ÇOKLU ‹LAÇ D‹RENÇL‹ PSEUDOMONAS AERUGINOSA, BURKHOLDERIA CEPACIA, STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA ‹LE OLUﬁAN ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARINDA ANT‹M‹KROB‹K TEDAV‹

(1)

ÖZET

Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia kompleks ve Stenotrophomonas maltophilia çok ilaca direnç sorunu olan önemli nozokomiyal infeksiyon etkenleridir. Bu bakterilerle olufltu¤u düflünülen ciddi seyirli infeksiyonlarda empirik tedaviye kombine antimikrobik tedaviyle bafllan›r. Antibiyogram sonucuna göre tedavi yeniden düzenlenir. P.aeruginosa ve B.cepacia kompleksin kistik fibrozlularda neden oldu¤u akci¤er infeksiyonlar›nda baz› antibiyotikler inhalasyon yoluyla uygulanabilir.

Anahtar sözcükler:antimikrobik tedavi, Burkholderia cepacia kompleks, çok ilaca direnç, Pseudomonas aeruginosa, Steno- trophomonas maltophilia

SUMMARY

Antimicrobial Treatment for Infectious Diseases with Multi-drug Resistant Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, and Stenotrophomonas maltophilia

Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia complex and Stenotrophomonas maltophilia are considerable nosocomial pathogens that may carry multi-drug resistance. Serious infections suspected to be due to such agents are generally treated with antimicrobial combinations emprically. The therapy can be modified according to the antimicrobial susceptibility tests thereafter. Pulmonary infections of the patients with cycstic fibrosis due to P.aeruginosa and B.cepacia complex can be treated by some inhaled antibiotics.

Keywords: antimicrobial therapy, Burkholderia cepacia complex, multi-drug resistance, Pseudomonas aeruginosa, Steno- trophomonas maltophilia

ÇOKLU ‹LAÇ D‹RENÇL‹ PSEUDOMONAS AERUGINOSA, BURKHOLDERIA CEPACIA, STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA ‹LE OLUﬁAN ‹NFEKS‹YON

HASTALIKLARINDA ANT‹M‹KROB‹K TEDAV‹

Recep ÖZTÜRK

‹stanbul Üniversitesi, Cerrahpaﬂa T›p Fakültesi, Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,

‹STANBUL

ozturkrecep@superonline.com

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):36-43

Çoklu ilaç dirençli (Ç‹D) fermentatif (enterik bakteriler: Escherichia coli, Klebsiella pneumo- niae, Enterobacter spp.) ve nonfermentatif (Pseu- domonas aeruginosa, Burkholderia cepacia kompleks, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia) Gram negatif bakteriler hastane kökenli infeksiyonlarda (özellikle yo¤un bak›m birimle- rinde) ciddi sorunlar oluflturan, s›k rastlanan et- kenlerdir(2,3,5,9,10,22,28). Son 2-3 dekatt›r keflfedi- len ve uygulamaya sokulan de¤iflik yeni ve genifl spektrumlu antibiyotiklerin s›k, fazla ve ak›lc› olmayan kullan›mlar› sonucu Gram negatif bakteriler bu grup antibiyotiklere karfl› da çoklu direnç gelifltirmifl, hatta hastanelerde za-

man zaman panrezistan kökenlerle karfl›lafl›l- ma¤a bafllanm›flt›r. Ç‹D kavram›, antipsödomo- nal penisilinler/sefalosporinler, beta-laktam ve beta-laktamaz inhibitörleri, karbapenemler, florokinolonlar ve aminoglikozitlerden en az ikisi- ne karfl› direnç durumunu ifade etmekte- dir^(21,26). Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz veya indüklenebilir beta-laktamaz yaparak di- renç gelifltiren enterik bakterilerle, nonfermentatif bakterilerden Acinetobacter baflka bölümler- de ele al›ncakt›r. Bu yaz›da Ç‹D Pseudomonas spp., Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia ile oluflan infeksiyonlar›n antimikrobik tedavisi tart›fl›lacakt›r.

(2)

Pseudomonas, Burkholderia ve Stenotropho- monas aerobik, spor yapmayan, Gram negatif çomaklard›r; hareketlidirler (B.mallei hariç). Ka- talaz pozitiftirler; oksidazlar› pozitiftir (B.gladio- li ve S.maltophilia hariç)^(3,19).

Pseudomonas aeruginosa

Hastanelerin ve özellikle yo¤un bak›m bi- rimlerinin (YBB) en s›k rastlanan patojenleri aras›ndad›r. Ülkemizde YBB’lerinde baz› dö- nemlerde ilk s›ralarda, son y›llarda Acinetobac- ter’den sonra ikinci s›radaki etkendir (Gram ne- gatiflerin % 25-34’ü) ve Ç‹D P.aeruginosa özellik- le ventilatör iliﬂkili pnömonilerde daha s›k sap- tanmaktad›r(8,9,15,26). Febril nötropeni gibi ba¤›- ﬂ›kl›¤› bask›layan durumlarda da ciddi seyirli infeksiyonlar›n da s›k ratlanan etkenlerinden- dir.

P.aeruginosa’da çoklu ilaç direnç sorunu s›kt›r; direnç intrensek veya edinilmifl direnç fleklindedir. Ampisilin, amoksisilin, amoksisilin-klavulanat, 1. kuflak sefalosporinler, 2. kuflak sefalosporinler, sefotaksim, seftriakson, nalidik- sik asit, trimetoprime karfl› do¤al dirençli- dir^(3,9,14).

Beta-laktam, aminoglikozit ve kinolonlara karﬂ› ço¤ul antibiyotik direnci söz konusudur.

Hastanelerde zaman zaman panrezistan köken- lerle karfl›lafl›lmaktad›r⁽⁹⁾. Direnç de¤iflik meka- nizmalarla geliflir: porin mutasyonlar› (d›fl membran geçirgenli¤inin azalmas›), aktif pompa (efluks) sistemi uyar›lmas›/yüksek düzey ekspresyonu (bakteri içi ilaç konsantrasyonun- da azalma), enzimatik inaktivasyon [beta-laktamaz (AmpC beta-laktamaz), GSBL (PER-1, OXA, TEM-24), metallo-beta-laktamaz, aminog- likozid modifiye eden enzimler], hedef de¤iflimi (DNA giraz ve topoizomeraz IV’te meydana ge- len spesifik mutasyonlar)(7,9,14,21).

PER-1 veya di¤er ESBL yapan kökenlerle oluflan infeksiyonlarda tedavi baflar›s› düflük- tür⁽⁷⁾. Tedavi esnas›nda sekonder direnç geliflebilir; direnç geliflme riski seftazidim < piperasilin-tazobaktam < siprofloksasin < imipenem fleklindedir ve risk imipenemde en fazlad›r;

aminoglikozitlerle kombinasyon sekonder di- renç geliﬂimini etkilememiﬂtir⁽⁵⁾.

Ülkemizde ve dünyan›n de¤iflik ülkelerin- de P.aeruginosa’ya karfl› yüksek oranda direnç bildirilmektedir. Ülkemizde yap›lan çok mer- kezli çal›flmalara göre hastane infeksiyon etken- lerine karfl› en duyarl› bulunan piperasilin-tazo- baktama bile % 23-40 düzeyinde, di¤er antipsö- domonal seçeneklere karfl› % 25-55 oran›nda di- renç saptanm›flt›r^(8,9,15).

In-vitro çal›flmalar afla¤›daki kombinas- yonlar ile artm›fl bir etki oldu¤unu ortaya koy- mufltur: tikarsilin+rifampin; polimiksin B+rifampin; florokinolon+seftazidim/ sefepim; seftazidim+kolistin; klaritromisin+tobramisin;

azitromisin+tobramisin /doksisiklin/ trimetoprim+rifampin; kolitsin+rifampin⁽¹⁴⁾.

P.aeruginosa’da yüksek orandaki direnç oranlar› nedeniyle ampirik tedavide her kurum kendi verilerini dikkate alarak tedaviyi düzen- lemelidir. Genel olarak bir antipsödomonal beta-laktam [(piperasilin-tazobaktam, seftazidim, sefepim, sefoperazon-sulbaktam, karbapenemler (imipenem/meropenem) ile aminoglikozitler (tobramisin, amikasin) veya kinolon (siprofloksasin)] kombine edilir. Seftazidim veya karbapenem ile aminoglikozit kombinasyonu ve imipenem+siprofloksasin kombinasyonu P.aeruginosa için sinerjistik etkili bulunmuﬂtur^(3,7,14).

Ciddi P.aeruginosa infeksiyonlar› tedavisinde temel esaslar flunlard›r: Tedavi erken dö- nemde baflalt›lmal›d›r, çünkü tedavide gecikme mortaliteyi art›r›r; kateterler vd yabanc› cimler ç›kar›lmal›; varsa apse boflalt›lmal›/direne edil- meli, t›kanmalar giderilmelidir. Baz› yüksek riskli ve ciddi infeksiyonlarda kombine tedavi uygulanmald›r⁽¹⁴⁾.

Kombine tedavi ve tekli antibiyoterapi ko- nusu son 4-5 y›lda yap›lan meta-analizlerde tar- t›fl›lm›flt›r. 64 çal›flma ve 7586 hastay› (immuni- tesi normal hastalar) içeren bir meta-analizde mortalitede fark bulunmam›fl (relatif risk 0.90, 95 % CI 0.77-1.06); klinik yetersizlik kombinas- yonda daha s›k (0.87, 0.78 to 0.97), kombinasyon tedavisinin Gram negatif infeksiyonlarda avan- taj› yok (1835 hasta) veya P.aeruginosa infeksiyo- nunda (426 hasta), direnç geliflme oran›nda fark yok, nefrotoksisite kombinasyon tedavisinde daha s›k (0.36, 0.28 to 0.47) bulunmufltur⁽²⁷⁾.

Onyedi çal›ﬂmay› içeren ikinci meta-ana-

(3)

lizde (sadece iki çal›flma randomize) Gram negatif bakteremilerde kombinasyon tedavisinin mortaliteyi azalt›c› etkisi oldu¤u gösterileme- mifltir (OR 0.96); ama P.aeruginosa alt grubunda mortalitenin azalm›fl oldu¤u saptanm›flt›r (OR 0.50; 95 % CI 0.30-0.79)⁽³²⁾.

Kistik fibrozlu hastalar›n P.aeruginosa ile oluflan akci¤er infeksiyonlar›nda da kombine tedavinin etkili oldu¤u gösterilememifl, ancak kombine tedavi alan grupta bakteri yo¤unlu¤u daha az ve müteakip akci¤er infeksiyonu nedeniyle hastanede yatma süresi daha uzun bulunmufltur^(14,34).

P.aeruginosa’n›n etken olma ihtimali olan ciddi infeksiyonlarda ampirik tedavi ikili anti- psödomonal antibiyotikle bafllat›lmal›d›r. P.aeruginosa’n›n etken oldu¤u yo¤un bak›m hastas›, 48 saatte düzelme olmayan tekli tedavi alan hasta, febril nötropenik atak, menenjit, bakteremi/sepsis ve ventilatör iliflkili pnömonide kombine tedavi verilmesi önerilmekle birlikte kombine tedavi zorunlulu¤unu destekleyen bilimsel kan›t yoktur⁽¹⁴⁾. Her ne kadar kombine tedavi- lerin mortaliteyi anlaml› flekilde azaltt›¤›na dair literatür verileri mevcutsa da (% 27’ye karfl›

% 47)^(11,14)bunun çal›flmalardaki metot sorunlar› (randomizasyon yoklu¤u, bakteremi gibi ciddi seyirli olgularda tekli tedavide tek bafl›na aminoglikozit kullan›lm›fl olmas›; ki bu durum- da mortalite % 70-80 gibi yüksektir)^(4,14) nedeniyle oldu¤u düflünülmektedir. Kombine tedavinin faydas›z oldu¤u febril nötropenik ataklar- da da gösterilmifltir⁽³⁰⁾. Kombine tedaviyi ver- mekten as›l maksat P.aeruginosa’da çok ilaca yüksek direnç oranlar› nedeniyle kullan›lacak antibiyotiklerden birine karfl› direnç ihtimali bulunmas›d›r.

P.aeruginosa infeksiyonlar›nda antimikrobik seçenekler aﬂa¤›da özetlenmiﬂtir; bu antibiyotiklerin hepsinin ‹V kullan›lmas› (aksi öneril- medikçe) gereklidir^(14,26):

• Antipseödomonal penisilinler (tikarsilin: 3 g 4 saatte bir, piperasilin 4 g 4 saatte bir).

• Penisilin+beta-laktamaz inhibitör kombinas- yonlar› (tikarsilin-klavulanat: 3.1 g 4 saatte bir, piperasilin-tazobaktam: 4.5 g 8 saatte bir veya 3.375 g 6 saatte bir). Piperasilin-tazobaktam infüzyonunu 4 saatten daha uzun

sürede gerçekleﬂtirmek olumlu sonuçlar al›nmas› imkan› vermektedir; bunun olas›

mekanizmas› doz aral›¤›n›n en az % 50 k›s- m›nda serbest serum beta-laktam miktar›n›n M‹K de¤er üzerinde olmas›n›n sa¤lanmas›

nedeniyle baktersit etkinin artmas›d›r⁽²⁰⁾. Benzer etki di¤er beta-laktamlar ile de al›na- bilir.

• Üçüncü kuﬂak sefalosporinler (seftazidim: 2 g 8 saatte bir, sefoperazon: 2 g 12 saatte bir)

• Dördüncü kuﬂak sefalosporinler (sefepim: 2 g 12 saatte bir).

• Monobaktam (aztreonam: 2 g 8 saatte bir).

• Karbapenemler (imipenem: 0.5 g 6 saatte bir, meropenem: 1 g 8 saatte bir). Tedavi esnas›n- da en s›k direnç geliﬂen imipenemdir; bu nedenle çoklu dirençli Pseudomonas infeksiyonlar›nda rezerv olarak saklanmal›d›r⁽⁵⁾.

• Florokinolonlar (siprofloksasin: 400 mg 8 saatte bir); levofloksasinin antipsödomonal etki aç›s›ndan siprofloksasine bir üstünlü¤ü yoktur; ancak solunum yollar›n›n mikst infeksiyonlar›nda (Pseudomonas+pnömokok) günde 750 mg ‹V tek doz kullan›labilir.

• Aminoglikozitler (gentamisin, tobramisin:

her ikisi 3-5 mg/kg/gün, 2 veya 3’e bölünen dozlarda, amikasin: 7.5 mg/kg 12 saatte bir) s›kl›kla kombine edilerek kullan›l›rlar; üri- ner sistem infeksiyonlar› hariç tek baﬂ›na kullan›mlar› önerilmez. Akci¤erdeki asidik ortam pnömonide tek baﬂ›na kullan›lmalar›- n› etkisiz k›lar. Nötropenik hastalardaki bakteremi/sepsis, endokardit ve menenjit du- rumlar›nda kombinasyona eklenmeleri öne- rilmektedir⁽¹⁴⁾.

• Rifampin: standart tedavi rejimleriyle olumlu sonuç al›namayan P.aeruginosa bakteremi- lerinde kombine tedavi de bir seçenektir.

• Alternatif ‹V antibiyotikler: Kolistin ve polimiksin B Ç‹D P.aeruginosa infeksiyonlar›nda ve Ç‹D Gram negatif bakteri infeksiyonlar›n- da bir tedavi seçene¤idir⁽²⁹⁾. Bir çal›flmada P.aeruginosa infeksiyonlar›nda % 80 klinik ve mikrobiyolojik baflar› sa¤lanm›flt›r⁽¹⁴⁾. ‹V uy- gulama yan›nda inhalasyon yoluyla da kullan›labilir (1 milyon U≈80 mg, günde 2 kez nebülizerlerle uygulan›r). ‹nhalasyonla kullan›lmas› hedef dokuda daha yüksek miktar-

(4)

lara ulaflmas›na imkan verir ve toksisitesinin azalmas›n› sa¤lar^(14,26). Kistik fibrozlu hastalarda önceden haz›rlanm›fl solüsyonun inha- lasyonla kullan›lmas› durumunda, prodrog kolistimetat›n hidrolizi ile oluflan kolistin A (polimiksin E1)’n›n solunum yollar›nda inf- lamasyona neden oldu¤u ve sonuçta ARDS geliflmesine yol açt›¤› konusunda FDA uyar›

yapm›ﬂ ve solüsyonun haz›rlanma sonras›

hemen kullan›lmas› önerilmiﬂtir^(12,13).

• Dirençli Pseudomonas akci¤er infeksiyonla- r›nda seftazidim, tobramisin (80 mg, günde 2 kez) aral›kl› aerosolizasyonla kullan›lm›ﬂ- t›r⁽¹⁴⁾.

Ampirik tedavide; ciddi P.aeruginosa infeksiyonlar›nda (menenjit, bakteremi/sepsis, endokardit, pnömoni, yan›k infeksiyonlar›) Ç‹D riski nedeniyle kombinasyonla baﬂlan›r; kültür- antibiyogram sonuçlar›na göre durum yeniden de¤erlendirilir. Üriner sistem infeksiyonlar›, de- ri ve yumuﬂak doku infeksiyonlar›, kemik infeksiyonlar›nda hasta nötropenik de¤ilse tekli tedavi önerilir. Aminoglikozit tekli tedavisi sadece üriner sistem infeksiyonlar› için uygun- dur⁽¹⁴⁾.

Burkholderia cepacia kompleksi

B.cepacia kompleksi bugün için 9 tür veya

“genomovar” bakteri içerir; bunlar aras›nda B.multivorans ve B.cenocepacia en s›k rastla- n›r^(18,28). Su, toprak ve bitkiler baflta olmak üze- re çevrede bulunur. Sa¤l›k kurulufllar› veya bunlar›n d›fl›ndaki kurumlarda kifliden kifliye infeksiyöz ç›kart›larla veya damlac›klarla do¤- rudan veya dolayl› temasla bulaflabilir⁽²⁸⁾. Mu- tad f›rsatç› bir patojen olup, altta yatan hastal›¤›

olanlarda bakteremi/sepsis, üriner sistem infeksiyonu, septik artrit, peritonit, pnömoniye neden olur. Özelikle kronik granülomatöz hastal›¤› olanlar, lökositleri hücre içi mikroorganiz- ma öldürülmesi için gerekli superoksit ve reak- tif oksidantlar› yapamayan primer immun yet- mezliklilerde infeksiyona neden olur. Kistik fibrozlularda infeksiyona s›k neden olan mikroor- ganizmalar aras›nda yer al›r (% 0-20). B.cepacia ayr›ca bir nozokomiyal patojen olup hastanelerde alet, ilaçlar ve hatta povidon iyodür ve benzalkonyum klorür dahil dezenfektanlar›

kontamine edebilir^(19,28).

Ampisilin, amoksisilin, 1. ve 2. kuﬂak sefalosporinler, aminoglikozitlere ve polimiksine intrensek direnç gösterir. ‹ndüklenebilir beta- laktamaz ve/veya de¤iﬂen PBP nedeniyle beta- laktam antibiyotiklere s›kl›kla direnç gösterir.

Daha az s›kl›kta plazmid arac›l›kl› TEM gru- bundan beta-laktamaz yap›m› da beta-laktam direncine neden olur. Karbapenemleri de¤iﬂti- ren metallo-beta-laktamazlar baﬂta imipenem olmak üzere karbapenem direncine neden olur.

Efluks pompa sistemleri ve geçirgenli¤in az olmas› nedeniyle çoklu ilaç direnci gösterir. Anti- biyotik efluks pompalar› ile kloramfenikol, florokinolonlar ve trimetoprime direnç gösterir.

Klinik izolatlar kotrimoksazol, kloramfenikol, baz› florokinolonlar, imipenem, meropenem, seftazidim ve minosikline duyarl› olabilir. Kis- tik fibrozlu hastalardan elde edilen kökenler di-

¤er klinik kökenlerden daha dirençlidir; hatta panrezistan kökenler söz konusudur. Kistik fibrozlu hastalardan üretilen kökenler üzerine meropenem, seftazidim ve piperasilin daha etkili bulunmuﬂtur⁽¹⁾. B.cepacia kompleksine karﬂ›

meropenem imipenemden; gatifloksasin ve levofloksasin siprofloksasin ve ofloksasinden daha etkilidir⁽²⁸⁾. CLSI kotrimoksazol, minosiklin, meropenem ve seftazidim için disk difüzyon duyarl›l›k yöntemini standardize etmiﬂtir⁽⁶⁾. Di-

¤er antimikrobik maddeler için M‹K buyyon di- lüsyon veya E-test kullan›lmal›d›r. Bafllang›çta duyarl› saptanan B.cepacia kompleks tedavi esnas›nda direnç kazanabilir; bu nedenle iyilefl- mesi gecikmifl olgularda antibiyogram tekrar- lanmal›d›r. Kistik fibrozlu hastalardan izole edilen çoklu ilaç dirençli kökenler için sinerji çal›flmalar›na gerek duyulabilir.

Kistik fibrozlu hastalardan izole edilen kö- kenler in-vitro duyarl› olmakla birlikte tedavi ile eradikasyonda baﬂar›s›zl›k söz konusudur;

bunun olas› nedenleri de¤iflen farmakokinetik özellikler, bronfliektazik akci¤ere ilac›n da¤›l›m yetersizli¤i, anormal visköz bronfl sekresyonlar›

varl›¤› yüzünden bronfl mukozas›na penetras- yon yetmezli¤i, yüksek koloni say›s› (>10⁷ KOB/mL), azalm›fl pH ve artm›fl divalan kat- yonlar›n akci¤erde fagositozu bozmas› gibi lo- kal faktörlerdir⁽¹⁸⁾. Ayr›ca kistik fibrozlularda balgamda belli bir yo¤unlukta bulunan lakto- ferrinin doksisiklin ve rifampisin gibi antibiyo-

(5)

tiklerin M‹K ve MBK de¤erlerini azaltt›¤› bul- gusu in-vitro dirençli kökenlerin etken oldu¤u infeksiyonlarda bunlarla yap›lan tedavinin ba- ﬂar› sa¤layabilece¤i anlam›na gelir^(1,19).

Ç‹D B.cepacia kompleksinin neden oldu¤u kistik fibrozlulardaki akci¤er infeksiyonlar›nda meropenem, yüksek doz tobramisin (200 μg/mL, aerosol olarak verilerek sa¤lan›r) ve bir kinolon gibi üçüncü bir antibiyotik % 81-93 ora- n›nda bakterisid etki göstermifltir. Meropenemi uzun süreli (üç saat) infüzyonla vermek farma- kodinamik maruziyeti maksimize ederek bakte- risit etkiyi ve sonuçta tedavi baflar›s›n› art›r›r⁽¹⁶⁾. Tedavi esnas›nda direnç geliflim riski nedeniyle tedaviye iki etkili antibiyotikle parenteral olarak bafllanmas› önerilmektedir. Tedavi süresi klinik ve mikrobiyoloji laboratuvar so- nuçlar› dikkate al›narak belirlenir. Antibiyo- gramda duyarl› bulunursa kotrimoksazol (5 mg/kg trimetoprim, 6 saatte bir)+beta-laktam (seftazidim/piperasilin) veya kinolon uygun bir kombinasyondur.

Kistik fibrozlularda etkili iki antibiyotik kombine edilir (14-21 gün); ayr›ca bronﬂlar›n sü- rekli temizli¤ini sa¤lamak üzere solunum fizyo- terapisi ve bronkodilatatörler verilir⁽³¹⁾. Duyarl›

kökenlerle oluflan kistik fibröz alevlenmelerin- de klinik etkinlik nedeniyle parenteral kotrimoksazol (5 mg/kg trimetoprim, 6 saate bir), kloramfenikol (15-25 mg/kg, 6 satte bir) veya her ikisi kombine edilerek uygulan›r. Alevlen- meleri azaltmak için oral antibiyotiklerle tedaviye devam edilmesi uygulanabilir; bu amaçla kotrimoksazol uygun bir seçenek olup direnç durumunda minosiklin kullan›labilir. Minosik- line karfl› da direnç geliflimi söz konusudur; ay- r›ca difl ve deriyi boyar. Kistik fibrozlularda P.aeruginosa veya di¤er kombine etkenlerin duyarl›l›¤› dikkate al›narak tedavi düzenle- nir^(18,19,28).

Kistik fibrozlularda ikili sistemik kombine antibiyoterapiyle birlikte tobramisinin nebüli- zasyonla uygulanmas› bir tedavi seçene¤idir.

Ayr›ca nebülize taurolidin (4 mL % 2 solüsyon) de denenmiﬂ ama in-vivo aktivite saptanmam›ﬂ- t›r⁽¹⁷⁾.

Kistik fibrozlularda Ç‹D riski yüksekli¤i nedeniyle temas önlemlerine özenle uyulmal›- d›r.

Kronik granülomatozlu hastalar›n invazif infeksiyonlar›nda B.cepacia kompleks de tedavi spektrumuna al›nmal›d›r. Seftazidim+kotrimoksazol baﬂlang›ç için iyi bir kombinasyon ör- ne¤idir⁽²⁸⁾.

MSS infeksiyonlar›nda (menenjit, flant infeksiyonu, beyin apsesi) duyarl› bulunursa meropenem, seftazidim, kloramfenikol, kotrimoksazol uygun seçeneklerdir. Yabanc› cisim (MSS flant›, damar içi kateter) uygulanm›fl hastalarda öncelikle bunlar ç›kar›l›p antimikrobik tedavi uygulan›r⁽²⁸⁾.

Stenotrophomonas maltophilia

Çevre mikroorganizmas›d›r; ev ve hastanelerde sularda bulunmaktad›r. Günümüzde nozokomiyal etkenler aras›nda yer almakta olup, yo¤un bak›mlar ve hematoloji-onkoloji bi- rimlerinde endemik ve epidemik infeksiyonlara neden olur. Hastane infeksiyonlar›n›n kayna¤›

genellikle t›bbi ekipman ve kontamine su siste- midir^(19,22,23).

Klinik örneklerde üretilen etkenlerin ço-

¤unun kolonizasyon olabilece¤ini dikkate al- mak gerekir. Malinite, nötropeni, kemoterapi, kal›c› santral venöz kateter varl›¤›, daha önce antimikrobik madde kullan›m› gibi risk faktör- leri olanlarda hastal›k yapar. Ana klinik tablo bakteremi/sepsis olup kaynak ço¤unlukla damar içi kateterlerdir. Üriner sistem infeksiyonu, yumuﬂak doku infeksiyonu, endokardit, göz infeksiyonu ve menenjite de neden olabilir⁽²²⁾.

Do¤al olarak pek çok antibiyoti¤e intrensek direnç gösterir. Karbapenem, sefalosporinler gibi beta-laktamlara (iki indüklenebilir ve bir çinko ba¤›ml› beta-laktamaz) ve aminoglikozitlere (permeabilite) karfl› do¤al dirençlidir. Teda- vi esnas›nda kullan›lan antimikrobik maddelere direnç geliflebilir. Aktif pompa sistemi (Sme pompalar›) ve geçirgenlik de¤iflimi nedeniyle direnç kazanabilir. D›fl membran proteinlerin- deki mutasyonel de¤ifliklikler aminoglikozit ve florokinolonlara karfl› direnç sa¤lar(2,19,21,25). Ülkemizde yap›lan bir çal›flmada kotrimoksazol d›fl›nda denenen di¤er antibiyotiklere % 60 üze- rinde direnç saptanm›flt›r⁽⁹⁾.

CLSI, kotrimoksazol, levofloksasin ve minosiklin için disk difüzyon duyarl›l›k yöntemini standardize etmiﬂtir. Buyyon mikrodilüsyon,

(6)

agar dilüsyon ve E-test duyarl›l›k saptanmas›n- da tercih edilen metotlard›r⁽⁶⁾.

Tedavide seçenekler kotrimoksazol, minosiklin, tikarsilin-klavulanat, piperasilin-tazobaktam, yeni kuﬂak kinolonlard›r (moksifloksasin, trovofloksasin, klinafloksasin; bunlar eskilere göre daha etkilidir); seftazidim ve tige- siklin duyarl› bulunursa alternatif seçenekler- dir⁽²³⁾. Kotrimoksazol+tikarsilin-klavulanat, siprofloksasin+ tikarsilin-klavulanat, piperasilin-tazobaktam+siprofloksasin, seftazidim+siprofloksasin, doksisiklin+tikarsilin-klavulanat kombine edilebilecek seçenekler aras›nda- d›r^(18,22).

Kotrimoksazole karﬂ› % 90 duyarl›d›r; bir onkoloji merkezinden % 25 direnç bildirilmiﬂ- tir⁽²²⁾.

Tedavi konusunda ayr›nt›l› bir klinik çal›flma yoktur. Tedavide seçilecek antimikrobik madde antibiyogram sonuçlar›na göre belirlenir. ‹lk tercih edilecek antimikrobik madde kotrimoksazol olup dozu trimetoprim 10 mg/kg/gün olarak hesap edilir. Kotrimoksazo- le afl›r› duyarl›l›k durumunda desensitizasyon uygulanabilir⁽³⁵⁾. Bakteremi/sepsis, pnömoni, febril nötropeni gibi hayat› tehdit eden infeksiyonlarda kombinasyon uygulan›r. Çok merkez- li prospektif bir gözlem çal›flmas›nda 91 S.maltophilia bakteremi hastas› irdelenmifl ve kombinasyon tedavisinde (kotrimoksazol+genifl spektrumlu penisilin veya 3. kuflak sefalosporin) mortalitenin daha az görüldü¤ü saptanm›flt›r (% 11’e karfl› % 33)⁽²⁴⁾. Kombinasyonlarda kotrimoksazol d›fl›ndaki di¤er seçenekler tikarsilin- klavulanat (3.1 g, 6 saatte bir ‹V) veya seftazi- dimdir (2 g 8 saatte bir ‹V) (Tablo). Santral ve- nöz kateter iliflkili bakteremi/sepsiste kateterin;

menenjitte varsa ventrikül içi drenlerin ç›kar›l-

mas› önerilmektedir. Bir endokardit olgusunda moksifloksasin+seftazidim kombinasyonu (+

“annular wrappin” teknik) etkili bulunmuﬂ- tur⁽³³⁾. Endoftalmitte seftazidim, siprofloksasin, amikasin intravitreal uygulan›r.

Sonuç olarak, Ç‹D nonfermentatif Gram negatif bakteri infeksiyonlar›n›n tedavisi zor ve pahal›d›r; konuyla ilgili olarak bir infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji uzman›n›n görüfllerine baflvurulmal›d›r ve bu mikroorga- nizmalarla oluflan infeksiyonlarda korunma ve kontrol politikalar›na a¤›rl›k verilmelidir.

KAYNAKLAR

1. Aaron SD, Ferris W, Henry DA, Speert DP, Mac- donald NE: Multiple combination bactericidal antibiotic testing for patients with cystic fibrosis infected with Burkholderia cepacia, Am J Respir Crit Care Med 2000;161(4):1206-12.

2. Al-Jasser AM: Stenotrophomonas maltophilia resistant to trimethoprim-sulfamethoxazole: an in- creasing problem, Ann Clin Microbiol Antimicrob 2006;5:23.

3. Blondell-Hill E, Henry DA, Speert DP: Pseudo- monas, “Murray PR, Jo Baron E, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA (eds): Manual of Clinical Microbiology, 9th ed. Vol 1” kitab›nda s.734-48, ASM Press, Washington, D.C. (2007).

4. Bodey GP, Jadeja L, Elting L: Pseudomonas bacteremia. Retrospective analysis of 410 episodes, Arch Intern Med 1985;145(9):1621-9.

5. Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos GM, Samore MH: Emergence of antibiotic-resistant Pseudomo- nas aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents, Antimic- rob Agents Chemother 1999;43(6):1379-82.

6. Clinical and Laboratory Stadards Institue: Perfor- mance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, Eighteenth Informational Supplement, CLS Document M100-S18, Clinical and Labora- tory Stadards Institue,Wayne, Pa (2008).

7. Endimiani A, Luzzaro F, Pini B, Amicosante G, Rossolini GM, Toniolo AQ: Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: risk factors and treatment outcome related to expression of the PER-1 extended-spectrum beta-lactamase, BMC Infect Dis 2006;6:52.

Tablo:S.maltophilia bakteremisinde kullan›labilinecek antimikrobik maddeler*.

Antimikrobik madde Trimetoprim-sulfametoksazol Tikarsilin-klavulanat Seftazidim

Siprofloksasin Levofloksasin Doksisiklin**

Doz

320 mg/1600 mg 12 saate bir ‹V 3.1 g 6 satte bir ‹V

2 g 8 saatte bir ‹V 400 mg 12 saatte bir ‹V 500-750 mg 24 saatte bir ‹V 100 mg 12 saatte bir ‹V

*Normal böbrek fonksiyonuna sahip 70 kg hasta için,**Ülkemizde parenteral formu mevcut de¤il.

(7)

8. Eraksoy H, Basustaoglu A, Korten V et al and Turkish MYSTIC Study Group: Susceptibility of bacterial isolates from Turkey-a report from the Meropenem Yearly Susceptibility Test Informati- on Collection (MYSTIC) Program, J Chemother 2007;19(6):650-7.

9. Gülay Z: Gram negatif çomaklarda antibiyotik direnci: 2003-2004 Türkiye haritas›, ANKEM Derg 2005;19(Ek 2):66-77.

10. Gülmez D, Hasçelik G: Stenotrophomonas maltophilia: antimicrobial resistance and molecular typing of an emerging pathogen in a Turkish uni- versity hospital, Clin Microbiol Infect 2005;11(11):880-6.

11. Hilf M, Yu VL, Sharp J, Zuravleff JJ, Korvick JA, Muder RR: Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients, Am J Med 1989;87(5):540-6.

12. h t t p : / / w w w . f d a . g o v / m e d w a t c h / S A - FETY/2007/safety07.htm#Colistimethate (eriﬂim tarihi: 29 .4.2008)

13. http://www.utdol.com/online/content/to- pic.do?topicKey=drug_a_k/169059&selectedTit- le=1~40&source=search_result (eriﬂim tarihi: 29 .4.2008)

14. Kanj SS, Sexton DJ: Treatment of Pseudomonas aeruginosa infections, UpToDate online 16.1, 2008 (http://www.utdol.com/online/content/ to- pic.do?topicKey= gram_rod/5770&selectedTit- le=2~150& source=search_result) .

15. Korten V, Ulusoy S, Zarakolu P, Mete B and Tur- kish MYSTIC Study Group: Antibiotic resistance surveillance over a 4-year period (2000-2003) in Turkey: results of the MYSTIC Program, Diagn Microbiol Infect Dis 2007;59(4):453-7.

16. Kuti JL, Moss KM, Nicolau DP, Knauft RF: Empi- ric treatment of multidrug-resistant Burkholderia cepacia lung exacerbation in a patient with cystic fibrosis: application of pharmacodynamic con- cepts to meropenem therapy, Pharmacotherapy 2004;24(11):1641-5.

17. Ledson MJ, Gallagher MJ, Robinson M et al: A randomized double-blinded placebo-controlled crossover trial of nebulized taurolidine in adult cystic fibrosis patients infected with Burkholderia cepacia, J Aerosol Med 2002;15(1):51-7.

18. LiPuma JJ, Currie BJ, Lum GD, Vandamme PAR:

Burkholderia, Stenotrophomonas, Ralstonia, Cupriavidus, Pandoreae, Brevundimonas, Coma- monas, and Acidovorax, “Murray PR, Jo Baron E, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA (eds): Ma- nual of Clinical Microbiology, 9th ed, Vol 1” kita-

b›nda s.749-69, ASM Press, Washington,D.C.

(2007).

19. LiPuma JJ: Burkholderia cepacia. Management is- sues and new insights, Clin Chest Med 1998;19(3):473-86.

20. Lodise TP Jr, Lomaestro B, Drusano GL: Piperacil- lin-tazobactam for Pseudomonas aeruginosa in- fection: clinical implications of an extended-infu- sion dosing strategy, Clin Infect Dis 2007;44(3):357-63.

21. McGowan JE Jr: Resistance in nonfermenting gram-negative bacteria: multidrug resistance to the maximum, Am J Infect Control 2006;34(5 Suppl 1):S29-37.

22. Muder RR: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, “Yu VL, Weber R, Raoult D (eds):

Antimicrobial Therapy and Vaccines, 2nd ed, Vol 1” kitab›nda s.679-84, ESun Technologies, LLC, Pittsburgh, PA (2005).

23. Muder RR: Optimizing therapy for Stenotropho- monas maltophilia, Semin Respir Crit Care Med 2007;28(6):672-7.

24. Muder RR, Harris AP, Muller S et al: Bacteremia due to Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia: a prospective, multicenter study of 91 episodes, Clin Infect Dis 1996;22(3):508-12.

25. Nicodemo AC, Paez JI: Antimicrobial therapy for Stenotrophomonas maltophilia infections, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26(4):229-37.

26. Paterson DL: The epidemiological profile of infections with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species, Clin Infect Dis 2006;43(Suppl 2):S43-8.

27. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibo- vici L: Beta-lactam monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials, BMJ 2004;328(7441):668 (http://www.bmj.com/

cgi/reprint/328/7441/668).

28. Pegues DA: Burkholderia cepacia complex, “Yu VL, Weber R, Raoult D (eds): Antimicrobial The- rapy and Vaccines, 2nd ed, Vol 1” kitab›nda s.141- 8, ESun Technologies, LLC, Pittsburgh, PA (2005).

29. Pintado V, San Miguel LG, Grill F et al: Intrave- nous colistin sulphomethate sodium for therapy of infections due to multidrug-resistant gram-negative bacteria, J Infect 2008;56(3):185-90.

30. Pizzo, PA, Hathorn, JW, Hiemenz J et al: A randomized trial comparing ceftazidime alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia, N Engl J Med 1986;315(9):552-8.

(8)

31. Ramsey BW: Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis, N Engl J Med 1996;335(3):179-88.

32. Safdar N, Handelsman J, Maki DG: Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in gram-negative bacteremia? A meta-analysis, Lan- cet Infect Dis 2004;4(8):519-27.

33. Sanio¤lu S, Sokullu O, Yavuz SS et al: Stenotro- phomonas maltophilia endocarditis treated with moxifloxacin-ceftazidime combination and annular wrapping technique, Anadolu Kardiyol Derg

2008;8(1):79-80.

34. Smith AL, Doershuk C, Goldmann D et al: Com- parison of a beta-lactam alone versus beta-lactam and an aminoglycoside for pulmonary exacerbation in cystic fibrosis, J Pediatr 1999;134(4):413-21.

35. Yilmaz M, Celik AF, Mert A: Successfully treated nosocomial Stenotrophomonas maltophilia bacteremia following desensitization to trimethoprim- sulfamethoxazole, J Infect Chemother 2007;13(2):

122-3.