Renal anemi tedavisi : yenilikler. Prof. Dr. Neslihan Seyrek Çukurova Üniversitesi Nefroloji BD

(1)

Renal anemi tedavisi : yenilikler

Prof. Dr. Neslihan Seyrek

Çukurova Üniversitesi Nefroloji BD

(2)

Richard Bright (1771 – 1852)

Anemia is a characteristic manifestation of

chronic kidney disease ( 1836 )

(3)

(4)

Kronik Böbrek Yetmezliğinde Aneminin Tanımı

ANEMİ

Erişkin ve >15 Yaş Çocuklarda Erkek < 13 gr/dl

Kadın < 12 gr/dl

ISN: Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO 2012

(5)

Eritropoetin eksikliği Demir eksikliği

B12-FA eksikliği İnfeksiyon

Hemoglobinopatiler

Sekonder hiperparatiroidi Yetersiz HD

Kan kaybı

Akut ve kronik inflamasyon Alimünyum toksisitesi

Oksidatif stres

KBH Anemi Nedenleri

(6)

Renal anemide tedavi seçenekleri

Eritrosit transfüzyonu Androjenler

Eritropoezi uyaran ilaçlar (ESA’lar)

(7)

Günümüzde kronik böbrek hastalığına bağlı aneminin tedavisi:

Eritropoezi uyaran ilaçlar ( ESA ) ve adjuvan demir tedavisidir.

Bonomini M et al. AJKD 2016 ; 67(1) : 133-142

(8)

Dünyadaki ESA çeşitleri

Wolfgang Jelkmann Nephrol. Dial. Transplant.

2015;30:553-559

Birinci kuşak ESA ‘ lar

İkinci kuşak ESA ‘ lar

Yeni orijinal Epoetinler

Biyobenzer Epoetinler

Kopya Epoetinler

Ortak pazarlanan Epoetinler

(9)

NHCT CHOIR CREATE Epo beta

TREAT

darbopoetin

Hasta grubu Kr KY ve

Diyaliz hastası

KBH KBH Evre 3-4 Diyabeti olan KBH

Hedef Hb g/dL 10 vs 14 13.5 vs 11.3 >13 vs 11 >13 vs 9

Hedefe ulaşma Hayır Hayır Evet Hayır

Primer sonuç Ölüm veya ilk MI zamanı

Ölüm,MI,kr. KY ile hastaneye yatma,inme

İlk KVO oluşum zamanı

Ölüm veya KVO ve SDBY gidiş

Yüksek Hb grubunda riskler

Primer sonucun

oluşum hızında artma eğilimi nedeniyle çalışma erken sonlandırıldı

Primer sonuç oluşum

riskinde artış

Risk artışına eğilimde artış var ama

anlamlı değil ancak yararda yok

Riskde artışda azalmada yok

Diğer sonuçlar Yüksek Hb grubunda tromboz risk artışı

Yaşam

kalitesinde düzelme yok

Yaşam

kalitesinde artış

İnme riskinde artış

P<0.001

(10)

Yüksek ESA Dozunun Klinik Sonuçları

TROMBOZ

TROMBOSİT YAPIMI-

AKTİVASYONU ↑ E-SELEKTİN ↑ P-SELEKTİN ↑ Vwf ↑ PAI ↑

VASKÜLER GİRİŞ STENOZU-RETİNOPATİ-VASKÜLER REMODELİNG-TÜMÖR BÜYÜMESİ

Vasküler Düz Kas

Proliferasyonu Endotel Proliferasyonu Angiogenez

HİPERTANSİYON

Vasküler düz kas Ca↑ RAS aktivasyonu↑ Endotelin ↑ Prostosiklin ↓ ADMA ↑ NO ↓

(11)

Renal Anemide ESA tedavisi

Risk

• Hipertansiyon

• Tromboz

• İnme

• Mortalite artışı

• KVO artışı

• Malinite

• PRCA

Yarar

• Transfüzyon gereksinimde azalma

• Yaşam kalitesinde artış

• SVKİ de azalma

• Progresyonda yavaşlama

• Hospitalizayonda azalma

• Sağkalımda düzelme

? ?

(12)

Kılavuzlarda anemi tedavisinde değişiklikler

• Hedef Hb düzeyi düşürüldü

Hb 11-12g/dL ve kesinlikle Hb > 13g/dL olmamalı

• Daha düşük doz ESA kullanımı

KBH diyalize girmeyen hastalarda Hb<10g/dl ise ESA başlama kararı

Diyalize girenlerde Hb 9-10 g/dL ESA başla

• Daha fazla demir kullanımı

• Komorbid durumlar değerlendirilmeli

• Bireysel yaklaşımın önemi

(13)

SDBY Anemi Tedavisinde Uygulamalar ABD

(14)

(15)

Omontys

22012

(16)

Normal Eritropoez

(17)

Eritropoezi Uyaran Yeni Tedaviler

(18)

Eritropoetin yapımının kontrolünde

HIF ^(Hipoksi ile İndüklenen Faktör) ve PHD (Propil Hidroksilaz Domain) enzimlerinin etkisi

Maxwell, P. H. & Eckardt, K.-U. (2015) HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2015.193

(19)

PHD enzim İnhibitörlerinin Etkileri

(20)

HIF ‘ ün Demir Metabolizması ve Anemi Üzerine etkisi

(21)

HIF stabilizörleri - PHD enzim İnhibitörleri

(22)

HIF stabilizörleri

HIF stabilizörleri Şirket Klinik çalışmalar FG-4592 (Roxadustat)

ASP 1517(Roxadustat)

Fibrinojen Astellas

Faz 2 KBH-ND,HD,PD çalışmaları bitti Faz 3 KBH-ND,HD,PD çalışmaları sürüyor?

AKB-6548(Vadadustat) Akebia Faz 2 KBH-ND çalışmaları bitti HD çalışmaları devam?

GSK 1278863 Glaxo Smith Kline Faz 2a KBH-ND,HD çalışmaları bitti Faz 2b çalışmalar devam

BAY 853934(Molidustat) Bayer Faz 2b KBH-ND,HD çalışmaları devam ediyor

JTZ-951 Akros Faz 1 HD çalısması bitti

DS-1093a Daiichi Sankyo Faz 1 KBH Evre 3b-4 çalışmaları devam

ediyor

(23)

• Roxadustat Faz 2 klinik çalışma

• 116 KBH Evre 3-4 hasta

• 4 haftalık tedavi ve 12 haftalık takip

• Haftada 2 gün ve haftada 3 gün oral olarak aldılar

• Doz 0.7,1.0,1.5,2.0 mg/ kg ve plasebo

• Hb > 1 g/dL artışı ort 21gün (EPO analogları ile 29-43 gün)

• Tedavi boyunca EPO,IV demir,androjen ve kan transfüzyonu

yasaklandı oral demir ise serbest bırakıldı

(24)

(25)

Provenzano R AJKD 2016 : 912

IV demir,kan transf yok

Roxadustat dozu 1.0,1.5,1.8 ve 2.0 mg/kg haftada 3 gün

(26)

Roxadustat 1.0-2.5 mg/ kg haftada 3 gün 12 hafta tedavi

(27)

Ortalama hemoglobin düzeyleri 7 haftalık tedavi sonrası demir tedavisi almayan grupda oral ve IV demir alanlara göre daha düşük bulundu

Anatole Besarab et al. JASN doi:10.1681/ASN.2015030241

(28)

Hepsidin düzeyi azalma: Demir tedavisi almayanlarda % 80 IV demir alanlarda % 41

Anatole Besarab et al. JASN doi:10.1681/ASN.2015030241

(29)

Çok merkezli,tek-kör,randomize,plasebo kontrollu 28 gün

107 KBH ( 70 KBH Evre 3-4-5 , 37 HD )

Evre 3-4-5 10,25,50 ve 100 mg/gün oral GSK 1278863 HD 10 ve 25 mg/gün oral GSK 1278863

Evre 3-4-5 de Hb > 1.0 g/dL (%63-91) HD de Hb > 0.5 g/dL (%71-89)

Hızlı Hb artışı ve yüksek Hb düzeyleri nedeniyle çalışmayı bırakma

Evre3-4-5 % 30, HD % 22

GSK 1278863 < 10 mg / gün dozları araştırılmalı

Brigandi RA AJKD 2016: 861-871

(30)

GSK 1278863 tedavisi ile KBH Evre 3-4-5 ve HD hastalarında EPO düzeyleri

(31)

GSK 1278863 tedavisi ile KBH Evre 3-4-5 ve HD hastalarında

Hb ve Hepsidin düzeyleri

(32)

Çok merkezli,randomize,çiftkör,plasebo kontrollü çalışma, süre 20 hafta, Faz 2b çalışma

210 hasta KBH Evre 3a-5 ND

138 hasta Vadadustat, 72 hasta plasebo 150-600 mg/gün oral Vadadustat ,

Başlangış dozu 450 mg/ gün HB değişikliğine göre 150 mg/ tb ile titre edildi Primer son nokta 2 hafta tedavi sonunda Hb 11g/dLveya Hb 1.2 g/ dLartış Vadadustat grubunda % 54.9 placebo % 10.3

Ciddi yan etki Vadadustat grubunda % 23.9 plasebo % 15.3 Vadadustatkolunda 3 ölüm

Pergola PE KI 2016 : 1-8

(33)

HIF stabilizörleri

Avantajları

• Oral kullanım

• Hepsidin düzeyinde azalma

• Demir biyoyarlanımında artış

• Endojen EPO

• Fizyolojik EPO düzeyi

• Ucuz ?

• Faz 3 çalışması sonuçları?

Dezavantajları

• Tümör büyümesi (VEGF)

• Fatal hepatik nekroz

• Henüz Faz 2 çalışmaları tamamlandı

• EPO dışında >300 geni aktive ettiği için ciddi yan etkileri olabilir !

• Uzun dönemde aşırı

eritrositoz bulguları

(34)

Aktivin A ve anemi tedavisi

• Aktivin A : BMP(bone morphogenic protein) gibi TGF B

ailesine ait dimer ve eritroid öncü hücrelerini farklılaştıran faktor

• İmmatür eritroid seri hücrelerini olgun hücrelere dönüştürür

• Eritroid serinin ileri evrelerindeki öncüllerine etkilidir

• Sotatercept (ACE-011) aktivin reseptör tip IIA ligandlarına bağlanarak dolaşan aktivin ve diğer TGF B üyelerini bir dimerik füzyon proteini

• Sotatercept aslında kemik dansitesini arttıran bir molekül

(35)

Wolfgang Jelkmann Nephrol. Dial. Transplant.

2015;30:553-559

(36)

Postmenapozal sağlıklı kadınlarda Sotatercepti nin Hb üzerine etkisi

Sherman ML J Clin Pharm 2013

(37)

Sotatercept 0.3 mg/ kg ve 0.5 mg/kg SC HD hastası

28 günde 1 kez toplam 8 doz Yüksek doz ile daha iyi cevap

0.7 mg/ kg SC doz çalışmaya dahil edildi

(38)

• Direkt EPO reseptörününü etkileyenler EPO mimetik peptidler

Centocor moleküller:CNTO 530,CNTO 531 AplaGen GmbH:AGEM400(HES)

Peginaside

EPO füzyon proteinleri

EPO-EPO dimerleri,EPO-CPT,Alb-EPO, EPO-hyFc(Genexine GX-E2)

Eritropoezi uyaran yeni tedaviler

(39)

Kardiyovaskuleryan etki % 30 artmış Aynı zamanda ani ölüm,unstable anjina ve aritmi insidansı artmış

Akut böbrek yetmezliği ve sırt ağrısı 2 kat fazla bulundu

Kaushik T et al , Biologics : Targets and Therapy 2013 : 243-246

(40)

• Direkt EPO reseptörününü etkileyenler EPO reseptör antikor agonisti

Fare monoklonal IgG Ab12 molekülü

Ab12.6 molekülü(Abbot Lab ABT-007) EPO gen tedavisi (TARGT EPO)

Hücreiçi EPO reseptörü dimerizasyonu

Eritropoezi uyaran yeni tedaviler

(41)

Epoetin Füzyon Proteinleri

EPO-hyFc : Genexine

Im SJ et al. PLoS One 2011: e24574

In vitro r-EPO, darbepoetin alfa, EPO-hyFc and EPO-IgG1 Fc biyoaktiviteleri

Eritropoetikaktiviteyi arttırmak için EPO füzyon proteinleri yaratmak

Faz 1 çalışması tamamlandı Faz 2 diyaliz hastalarında darbopoetinile karşılaştırma

(42)

EPO Gen Tedavisi

Blum S EHA 2015 Poster Presentation

(43)

EPO Gen Tedavisi

(44)

EPO Gen Tedavisi

(45)

Hiperfosfatemi tedavisinde kullanılan Ferrik Sitrat ’nin anemi üzerine etkisi

• 54 HD hastası

• Kalsiyum karbonat ile ferrik sitrat

karşılaştırması

• 3 gram tb / gün

• 4 hafta süre

• Hastalar Tayvan ve Çin

• Her ikisininde anlamlı olarak P düşürüyor p<0.0001

Grup T öncesi T sonrası P değeri

Hb 0.14

CaCO3 10.1+1.3 10.0+1.5

Ferrik sitrat 9.8+1.3 10.1+1.3

Fosfor <0.0001

CaCO3 7.2+1.9 5.2+1.5

Ferrik sitrat 6.7+1.9 5.7+1.6

Wu-Chang Yang et al. Nephrol Dial Transplant 2002

(46)

Grup T öncesi T sonrası P değeri

Hb

Sevelamer

^10.8+1.1 ^10.6+1.0 ^<0.03

Ferrik

sitrat

^10.9+1.0

11.8+1.5 <0.001

HCO3

Sevelamer

^16.7+2.5 ^16.2+2.5 ^<0.01

Ferrik

sitrat

17.1+2.8 18.6+2.5 <0.001 230 HD hastası

Ferrik sitrat 1,5 – 6 g / gün (ort 3.25 g / gün )

Sevelamer 3 – 6 g / gün ( ort 4.94 g / gün ) 12 hafta

Yokoyama K et al Nephrol Dial Transplant 2014

(47)

Ferrik Sitratın KBH Evre 3-5 kullanımı

90 hasta KBH Evre 3-5

Plasebo kontrollu Faz 3 çalışma Ferric citrate 1.5 ile 6 g / gün

Hiperfosfatemiyeiyi etkisi olduğu gibi anemi ve FGF-23 de olumlu

Yokoyama K CJASN 2014

(48)

Ferrik Sitratın KBH Evre 3-5 kullanımı

(49)

Ferrik Sitratın KBH Evre 3-5 kullanımı

(50)

103 hasta ,haftada 3-4 diyaliz 9 ay süre

Diyalizatta 2umol/L Fe

Ferritin < 200 ug/L İV demir inf FPC ile % 35 ESA dozunda azalma FPC ile % İV demir kullanımında azalma

Gupta A et al KI 2015 PRIME Study (Physiological Replenishment

Iron Maintenance Equivalency )

(51)

CRUISE 1 ve 2 çalışma Ferrik pirofosfat sitrat Faz 3 599HD hastası 48 hafta tedavi

FPc diyalizate ilave edilerek diyalizatta2 uM/L demir sağlandı

Hb oranı artarken Ferritin düzeyinde yani demir depolarında artış görülmedi

Fishbane SN et al.NDT 2015

(52)

Fishbane SN et al.NDT 2015

(53)

SONUÇ

• Anemi tedavisinde yeni stratejilerin geliştirilmesi günümüzde deneysel ve kliniksel çalışmalar açısından hala yeniliklere açık ve ilgi çekici bir alan

• Gelecekte en umut veren moleküller HIF stabilizerleri Faz 3 çalışmaları ve uzun dönem sonuçları?

• Uzun etkili olmaları ve ucuz olmaları nedeniyle EPO mimetik peptidler umut veren ilaçlardı. Ancak yan etkileri nedeniyle toplatıldı. Yeni molekullere ihtiyaç var