YAĞ ASİTLERİNİN YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU BETA OKSİDASYONU

(1)

YAĞ ASİTLERİNİN

BETA OKSİDASYONU

(2)

LİPİDLERİN SİNDİRİMİ VE LİPİDLERİN SİNDİRİMİ VE

EMİLİMİ EMİLİMİ

 Besinlerle aldığımız lipidlerin %90’dan Besinlerle aldığımız lipidlerin %90’dan fazlası triaçilgliserollerdir (TAG).

fazlası triaçilgliserollerdir (TAG).

 Geriye kalan kısım ise büyük oranda Geriye kalan kısım ise büyük oranda serbest kolesterol, kolesterol esterleri, serbest kolesterol, kolesterol esterleri, serbest yağ asitleri ve fosfolipidlerden serbest yağ asitleri ve fosfolipidlerden

oluşur.

(3)

 Lipidlerin sindirimi midede başlar. Lipidlerin sindirimi midede başlar.

 Lingual lipaz Lingual lipaz

 Gastrik lipaz Gastrik lipaz

 Bu enzimler aside dayanıklıdırlar ve Bu enzimler aside dayanıklıdırlar ve

optimum pH’ları 4-6’dır. Özellikle kısa ve optimum pH’ları 4-6’dır. Özellikle kısa ve

orta uzunlukta yağ asidi bulunduran orta uzunlukta yağ asidi bulunduran TAG’ların sindiriminde görev alırlar.

TAG’ların sindiriminde görev alırlar.

(4)

 İnce barsaklara gelen sindirilmemiş İnce barsaklara gelen sindirilmemiş

lipidler; TAG’lar, kolesterol esterleri ve lipidler; TAG’lar, kolesterol esterleri ve

fosfolipidlerdir.

 TAG’ların sindirimi, pankreas lipazı TAG’ların sindirimi, pankreas lipazı aracılığıyla sağlanır.

aracılığıyla sağlanır.

 Enzim, gliserolün 1. ve 3. karbonlarına Enzim, gliserolün 1. ve 3. karbonlarına bağlı olan yağ asitlerini ayırır. Bu işlem bağlı olan yağ asitlerini ayırır. Bu işlem

sonucunda TAG’lar; monoaçil gliserol ve sonucunda TAG’lar; monoaçil gliserol ve

yağ asitlerine parçalanmış olur.

(5)

 Pankreastan salgılanan bir protein olan Pankreastan salgılanan bir protein olan

‘kolipaz’, lipaza bağlanır, lipazın ‘lipid-sulu

‘kolipaz’, lipaza bağlanır, lipazın ‘lipid-sulu çevre’ arayüzünde tutunmasını ve böylece çevre’ arayüzünde tutunmasını ve böylece

görevini daha kolay yapmasını sağlar.

 Kolipaz, prokolipaz şeklinde salgılanır ve Kolipaz, prokolipaz şeklinde salgılanır ve ince barsakta ‘tripsin’ tarafından aktif hale ince barsakta ‘tripsin’ tarafından aktif hale

getirilir.

(6)

 Sindirim içeriğinde bulunan kolesterol Sindirim içeriğinde bulunan kolesterol esterleri, pankreastan salgılanan

esterleri, pankreastan salgılanan

‘kolesterol ester hidrolaz’ enzimi tarafından

‘kolesterol ester hidrolaz’ enzimi tarafından kolesterol ve yağ asidine parçalanır.

kolesterol ve yağ asidine parçalanır.

 Fosfolipidler ise, yine pankreastan Fosfolipidler ise, yine pankreastan salgılanan ‘fosfolipaz A

salgılanan ‘fosfolipaz A

₂₂

’ ve ‘lizofosfolipaz’ ’ ve ‘lizofosfolipaz’

tarafından parçalanırlar.

(7)

 Fosfolipaz A Fosfolipaz A

₂₂

, gliserolün 2. karbonuna , gliserolün 2. karbonuna bağlı olan yağ asidini ayırarak geriye bağlı olan yağ asidini ayırarak geriye

lizofosfolipidi bırakır.

 Lizofosfolipidde gliserolün 1. karbonuna Lizofosfolipidde gliserolün 1. karbonuna bağlı olan yağ asidi ise lizofosfolipaz

bağlı olan yağ asidi ise lizofosfolipaz tarafından ayrılır.

tarafından ayrılır.

 Geriye kalan gliserilfosforil baz absorbe Geriye kalan gliserilfosforil baz absorbe edilebilir.

edilebilir.

(8)

 Pankreastan lipid sindirimi ile ilgili Pankreastan lipid sindirimi ile ilgili

enzimlerin salgılanması GİS hormonları enzimlerin salgılanması GİS hormonları

tarafından düzenlenir.

 Bunlardan kolesistokinin, peptid yapıda Bunlardan kolesistokinin, peptid yapıda küçük bir hormondur, salgılayan hücreler küçük bir hormondur, salgılayan hücreler

jejenum mukozasında yer alır.

 İnce barsağa gelen sindirim içeriğinde İnce barsağa gelen sindirim içeriğinde

lipidlerin ve kısmen sindirilmiş proteinlerin lipidlerin ve kısmen sindirilmiş proteinlerin

bulunması salgılanmasını uyarır.

(9)

 Kolesistokininin etkisiyle, safra kesesinin Kolesistokininin etkisiyle, safra kesesinin kontraksiyonu (dolayısıyla safra

kontraksiyonu (dolayısıyla safra

salgılanması) ve pankreas ekzokrin salgılanması) ve pankreas ekzokrin

hücrelerinden sindirim enzimlerinin hücrelerinden sindirim enzimlerinin

salgılanması uyarılır.

 Ayrıca, mide motilitesi azaltılarak, mide Ayrıca, mide motilitesi azaltılarak, mide içeriğinin ince barsağa geçişi yavaşlatılır.

içeriğinin ince barsağa geçişi yavaşlatılır.

(10)

 Jejenum mukozasında yer alan Jejenum mukozasında yer alan

hücrelerinden salgılanan peptid yapıdaki hücrelerinden salgılanan peptid yapıdaki

diğer bir küçük hormon sekretindir.

 Sekretinin salgılanması mideden ince Sekretinin salgılanması mideden ince barsağa geçen içeriğin düşük pH’ı

barsağa geçen içeriğin düşük pH’ı tarafından uyarılır.

tarafından uyarılır.

(11)

 Salgılanan sekretin, pankreastan Salgılanan sekretin, pankreastan bikarbonat salgılanmasını uyarır.

bikarbonat salgılanmasını uyarır.

 Böylece mideden gelen içeriğin pH’ı Böylece mideden gelen içeriğin pH’ı

sindirim enzimlerinin çalışması için uygun sindirim enzimlerinin çalışması için uygun

pH’a getirilmiş olur.

(12)

 Jejenumda meydana gelen lipidlerin Jejenumda meydana gelen lipidlerin sindirim işleminin sonucunda oluşan sindirim işleminin sonucunda oluşan sindirim ürünleri serbest yağ asitleri, sindirim ürünleri serbest yağ asitleri,

monoaçilgliseroller ve serbest monoaçilgliseroller ve serbest

kolesteroldür.

 Bu sindirim ürünleri, yağda çözünen Bu sindirim ürünleri, yağda çözünen vitaminler ve safra tuzları ile birlikte vitaminler ve safra tuzları ile birlikte

paketlenerek ‘karma miçeller’i oluştururlar.

(13)

 Disk şeklindeki bu pakette, hidrofobik Disk şeklindeki bu pakette, hidrofobik

kısımlar iç tarafta, hidrofilik kısımlar ise dış kısımlar iç tarafta, hidrofilik kısımlar ise dış yüzeyde yer alır, böylece bu lipid paketinin yüzeyde yer alır, böylece bu lipid paketinin

barsağın sulu içeriği içinde çözünürlüğü barsağın sulu içeriği içinde çözünürlüğü

sağlanmış olur.

(14)

 Oluşan karma miçeller lipid Oluşan karma miçeller lipid

absorpsiyonunun yapıldığı ince barsak absorpsiyonunun yapıldığı ince barsak

mukoza hücrelerinin fırçamsı kenarlarına mukoza hücrelerinin fırçamsı kenarlarına

ilerleyerek, buradan hücre içine alınır ilerleyerek, buradan hücre içine alınır

(absorbe edilir).

 Kısa ve orta uzunluktaki yağ asitleri Kısa ve orta uzunluktaki yağ asitleri paketlenmeden doğrudan absorbe paketlenmeden doğrudan absorbe

edilebilirler.

(15)

 Barsak mukoza hücreleri içine alınan lipid Barsak mukoza hücreleri içine alınan lipid sindirim ürünlerinden burada tekrar

sindirim ürünlerinden burada tekrar

TAGler, kolesterol esterleri ve fosfolipidler TAGler, kolesterol esterleri ve fosfolipidler

sentezlenir.

 Sentez işlemi için sindirim ürünleri Sentez işlemi için sindirim ürünleri endoplazmik retikuluma gelirler.

endoplazmik retikuluma gelirler.

 Burada önce yağ asitlerinin aktive edilmesi Burada önce yağ asitlerinin aktive edilmesi gerekir.

gerekir.

(16)

 ‘ ‘ Açil-CoA sentetaz’ enzimi aracılığıyla yağ Açil-CoA sentetaz’ enzimi aracılığıyla yağ asitlerine CoA bağlanır.

asitlerine CoA bağlanır.

 Bu şekilde aktifleşen yağ asitleri ‘açil Bu şekilde aktifleşen yağ asitleri ‘açil transferazlar’ aracılığıyla

transferazlar’ aracılığıyla

monoaçilgliserollere, serbest kolesterole monoaçilgliserollere, serbest kolesterole

ve lisofosfolipidlere bağlanır ve TAGler, ve lisofosfolipidlere bağlanır ve TAGler,

kolesterol esterleri ve fosfolipidler yeniden kolesterol esterleri ve fosfolipidler yeniden

sentezlenir.

(17)

 Kısa ve orta uzunluktaki yağ asitleri Kısa ve orta uzunluktaki yağ asitleri

esterleştirilmeden doğrudan kana verilirler esterleştirilmeden doğrudan kana verilirler

ve albumine bağlanarak dokulara ve albumine bağlanarak dokulara

taşınırlar.

(18)

 Yeniden sentezlenen TAGler ve kolesterol Yeniden sentezlenen TAGler ve kolesterol esterleri oldukça hidrofobiktirler ve mukoza esterleri oldukça hidrofobiktirler ve mukoza

hücrelerinden kana verilmeden önce bu hücrelerinden kana verilmeden önce bu

bileşiklerden oluşan lipid damlacıkları, bileşiklerden oluşan lipid damlacıkları,

etraflarında ince bir tabaka oluşturacak etraflarında ince bir tabaka oluşturacak

şekilde fosfolipidler, serbest kolesterol ve şekilde fosfolipidler, serbest kolesterol ve

bir apolipoprotein olan apoB-48 tarafından bir apolipoprotein olan apoB-48 tarafından

çevrelenerek paketlenirler.

(19)

 Bu paketlere şilomikronlar adı verilir. Bu paketlere şilomikronlar adı verilir.

Şilomikronlar, barsak mukoza Şilomikronlar, barsak mukoza

hücrelerinden ekzositozla lenfatik hücrelerinden ekzositozla lenfatik

dolaşıma verilirler ve oradan genel dolaşıma verilirler ve oradan genel

dolaşıma katılırlar.

(20)

 Şilomikronların yapısındaki TAGler Şilomikronların yapısındaki TAGler

periferik doku kapillerlerinde (temel olarak periferik doku kapillerlerinde (temel olarak

iskelet kası ve yağ dokusu) kapiller iskelet kası ve yağ dokusu) kapiller

endotel yüzeyinde bulunan ‘lipoprotein endotel yüzeyinde bulunan ‘lipoprotein

lipaz’ tarafından yağ asitleri ve gliserole lipaz’ tarafından yağ asitleri ve gliserole

parçalanır. Lipoprotein lipaz apo-CII parçalanır. Lipoprotein lipaz apo-CII

tarafından aktive edilir.

(21)

 Açığa çıkan yağ asitleri buradaki kas ve Açığa çıkan yağ asitleri buradaki kas ve yağ dokusu hücreleri tarafından

yağ dokusu hücreleri tarafından

dolaşımdan alınabilirler veya albumine dolaşımdan alınabilirler veya albumine

bağlanarak hücre içine alınana kadar bağlanarak hücre içine alınana kadar

taşınabilirler.

 Yağ dokusu hücrelerine alınan yağ asitleri Yağ dokusu hücrelerine alınan yağ asitleri burada tekrar TAG sentezinde kullanılarak burada tekrar TAG sentezinde kullanılarak

depolanabilir.

(22)

 Açığa çıkan gliserol ise karaciğer Açığa çıkan gliserol ise karaciğer

tarafından dolaşımdan alınarak gliserol-3- tarafından dolaşımdan alınarak gliserol-3-

fosfat sentezinde kullanılır. Bu ürün fosfat sentezinde kullanılır. Bu ürün

dihidroksiasetonfosfat üzerinden glikoliz ya dihidroksiasetonfosfat üzerinden glikoliz ya

da glikoneogeneze girebilir.

 TAGların parçalanmasından sonra geriye TAGların parçalanmasından sonra geriye kalan şilomikron artıkları karaciğerdeki

kalan şilomikron artıkları karaciğerdeki reseptörlerine bağlanarak endositozla reseptörlerine bağlanarak endositozla

hücre içine alınır ve burada parçalanırlar.

(23)

 Lipoprotein lipaz veya apoC-II eksikliğinde Lipoprotein lipaz veya apoC-II eksikliğinde görülen açlık şilomikronemisi ve

görülen açlık şilomikronemisi ve

hipertrigliseridemisi ile seyreden tabloya hipertrigliseridemisi ile seyreden tabloya

“ailesel lipoprotein lipaz eksikliği” adı

“ailesel lipoprotein lipaz eksikliği” adı verilir.

verilir.

 Nadir görülen ve otozomal resesif geçiş Nadir görülen ve otozomal resesif geçiş gösteren bu hastalığın diğer adı da “tip I gösteren bu hastalığın diğer adı da “tip I

hiperlipoproteinemi”dir.

(24)

 Şilomikron artıklarının karaciğer tarafından Şilomikron artıklarının karaciğer tarafından alınmasında yetersizlik sonucu ortaya

alınmasında yetersizlik sonucu ortaya çıkan tabloya “ailesel

çıkan tabloya “ailesel

disbetalipoproteinemi” adı verilir.

 “ “ Tip III hiperlipoproteinemi” de denilen bu Tip III hiperlipoproteinemi” de denilen bu tabloda şilomikron artıklarının plazmada tabloda şilomikron artıklarının plazmada

birikmesi söz konusudur.

(25)

YAĞ ASİTLERİNİN BETA YAĞ ASİTLERİNİN BETA

OKSİDASYONU OKSİDASYONU

 Beta-oksidasyon, yağ asitlerinin Beta-oksidasyon, yağ asitlerinin mitokondride 2 karbonlu ünitelere mitokondride 2 karbonlu ünitelere

parçalanarak katabolize edildiği, parçalanarak katabolize edildiği,

enerji ihtiyacının karşılanmasında çok enerji ihtiyacının karşılanmasında çok

önemli olan bir ana metabolik yoldur.

 Mitokondride gerçekleştiği için, önce Mitokondride gerçekleştiği için, önce yağ asitlerinin mitokondriye taşınması yağ asitlerinin mitokondriye taşınması

gerekir.

(26)

 Oniki ya da daha az sayıda karbona Oniki ya da daha az sayıda karbona sahip yağ asitleri mitokondriye

sahip yağ asitleri mitokondriye herhangi bir taşıyıcıya gerek herhangi bir taşıyıcıya gerek

duymadan doğrudan girebilirler.

 Onikiden fazla karbon sayısına sahip Onikiden fazla karbon sayısına sahip yağ asitlerinin mitokondriye taşınması yağ asitlerinin mitokondriye taşınması

‘karnitin mekiği’ adı verilen bir taşıyıcı

‘karnitin mekiği’ adı verilen bir taşıyıcı sistem tarafından gerçekleştirilir.

sistem tarafından gerçekleştirilir.

(27)

 Bunun için önce, mitokondri dış Bunun için önce, mitokondri dış

zarında bulunan ‘açil-CoA sentetaz’

enzimi aracılığıyla yağ asidine CoA enzimi aracılığıyla yağ asidine CoA

bağlanarak, açil-CoA sentezlenir (yağ bağlanarak, açil-CoA sentezlenir (yağ

asidi aktifleştirilir).

 Açil-CoA sentetaz enziminin farklı Açil-CoA sentetaz enziminin farklı

zincir uzunluklarındaki (kısa ve orta, zincir uzunluklarındaki (kısa ve orta,

uzun, çok uzun) yağ asitlerini uzun, çok uzun) yağ asitlerini

aktifleştiren izoenzimleri vardır.

(28)

 ‘ ‘ Açil-CoA sentetaz’ izoenzimlerinden; Açil-CoA sentetaz’ izoenzimlerinden;



Uzun zincirli (12-20 karbonlu) yağ Uzun zincirli (12-20 karbonlu) yağ asitlerine etki edenler; endoplazmik asitlerine etki edenler; endoplazmik

retikulum, mitokondri dış zarı ve retikulum, mitokondri dış zarı ve

peroksizom zarında, peroksizom zarında,



Çok uzun zincirlilere (20’den fazla Çok uzun zincirlilere (20’den fazla

karbonlu) etki edenler; peroksizomlarda, karbonlu) etki edenler; peroksizomlarda,



Kısa ve orta uzunluktakilere etki edenler Kısa ve orta uzunluktakilere etki edenler ise mitokondri matriksinde bulunurlar.

ise mitokondri matriksinde bulunurlar.

(29)

 Vücudun ihtiyacı olan karnitin; ya Vücudun ihtiyacı olan karnitin; ya

eksojen olarak diyetle (özellikle et ve eksojen olarak diyetle (özellikle et ve

et ürünlerinin tüketilmesiyle) alınır, ya et ürünlerinin tüketilmesiyle) alınır, ya

da endojen olarak karaciğer ve da endojen olarak karaciğer ve

böbrekte lizin ve metiyonin böbrekte lizin ve metiyonin

aminoasitlerinden sentezlenir.

 Kas dokusunda sentezi yapılamaz, Kas dokusunda sentezi yapılamaz, ancak vücuttaki karnitin’in çok büyük ancak vücuttaki karnitin’in çok büyük

kısmı kaslarda bulunur.

(30)

 Karnitin eksikliği; sıkı vejetaryen diyette, Karnitin eksikliği; sıkı vejetaryen diyette, karaciğer yetmezliğinde, hemodiyaliz

karaciğer yetmezliğinde, hemodiyaliz hastalarında (diyalizle karnitin de

hastalarında (diyalizle karnitin de uzaklaştırılır) ve vücudun karnitin uzaklaştırılır) ve vücudun karnitin

ihtiyacının arttığı kimi klinik tablolarda ihtiyacının arttığı kimi klinik tablolarda

görülür.

 Bunların dışında karnitin mekiğinin Bunların dışında karnitin mekiğinin komponentlerinden herhangi birinin komponentlerinden herhangi birinin

eksikliğine yol açan genetik bazı eksikliğine yol açan genetik bazı

hastalıklar da bildirilmiştir.

(31)

 Genetik olan ya da olmayan ve karnitin Genetik olan ya da olmayan ve karnitin

eksikliğine yol açan yukarıdaki durumların eksikliğine yol açan yukarıdaki durumların

hepsinde sonuçta uzun zincirli yağ hepsinde sonuçta uzun zincirli yağ

asitlerinin oksidasyonuyla ilgili bir asitlerinin oksidasyonuyla ilgili bir

yetersizlik ortaya çıkar.

(32)

 Genetik KAT-I enzimi eksikliği açlıkta Genetik KAT-I enzimi eksikliği açlıkta hipogliseminin ortaya çıktığı bir klinik hipogliseminin ortaya çıktığı bir klinik

durumdur.

 Genetik KAT-II enzimi eksikliği daha sık Genetik KAT-II enzimi eksikliği daha sık görülür; uzun süren egzersiz ya da açlık görülür; uzun süren egzersiz ya da açlık

tarafından tetiklenen miyoglobinüri ve tarafından tetiklenen miyoglobinüri ve

hipoglisemi ile seyreder. Bu hastalarda hipoglisemi ile seyreder. Bu hastalarda

hafif kas güçsüzlüğünden hafif kas güçsüzlüğünden

kardiyomyopatiye kadar değişen, çizgili kardiyomyopatiye kadar değişen, çizgili

kaslarla ilgili semptomlar ortaya çıkar.

(33)

 Beta-oksidasyonun ilk basamağı, Beta-oksidasyonun ilk basamağı,

‘ ‘ açil-KoA dehidrogenaz açil-KoA dehidrogenaz ’ enziminin ’ enziminin üç izoenzimi tarafından

üç izoenzimi tarafından gerçekleştirilir.

gerçekleştirilir.

(34)

 Her bir izoenzim (açil-KoA dehidrogenaz) Her bir izoenzim (açil-KoA dehidrogenaz) belirli bir aralıkta zincir uzunluğuna sahip belirli bir aralıkta zincir uzunluğuna sahip

yağ asitlerine etki eder:



çok uzun zincirli (12-18 karbonlu), çok uzun zincirli (12-18 karbonlu),



orta uzunlukta (4-14 karbonlu) orta uzunlukta (4-14 karbonlu)



kısa zincirli (4-8 karbonlu) kısa zincirli (4-8 karbonlu)

(35)

 Beta oksidasyonun son üç basamağını Beta oksidasyonun son üç basamağını

katalizleyen enzimler 2 ayrı takım halinde, katalizleyen enzimler 2 ayrı takım halinde,

yağ asidi zincirinin uzunluğuna bağlı yağ asidi zincirinin uzunluğuna bağlı

olarak çalışırlar:



mitokondri iç zarına bağlı olarak bulunan ve mitokondri iç zarına bağlı olarak bulunan ve üç-fonksiyonlu protein

üç-fonksiyonlu protein (trifunctional protein; (trifunctional protein;

TFP TFP ) adı verilen bir multienzim kompleksinden ) adı verilen bir multienzim kompleksinden oluşan takım.

oluşan takım.



matrikste bulunan ve 3 ayrı enzimden oluşan matrikste bulunan ve 3 ayrı enzimden oluşan takım

takım

(36)

 Oniki ya da daha fazla karbona sahip olan Oniki ya da daha fazla karbona sahip olan yağ asitlerinde reaksiyonlar,

yağ asitlerinde reaksiyonlar, üç-fonksiyonlu protein

üç-fonksiyonlu protein (trifunctional (trifunctional protein; TFP) tarafından katalizlenir.

protein; TFP) tarafından katalizlenir.

 TFP, 4 alfa ve 4 beta ünitesinden oluşur. TFP, 4 alfa ve 4 beta ünitesinden oluşur.

(37)

 Alfa alt ünitelerinin her biri, hem ‘enoyl- Alfa alt ünitelerinin her biri, hem ‘enoyl- KoA hidrataz’, hem de ‘beta-hidroksiaçil- KoA hidrataz’, hem de ‘beta-hidroksiaçil-

KoA dehidrogenaz’ enzim aktivitelerine KoA dehidrogenaz’ enzim aktivitelerine

sahiptir.

 Beta alt üniteleri ise ‘tiyolaz’ enzim Beta alt üniteleri ise ‘tiyolaz’ enzim aktivitesine sahiptir.

aktivitesine sahiptir.

(38)

 Üç enzimin bu sıkı birlikteliği muhtemelen, Üç enzimin bu sıkı birlikteliği muhtemelen, ara ürünlerin enzim yüzeyinden uzağa

ara ürünlerin enzim yüzeyinden uzağa diffüze olmadan, etkili bir şekilde bir aktif diffüze olmadan, etkili bir şekilde bir aktif

bölgeden diğerine aktarılmasını bölgeden diğerine aktarılmasını

sağlamaktadır.

(39)

 TFP yağ asidi zincirini 12 veya daha az TFP yağ asidi zincirini 12 veya daha az karbon sayısına kısalttığında, sonraki karbon sayısına kısalttığında, sonraki

oksidasyonlar matrikste bulunan enzim oksidasyonlar matrikste bulunan enzim

takımı tarafından katalizlenirler.

(40)

 Beyin, yağ hücreleri (adipositler) ve Beyin, yağ hücreleri (adipositler) ve eritrositlerde yağ asidi oksidasyonu eritrositlerde yağ asidi oksidasyonu

gerçekleşmez, dolayısıyla bu gerçekleşmez, dolayısıyla bu

dokular/hücreler yağ asitlerini enerji dokular/hücreler yağ asitlerini enerji

ihtiyaçları için kullanamazlar.

(41)

(Amerikalılar ve Kuzey Avrupalılarda) Yağ (Amerikalılar ve Kuzey Avrupalılarda) Yağ

asidi katabolizması ile ilgili olarak en sık asidi katabolizması ile ilgili olarak en sık

görülen genetik defekt

görülen genetik defekt ‘orta zincir ‘orta zincir uzunluklu açil-CoA dehidrogenaz’

uzunluklu açil-CoA dehidrogenaz’

enzimini kodlayan gen’de oluşan enzimini kodlayan gen’de oluşan

mutasyon sonucu ortaya çıkar.

‘ ‘ A A çil-CoA Dehidrogenazlar’ın genetik çil-CoA Dehidrogenazlar’ın genetik eksikliği ciddi hastalık nedenidir.

eksikliği ciddi hastalık nedenidir.

(42)

 1/10.000 sıklıkla görülür. 1/10.000 sıklıkla görülür.

 6-12 karbonlu yağ asitlerini metabolize 6-12 karbonlu yağ asitlerini metabolize edemezler

edemezler

 Hastalık tekrarlayan dönemlerle Hastalık tekrarlayan dönemlerle karakterize bir sendromdur.

karakterize bir sendromdur.

 Karaciğerde yağ birikmesi, kanda yüksek Karaciğerde yağ birikmesi, kanda yüksek miktarda oktanoik asit bulunması,

miktarda oktanoik asit bulunması,

hipoglisemi, uyku hali, kusma, koma

(43)

 İdrardaki organik asitlerin tipi hastalığın İdrardaki organik asitlerin tipi hastalığın teşhisinde yardımcı olur (çoğunlukla

teşhisinde yardımcı olur (çoğunlukla

idrarda yüksek miktarda 6-10 karbonlu idrarda yüksek miktarda 6-10 karbonlu

dikarboksilik asitler -

dikarboksilik asitler - ω ω oksidasyon- oksidasyon- ve ve düşük miktarda keton cisimleri bulunur) düşük miktarda keton cisimleri bulunur)

 Tekrarlayan dönemler arasında hastalık Tekrarlayan dönemler arasında hastalık belirtisi görülmez, ancak bu hastaların belirtisi görülmez, ancak bu hastaların

%25-60’ı erken çocukluk döneminde

%25-60’ı erken çocukluk döneminde kaybedilir.

kaybedilir.

(44)

 Erken çocuklukta teşhis edilirse, diyetle Erken çocuklukta teşhis edilirse, diyetle ilgili önlemler alınarak (yemek aralarının ilgili önlemler alınarak (yemek aralarının

uzun olmasına engel olarak, vücudun uzun olmasına engel olarak, vücudun

enerji ihtiyacı için yağları kullanmaya enerji ihtiyacı için yağları kullanmaya

teşebbüs etmesini engelleyerek) bu teşebbüs etmesini engelleyerek) bu

bireyler için hastalığın prognozunun daha bireyler için hastalığın prognozunun daha

iyi olması sağlanabilir.

(45)

 Oluşan süksinil-CoA sitrik asit döngüsüne Oluşan süksinil-CoA sitrik asit döngüsüne girebilir veya okzaloasetat üzerinden

girebilir veya okzaloasetat üzerinden glukoneogenezde kullanılabilir.

glukoneogenezde kullanılabilir.

 Reaksiyonda koenzim olarak Reaksiyonda koenzim olarak

deoksiadenozilkobalamin’e (koenzim B

₁₂₁₂

) ) ihtiyaç vardır.

ihtiyaç vardır.

 Süksinil-CoA yağ asidi oksidasyonunda Süksinil-CoA yağ asidi oksidasyonunda elde edilen tek glukojenik üründür.

elde edilen tek glukojenik üründür.

(46)

 B B

₁₂₁₂

vitamini yetersizliği (veya B vitamini yetersizliği (veya B

₁₂₁₂

vitamininin koenzimine çevrilmesinde vitamininin koenzimine çevrilmesinde

yetersizlik) olan hastaların idrarlarında yetersizlik) olan hastaların idrarlarında

propiyonat ve metilmalonat görülür.

(47)

YAĞ ASİDİ OKSİDASYONU YAĞ ASİDİ OKSİDASYONU

SIKI BİR ŞEKİLDE SIKI BİR ŞEKİLDE

DÜZENLENİR/DENETLENİR DÜZENLENİR/DENETLENİR

1- Sitozolde oluşan açil-CoA’ların önünde, 1- Sitozolde oluşan açil-CoA’ların önünde,

ilerleyebilecekleri 2 temel seçenek/yol ilerleyebilecekleri 2 temel seçenek/yol

vardır:

a) Mitokondride beta-oksidasyon, veya a) Mitokondride beta-oksidasyon, veya

b) Sitozolde triaçilgliserol veya fosfolipid b) Sitozolde triaçilgliserol veya fosfolipid

sentezinde kullanılmak.

Seçilecek yol, uzun zincirli açil-CoA’ların Seçilecek yol, uzun zincirli açil-CoA’ların

mitokondriye taşınma hızına bağlıdır.

(48)

Dolayısıyla;

Dolayısıyla; sitozoldeki açil gruplarının sitozoldeki açil gruplarının mitokondri matriksine taşınmasını

mitokondri matriksine taşınmasını

sağlayan 3 basamaklı işlem, yağ asidi sağlayan 3 basamaklı işlem, yağ asidi

oksidasyonu için hız kısıtlayıcıdır.

(49)

2- Sitozolde gerçekleşen asetil-CoA’dan uzun 2- Sitozolde gerçekleşen asetil-CoA’dan uzun

zincirli yağ asidi biyosentezinde, oluşan ilk zincirli yağ asidi biyosentezinde, oluşan ilk

ara ürün

ara ürün malonil-CoA malonil-CoA ’dır. Malonil-CoA ’dır. Malonil-CoA miktarı, diyetle alınan KH miktarı fazla miktarı, diyetle alınan KH miktarı fazla

olduğunda (KH’lar triaçilgliserol sentezinde olduğunda (KH’lar triaçilgliserol sentezinde

kullanılacaklarından) artar.

Malonil-CoA; karnitin açil transferaz I’i Malonil-CoA; karnitin açil transferaz I’i

inhibe ederek, yağ asidi oksidasyonunun inhibe ederek, yağ asidi oksidasyonunun

inhibe olmasını sağlar.

(50)

Beta oksidasyonda görev alan enzimlerden Beta oksidasyonda görev alan enzimlerden ikisi, enerjinin yeterli olduğunun işareti olan ikisi, enerjinin yeterli olduğunun işareti olan

metabolitler tarafından düzenlenir/denetlenir:

3- 3- [ [ NADH NADH ] ] / / [ [ NAD NAD

⁺⁺

] ] oranının yüksek olması, oranının yüksek olması,

‘ ‘ β β -hidroksiaçil-CoA -hidroksiaçil-CoA dehidrogenaz dehidrogenaz ’ ’

enziminin inhibe olmasına neden olur.

4- 4- Asetil-CoA konsantrasyonunun yüksek Asetil-CoA konsantrasyonunun yüksek olması, ‘açil-CoA asetiltransferaz (tiyolaz)’

olması, ‘açil-CoA asetiltransferaz (tiyolaz)’

enziminin inhibe olmasına neden olur.

(51)

5- Yoğun kas kontraksiyonu ya da açlıkta, ATP 5- Yoğun kas kontraksiyonu ya da açlıkta, ATP

konsantrasyonundaki azalma ve AMP konsantrasyonundaki azalma ve AMP

konsantrasyonundaki artma, AMP’ce aktive konsantrasyonundaki artma, AMP’ce aktive

edilen-Protein Kinaz’ı aktive eder. Protein edilen-Protein Kinaz’ı aktive eder. Protein kinaz, malonil-CoA sentezini katalizleyen kinaz, malonil-CoA sentezini katalizleyen

asetil-CoA karboksilaz enzimini fosforile asetil-CoA karboksilaz enzimini fosforile

ederek inhibe eder, böylece malonil-CoA ederek inhibe eder, böylece malonil-CoA

konsantrasyonu azalır. Bu sayede

konsantrasyonu azalır. Bu sayede karnitin karnitin açil transferaz I enzimi

açil transferaz I enzimi üzerindeki inhibisyon üzerindeki inhibisyon ortadan kalkar ve sitoplazmadan mitokondriye ortadan kalkar ve sitoplazmadan mitokondriye

yağ asitlerinin girişi tekrar başlar.

(52)

YAĞ ASİDİ VE YAĞ ASİDİ VE

TRİAÇİLGLİSEROL TRİAÇİLGLİSEROL

BİYOSENTEZİ

(53)

Yağ Asidi Biyosentezi Yağ Asidi Biyosentezi

 Yetişkin insanda temel olarak karaciğerde Yetişkin insanda temel olarak karaciğerde (ve daha az olarak meme dokusu ve yağ (ve daha az olarak meme dokusu ve yağ

dokusunda) hücre sitoplazmasında dokusunda) hücre sitoplazmasında

gerçekleşir.

 Biyosentez, diyetle alınan besinlerin Biyosentez, diyetle alınan besinlerin

vücudun ihtiyacından fazla enerji içermesi vücudun ihtiyacından fazla enerji içermesi

durumunda ortaya çıkar.

(54)

 Yağ asidi biyosentezi için gerekli olan Yağ asidi biyosentezi için gerekli olan karbonların kaynağı öncelikli olarak karbonların kaynağı öncelikli olarak

karbonhidratlardır, ancak alınan ihtiyaç karbonhidratlardır, ancak alınan ihtiyaç

fazlası proteinlerden elde edilen bazı fazlası proteinlerden elde edilen bazı

aminoasitler de (asetil-CoA ve sitrik asit aminoasitler de (asetil-CoA ve sitrik asit

döngüsü ara ürünlerine parçalananlar) bu döngüsü ara ürünlerine parçalananlar) bu

iş için kaynak teşkil edebilir.

(55)

 Biyosentez işleminde Biyosentez işleminde asetil-CoA’lardan asetil-CoA’lardan elde edilen 2 karbonlu üniteler uç uca elde edilen 2 karbonlu üniteler uç uca

eklenerek

eklenerek 16 karbonlu PALMİTİK ASİT 16 karbonlu PALMİTİK ASİT elde edilir.

elde edilir.

(56)

 Glikoliz sitoplazmada gerçekleşir ve son Glikoliz sitoplazmada gerçekleşir ve son ürün olan pirüvat, mitokondriye girerek ürün olan pirüvat, mitokondriye girerek

burada pirüvat dehidrogenaz enzimi burada pirüvat dehidrogenaz enzimi

aracılığıyla asetil-CoA’ya veya pirüvat aracılığıyla asetil-CoA’ya veya pirüvat

karboksilaz enzimi aracılığıyla karboksilaz enzimi aracılığıyla

oksaloasetat’a çevrilir (asetil-CoA oksaloasetat’a çevrilir (asetil-CoA

konsantrasyonu belirleyici).

(57)

 Yağ asidi biyosentezi sitoplazmada Yağ asidi biyosentezi sitoplazmada

meydana geldiği için, sentezde kullanılan meydana geldiği için, sentezde kullanılan

asetil-CoA’ların mitokondriden asetil-CoA’ların mitokondriden

sitoplazmaya taşınması gerekir. Ancak, sitoplazmaya taşınması gerekir. Ancak,

asetil-CoA mitokondri zarını geçemez.

(58)

 Asetil-CoA’nın sitoplazmaya taşınması Asetil-CoA’nın sitoplazmaya taşınması işlemi, mitokondride oksaloasetat ve işlemi, mitokondride oksaloasetat ve

asetil-CoA’nın birleşmesiyle oluşan asetil-CoA’nın birleşmesiyle oluşan

sitrat’ın sitoplazmaya geçmesi, orada sitrat sitrat’ın sitoplazmaya geçmesi, orada sitrat

liyaz enziminin yardımıyla oksaloasetat ve liyaz enziminin yardımıyla oksaloasetat ve

asetil-CoA’ya parçalanması yoluyla asetil-CoA’ya parçalanması yoluyla

gerçekleştirilir.

(59)

 Sitratın sitoplazmaya geçişi için Sitratın sitoplazmaya geçişi için

mitokondrideki sitrat miktarının artmış mitokondrideki sitrat miktarının artmış

olması gerekir.

 Mitokondride enerji seviyesinin yüksek Mitokondride enerji seviyesinin yüksek olması izositrat dehidrogenaz enziminin olması izositrat dehidrogenaz enziminin

inhibe olmasına, dolayısıyla sitrat ve inhibe olmasına, dolayısıyla sitrat ve

izositratın mitokondride birikmesine yol izositratın mitokondride birikmesine yol

açar.

(60)

 Yağ asidi biyosentezinin başlayabilmesi Yağ asidi biyosentezinin başlayabilmesi için önce malonil-CoA’nın sentezlenmesi için önce malonil-CoA’nın sentezlenmesi

gerekir.

 Malonil-CoA, asetil-CoA karboksilaz Malonil-CoA, asetil-CoA karboksilaz enziminin yardımıyla asetil-CoA’ya bir enziminin yardımıyla asetil-CoA’ya bir

karboksil grubunun ilave edilmesi ile elde karboksil grubunun ilave edilmesi ile elde

edilir.

(61)

 Bu reaksiyonun yürümesi için HCO Bu reaksiyonun yürümesi için HCO

₃₃⁻⁻

, , biyotin ve ATP’ye ihtiyaç vardır.

biyotin ve ATP’ye ihtiyaç vardır.

 Moleküle ilave edilen karboksil grubu Moleküle ilave edilen karboksil grubu biyotine, biyotin ise enzime bağlı

biyotine, biyotin ise enzime bağlı durumdadır

durumdadır

(62)

 Bu reaksiyon yağ asidi sentezinin hız Bu reaksiyon yağ asidi sentezinin hız sınırlayıcı basamağıdır.

sınırlayıcı basamağıdır.

 Sitrat, asetil-CoA karboksilaz enzimini Sitrat, asetil-CoA karboksilaz enzimini allosterik olarak aktive eder.

allosterik olarak aktive eder.

 Bunu, inaktif dimerler şeklinde bulunan Bunu, inaktif dimerler şeklinde bulunan enzim moleküllerinin polimerize olmasını enzim moleküllerinin polimerize olmasını

sağlayarak yapar.

 Enzim yağ asidi sentezinin son ürünü olan Enzim yağ asidi sentezinin son ürünü olan palmitat tarafından ise inhibe edilir.

palmitat tarafından ise inhibe edilir.

(63)

 Enzim, enerji seviyesi yetersiz olduğunda, Enzim, enerji seviyesi yetersiz olduğunda, AMP-bağımlı protein kinaz tarafından

AMP-bağımlı protein kinaz tarafından fosforile edilerek inhibe, enerji seviyesi fosforile edilerek inhibe, enerji seviyesi

yeterli olduğunda ise defosforile edilerek yeterli olduğunda ise defosforile edilerek

aktive edilir.

 Ayrıca, insülin/glukagon oranının yüksek Ayrıca, insülin/glukagon oranının yüksek

olması asetil-CoA karboksilaz enziminin ve olması asetil-CoA karboksilaz enziminin ve

yağ asidi sentaz enziminin sentezini yağ asidi sentaz enziminin sentezini

uyarır.

(64)

 Yağ asidi sentezinin bundan sonraki kısmı Yağ asidi sentezinin bundan sonraki kısmı

‘yağ asidi sentaz’ adı verilen bir multienzim

‘yağ asidi sentaz’ adı verilen bir multienzim kompleksi aracılığıyla yürütülür.

kompleksi aracılığıyla yürütülür.

 Yağ asidi sentaz enzimi birbirinin aynısı iki Yağ asidi sentaz enzimi birbirinin aynısı iki monomerden oluşan bir dimerdir.

monomerden oluşan bir dimerdir.

 Enzimin yapısındaki monomerlerin her biri Enzimin yapısındaki monomerlerin her biri 7 ayrı enzim aktivitesine sahip 7 katalitik 7 ayrı enzim aktivitesine sahip 7 katalitik bölgeye ve ‘açil taşıyıcı protein’e (ATAP) bölgeye ve ‘açil taşıyıcı protein’e (ATAP)

sahiptir.

 ATAP’ın yapısında bir pantotenik asit ATAP’ın yapısında bir pantotenik asit

türevi olan 4’-fosfopantetein bulunur

(65)

 Yağ asidi sentezi yürürken, yağ asidi sentaz Yağ asidi sentezi yürürken, yağ asidi sentaz enzim kompleksinin yapısındaki 7 enzim

enzim kompleksinin yapısındaki 7 enzim görev sıralarına göre sırayla reaksiyonları görev sıralarına göre sırayla reaksiyonları

katalizlerler. Enzimler sırasıyla katalizlerler. Enzimler sırasıyla

1: asetil transaçilaz (AT), 1: asetil transaçilaz (AT),

2: malonil transaçilaz (MT), 2: malonil transaçilaz (MT),

3: ketoaçil sentaz (KS), 3: ketoaçil sentaz (KS),

4: ketoaçil redüktaz (KR), 4: ketoaçil redüktaz (KR),

5: hidroksiaçil dehidrogenaz (HD), 5: hidroksiaçil dehidrogenaz (HD),

6: enoyl redüktaz (ER), 6: enoyl redüktaz (ER),

7: (palmitoyl) tiyoesteraz (TE)

(66)

 İlk olarak asetil-CoA’dan elde edilen bir asetat molekülü, ATAP’ın yapısındaki

fosfopantetein’in serbest ucunda bulunan tiyol (–SH) grubuna bağlanır (AT).

 Bundan sonra asetat molekülü ATAP’tan enzimdeki bir sistein bakiyesinin tiyol

grubuna taşınır. Bu taşınma ile boşalan

ATAP’ın tiyol grubuna malonil-CoA’dan

elde edilen bir malonat molekülü bağlanır

(MT).

(67)

 Bundan sonraki birleşme (kondensasyon) reaksiyonunda, önce malonat

molekülünden, molekülün sentezi

esnasında HCO

₃₋

molekülünden eklenen CO

₂

ayrılır.

 Ayrılan CO

₂

’nin yerine sistein bakiyesine bağlı halde duran asetil grubu taşınır.

Böylece ATAP’a bağlı halde 4 karbonlu

beta-ketoaçil grubu sentezlenir (KS).

(68)

 Bundan sonra molekülde sırasıyla

indirgenme (KR), dehidrasyon (HD) ve indirgenme (ER) reaksiyonları

gerçekleşir ve 4 karbonlu doymuş bir açil grubu sentezlenmiş olur.

 Birleşme reaksiyonundan sonraki ilk indirgenme reaksiyonunda 3 numaralı karbona bağlı keton grubu alkole

indirgenir.

(69)

 Sonraki dehidrasyon reaksiyonunda

molekülden bir H

₂

O molekülü ayrılarak, 2 ve 3 nolu karbonlar arasında bir çift bağ meydana gelir.

 Bundan sonra meydana gelen ikinci indirgenme reaksiyonunda ise 2 ve 3 nolu karbonlar arasındaki çift bağ

doyurulur.

 İndirgenme reaksiyonlarında hidrojen

vericisi olarak NADPH kullanılır.

(70)

 Bundan sonra, önce 4 karbonlu doymuş açil grubu (bütiril), bağlı olduğu ATAP’ın tiyol grubundan sistein bakiyesinin tiyol grubuna taşınır ve boşalan ATAP’a yeni bir malonat molekülü bağlanır.

 Sonra sırasıyla; birleşme, indirgenme,

dehidrasyon ve indirgenme reaksiyonları gerçekleşir. Bu defa ATAP’a bağlı halde oluşan yapı 6 karbonlu doymuş açil

grubudur.

(71)

 Aynı işlemlerin 5 tur daha

gerçekleşmesi sonucunda ATAP’a bağlı halde 16 karbonlu doymuş açil grubu

oluşur.

 Açil grubu 16 karbon uzunluğuna

ulaşınca, molekül ile ATAP arasındaki

tiyoester bağı kırılır ve palmitat serbest

kalır (TE).

(72)

 Sitoplazmada sentezlenen yağ asitlerinin hemen mitokondride beta-oksidasyona girerek yıkılması, yağ asidi sentezi için yapımı artan malonil-CoA tarafından engellenir.

 Malonil-CoA bu görevi, karnitin açil

transferaz I enzimini inhibe ederek yağ

asitlerinin mitokondriye girişini engellemek

suretiyle yerine getirir

(73)

 Yağ asidi biyosentezinde kullanılan Yağ asidi biyosentezinde kullanılan NADPH’ların 2 kaynağı vardır:

NADPH’ların 2 kaynağı vardır:



Bunlardan birincisi pentoz fosfat yolu Bunlardan birincisi pentoz fosfat yolu

(heksozmonofosfat şantı)’dur. Bu yola giren (heksozmonofosfat şantı)’dur. Bu yola giren

her glukoz molekülü için 2 tane NADPH her glukoz molekülü için 2 tane NADPH

üretilir.



Kaynakların diğeri ise sitoplazmada malatdan Kaynakların diğeri ise sitoplazmada malatdan piruvatın sentezlendiği, malik enzim

piruvatın sentezlendiği, malik enzim

tarafından katalizlenen dekarboksilasyon tarafından katalizlenen dekarboksilasyon

reaksiyonudur. Bu reaksiyon esnasında bir reaksiyonudur. Bu reaksiyon esnasında bir

tane NADPH üretilir

(74)

Yağ Asidi Zincirlerinin Uzatılması

 Onaltı karbonlu ve tamamı doymuş

bağlardan oluşan palmitat’tan, endoplazmik retikulum ve mitokondride gerçekleştirilen uzatma reaksiyonları ile daha uzun zincirli yağ asitleri sentezlenebilir.

 KoA bağlanarak aktif hale getirilen yağ asitlerine her seferinde malonil-KoA’dan elde edilen 2 karbonlu üniteler ilave

edilerek zincir uzatılır.

(75)

 Uzatma reaksiyonlarını katalizleyen enzim sistemi farklı olmasına ve bu

reaksiyonlarda yağ asidi ATAP yerine

KoA’ya bağlı olmasına rağmen, zincire 2 karbonlu ünitelerin ilave edilmesi aynen yağ asidi biyosentezinde olduğu gibi

gerçekleşir.

(76)

 Zincir uzatma işlemi genelde 16 karbonlu palmitattan, 18 karbonlu stearat elde

etmek için kullanılmaktadır, ancak daha uzun zincirli (22-24 karbonlu) yağ asitleri de sentezlenebilmektedir (örneğin

beyinde).

(77)

Yağ Asitlerine Doymamış Bağların İlave Edilmesi

 Hücrelerin endoplazmik retikulumunda, yağ asitlerine cis konfigürasyonunda çift bağlar ilave edilebilmektedir. Bu işlem en çok

palmitik asitten (16:0), palmitoleik asit

(16:1Δ

⁹

) ve stearik asitten (18:0), oleik asit (18:1Δ

⁹

) elde edilmesi şeklinde gerçekleşir.

 Reaksiyon yağ asidi desaturaz adı verilen karma fonksiyonlu oksidazlar ailesine ait

enzimin katalizi ile gerçekleşir ve sitokrom b

₅

,

NADH ve O

₂

’ye ihtiyaç gösterir.

(78)

 İnsanda 4, 5, 6 ve yukarıdaki örneklerde verildiği gibi 9. pozisyona doymamış bağ

ilavesi yapabilen desaturazlar vardır, ancak 10’uncu karbon ile omega karbonu arasına doymamış bağ ilavesi yapabilen enzimler bulunmaz.

 Bu nedenle, 10’uncu karbonla omega karbonu arasında doymamış bağ

bulunduran veya bunların sentezlenmesine

elverişli olan yağ asitlerini diyetle dışarıdan

almak gerekir.

(79)

 Vücutta sentezini yapamadığımız ve dışarıdan diyetle almamız gereken (esansiyel) yağ asitleri;



linoleik asit (18:2Δ

^9,12

) ve



α-linolenik asit (18:3Δ

^9,12,15

)’dir.

(80)

 Bu iki esansiyel yağ asidinin diyette

yeterince bulunması durumunda, vücudun ihtiyacı olan diğer yağ asitleri bunlarda

yapılacak uzatma ve/veya doymamış bağ ilavesi reaksiyonları ile sentezlenebilir.

 Örneğin, eikosanoidlerin sentezinde önemli bir öncü madde olan araşidonik asit

(20:4Δ

^5,8,11,14

) linoleik asit’ten

sentezlenebilmektedir

(81)

Triaçilgliserollerin Biyosentezi Triaçilgliserollerin Biyosentezi

 Karaciğerde ve yağ dokusunda (ayrıca Karaciğerde ve yağ dokusunda (ayrıca meme dokusu ve barsak mukoza

meme dokusu ve barsak mukoza

hücrelerinde) gerçekleşen triaçilgliserol hücrelerinde) gerçekleşen triaçilgliserol

sentezinin yapılabilmesi için ortamda sentezinin yapılabilmesi için ortamda

gliserol 3-fosfat

gliserol 3-fosfat ve ve yağ asitleri yağ asitleri nin nin bulunması gerekir.

bulunması gerekir.

(82)

 Gliserol 3-fosfat iki farklı yolla elde Gliserol 3-fosfat iki farklı yolla elde edilebilir:

edilebilir:



Bunlardan birincisi hem karaciğer, hem de Bunlardan birincisi hem karaciğer, hem de yağ dokusunda gerçekleşen bir reaksiyondur yağ dokusunda gerçekleşen bir reaksiyondur



Diğer reaksiyon ise yalnızca karaciğere Diğer reaksiyon ise yalnızca karaciğere özgüdür

özgüdür

(83)

 Yağ dokusu glukozu insülin varlığında (toklukta) hücre içine alabilir, dolayısıyla kan glukoz seviyesinin düşük olduğu

durumlarda yağ dokusunda triaçilgliserol

sentezi yapılamaz.

(84)

 Triaçilgliserol sentezi için yağ asitlerinin de açil-KoA sentetaz enzimi yardımıyla, KoA bağlanarak aktive edilmiş olması gerekir.

 Bundan sonra KoA bağlanarak aktive edilmiş 2 yağ asidi (açil KoA), gliserol fosfatın 1. ve 2. karbonlarına açil

transferaz enziminin yardımıyla peş peşe bağlanır.

 Elde edilen ürün fosfatidik asittir.

(85)

 Bundan sonra molekülden fosfatın

uzaklaştırılması ve yerine üçüncü bir yağ asidinin bağlanmasıyla triaçilgliserol

sentezlenmiş olur.

(86)

 İnsülin karbonhidratların triaçilgliserollere İnsülin karbonhidratların triaçilgliserollere çevrilmesini uyarır.

çevrilmesini uyarır.

 Diabetes mellituslu hastalarda insülin Diabetes mellituslu hastalarda insülin

yetersizliği olduğundan karbonhidratlardan yetersizliği olduğundan karbonhidratlardan

ve proteinlerden yağ asidi ve triaçilgliserol ve proteinlerden yağ asidi ve triaçilgliserol

sentezi yapamazlar.

 Tedavi edilmemiş (tip 1) diabetli Tedavi edilmemiş (tip 1) diabetli

hastalarda yağ asitlerinin aşırı yıkımı hastalarda yağ asitlerinin aşırı yıkımı

nedeniyle hastalar kilo kaybeder.

(87)

 Lipoliz (yağ dokusunda triaçilgliserollerin yağ asitleri ve gliserole parçalanması) nedeniyle

açığa çıkan yağ asitlerinin yaklaşık %75’i tekrar reesterifiye edilerek triaçilgliserol sentezinde

kullanılır.

 Bu işlem lipoliz sonucunda açığa çıkan yağ asitlerinin içinde bulunduğu yağ hücresinden

kana verilmeden tekrar esterleştirilmesi şeklinde olabileceği gibi (yaklaşık %60’ı), kana verildikten sonra dokular tarafından kullanılmadan

karaciğere gelenlerin burada triaçilgliserol

sentezinde kullanılmaları şeklinde de olabilir.

(88)

 Lipoliz sonucu açığa çıkan yağ asitlerinin (yaklaşık %75’inin) tekrar esterleştirilerek triaçilgliserol sentezinde kullanılmaları açlık durumunda bile devam eder.

 Açlıkta yağ hücrelerinde glikoliz

olmayacağından DHAF’tan gliserol 3-fosfat sentezi de olamayacaktır.

 Lipoliz sonucu açığa çıkan gliserol de yağ dokusunda gliserol kinaz enzimi

olmadığından triaçilgliserol sentezinde

kullanılamaz.

(89)

 Bu durumda yağ dokusunda gliserol 3- fosfat sentezi gliseroneogenez

aracılığıyla sağlanır.

 Bu yol piruvattan gliserol 3-fosfatın

sentezlendiği, glukoneogenez yolunun

kısmen kullanıldığı bir yoldur.

(90)

Fosfolipid Metabolizması Fosfolipid Metabolizması

 Eritrositlerin dışındaki bütün hücrelerde Eritrositlerin dışındaki bütün hücrelerde

fosfolipid sentezi yapılır. Sentez hücrelerin fosfolipid sentezi yapılır. Sentez hücrelerin

düz endoplazmik retikulumunda düz endoplazmik retikulumunda

gerçekleşir.

(91)

Gliserofosfolipidlerin Sentezi

 Gliserofosfolipidlerin sentezinde de

triaçilgliserollerin sentezinde olduğu gibi önce fosfatidik asit sentezlenir.

 Bundan sonra gliserofosfolipidlerin sentezi için 2 mekanizma kullanılır.

 Bunlardan birincisinde, fosfatidik asitte bulunan fosfat grubu bir fosfataz

yardımıyla uzaklaştırılarak, diaçilgliserol

elde edilir.

(92)

 Gliserofosfolipidlerin sentezlendiği ikinci

mekanizmada ise, fosfatidik asit önce CTP

ile reaksiyona girer ve CDP-diaçilgliserol

sentezlenir.

(93)

 Eter lipidleri, bir glikoliz ara ürünü olan dihidroksiasetonfosfat (DHAF)’tan

peroksizomlarda sentezlenirler.

 Plazmalojen’in sentezinde önce, DHAF’ın 1 nolu karbonuna bir yağ asidi bağlanır.

 Sonra, bir yağ asidinin indirgenmesiyle

oluşan alkol, 1 nolu karbona bağlı olan yağ

asidi ile yer değiştirir ve böylece eter bağı

oluşur.

(94)

 Bundan sonra, DHAF’ın ikinci karbonuna (keton grubu indirgendikten sonra) bir yağ asidi bağlanır ve üçüncü karbonuna bağlı fosfat grubu uzaklaştırılır.

 Daha sonra, fosfatidiletanolamin veya fosfatidilkolin sentezindekine benzer

şekilde üçüncü karbona etanolamin veya kolin bağlanır.

 Son olarak, 1 nolu karbona eter bağıyla

bağlı olan grubun 1 ve 2 nolu karbonları

arasına bir çift bağ ilave edilir.

(95)

 Yapısında etanolamin bulunduran

plazmalojenler daha çok sinir dokusunda,

kolin bulunduranlar ise ağırlıklı olarak kalp

dokusunda bulunurlar.

(96)

Sfingofosfolipidlerin

(sfingomyelinlerin) Sentezi

 Sfingomyelin sentezi için önce seramid (sfingozin + yağ asidi)’in sentezlenmesi gerekir.

 Bunun için önce, palmitoyl-KoA serin aminoasidi ile birleşir.

 Birleşme esnasında KoA ve serin’e ait karboksil

grubu ayrılır, reaksiyon için piridoksal fosfat gereklidir.

 Bundan sonra, koenzim olarak NADPH’ın katıldığı bir

reaksiyonla sfinganin sentezlenir ve sonra sfinganin’e

amino grubu üzerinden bir yağ asidi bağlanır.

(97)

 Son olarak FAD’nin katıldığı bir

reaksiyonla moleküle bir çift bağın ilavesi ile seramid elde edilir.

 Bundan sonra seramid fosfatidilkolin ile reaksiyona girer ve moleküle fosforilkolin bağlanır, böylece sfingomyelin sentezlenir.

 Sfingomiyelin, sinir hücrelerinin zarlarında

(miyelin tabakada) bulunur.

(98)

Niemann-Pick Hastalığı Niemann-Pick Hastalığı

 Otozomal resesif karakterli bir hastalıktır. Otozomal resesif karakterli bir hastalıktır.

 Sfingomiyelinaz enzimi yetersizliği Sfingomiyelinaz enzimi yetersizliği

nedeniyle sfingomiyelinler parçalanamaz nedeniyle sfingomiyelinler parçalanamaz

ve birikir.

 A ve B olmak üzere iki formu vardır. A ve B olmak üzere iki formu vardır.

 A formunda enzim aktivitesi normalde A formunda enzim aktivitesi normalde

olması gerekenin %1’inden daha azdır ve olması gerekenin %1’inden daha azdır ve

B formuna göre daha ağır seyreder.

(99)

 Parçalanamayan sfingomiyelinlerin Parçalanamayan sfingomiyelinlerin

birikmesi nedeniyle karaciğer ve dalakta birikmesi nedeniyle karaciğer ve dalakta

aşırı büyüme, merkezi sinir sisteminde aşırı büyüme, merkezi sinir sisteminde

hızlı ilerleyen nörodejenerasyon ve erken hızlı ilerleyen nörodejenerasyon ve erken

çocukluk döneminde ölüm görülür.

 B formunda enzim aktivitesi A’ya göre B formunda enzim aktivitesi A’ya göre daha yüksektir, merkezi sinir sisteminde daha yüksektir, merkezi sinir sisteminde

çok az (ya da hiç) hasar görülür.

(100)

 Ancak, karaciğer, dalak, kemik iliği gibi Ancak, karaciğer, dalak, kemik iliği gibi dokularda sfingomiyelin birikmesi söz dokularda sfingomiyelin birikmesi söz

konusudur.

 B formu görülen hastalar erişkin yaşa B formu görülen hastalar erişkin yaşa kadar gelebilirler.

kadar gelebilirler.

 Hastalığın her iki formu da Aşkenazi Hastalığın her iki formu da Aşkenazi

Yahudileri’nde genel topluma göre daha Yahudileri’nde genel topluma göre daha

büyük sıklıkta görülür.

(101)

Glikolipidlerin Sentezi Glikolipidlerin Sentezi

 Glikolipidlerin sentezi için de sfingomyelinlerde

olduğu gibi önce seramid’in sentezlenmesi gerekir.

 Seramid sentezlendikten sonra, seramid’in

yapısında bulunan sfingozin’in 1 nolu karbonuna bir ya da daha fazla monosakkarit ünite bağlanır.

 Glikolipidlerin sentezi golgi kompleksinde gerçekleşir.

 Monosakkarid ünitelerin bağlanması glikozil

transferazlar tarafından katalizlenir.

(102)

Glikolipidlerin Parçalanması

 Glikolipidler endositozla hücre içine alınırlar ve endositoz vezikülleri

lizozomlarla birleşirler.

 Glikolipidlerin parçalanması için gereken bütün enzimler lizozomlarda bulunur.

 Molekülü oluşturan birimler, ilgili bağa ait özel enzim tarafından sırasıyla, moleküle en son bağlanan gruptan başlanarak

hidrolitik olarak molekülden koparılırlar.

(103)

 Glikolipidlerin parçalanmasında görevli olan lizozomal enzimlerden herhangi

birinin eksikliği ya da yetersizliği, o enzimin katalizlediği reaksiyonun substratının