YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU

YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU

• Beta-oksidasyon, yağ asitlerinin mitokondride 2 karbonlu ünitelere parçalanarak katabolize edildiği, enerji ihtiyacının karşılanmasında çok önemli olan bir ana metabolik yoldur.

• Mitokondride gerçekleştiği için, önce yağ asitlerinin mitokondriye taşınması gerekir.

• Oniki ya da daha az sayıda karbona sahip yağ

asitleri mitokondriye herhangi bir taşıyıcıya

gerek duymadan doğrudan girebilirler.

• Onikiden fazla karbon sayısına sahip yağ

asitlerinin mitokondriye taşınması ‘karnitin mekiği’ adı verilen bir taşıyıcı sistem

tarafından gerçekleştirilir.

• Bunun için önce, mitokondri dış zarında

bulunan ‘açil-CoA sentetaz’ enzimi aracılığıyla yağ asidine CoA bağlanarak, açil-CoA

sentezlenir (yağ asidi aktifleştirilir).

• Açil-CoA sentetaz enziminin farklı zincir

uzunluklarındaki (kısa ve orta, uzun, çok uzun) yağ asitlerini aktifleştiren izoenzimleri vardır.

• Bu ‘açil-CoA sentetaz’ izoenzimlerinden uzun zincirli (12-20 karbonlu) yağ asitlerine etki

edenler; endoplazmik retikulum, mitokondri dış zarı ve peroksizom zarında, çok uzun zincirlilere (20’den fazla karbonlu) etki edenler;

peroksizomlarda, kısa ve orta uzunluktakilere etki

edenler ise mitokondri matriksinde bulunurlar.

• Yağ asidinin aktifleştirilmesi işlemi için,

ATP’den elde edilen 2 yüksek enerjili fosfat bağı kullanılır.

• Açil-CoA, mitokondri iç zarını geçemez,

buradan geçebilmesi için yağ asidinin CoA’dan ayrılıp, karnitin’e bağlanması gerekir.

• Bu işlem dış zarda bulunan ‘karnitin-açil transferaz I’ (KAT-I) enzimi aracılığıyla

gerçekleştirilir.

• Oluşan ‘açil-karnitin’ mitokondri iç zarında bulunan ‘açil karnitin/karnitin taşıyıcısı’

aracılığıyla, kolaylaştırılmış difüzyonla

mitokondri matriksine girerken, karnitin dışarı çıkar.

• Bundan sonra mitokondri iç zarında bulunan

‘karnitin-açil transferaz II’ (KAT-II) enzimi

aracılığıyla, karnitin molekülden ayrılır ve CoA

tekrar bağlanır (açil-CoA tekrar oluşur).

• Vücudun ihtiyacı olan karnitin; ya eksojen olarak diyetle (özellikle et ve et ürünlerinin tüketilmesiyle) alınır, ya da endojen olarak karaciğer ve böbrekte lizin ve metiyonin aminoasitlerinden sentezlenir.

• Kas dokusunda sentezi yapılamaz, ancak

vücuttaki karnitin’in çok büyük kısmı kaslarda

bulunur.

• Karnitin eksikliği; sıkı vejetaryen diyette, karaciğer yetmezliğinde, hemodiyaliz

hastalarında (diyalizle karnitin de uzaklaştırılır) ve vücudun karnitin ihtiyacının arttığı kimi

klinik tablolarda görülür.

• Bunların dışında karnitin mekiğinin komponentlerinden herhangi birinin

eksikliğine yol açan genetik bazı hastalıklar da

bildirilmiştir.

• Genetik olan ya da olmayan ve karnitin

eksikliğine yol açan yukarıdaki durumların

hepsinde sonuçta uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonuyla ilgili bir yetersizlik ortaya çıkar.

• Genetik KAT-I enzimi eksikliği açlıkta

hipogliseminin ortaya çıktığı bir klinik

durumdur.

• Genetik KAT-II enzimi eksikliği daha sık görülür;

uzun süren egzersiz ya da açlık tarafından tetiklenen miyoglobinüri ve hipoglisemi ile seyreder.

• Bu hastalarda hafif kas güçsüzlüğünden

kardiyomyopatiye kadar değişen, çizgili

kaslarla ilgili semptomlar ortaya çıkar.

• Mitokondri matriksine giren CoA bağlı yağ asidi (açil- CoA) beta-oksidasyon için hazırdır.

• Beta oksidasyon işleminin bir turunda, peşpeşe gerçekleşen 4 enzimatik reaksiyon (oksidasyon-

hidrasyon-oksidasyon-tiyolitik bölünme) sonucunda

yağ asidinden 2 karbonlu bir ünite ‘asetil-CoA’ şeklinde ayrılır.

• Ayrıca, bu reaksiyonlar esnasında 1 FADH

ve 1 NADH meydana gelir.

• İki karbonu eksilen yağ asidi, tamamı 2 karbonlu asetil-

CoA’lara parçalanana kadar beta oksidasyon turlarına

girmeye devam eder.

• Beta oksidasyonun birinci reaksiyonunda; açil- CoA’nın alfa ve beta karbonlarından birer

hidrojen FAD ⁺ ’ye aktarılarak, bu karbonlar arasında bir çift bağ oluşturulur.

• Reaksiyon, ‘açil-CoA dehidrogenaz’ enzimi

tarafından katalizlenir ve sonucunda ‘trans-Δ ² - enoyl-CoA’ ve FADH ₂ meydana gelir.

• Açil-CoA dehidrogenaz’ın değişik uzunluktaki

yağ asitlerine (kısa, orta, uzun, çok uzun) özgü

izoenzimleri vardır.

• İkinci reaksiyonda; bir su molekülünün –OH grubu beta karbonuna, -H’i ise alfa karbonuna bağlanır ve ‘beta-hidroksiaçil-CoA’ meydana gelir.

• Reaksiyonu katalizleyen enzim ‘enoyl-CoA

hidrataz’dır.

• Üçüncü reaksiyonda; beta karbonundaki iki hidrojen NAD ⁺ ’ye aktarılır ve bu karbona bağlı bir keton grubu oluşur.

• Reaksiyon, ‘beta-hidroksiaçil-CoA

dehidrogenaz’ enzimi tarafından katalizlenir ve sonucunda ‘beta-ketoaçil-CoA’ ve NADH

meydana gelir.

• Tiyolaz (açil-CoA asetil transferaz) enzimi

tarafından katalizlenen dördüncü reaksiyon sonucunda; 2 karbonlu bir ünite asetil-CoA şeklinde ayrılır ve geriye kalan 2 karbonu

eksilmiş yağ asidine CoA bağlanarak açil-CoA

meydana gelir.

• Beta oksidasyonun son üç enzimi mitokondri matriksinde 2 farklı takım halinde bulunur.

Bunlardan ilki üç-fonksiyonlu proteindir.

• Bu protein mitokondri iç zarının iç tarafına bağlı olarak bulunur, her üç enzimin

aktivitesine de sahip olan bir multienzim

kompleksidir.

• Diğer takım ise mitokondri matriksinde

birbirinden bağımsız şekilde görev yapan 3 enzimden oluşur.

• Üç fonksiyonlu protein, açil-CoA’lardaki karbon sayısını 12 ya da daha aza indirdikten sonra,

oksidasyonun geri kalan kısmı matriksteki

enzimler tarafından tamamlanır.

• Yukarıda anlatılan beta oksidasyon

reaksiyonları, tamamı doymuş bağlardan

oluşan ve çift sayıda karbon atomuna sahip bir yağ asidinin oksidasyonu için geçerlidir.

• Örneğin, 16 karbonlu bir doymuş yağ asidi

olan palmitik asitin tam oksidasyonu 7 tur beta

oksidasyon işlemi sonucunda gerçekleşir.

• Palmitik asitin tam oksidasyonu sonucunda; 8 tane asetil-CoA, 7 tane FADH ₂ ve 7 tane de

NADH meydana gelir.

• Asetil-CoA’lar ‘sitrik asit döngüsü’ne, FADH ₂ ve

NADH’lar ise ‘elektron taşıma zinciri’ne (ETZ)

girerek ATP sentezinde kullanılırlar.

• FADH 2 ’nin verdiği elektron çiftinin ETZ’de O ₂ ’ye aktarılması ile 1,5 ATP, NADH’nin verdiklerinin aktarılması ile 2,5 ATP sentezi gerçekleşir.

• Asetil-CoA’nın sitrik asit döngüsünde

metabolize edilmesi sonucunda ise 10 ATP elde edilir.

• Buna göre, palmitik asitin tam oksidasyonu sonucunda 108 ATP elde edilir

[(7x1,5)+(7x2,5)+(8x10) =108].

• Başlangıçta yağ asidini aktifleştirmek için kullanılan 2 yüksek enerjili fosfat bağını

hesaptan düşersek, palmitik asitin tam (beta) oksidasyonu sonucu elde edilen net ATP

kazancı106’dır.

• FADH ya da NADH’den ETZ’de O ₂ ’ye aktarılan

her elektron çiftine karşılık bir H ₂ O molekülü

oluşur.

• Beyin, yağ hücreleri (adipositler) ve eritrositlerde yağ asidi oksidasyonu gerçekleşmez, dolayısıyla bu

dokular/hücreler yağ asitlerini enerji

ihtiyaçları için kullanamazlar.

• Orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz enzimi eksikliği, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır.

• Yağ asidi katabolizmasını ilgilendiren genetik hastalıklar içinde en sık görülenidir.

• Hastalığın daha çok görüldüğü kuzey Avrupalılarda görülme sıklığı yaklaşık 10.000’de 1’dir.

• Hastalar yağ asitlerini ancak orta zincir

uzunluğuna kadar okside edebilirler.

• Bu nedenle orta zincir uzunluğundaki yağ asitleri birikir, idrarda dikarboksilik asitler görülür (ω-

oksidasyon).

• Yağ asitlerinden enerji temini maksadıyla yeterince yararlanamadıkları için, glukoz kullanımı artar ve glikojen depoları tükenir, sonuçta ciddi hipoglisemi ortaya çıkar.

• Hastalık tekrarlayan nöbetler şeklinde ortaya çıkar; uyku hali, kusma, koma görülür.

• Hastaların yarıya yakını erken çocukluk

döneminde kaybedilir.

• Eğer, hastalık yeterince erken teşhis

edilebilirse, hastanın karbonhidrat ağırlıklı ve yağdan fakir bir diyetle beslenmesi sağlanarak prognoz düzeltilebilir.

• Bu hastaların beslenmesiyle ilgili olarak, öğün aralarının uzun olmamasına da dikkat etmek gerekir.

• Uzun öğün aralarında ortaya çıkabilecek açlık nedeniyle, yağ asidi oksidasyonu

indüklenebilir.