İpratropium Bromidin Arteryel Kan Gazları Üzerine Etkileri
Tülay ÖZDEMİR*, Esra GEÇKİN*, Candan ÖĞÜŞ*, Aykut ÇİLLİ*
* Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANTALYA
ÖZET
Bu çalışmanın amacı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda salbutamol ve ipratropium bromidin ar- teryel kan gazları üzerine olan akut etkilerini araştırmaktır. Yirmibeş KOAH’lı hastada ölçülü doz inhaler ile yapılan salbu- tamol (200 µg) veya ipratropium bromid (36 µg) inhalasyonundan önce ve sonra arteryel kan gazları ve solunum fonksi- yon testleri ölçümü yapıldı. Kan örnekleri inhalasyondan hemen önceki ve sonraki 5, 10, 20, 30, 60, 90 ve 120. dakikalar- da alındı. İnhalasyondan hemen önce ve 60 dakika sonra spirometri yapıldı. En az iki günlük aradan sonra aynı hastala- ra diğer ilaç inhale edildi ve çalışma prosedürü tekrarlandı. Her iki ilaç, inhalasyondan sonra PaO2’de az miktarda düşü- şe yol açmakla birlikte, salbutamolden sonra ortaya çıkan düşüş, ipratropium bromide göre anlamlı olarak büyük saptan- mıştır (p< 0.05). Hem salbutamol hem de ipratropium bromid ∆(A-a)DO2değerlerinde küçük bir artışa neden olmuş, an- cak ilaçlar arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır (p> 0.05). Her iki ilaç PaCO2değerlerinde küçük bir azalmaya neden olmakla birlikte, ilaçlar arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p> 0.05). Salbutamol inhalasyonundan 60 dakika sonra FEV1ve FVC’de ipratropium bromide göre biraz daha fazla olmak üzere bir miktar artış olduğu, ancak bu artışlar açı- sından ilaçlar arasında anlamlı bir farklılık olmadığı görülmüştür (p> 0.05). Özetle, KOAH tedavisinde kullanılan salbuta- mol ve ipratropium bromid, inhalasyondan sonra PaCO2’de küçük azalmalara neden olmakla birlikte, bu azalmalar geçi- cidir ve klinik olarak anlamlı değildir.
Anahtar Kelimeler: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, arteryel kan gazları, bronkodilatatör tedavi.
SUMMARY
Effects of Salbutamol and Ipratropium Bromide on Arterial Blood Gases in Patients with Stable COPD The aim of this study was to evaluate the acute effects of inhaled salbutamol and ipratropium bromide on arterial blood ga- ses in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). We measured arterial blood gases and spirometry af- ter inhalation of salbutamol (200 µg) or ipratropium bromide (36 µg) in 25 patients with COPD. After at least 2 days of was- hout period, the same patients inhaled the other drug, and the procedure of study was repeated. Blood specimens were ta- ken just before the inhalation and at 5, 10, 20, 30, 60, 90,120 minutes after inhalation, and spirometry was done before and
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Tülay ÖZDEMİR, Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 07070, ANTALYA - TÜRKİYE
e-mail: tulay@med.akdeniz.edu.tr
Obstrüktif akciğer hastalıklarının tedavisinde kul- lanılan beta-adrenerjik ve antikolinerjik bronko- dilatörler, inhalasyon yolu ile uygulandıktan kısa bir süre sonra, büyük ve küçük hava yollarında gevşemeye yol açmakla birlikte, PaO2’de azal- maya, alveoler-arteryel gradienti [∆(A-a)DO2] düzeylerinde ise artışa neden olabilir (1-5). An- cak yapılan çalışmalarda, antikolinerjiklerin ar- teryel kan gazları (AKG) üzerine çok az etkileri olduğu ve beta-adrenerjikler kadar PaO2’de düş- meye yol açmadıkları belirtilmiştir (4,6-9).
Bu çalışmada, bir beta-adrenerjik bronkodilatör olan salbutamol ile bir antikolinerjik olan ipratro- pium bromidin stabil kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalardaki AKG’ler üze- rine olan akut etkileri değerlendirilmiştir.
MATERYAL ve METOD
Akdeniz Üniversitesi Hastanesi Göğüs Hastalıkla- rı Polikliniği’ne ayaktan başvuran, stabil KOAH’ı olan 25 hasta çalışmaya alındı. KOAH ile bera- ber konjestif kalp yetmezliği, ciddi hipertansiyon ya da astım özellikleri taşıyan, son bir ay içinde KOAH atağı geçirmiş olan, istirahatte oda hava- sı solurken PaO2< 55 mmHg olan veya uzun sü- reli oksijen tedavisi almakta olan olgular çalışma dışı bırakıldı.
Her hasta ile en az iki gün ara verilmek şartı ile toplam iki gün çalışıldı. Hastalardan her çalışma gününden en az 24 saat önce kullanmakta ol- dukları uzun etkili teofilin ve uzun etkili beta-ad- renerjikleri, 12 saat önce kısa etkili beta-adre- nerjik ve antikolinerjik tedavileri bırakmaları is- tendi. Bütün çalışmalar sabah saat 09.00-11.00 arasında yapıldı. Çalışma sabahı olgular labora- tuvara hafif, kafeinsiz bir kahvaltı yaparak, siga- ra içmeden ve herhangi bir bronkodilatör ilaç al- madan geldi. Her çalışma öncesi “Microlab 3300, England” marka spirometri ile solunum
fonksiyon testleri yapılarak FEV1ve FVC değer- leri ölçüldü. Daha sonra 15 dakikalık oturur po- zisyonda dinlenimi takiben, lokal anestezi altın- da brakial veya radiyal artere arteryel kateter (Ohmeda, 20G) yerleştirildi. Çalışma öncesi alınan arteryel kan örnekleri “Stad Profile M;
Model 19667, USA” marka alette incelenerek PaO2, PaCO2 değerleri ölçüldü ve ∆(A-a)DO2
düzeyleri hesaplandı (∆(A-a)DO2= [FiO2 x (Patm–PH2O)–PaCO2/R]–PaO2). Ardından hasta- lara ya Salbutamol (200 µg) veya ipratropium bromid (36 µg) ölçülü doz inhalerleri bir “spacer”
Volumatic aracılığı ile verildi. İlaç inhalasyonun- dan sonra 5, 10, 20, 30, 60, 90 ve 120. dakika- larda AKG ölçümleri ve 60 dakika sonra solu- num fonksiyon testleri (SFT) yapıldı.
Bu protokol aynı hastalarda en az iki gün ara ve- rilerek, diğer çalışma ilacı ile de tekrarlandı.
Çalışmanın istatistiksel tanımı tek-kör olarak ya- pıldı. Analiz için SPSS 9.0 bilgisayar istatistik programı ve ilaçlar arasındaki farkın anlamlılığı- nı test etmek için Varyans Analizi (ANOVA) kul- lanıldı.
BULGULAR
Çalışmaya alınan 25 KOAH’lı hastanın (23’ü er- kek, 2’si kadın) tümü her iki çalışma gününü de tamamladı. Tablo 1’de olgulara ait demografik özellikler görülmektedir. Erkeklerin hepsinde uzun süreli sigara içimi (41.1 ± 10.6 yıl), kadın- larda ise “biomass” maruziyeti öyküsü mevcut- tu. Tüm hastalar önceden bronkodilatör tedavi alıyorlardı.
Her iki çalışma gününde ilaçlar verilmeden he- men önce yapılan SFT ve AKG ölçümleri değer- lendirildiğinde, salbutamol ve ipratropium bro- mid arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p> 0.05) (Tablo 2).
60 minutes after inhalation. Both drugs caused a small decrease in PaO2levels, however the decrease in PaO2after inha- lation of salbutamol was significantly higher than that after ipratropium (p< 0.05). Both drugs caused a little, but not sta- tistically significant decrease in ∆(A-a)DO2and PaCO2(p> 0.05). There were a little increase in FEV1and FVC at 60 minu- tes after inhalation of both drugs, especially with salbutamol, compaired to ipratropium bromide; but both increases we- re statistically insignificant (p> 0.05). The results revealed that, salbutamol caused a significant, but small and transient decrease in PaO2and a little, but insignificant increase in ∆(A-a)DO2when used in recommended doses. Although salbu- tamol and ipratropium bromide which are used in treatment of COPD, can cause small decreases in PaO2after inhalation, the declines are trancient and clinically insignificant.
Key Words: Chronic obstructive pulmonary disease, arterial blood gases, bronchodilator therapy.
İlaç inhalasyonları sonrasında ölçülen ortalama PaO2 değerlerinin zamana göre değişkenliği Şekil 1’de gösterilmiştir. Salbutamolün ipratropi- um bromide göre PaO2değerinde daha fazla bir düşüşe yol açtığı görülmüş ve bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p< 0.05).
Salbutamol ile ipratropium bromid inhalasyonu sonrası zaman ile ortalama ∆(A-a)DO2değişim- lerine bakıldığında, her iki ilacın da ∆(A-a)DO2 değerlerinde küçük bir artışa neden olduğu, an- cak ilaçlar arasında anlamlı fark bulunmadığı saptanmıştır (p> 0.05) (Şekil 2).
Salbutamol ve ipratropium bromid inhalasyonu sonrası zaman ile ortalama PaCO2 değişimleri Şekil 3’te gösterilmiştir. Her iki ilacın PaCO2de- ğerlerinde küçük bir azalmaya neden olduğu bu- lunmuş, ancak ilaçlar arasında anlamlı bir fark- lılık saptanmamıştır (p> 0.05).
İlaç inhalasyonundan önce ve sonra ölçülen so- lunum fonksiyon testleri incelendiğinde, salbuta- mol inhalasyonundan 60 dakika sonra FEV1 ve FVC’de ipratropium bromide göre biraz daha fazla olmak üzere bir miktar artış olduğu, ancak bu artışların ilaçlar arasında anlamlı farklılık göstermediği saptanmıştır (Tablo 3) (p> 0.05).
Tablo 1. Olguların demografik özellikleri.
Ortalama ± SD Aralık % beklenen
Yaş (yıl) 68.5 ± 7.2 53-81
FEV1(L) 1.1 ± 0.4 0.3-1.9 40.0 ± 11.7
FVC (L) 1.7 ± 0.7 0.4-3.2 61.9 ± 10.4
pH 7.40 ± 0.0 7.37-7.44
PaCO2(mmHg) 41.3 ± 3.2 37-49
PaO2(mmHg) 72.6 ± 1.0 51-82
∆(A-a) DO2(mmHg)* 24.1 ± 7.0 15.4-41.6
* ∆(A-a) DO2: Alveoler ve arteryel oksijen basıncındaki farkın değişimi.
Tablo 2. İlaç inhalasyonu öncesi arteryel kan gazları ve solunum fonksiyon testi değerleri.
Salbutamol İpratropium bromid PaO2(mmHg) 79.4 ± 10.3 65.8 ± 8.8 PaCO2(mmHg) 41.9 ± 3.2 40.7 ± 3.05 FEV1(L) 1.03 ± 0.38 1.09 ± 0.36 FVC (L) 1.78 ± 0.68 1.62 ± 0.69
4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 PaO2(mmHg)
Zaman (dakika)
Şekil 1. Salbutamol ve ipratropium bromid inhalasyonu sonrası zaman ile ortalama PaO2değişimleri.
İpratropium bromid Salbutamol
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120
Tablo 3. İnhalasyonlardan önceki ve sonraki solunum fonksiyon testleri.
Salbutamol İpratropium bromid
(ortalama ± SD) (ortalama ± SD)
Önce Sonra Önce Sonra
FEV1(L) 1.05 ± 0.8 1.06 ± 0.1 1.05 ± 0.3 1.05 ± 0.9
FVC (L) 1.6 ± 0.6 1.7 ± 0.8 1.7 ± 0.6 1.8 ± 0.1
4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
∆(A-a)DO2(mmHg)
Zaman (dakika)
Şekil 2. Salbutamol ve ipratropium bromid inhalasyonu sonrası zaman ile ortalama ∆(A-a)DO2değişimleri.
Salbutamol İpratropium bromid
1.50 1.00 0.50 0.00 -0.50 -1.00 -1.50 -2.00 -2.50 PaCO2(mmHg)
Zaman (dakika)
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125
Şekil 3. Salbutamol ve ipratropium bromid inhalasyonu sonrası zaman ile ortalama PaCO2değişimleri.
Salbutamol İpratropium bromid
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120
TARTIŞMA
Bu çalışmada KOAH tedavisinde kullanılan in- hale salbutamol ve ipratropium bromidin, PaO2 değerlerinde küçük ve geçici bir azalmaya ne- den olduğu, bu azalmanın ipratropium bromid ile karşılaştırıldığında, salbutamol inhalasyonun- dan sonra istatistiksel olarak daha belirgin oldu- ğu bulunmuştur. Ayrıca, ipratropium bromid ve salbutamolün ∆(A-a)DO2değerlerinde meydana getirdiği küçük artışların anlamlı olmadığı sap- tanmıştır.
Daha önce yapılan çalışmalarda da belirtildiği gibi, beta-adrenerjiklerin konvansiyonel dozla- rında oluştuğu gözlenen gaz değişimi üzerindeki etkileri, ventilasyon/perfüzyon uyumsuzluğunu azaltmaya yönelik olan pulmoner vazodilatör et- kilerine ve kardiyak “output”taki olası artışlara bağlanarak açıklanmıştır (1-3). Leahy ve arka- daşlarının belirgin hipoksemisi olan akut astımlı hastalarda yaptıkları bir çalışmada, ipratropium bromid inhalasyonunun PaO2’de hafif bir artışa, salbutamol inhalasyonunun ise orta derecede, ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmayan bir düşüşe yol açtığı bildirilmiştir (4). Khoukaz ve Nicholas, stabil KOAH’lı hastalar üzerinde yaptıkları bir çalışmada, inhale salmeterolün PaO2’de azalma ve ∆(A-a)DO2’de artmaya yol açtığını, ancak bu etkinin kısa süreli ve anlamlı olduğunu; ipratropium bromid inhalasyonunun ise aynı etkiyi gösterdiğini, fakat bu etkinin daha küçük ve istatistiksel olarak anlamlı olmadığını bulmuşlardır. Aynı çalışmada araştırmacılar bu- nu, salmeterolün pulmoner damarlarda yapmış olduğu vazodilatasyona bağlamışlardır (5). Ça- lışmamızda salbutamol inhalasyonundan sonra
∆(A-a)DO2değerlerinde ortaya çıkan küçük ar- tışlar bu mekanizma ile açıklanabilir.
Higgins ve arkadaşlarının çalışmasında, ciddi hava yolu obstrüksiyonu olan hastalara nebüli- zer veya nebuhaler aracılığı ile konvansiyonel dozda verilen terbutalinin hipoksemiye yol aç- madığı, aksine ventilasyonda artışa neden ola- rak SaO2’de artış ortaya çıktığı bildirilmiştir (10). Bizim çalışmamızda ise nebuhaler ile veri- len salbutamol, PaO2’de küçük, ancak geçici azalmalara neden olmuştur.
İpratropium bromidin mukoza absorpsiyonunun yok denecek kadar az olması nedeni ile sistemik etkilere yol açmaması, beta-adrenerjiklerin ne- den olduğu sistemik vazodilatasyon ve buna bağlı olduğu öne sürülen geçici PaO2 düşüşleri- ne yol açmadığı için beta-adrenerjiklere üstün olduğu ileri sürülmektedir (6-9). Çalışmamızda da ipratropium bromid inhalasyonundan sonra PaO2’de azalma ve ∆(A-a)DO2değerlerinde art- ma ortaya çıkmış, ancak bu değişiklikler istatis- tiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Çalışmamızda KOAH’lı hastalara uygulanan konvansiyonel dozlardaki salbutamol ve ipratro- pium bromid inhalasyonundan sonra yapılan öl- çümlerde, birinci saatteki FEV1 değerinin bazal FEV1değerine göre anlamlı artış gösterdiği sap- tanmıştır (p< 0.05). Bu sonuç her iki inhalerin de efektif kullanıldığını ve hava yolu üzerinde bek- lenen bronkodilatör etkiyi sağladığını göster- mektedir.
Özet olarak; çalışmamızda salbutamolün KOAH tedavisi için önerilen dozlarda kullanılması ile PaO2değerinde belirgin, ancak küçük ve geçici bir düşüşe, ∆(A-a)DO2 değerlerinde ise istatis- tiksel olarak anlamlı olmayan küçük artışlara yol açtığı saptanmıştır. Bu etkinin ilacın pulmo- ner vazodilatör etkisine bağlı olabileceğini dü- şünmekteyiz. İpratropium bromidin ise salbuta- mole benzer sonuçlara yol açması ancak istatis- tiksel olarak anlamlı olmaması, bu ilacın pulmo- ner dolaşıma etkisinin salbutamol kadar olmadı- ğını göstermektedir. İpratropium bromidin sal- butamole göre kan gazları üzerine daha az etki- si olduğu görülmekle birlikte, her iki ilaç açısın- dan bu etkilerin hiçbiri hastalar için klinik risk oluşturmamaktadır.
KAYNAKLAR
1. Tai E, Read J. Response of blood gas tensions to ami- nophylline and isoprenaline in patients with asthma.
Thorax 1967; 77: 543-9.
2. Knudson J, Constantine H. An effect of isoproterenol on ventilation-perfusion in asthmatic versus normal sub- jects. J Appl Physiol 1967; 22: 402-6.
3. Palmer KNV, Legge JS, Hamilton WFD, Diament ML.
Comparison of the effect of isoprenaline and salbutamol on spirometry and blood-gas tensions in bronchial asth- ma. Br Med J 1970; 2: 23-4.
4. Leahy BC, Gomm SA, Allen S. Comparison of nebulized salbutamol with nebulized ipratropium bromide in acu- te asthma. Br J Dis Chest 1983; 77: 159-63.
5. Khoukaz G, Gross N. Effects of salmeterol on arterial blo- od gases in patients with stable chronic obstructive pul- monary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160 (Suppl): 1028-30.
6. Braun SR, McKenzie NW, Copeland C, et al. A compari- son of the effect of ipratropium and albuterol in the treat- ment of chronic obstructive airway disease. Arch Intern Med 1989; 149: 544-7.
7. Gross N, Bankwala Z. Effects of an anticholinergic bronc- hodilator on arterial blood gases of hypoxemic patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1987; 138: 1091-4.
8. Karpel JP, Pesin J, Greenberg D, Gentry E. A comparison of the effects of ipratropium bromide metaproterenol sulphate in acute exacerbations of COPD. Chest 1990;
98: 835-9.
9. Whyte KF, Gould GA, Jeffrey AA, et al. Dose of nebulized ipratropium bromide in acute severe asthma. Respir Med 1991; 85: 517-20.
10. Higgins RM, Cookson WO, Chadwick GA. Changes in blood gas levels after nebuhaler and nebulizer administ- ration of terbutaline in severe chronic airway obstructi- on. Bull Eur Physiopathol Respir 1987; 23: 261-4 (abst).
