SEÇİLMEMİŞ İNFERTİL HASTALARDA MILD IVF SONRASI KUMULATİF BAŞARI ORANLARI: 3 YILLIK TEK MERKEZLİ KOHORT ÇALIŞMA
Yazarlar: Daniel Bodri a,*, Satoshi Kawachiya a , Michae¨l De Brucker, Herman Tournaye, Masae Kondo, Ryutaro Kato, Tsunekazu Matsumoto
Esntitü: Kobe Motomachi Yume Clinic, Kobe, Japan; Centre for Reproductive Medicine, UZ Brussel, Laarbeeklaan 101, 1090 Brussels, Belgium
Orijinal Başlık: Cumulative success rates following mild IVF in unselected infertile patients:
a 3-year, single-centre cohort study
Kısa Özet: Doğal siklus IVF veya CC ile indüklenen minimal stimulasyon IVF ile hastaların çoğunda 6 ay içinde beklenen başarı oranlarında ulaşılmaktadır. Minimal ovaryan stimulasyon/tek embriyo transeri ile özellikle 38 yaş altı hastalarda, ayrıca ara yaş grubunda (38-40), kabul edilebilir canlı doğum oranlarına ulaşılmıştır.
ÖZET:
Seçilmemiş infertil hastalarda, minimal ovaryan stimulasyon/doğal siklus IVF sonrası oosit toplama işlemi başına düşen canlı doğum oranlarını belirlemek için, özel bir merkezde, 3 yıllık, retrospektif, tek merkezli kohort çalışması yürütülmüştür. Total olarak Kasım 2008- Aralık 2011 tarihleri arasında 2876 tane oosit toplama işlemi uygulanan 727 infertil hasta analiz edilmiştir. Doğal siklus IVF veya klomifen sitrat bazlı minimal ovaryan stimulasyonuna tek embriyo transferi eklenmiştir. Oosit toplama işlemi başına kaba ve beklenen yaş bağlı canlı doğum oranı sonuç olarak esas alındı. Kaba doğum oranları 26-34, 35-37, 38-40,41-42 ve 43-44 yaş gruplarındaki hastalarda sırasıyla %65, %60, %39, %15 ve
%5’ti. 45 yaş ve üstü hastalarda canlı doğum olmadı. Siklus başı ayrılma oranları %13-25’ti.
Başarı oranları platoya ulaştı ve 6 siklustan sonra ek canlı doğum izlenmedi. Maksimum oranlara ilk oosit toplamadan sonra 15 ay içinde olmak üzere, beklenen başarı oranının çoğuna ilk 6 ay içinde ulaşıldı. Minimal ovaryan stimulasyon/tek embriyo transeri ile özellikle 38 yaş altı hastalarda, ayrıca ara yaş grubunda (38-40), kabul edilebilir canlı doğum oranlarına ulaşılmıştır.
GİRİŞ:
21. yüzyılda kadınlar daha az çocuk sahibi olmakta ve doğumu ileri yaşlara ertelemekteler.
Sonuçta ilk gebelik birçok kadın kadın tarafından ciddi şekilde geciktirilmektedir (te Velde ve Pearson 2002). Birçok kadın geç yaşlarda çocuk sahibi olmanın potansiyel zorluklarının farkında olmadıklarından bu trend ciddi sonuçlara neden olabilir ( De Cherney ve Berkowitz).
Bununla birlikte infertilite tedavisinde yaşa bağlı düşüş dökümente edilmiştir (Von Noord- Zaodstra ve ark.,1991). Bu nedenle hem aday çiftler hem de infertilite uzmanları için, belirli bir tedavi siklusu sayısından sonra başarı olasılığını tahmin etmek önemlidir. Bu perspektiften
bakıldığında, belli sayıda siklus sonrası kumulatif canlı doğum elde etme şansı, siklus başı canlı doğum şansına göre daha anlamlı bir veridir. Bu durum doğal siklus IVF veya hafif ovaryan uyarımlı IVF gibi düşük başarı beklentisi olan tedavilerde ciddi öneme sahiptir.
IVF’in başlangıcından beri, IVF tedavisine hafif yaklaşımda süregelen bir ilgi vardır (Edwards 2007; Norgund ve ark., 2007 ). 1994’ten beri Tokyo’daki Kato Ladies Kliniğinde hafif IVF yaklaşımında Japonlar başı çekmiştir. Bu klinik ve onun Japonya’daki diğer kollarında minimal ovaryan stimulasyon ve doğal siklus IVF geleneksel IVF yöntemlerinin yerini almıştır. Dünyanın diğer yerlerinde, minimal stimulasyon IVF’in günlük klinik pratikte kullanıma geçişi hala yavaştır ki bu , konvansiyonel yöntemlere göre düşük başarı beklentisi, hafif yaklaşımları destekleyen yetersiz bilimsel veriler gibi çeşitli nedenlere bağlı olabilir (Fauser ve ark., 2010; Verberg ve ark., 2009).
Bugüne kadar, doğal siklus veya hafif stimulasyonlu IVF sonrası kumulatif başarı oranlarını prezente eden 3 çalışma bulunmaktadır: ikisi (modifiye) doğal siklus IVF uygulaması üzerine kurulmuşken, diğeri GnRH antogonisti ile hafif ovaryan stimulasyonu ile tek embriyo transferi kombinasyonundan oluşan tedavi üzerine kurulmuş randomize klinik çalışmalardır (Heijnen ve ark., 2007 ). Bu seriler ümit vericidir ancak bu çalışmalar infertilite tanısı lehte olan ve daha önce IVF tedavisi almamış, 38 yaş altı seçilmiş infertil populasyonu içermektedir.
Çalışma grubu tarafından yürütülen önceki çalışmalar, esas olarak klomifen sitrat bazlı minimal stimulasyon protokolleri ile doğal siklus IVF’in etkinliklerine ışık tutarak, büyük serilerdeki seçilmemiş infertil hastaların sonuçlarını göstermektedir ( Kato ve ark., 2012;
Kawachia ve ark., 2010 ). Bununla birlikte bu çalışmalarda başarı oranları, ‘transfer başına ‘ ve ‘oosit eldesi başına ‘ zemininde hesaplanmıştır ve kumulatif başarı oranları tanımlanmamıştır. Bu nedenle bu tek merkezli retrospektif derlemenin amacı seçilmemiş infertil populasyonda doğal siklus veya minimal stimulasyon yaklaşımını takiben oosit toplama işlemi başına kaba ve beklenen toplam canlı doğum oranlarını sunmaktır.
MATERYAL VE METOD:
Çalışma Hastaları:
Bu retrospektif derleme Kasım 2008-Aralık 2011 arasında oosit toplanan ve tek bir merkezden olan bütün hastaları içermektedir (Kobe Motamachi, Yume Kliniğ ,Kobe, Japonya). Oosit toplamadan önce iptal edilen sikluslar merkezin veritabanında yer almadı.
İptal oranı yaklaşık olarak %10’du. İptal edilen siklusların çoğu yüksek bazal FSH konsantrasyonuna sahip cevap vericilerde bulundu. Total olarak 2876 tedavi siklusu geçiren toplam 727 infertil kadın dahil edildi. Tüm kadınlar normal histerosonografi, histerosalpingografi ve laparoskopi sonuçlarına sahipti. Minimal ovaryan stimulasyon ve doğal siklus bu klinikteki esas tedavi şekilleri olduğundan, hastalara bunlara yönelik danışmanlık verildi.
Çalışma peryodunda taze emriyo transferi ile, Temmuz 2012’ye kadar olan donmuş emriyo transferleri analiz edildi. Dondurulmuş embriyo transferi genellikle oosit toplanmasını takiben
3 ay içinde gerçekleştirildi. Sonuçlardan canlı doğum esas ölçek olarak kabul edildi. Canlı doğum 22 haftadan sonra veya 500 gramdan fazla doğan yenidoğan olarak tanımlandı.
Hastaların bir canlı doğumdan sonra uygulanan siklusları dahil edilmedi. Daha önce iptal edilen siklusu olan hastalar ile canlı doğumla sonuçlanmayan gebeliği olan tüm hastalar sonraki siklus için uygun kabul edildi.
Japonya’da ilaçla ilgili klinik çalışmaları değerlendiren etik kurullar ( genellikle üniversite hastaneleri iel büyük üniversite afiliye hastaneler ) sağlık bakanlığı tarafından denetlenmektedir. Bu çalışma retrospektif olduğu için etik komite onayı alınmasına gerek duyulmamıştır.
Doğal siklus IVF ve minimal ovaryan stimulasyon protokolleri
Siklusların çoğunda uyarılmamış doğal siklus IVF ( %55) ve klomifen sitrat bazlı minimal stimulasyon kullanıldı. Bununla birlikte, letrazol, veya düşük doz HMG kullanan diğer hafif stimulasyon protokolleri vakaların küçük bir porsiyonunu oluşturdu (%7)(Kato ve ark., 2012).
Klomifen sitrat siklusun 3. gününden tam matür oosit oluşumuna kadar oral olarak günde 2 kez uzun rejim şeklinde verildi. GnRH antagonistleri kullanılmadı. Çünkü uzun klomifen sitrat rejiminde LH supresyonu zaten sağlandı. Klomifen sitrat bazlı stimulasyon protokollerinin %53’üne bir ila dört arasında matür folikül elde etmek için HMG veya rekombinant FSH enjeksiyonu (75-150 IU) eklendi. Doğal siklus IVF’te ne GnRH agonisti ne de FSH kullanıldı.
Hormon profili ( estrodiol, LH ve progesteron) ve USG monitorizasyonuna 8. Siklus gününde başlandı ve ovulasyon tetikleme gününe kadar günaşırı devam edildi. HCG yerine nazal sprey formunda uygulanan 600 µg GnRH agonisti ovulasyon tetikleyicisi olarak kullanıldı. Doğal siklus IVF protokolünün belli bir kısmında oosit toplama spontan LH artışı baz alınarak gerçekleştirildi. Prematür ovulasyon oranını düşürmek amacıyla doğal siklus IVF’te ayrıca nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar kullanıldı.(Kawachia ve ark., 2012).
Oosit toplama, fertilizasyon, embriyo kültürü ve dondurulmuş embriyo transfer siklusları
Oosit toplama 22 G ekstraince iğne kullanarak folikuler flush olmaksızın gerçekleştirildi.
Hastalar 20 dk’lık takipten sonra evlerine gönderildi . Konvansiyonel inseminasyon ve ICSI oosit toplamadan sırasıyla 3 ve 5 saat sonra gerçekleştirildi.çift pronukleuslu fertilize zigotlar 1. günden 3. güne kadar ve vakaların çoğunda 4. günden 6. güne kadar (blastokist oluşumuna kadar) tekrar kültüre edildi.
Bu çalışma merkezinin kuruluşundan bu yana tek embriyo transferi uygulanmakta ve evrensel bir tek embriyo transferi politikası izlenmektedir. Bu kohortta, embriyo transferlerinin %21’i 2-3. günde yarıklanma dönemi fresh embriyo ile yapılırken ,%70’i vitrifiye blastokist içeriyordu. Vakaların %9 ‘unda embriyolar fresh blastokist veya vitrifiye yarıklanma evresi embriyolar olarak transfer edildi.
Tubal faktör infertilitesi varlığında (tubal tıkanıklık, hidrosalpenks veya exu öyküsü) veya yarıklanma dönemi embriyoda, implantasyon başarısızlıklarında elektif vitrifiye ılıtılmıiş
blastokist transferi tercih edildi. Gecikmiş dondurulmuş embriyo transferleri genellikle oosit toplamayı takip eden 3 ay içinde gerçekleştirildi. Dondurulmuş embriyo transferleri spontan ( ilaç olmaksızın yalnızca luteal destek için dydrogesteron) veya hormon replasman sikluslarında (oral E2 tabletleri ve dydrogesteron) uygulandı (Kato ve ark., 2012 ).
Bütün embriyo transferleri vajinal USG yardımıyla özel olarak dizayn edilmiş kateter ile uterin kavitenin ortasına, minimal hacimde tek embriyonun yerleştirilmesiyle yapıldı (Bodri ve ark., 2011 ).
Data analizi:
Her grup için kategorik değişkenler, vaka sayısı, pay ve payda değerler ve yüzdeler olarak tanımlandı. Bu retrospektif kohort çalışmanın primer sonucu kumulatif canlı doğum oranıydı.
Bir çocuktan fazla canlı doğuma tekil doğumla aynı önem verildi.bir kez doğum yapan kadınlar tekrar kaydedilmedi.
Daha önceki raporlarla uyumlu olarak bu çalışma siklusların sayısına göre, yardımla üreme tedavisinin etkinliğini göstermek için sıklıkla uygulanan iki yaklaşım sağlamıştır( De Brucker ve ark., 2009). Birinci metod, sonucu, daha önceden belirlenmiş sayıda siklusla canlı doğum elde eden kadın sayısını (pay) oosit toplanan tüm kadınların sayısıyla (payda) bölerek hesaplar. Foliküler gelişme bir kez izlendiğinde hastalar, tetikleme evresine ulaşmadan önce veritabanı sistemine girer ve oosit toplama için aday kabul edilir. Bir siklusun iptali için tek neden foliküler gelişimin izlenmemesidir. Bu metodla ilişkili sonuç ölçüsü ‘kaba canlı doğum oranı’ olarak tanımlanır.
Diğer metod belirli sayıda siklus sonrası kumulatif canlı doğum oranını, yaşam tablosu analizi kullanarak hesaplar (De Brucker ve ark., 2009). Bu metodla ilintili sonuç verileri ‘tahmini canlı doğum oranı’ olarak adlandırılır. Bu sonuç verileri aynı birime çevrilemediği için , heriki metodun sonuçları karşılaştırılamaz . Kısacası, ilk metod dropoutu ( ayrılma) hesaba katmaz ve sonucun konzervativ tahminini sağlar.
Tahmini kumulatif başarı oranları log-rank testleri ile karşılaştırıldı. p≤0,05 değeri istatiksel olarak anlamlı kabuledildi. Kumulatif doğum oranları, ilk IVF tedavisinde, hastaların yaşlarına göre 6 alt grupta karşılaştırıldı (20-34, 35-37, 38-40, 41-42, 43-44, ≥45 ). İlk siklustaki yaş, hastaların ait olduğu grubu belirledi. İstatiksel analiz SPSS 16 versiyonu ile yapıldı.
Sonuçlar
Bazal özellikler:
Tedavinin başlangıcında hastaların % 60’ı 38 yaşın üstündeydi. BMI Japon populasyonunda beklendiği üzere düşüktü (20,8±2,7 kg/m²). Hastaların çoğu primer infertil (% 64) ve nullipardı (%87). İnfertilite nedenlerinden zayıf cevaplıların oranı %29 idi. Az sayıda hasta (%20) daha önce fertilite tedavisi almamıştı ve çoğu (%59) başka merkezlerde geleneksel ve/veya minimal IVF tedavi siklusları geçirmişti. İlk oosit toplama zamanındaki bazal hasta özellikleri tablo 1 ‘de özetlenmiştir.
Tedavi özellikleri ve total başarı oranları:
Çalışma süresince 727 hasta, 2876 oosit toplama işlemi, ortalama 1,7 ±2 (0-22) oosit kaydedildi. Hasta başına toplanan median oosit sayısı 4 tü (1-26). Başarılı ardışık oosit toplama arasında geçen süre 53±55 gündü ( 18-712 gün ). İlk ve son oosit toplama arasında geçen süre 155±194 gün olarak kaydedildi. Totalde 966 fresh veya vitrifiye tek embriyo transferi uygulandı ve 181 hastada daha sonra dondurulmuş embriyo transferi için saklanabilecek vitrifiye embriyo kaldı. Sonuçta 273 canlı doğum gerçekleşti; bunların 270’i tekil, diğer 3 çift ise monozigotik ikizdi (%1) (Şekil 1). Tekillerde doğumdaki gebelik haftası ile doğum kilosu sırasıya 39,1±1,7 hafta ve 3075±432 gr’dı (erken doğum oranı %4).
Monozigotik ikizlerin doğum haftası ile doğum kilosu sırasıyla 36±1 hafta ve 2439±282 grdı.
Totalde, tüm yaş gruplarında, total canlı doğum oranı olarak %38’e ulaşıldı. Her siklus sırasında toplanan (%85), inseminasyon yapılan (%76) ve fertilize olan ( %66) yumurtalı siklus oranları stabil kaldığı halde, özellikle canlı doğumla sonuçlanan sikluslar olmak üzere (%15’ten %1‘e ), embriyo transferi aşamasına ulaşan siklusların oranında progresif bir düşüş (%47 ‘den %7’ye) izlendi (Şekil 2A). İlk denemede doğal siklus IVF başı çekerken ( %78) sonraki sikluslarda bu oran klomifen sitrat bazlı minimal stimulasyon lehine düştü (Şekil 2B).
Her ardışık siklusta, kötü prognozlu hastaların (> 40 yaş, yüksek bazal FSH ve Bologna kötü cevaplılar) oranı giderek yükseldi (%30-35 ‘ten %60-86 ‘ya) (Şekil 2C).
Yaş ve başarı oranı
Yaşa göre kaba ve tahmini canlı doğum oranları şekil 3 ‘te gösterilmektedir. Kaba ve tahmini total doğum oranları %95 güven aralığıyla, dropout ve siklus başı doğum oranları da daha ayrıntılı bir şekilde tablo 2 de gösterilmiştir. Maksimum kumulatif kaba doğum oranları ilerleyen yaşla düşme göstermiştir ve bu oranlar 26-34, 35-37, 38-40,41-42 ve 43-44 yaş gruplarındaki hastalarda sırasıyla %65, %60, %39, %15 ve %5’tir (Şekil 3A). Başarı oranları yaklaşık 6 siklus sonrası plato çizmeye başlamıştır. Dört ve 6 siklus sonrası sırasıyla %85 ve
%95 total kaba kumulatif başarı oranlarına ulaşılmıştır.
45 yaş ve üstünde 52 hastada 256 siklus uygulanmış fakat canlı doğum gerçekleşmemiştir.paşarı oranlarında platoya kademeli olarak 6 ayda ulaşılmıştır. Siklus başı dropout oranları %13-25 arasında değişti (tablo 2). Maksimum kumulatif canlı doğum oranları artan yaşla birlikte düştü (log rank test p<0,001) ve 26-34, 35-37, 38-40,41-42 ve 43- 44 yaş gruplarında sırasıyla %93, %92, %55, %20 ve %6 idi (Şekil 2B).
Tartışma
Bu 3 yıllık kohort göstermiştir ki, özellikle 38 yaş altı kadınlarda, ayrıca 38-40 yaş aralığında minimal stimulasyon protokolleri ile tek embriyo transferinin kullanıldığı programlarda kabul edilebilir kaba kumulatif başarı oranlarına ulaşılabilir. Başarı oranlarında izlenen plato nedeniyle, 6 tedavi siklusundan fazla tedavi çok az ek yarar getirmiştir. Hafif IVF sonrası kumulatif başarı oranlarını sunan 2 Avrupa çalışmasının aksine bu çalışma seçilmemiş infertil populasyonda canlı doğumu sonuç verisi olarak kullanmıştır (Pelinc ve ark., 2007), 9 siklus sonrasında (256 hasta i 1048 siklus), %40 kumulatif klinik gebelik oranına ulaşılmıştır ve bu sonuç 181 doğal siklus IVF ile 52 hastayı kapsayan daha küçük bir infertilite çalışması ile çok
benzerdir (%46) (Norgund ve ark., 2001). Çalışmamız önceki makalelerde yer almayan kumulatif başarı oranlarını göstermekle bilgi düzeyini artırmıştır. Japonlarda minimal stimulasyon yaklaşımını kullanan en geniş serili tek merkezli çalışmaların ikisinde, oosit toplanan siklus başına canlı doğum oranları sırasıyla %11,1 ve %12,2 idi ( Kato ve ark., 2012;
Teramato ve Kato, 207). Bu sonuçlar mevcut çalışma ile ilk sikluslarda ulaşılan canlı doğum oranları açısında benzer bulundu fakat 6 siklus sonrası ulaşılan plato kumulatif canlı doğum oranlarındaki daha fazla yükselişi sınırladı.
Özellikle 41 yaş altı hastalarda tahmini başarı oranları kaba canlı doğum oranlarından ciddi anlamda yüksekti. Bu iyimser hesap umulan başarı oranının çok üstünde olsa da, 9 tedavi siklusuna kadar hiçbir hasta çalışma dışı olmadığı taktirde sonucun ne olacağı hakkında ipucu verir. Bu serilerde dropout oranı (%13-25 siklus başı ve %56 9 siklus sonrası) düşük ve daha önce bahsedilen ,hastalara maksimum 9 doğal siklus IVF tedavisinin uygulandığı (Pelinc ve ark., 2007) Alman çalışmasına benzerdir.
Tersine konvansiyonel IVF sonrası tedaviyi bırakma oranları tedavi masraflarının geri alındığı ülkelerde bile ciddi anlamda yüksektir (siklus başı %50’den fazla) (Molizia ve ark., 2009;
Schroder ve ark., 2004; Soullier ve ark., 2011). İyi kontrollü randomize çalışmalarda gösterilmiştir ki hafif tedavi stratejileri konvansiyonel IVF ile kıyaslandığında daha düşük tedaviden ayrılma oranlarına sahiptir (Verberg ve ark., 2008). Bu özellikle önemlidir çünkü hastaların tedaviye devam etmemesindeki düşüklük, hafif ovaryan stimulasyonu ile alakalı siklus başı başarı oranını dengeleyebilir.Bu çalışmada tedaviyi bırakma nedenlerini açıkça belirlemek zordur, fakat bu Japon infertil hastaların sosyoekonomik durumu , minimal stimulasyonun hastalar tarafından daha kostefektif ve konvansiyonel IVF ‘e göre daha az invaziv olarak algılanmasıyla ilgili olabilir.
Dahası, bu zaman bazlı analiz, beklenen başarının çoğuna 6 ay içinde ulaşılabilindiğini göstermiştir (özellikle 41 yaş altı hastalarda). Bu da konvansiyonel IVF’e kıyasla hafif IVF
‘de hasta toleransının daha kolay olmasını açıklar.
Alman randomize klinik çalışması haricinde (Heijnen ve ark., 2007) hafif ile konvansiyonel IVF’in etkinliklerini karşılaştıran iyi kontrollü prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır (Gleicher ve ark., 2012). Ayrıca, yayımlanmış gözlemsel kohort çalışmalarla karşılaştırma , her bir çalışmada farklı infertil vaka karışımları nedeniyle zordur (Molizia ve ark., 2004; Pouly ve ark., 2012 ; Schroder ve ark., 2004, Witzenburg ve ark., 2005). Bu açıdan bakıldığında kumulatif başarı oranları belki de farklı merkezlerin karşılaştırılmasına daha iyi olanak sağlar (Gnoth ve ark., 2011). Yakınlarda basılmış USA kaynaklı bir çalışma ile karşılaştırıldığında (literatürde yayınlanan konvansiyonel IVF sonrası kumulatif başarı oranlarını sunan en geniş veritabanıdır) , mevcut seriler 41 yaş hastalarda benzer başarı göstermiştir(Şekil 4). Ayrıca bu serilerde 45 yaş ve üzeri hastalarda canlı doğum izlenmemiştir. Bu sonuç da IVF tedavisinin 43 yaşla sınırlandırılması gerektiği sonucuna varan İsrail çalışması ile aynı doğrultudadır (Hourvitz ve ark., 2009). Şu anki grubun Tokyo kolu tarafından yürütülen yakınlardaki bir çalışmada, ki bunda hasta sayısı 7000’in üzerindeydi, 45 yaş ve üstünde tek tük canlı doğumlar elde edilmiştir (en yüksek hasta yaşı 48). Fakat başlanan siklus başı canlı doğum olasılığı yalnızca %0,46 idi ( Kato ve ark., 2012).
Bu çalışmada çeşitli kısıtlamalar vardı. Öncelikle, oosit toplamadan önce iptal edilen sikluslar kayda alınmadığında ,payda başlanan siklus değil, planlanan toplama idi. Bu , kumulatif başarı oranının biraz fazla görünmesine sebep olmuş olabilir. İkinci olarak, hastaların çoğu başka merkezlerde daha önce IVF tedavisi almıştı fakat, bu araştırmada sadece bu merkezdeki sikluslar çalışmaya dahil edildi. Bu demek oluyor ki %59 hasta daha önce IVF tedavis almıştı ve bunun için uyarlama yapmak mümkün değildi. Üçüncü olarak seçili olmayan infertil populasyon özellikle zayıf prognozlu hastalara eğilimliydi (40 yaş üstü ve Bologna zayıf cevaplılar) Bu da daha az infertil populasyona genellenmelerini sınırladı. Sonuç olarak değişik tedavi protokolleri veya kullanılan embriyo transfer stratejileri nedeniyle ciddi anlamda çeşitlilik vardı. (Doğal siklus IVF ve CC ile minimal stimulasyon)
Bu büyük serinin gücü, her yaş grubunda hafif IVF tedavilerinin etkinliği hakkında daha kesin bir tablo sunmasına dayanır. İlginç olarak burada anlatılan yaklaşım (bazı araştırmalar tarafından konvansiyonel olmayan veya deneysel olarak adlandırılır) ovaryan hiperstimulasyon sendromsuz ve /veya yalnız tekil IVF kliniği amaçları ile örtüşmektedir ki, bu iki konsept daha önceden beri batılı araştırmacılar tarafından da savunulmaktadır (Devroey ve ark, 2011. Kresovit ve ark, 2011).
Sonuç olarak, bu 3 yıllık seri göstermiştir ki, hafif ovaryan stimulasyon protokolleri ve tek embryo transferinin yaygın kullanılmasına dayanan programlarda kabul edilebilir oranda kumülatif canlı doğum oranlarına ulaşılabilir (ESHRE raporu, 2001). Bu sonuçlar ümit verici olsa da, hafif IVF yaklaşımından en çok yarar görecek hasta grubunu belirleme de daha fazla çalışmalara ihtiyaç vardır.
