaştırılarak,

• Gliserofosfolipidlerin sentezlendiği ikinci

mekanizmada ise, fosfatidik asit önce CTP ile

• Eter lipidleri, bir glikoliz ara ürünü olan

dihidroksiasetonfosfat (DHAF)’tan peroksizomlarda sentezlenirler.

• Plazmalojen’in sentezinde önce, DHAF’ın 1 nolu karbonuna bir yağ asidi bağlanır.

• Sonra, bir yağ asidinin indirgenmesiyle oluşan alkol, 1 nolu karbona bağlı olan yağ asidi ile yer değiştirir ve böylece eter bağı oluşur.

• Bundan sonra, DHAF’ın ikinci karbonuna (keton grubu indirgendikten sonra) bir yağ asidi bağlanır ve üçüncü karbonuna bağlı fosfat grubu uzaklaştırılır.

• Daha sonra, fosfatidiletanolamin veya fosfatidilkolin sentezindekine benzer şekilde üçüncü karbona

etanolamin veya kolin bağlanır.

• Son olarak, 1 nolu karbona eter bağıyla bağlı olan

grubun 1 ve 2 nolu karbonları arasına bir çift bağ ilave edilir.

• Yapısında etanolamin bulunduran plazmalojenler daha çok sinir dokusunda, kolin bulunduranlar ise ağırlıklı olarak kalp dokusunda bulunurlar.

Sfingofosfolipidlerin (sfingomyelinlerin) Sentezi

• Sfingomyelin sentezi için önce seramid (sfingozin + yağ

asidi)’in sentezlenmesi gerekir.

• Bunun için önce, palmitoyl-KoA serin aminoasidi ile

birleşir.

• Birleşme esnasında KoA ve serin’e ait karboksil grubu

ayrılır, reaksiyon için piridoksal fosfat gereklidir.

• Bundan sonra, koenzim olarak NADPH’ın katıldığı bir

reaksiyonla sfinganin sentezlenir ve sonra sfinganin’e

amino grubu üzerinden bir yağ asidi bağlanır.

• Son olarak FAD’nin katıldığı bir reaksiyonla moleküle bir çift bağın ilavesi ile seramid elde edilir.

• Bundan sonra seramid fosfatidilkolin ile reaksiyona girer ve moleküle fosforilkolin bağlanır, böylece

sfingomyelin sentezlenir.

• Sfingomiyelin, sinir hücrelerinin zarlarında (miyelin tabakada) bulunur.

Sfingofosfolipidlerin (sfingomyelinlerin)

Parçalanması

Niemann-Pick Hastalığı

• Otozomal resesif karakterli bir hastalıktır.

• Sfingomiyelinaz enzimi yetersizliği nedeniyle sfingomiyelinler parçalanamaz ve birikir.

• A ve B olmak üzere iki formu vardır.

• A formunda enzim aktivitesi normalde olması

gerekenin %1’inden daha azdır ve B formuna göre daha ağır seyreder.

• Parçalanamayan sfingomiyelinlerin birikmesi

nedeniyle karaciğer ve dalakta aşırı büyüme, merkezi sinir sisteminde hızlı ilerleyen nörodejenerasyon ve erken çocukluk döneminde ölüm görülür.

• B formunda enzim aktivitesi A’ya göre daha yüksektir, merkezi sinir sisteminde çok az (ya da hiç) hasar

• Ancak, karaciğer, dalak, kemik iliği gibi dokularda sfingomiyelin birikmesi söz konusudur.

• B formu görülen hastalar erişkin yaşa kadar gelebilirler.

• Hastalığın her iki formu da Aşkenazi Yahudileri’nde genel topluma göre daha büyük sıklıkta görülür.

Glikolipidlerin Sentezi

• Glikolipidlerin sentezi için de sfingomyelinlerde

olduğu gibi önce seramid’in sentezlenmesi gerekir.

• Seramid sentezlendikten sonra, seramid’in yapısında

bulunan sfingozin’in 1 nolu karbonuna bir ya da daha

fazla monosakkarit ünite bağlanır.

• Glikolipidlerin sentezi golgi kompleksinde gerçekleşir.

• Monosakkarid ünitelerin bağlanması glikozil

Glikolipidlerin Parçalanması

• Glikolipidler endositozla hücre içine alınırlar ve endositoz vezikülleri lizozomlarla birleşirler.

• Glikolipidlerin parçalanması için gereken bütün enzimler lizozomlarda bulunur.

• Molekülü oluşturan birimler, ilgili bağa ait özel enzim tarafından sırasıyla, moleküle en son bağlanan

gruptan başlanarak hidrolitik olarak molekülden koparılırlar.

• Glikolipidlerin parçalanmasında görevli olan lizozomal enzimlerden herhangi birinin eksikliği ya da

yetersizliği, o enzimin katalizlediği reaksiyonun substratının lizozomlarda birikmesine neden olur.

• Enzim eksikliği veya yetersizliği nedeniyle ortaya çıkan bu lipid depo hastalıklarına sfingolipidozlar adı verilir.

• Çoğu, çocukluk döneminde ölümle sonuçlanan ilerleyici karakterde hastalıklardır.

• Fabry hastalığı (X’e bağlı) dışındaki sfingolipidozların hepsi otozomal resesif geçiş gösterir.