ZEKİ ŞAHİNOĞLU

(1)

İntrauterin gelişme geriliği erken / geç

F E T U S prenatal

(2)

AC (mm)

İUGG

Gebelik haftası

 Yanlış SAT

 Fetal anomali

 SGA

 Fetal büyüme kısıtlılığı (İUGG)

Küçük fetus – ayırıcı tanı

(3)

İUGG / SGA – ayırıcı tanı

 Fetal anomalinin ekarte edilmesi

 Ekstrensek nedenlerin ekarte edilmesi

(enfeksiyon, uterin anomali gibi)

Perinatal morbidite / mortalite Fetal kayıp riski

Doppler (fetal adaptasyon)

İUGG

Plasental yetmezlik

Perinatal outcome normal Fetal kayıp riski yok

Doppler normal

SGA

Yapısal / diğer

IUGR vs. SGA: yönetim / izlem farklı

(4)

İUGG / SGA – ayırıcı tanı

İUGG:

 Perinatal mortalite 120/1000

 Perinatal mortaliteye yol açan nedenlerde 2. sırada

 Ölü doğum  % 40 İUGG

 İntrapartum asfiksi oranı  % 50

 Erken−uygun perinatal tanı + yaklaşım  PNM/M 

(5)

Seravalli V, Baschat AA, Obstet Gynecol Clin North Am

2015

İUGG – tanı

(6)

uteroplas perf  kronik HT

PE myom

konn. doku hast uter. anom

İUGG

UTEROPLASENTAL

enfeksiyon

kalp anomalileri malformasyon genetik

DM

kalp hast akciğer hast böbrek hast anemi

ilaç kullanımı sigara, alkol

previa / ablasyo kr inflam

tromboz / infarkt plasentit / vaskülit ödem

koryoamnionitis koranjioma

İUGG – etyoloji

(7)

 21 y, G1 P0

 SAT  26 hafta

 USG  23 hafta

 Doppler normal

 AFI normal

 Patolojik u/s bulgusu yok

 Kordosentez: 46, XY

 Fetal seroloji negatif

 Karar: Yakın izlem

Cornelia de lange

İUGG – olgu 1

(8)

G 1 IVF

SAT 23 hf USG 20 hf

Amnion normal Anatomi normal Plasenta normal Bilateral notch, PI UA / ARED, RF AC < % 1

İUGG – olgu 2

(9)

İUGG – olgu 2

SAT 25 hf USG 22 hf

Oligohidramnios Plasenta ödem

Hiperekojen barsak UA / AREF

MCA PI AC < % 1 DV normal

(10)

İUGG – olgu 2

SAT 27 hf USG 22 hf

Oligohidramnios Plasenta ödem

Hiperekojen barsak UA / AREF

MCA PI AC < % 1 DV normal

+ Preeklampsi + Dekolman

Neonatal kayıp

(11)

İUGG – olgu 3

SAT 21 + 5 hf USG 20 + 3 hf Amnion normal

Sirkumvallat plasenta Hiperekojen barsak UA / ADEF

MCA PI normal AC 21 + 1

DV normal 27. hafta:

+ Preeklampsi + Fetal kayıp

(12)

12

31 y, G3 P1 A1 Y1 SAT  30+6 hafta USG  25+5 hafta Oligohidramnios UA  AEDF + RF MCA  PI 

DV  PI 

MCA

İUGG – olgu 4

UA

(13)

uteroplas perf  kronik HT

PE myom

konn. doku hast uter. anom

İUGG

UTEROPLASENTAL

enfeksiyon

kalp anomalileri malformasyon genetik

DM

kalp hast akciğer hast böbrek hast anemi

ilaç kullanımı sigara, alkol

previa / ablasyo kr inflam

tromboz / infarkt plasentit / vaskülit ödem

koryoamnionitis koranjioma

İUGG – etyoloji

Plasenta anomalileri / patolojileri

 farklı klinik tablo

 farklı neonatal kompozit morbidite

PLASENTA

(14)

İUGG – etyoloji

 Fetal vasküler malformasyon

 Villöz anomaliler: kr.villitis, villöz matürasyon bozukluğu

 Plasental kanama

 Maternal vasküler malformasyon

Defining early vs late fetal growth restriction by placental pathology Amir Aviram et al.

Acta Obstet Gynecol Scand. 2019

Plasenta patolojileri hipoperfüzyon Plasenta anomalileri

 Plasental dekolman

 Plasental infarkt

 Sirkumvallat plasenta

 Hemanjiom, korioanjiom

 Velamentöz veya marjinal kord insersiyonu

(15)

İUGG – etyoloji

Fetal vasküler malformasyon = fetal trombotik olaylar

 Vasküler lezyonlar

 koryonik tabakada tromboz

 stem villöz hücrelerde artış

 Villöz değişiklikler

 hipovasküler / fibrotik / avasküler villi yapısı Plasental kanama

 Retroplasental kanama veya marginal ayrılma Kronik villitis

 VUE (villitis unknown etiology)

 Villöz matürasyon bozukluğu

William Mifsud Neil J. Sebire. Fetal Diagn Ther 2014

34. hafta sonrası gelişen geç III. trimester İUGG olgularında sık gözlenen plasenta patolojileri

(16)

Maternal vasküler malformasyon

1. Desidual vaskülopati, akut aterozis 2. Villöz değişiklikler

 Villöz infarkt

 Sinsisyal düğümlerde artış

 Villöz epitelizasyon

 Intervillöz fibrin depozit artışı

 Distal villöz hipoplazi

 Villöz matürasyon bozukluğu

İUGG – etyoloji

Placental Workshop Group Amsterdam, 2014

Oxidative stress in placental pathology Schoots MH, et al.Placenta 2018

3. Küçük plasenta (ağırlık < 10.ps) Plasental perfüzyon bozukluğu:

 Fetal vasküler malformasyon

 Villöz anomaliler: kr.villitis, villöz matürasyon bozukluğu

 Plasental kanama

 Maternal vasküler malformasyon

(17)

Amir Aviram et al.

İUGG – etyoloji

Fetal vasküler malformasyon

Kronik villitis kanama

(18)

Amir Aviram et al.

İUGG – etyoloji

MVM SAYISI ≥ 1 MVM SAYISI ≥ 2

MVM SAYISI ≥ 3

MVM > 33.hf (lezyon ♯)

n ≥ 1 % 89 n ≥ 2 % 33 n ≥ 3 % 5

(19)

İUGG – etyoloji

Normal plasenta

e.IUGR / PE plasenta

(20)

< 34 hafta > 34 hafta

sFlt-1 (pg/mL)

< 34 hafta > 34 hafta

PIGF (pg/mL)

İUGG – etyoloji

(21)

İUGG – etyoloji

11 − 14 hafta

patolojik uterin arter Doppler % 94 / % 26

erken / geç İUGG

(22)

İUGG

Farklı İUGG klinikleri ERKEN İUGG GEÇ İUGG Klinik seyir

Plasenta bulguları Doppler bulguları

Doğum haftası Perinatal

mortalite / morbidite

32 − 34 hafta

(23)

İUGG: erken / geç

ERKEN İUGG (< 32 hafta) GEÇ İUGG Problem: yönetim Problem: tanı

Plasental sorun ++++ Plasental sorun + Belirgin hipoksi, sistemik

kardiovasküler adaptasyon (+)

Hafif hipoksi, santral

kardiovasküler adaptasyon (+) Hipoksik ortam (+) Hipoksik ortam (−)

Yüksek mortalite / morbidite Mortalite düşük, nöromorbidite Kronik HT Preeklampsi ±

Plasental sendrom

Defektif plasentasyon

IUGR PE

(24)

Erken İUGG

Problemler

1. Mortalite: gebelik haftası < 26−28 2. Nöromorbidite

belirleyici unsurlar ^tanı konan gebelik haftası ^doğum zamanı

3. Doğum zamanlaması

belirleyici unsurlar ^ Doppler

^ YDYB kriterleri

^ Maternal bulgular (PE)

(25)

Erken İUGG – uterin arter

 PE

 Dekolman

 Fetal kayıp

 Preterm doğum

11-14 hf uterin a. doppler: uteroplasental hipopoperfüzyon Erken IUGG sensitivite % 39,2 spesifisite % 93,1

Cosmi at al, Am J Hypertension 2016

(26)

>%30 >%40-50 >%70

Giles WB et al. BJOG1985

Plasental villöz hasar

Erken İUGG – umbilikal arter

(27)

 Fetus hareketsiz

 Ekranın %50’ni kaplamalı

 Gate aralığı 1 mm

 İnsonasyon açısı 0 derece

 2-3 kez tekrarlamalı

NORMAL

BKE

Azalmış PI Kronik fetal hipoksi Yüksek PSV Fetal redistribüsyon

Erken İUGG – fetal doppler

sistemik kardiovasküler adaptasyon (+)

Erken İUGG – MCA

(28)

Erken İUGG – MCA

normal

hafif vazodilatasyon

belirgin vazodilatasyon (BKE)

Normal

oksijenizasyon

Hipoksi

(29)

Erken İUGG – CPR

 UA Doppler normal olabilir

 CPR yanıltabilir

Geç – İUGG

 perinatal kayıp öngörüsü ✓

 perinatal sonuç öngörüsü

Erken – İUGG

(30)

 Venöz Doppler arteriyel sistemden sonra bozulur

 Ventriküler fonksiyon ve sağ kalp komplians

azalmasını yansıtır

 Anormal DV = myokardial iskemi, asidemi ve kötü perinatal akibet

Pulsed Doppler örneği 0.5-1 mm insonasyon açısı < 30 derece Düşük filtre (50-70Hz)

Süpürme hızı (2-3cm/sn)

Fetal hareket ve solunumun olmadığı dönemlerde

Erken İUGG – D.venosus

Baschat AA, 2000, Hecher K, 2001

(31)

Sağ kalpte

komplians normal Myokardial iskemi

yok Sağ kalpte

komplians azalması Myokardial iskemi

bulgusu

Erken İUGG – D.venosus

(32)

Erken İUGG – D.venosus

DV a dalgası yokluğu …....

veya ters a dalgası …...

DV PI > 95. ps …...

tüm gebelik haftalarında IU fetal kayıp riski (% 40 – 70)

olumsuz perinatal sonuçlar

Dall’Asta et al.

Maternal Health, Neonatology, and Perinatology 2017.

(33)

While we strongly believe that flow measurement in the DV is an important indicator of fetal condition.

These cases present examples in which DV pathology was not representative of the fetal condition.

Caution is warranted when using single Doppler measurements to trigger delivery.

 A combination of various parameters constitutes the best

approach. A. Diemert and K. Hecher

Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34: 605–608.

İatrojenik prematürite vs fetal hasar / kayıp

Large variations in DV waveforms ranging from

positive to reversed flow during atrial contraction

(34)

Erken İUGG – aortik istmus

Fouron AJOG 2001 Del Rio UOG 2006

(35)

sistolik velosite + diastolik velosite sistolik velosite

IFI

⁼

 Aortik isthmus

sol subklavien arter  d.arteriosus

 RV dolaşım  LV dolaşım

RV – LV paralel outflow sistemi arasında dengeleyici link

 AoI kan akımı indeksi (IFI)

Serebral impedans  plasental impedans farkını yansıtır

Normal koşullarda

serebral impedans > plasental impedans

 IFI > 1

Erken İUGG – aortik istmus

(36)

Erken İUGG – aortik istmus

Normal

antegrad akım

Patolojik retrograd akım

(37)

IFI

İUGG

Plasental impedans   Umbilikal akım 

AoI akım retrograd  IFI < 1

^myokard O₂   ^ LV fonksiyonu   ^ serebral perf.   ^ nöromorbidite  

Erken İUGG – aortik istmus

(38)

İUGG: adapte

Fetal Hipoksi -

plasental yetmezlik UA - PI artışı

+ kompanse İUGG: dekompanse

MCA PI  Beyin, kalp, adrenal perfüzyon 

Ekojen barsak AFİ  Böbrek, barsak hipoperfüzyon

REDİSTRİBÜSYON

UA - AEDF

Variabilite  Baseline  Deselerasyon Fetal hipoksi ve asidoz

Fetal aritmi

Myokard depresyonu

dekompanse

UA ARED

MCA PI azalmış, PSV artmış

DV Ters a

AoI Retrograd NST /

BPP Anormal Sonuç Asidemi

Nörolojik Hasar

(39)

Fetus adapte + kompanse

Fetus dekompanse

Fetus dekompanse PNM / M

Umblikal A.

Doppler Anormal Anormal Anormal

MCA Doppler Anormal Anormal Anormal

Venöz + Ao I

Doppler Normal a

dalga kaybı

a

dalgası ters

NST ^* / BPP Normal Normal Anormal

Sonuç İYİ hafif–orta asidemi

ağır hasar riski

Ağır asidemi Nörolojik Hasar



Erken İUGG – değerlendirme

*c KTG

(40)

AFI < 5.0cm

En büyük cep < 2.0cm

Magann EF. 2000

oligohidramnios hiperekojen ve dilate barsak ansı

Erken İUGG – diğer bulgular

(41)

Skor Perinatal Mortalite ( /1000)

8-10 1.86

6 9.76

4 26.3

2 94.0

0 285.7

Manning FA; 1990

Erken İUGG – diğer bulgular

Biofizik profil

(42)

NORMAL HASARLI BEBEK

HİPOKSİK HASAR KAYIP

Metabolik asidoz - pH  Kateşolamin  taşikardi Akselerasyon / variabilite  Bradikardi / deselerasyon

Periferal vasokonstriksiyon Dokularda hipoksi

İUGG İUGG HASAR KAYIP

Erken İUGG – diğer bulgular

KTG / CST / cKTG

(43)

Erken İUGG – diğer bulgular

?

BPS

 Asidemi

 Apgar skoru 5. dakika < 7

 Perinatal kayıp

Dall’Asta et al.

Maternal Health, Neonatology, and Perinatology 2017.

Erken İUGG grubunda fetal kayıp açısından yalancı pozitif & yalancı negatif oranları yüksek



BPS > 6 grupta % 23 perinatal mortalite



BPS > 8 grupta % 11 perinatal mortalite

KTG

 Baseline

 LTV

 Akselerasyon

 Deselerasyon

 Fetal kalp hızı

Normal fetus fetus iyilik hali ✔ IUGG fetus

Perinatal mortalite / morbidite bilgisi ?

cKTG

 STV

IUGG fetus

Perinatal mortalite / morbidite bilgisi ✔ (DV ters a dalgası ile eşdeğer)

> 26 hafta İUGG

 Perinatal akibet konusunda c KTG

≅

^DV

 Birinde bozulma olursa doğum

(44)

Erken İUGG – MPI

(45)

Erken İUGG – MPI

(46)

Erken IUGR (< 32 hafta)

Artmış UA Doppler PI Doppler x1 / 1-2 hf + BPS x 1 / hf MCA – BKE Doppler x 1 / hf + BPS x1 / hf UA – AEDV Kliniğe yatış,

Doppler x 2 / hf + BPS x 1 / hf UA – REDV Kliniğe yatış

DV - PI artışı Doppler x 3 / hf + BPS x 2 / hf

± oligohidramnios NST / gün (vertikal cep <2 cm)

DV a dalgası yok / ters a Kliniğe yatış + Doppler / gün + BPS, doğuma hazırlık

Seravalli V, Baschat AA, Obstet Gynecol Clin North Am 2015

Erken İUGG – yönetim

(47)

Hemen doğum İzlem GH (başv./ doğum) 30-34 29-34

Doğum Ağırlığı (g) 1200

^(875-105)

1400

(930-1940)

Ölü doğum 2 (%0.7) 9 (%3.1)

Neonatal ölüm 23 (%7.8) 12 (%4.1) A randomised trial of timed delivery for the

compromised preterm fetus: short term outcomes.

N=548 gebe 69 klinik 13 Avrupa ülkesi

Doğuma kadar geçen median süre

doğurtulan grup: 0.9 gün bekletilen grup: 4.9 gün

GRIT Çalışması: İki yaşa kadar ölüm veya ağır handikap

“fetusu bir an önce çıkarıp kurtarma” yaklaşımı desteklenmiyor

Infant wellbeing at 2 years of age in the Growth Restriction Intervention Trial (GRIT):

multicentred randomised controlled trial. Thornton JG, et al. Lancet. 2004 7-13; 364: 513-20

Hemen doğum İzlem OR

Toplam % 19 % 16 1.1 (0.7 – 1.8)

< 31 hafta % 13 % 5

GRIT Çalışması

(48)

C. Lees, N. Marlow, B. Arabin, C. M. Bilardo, C. Brezinka, J. B. Derks, J. Duvekot, T. Frusca, A.

Diemert, E. Ferrazzi, W. Ganzevoort, K. Hecher, P. Martinelli, E. Ostermayer, A. T. Papageorghiou, D. Schlembach, K. T. M. Schneider, B. Thilaganathan, T. Todros, A. Van Wassenaer-leemhuis, A.

Valcamonico, G. H. A. VISSER and H. Wolf, on behalf of the TRUFFLE Group

Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 400–408

TRUFFLE Çalışması

(49)

 N = 503 gebe

 IUGR tanı zamanı

 ortalama hafta 29 ± 1.6 hafta

 ortalama fetal ağırlık 881 ± 217 g.

HELLP 3 gün Preeklampsi 4 gün Gestasyonel HT 8 gün Normotansif 13 gün

INTERVAL

TRUFFLE

(50)

Ciddi morbidite yok Ciddi morbidite var

Neonatal kayıp Fetal kayıp

% IUGR başlangıç zamanı % Doğum zamanı

(51)

TRUFFLE

Sonuçlar:

 Fetal sonuçlar umulandan daha olumlu

 Perinatal kayıp: % 8

 Ciddi morbiditesiz yaşam: % 70

 Tanı konan ve doğumda gebelik haftası

 Hipertansiyon +

 Maternal koşullar - Ciddi morbidite: yüksek - Perinatal kayıp: yüksek

- IUGR – doğum interval: kısa

(52)

Neonatal sürvi % 50 Sağlıklı sürvi % 30

UA – ARED, doğum kararı?

1. Maternal koşulların olumsuzluğu doğum 2. Fetal asidemi lehine bulgu varlığı doğum

 Anormal DV Doppler

 Normal BPS (> 6 / 10)

(< 26 . hf ise izlem)

Anormal venöz Doppler – anormal BPS interval 1 hafta Beklemek / neonatal sürviye olumlu katkı % 14 (% 2 / gün)

Erken İUGG – karar (26 − 28 hf)

 patolojik DV Doppler (ters a dalgası)

 anormal NST (kategori 3), BPS < 6

 asidemi lehine USG bulguları (+) - periventriküker ekojenite

- kardiyomegali - ekojen / dilate barsak ansı

(53)

 DV ters a –1 hafta bekleme – zaman kazanma ??

fetal kayıp oranı yüksek

neonatal morbidite riski yüksek

 Patolojik arteryel Doppler bulgusuna ek olarak

 DV a dalga kaybı ve / veya

 NST kategori 3 varlığı

doğum

Neonatal sürvi 28. hafta % 70 32. hafta % 90 Nöromorbidite riski < 30. hafta: yüksek

Erken İUGG – karar (28 − 32 hf)

 Kortikosteroid

 MgSO4

< 34. hafta

(54)

Geç İUGG

> 32 − 34 hafta küçük fetus ayırıcı tanı

Geç İUGG vs SGA

Gratacos E, 2018

(55)

Geç İUGG

 Plasental yaygın disfonksiyon yok

 Villöz matürasyon yetersizlği var

 Plasental hasar − disfonksiyon < % 30

 Hafif hipoksi ortamı

 Hipoksiye minimal tolerans

 Fetal redistribüsyon yok

 Kardiovasküler adaptasyon yok

 Sentral vasküler değişiklik var

(56)

 3. trimesterde plasental disfonksiyon: villöz immatürite

 Plasental disfonksiyona bağlı hipoksi: ilk hemodinamik değişiklik serebral vazodilatasyon: MCA – PI azalır

 Serebro-plasental oran (CPR): MCA – PI / UA – PI

 CPR< 1 : İUGG fetusun hipoksemiye olan yanıtnıı gösterir

 Sınırlı plasental disfonksiyon nedeniyle UA – PI normal ve CPR false > 1 olabilir

Geç İUGG

(57)

DIGITAT

The Disproportionate Intrauterine Growth Intervention Study at Term

 İUGG 36 – 41 hafta

 38. haftada doğum indüksiyonu

 Minimum neonatal morbidite

 Minimum fetal kayıp riski

 Vaginal doğum / sezaryen oranına etkisi yok

Geç İUGG - karar

(58)

Unterscheider J, Daly S, Geary MP, et al.. Am J Obstet Gynecol 2013 Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study

Geç - İUGG grup:

- Normal UA Doppler + kötü perinatal sonuçlar - olguların % 46’da UA Doppler normal !!!

- açıklanamayan term kayıp

- beklenmeyen intrapartum hipoksi - serebral palsi

PORTO

Geç İUGG - karar

(59)

İUGG – evreleme / karar

Gratacos E, Barcelona

(60)

İUGG – evreleme / karar

EVRE – I NORMAL UA – MCA

EVRE - II ANORMAL UA – MCA PI EVRE - III UA – AREDV

EVRE - IV DV – AREDV

Mari GC,

2018

(61)

İUGG – evreleme / karar

(62)

Geç IUGR (> 32-34 hafta, < 37. hafta)

Artmış UA Doppler PI …... Doppler x 1 / hf + BPP x 1 MCA – BKE …... Doppler x 2-3 / hf + BPS x 1 UA – ARED veya …... Doğum

evre III (Barcelona)

Seravalli V, Baschat AA, Obstet Gynecol Clin North Am 2015

İUGG – yönetim

 Vazodilatasyon nöroproteksiyon içim olsa da hipoksinin tüm olumsuzluklarını kompanse edemeyebilir

(63)

İUGG – doğum zamanlaması

IUGR – serebral kan akımı değişikliği:

- ACA kan akımı artışı frontal lob kanlanmasında artış

- MCA kan akımı artışı bazal ganglia kanlanmasında artış beyin koruyucu etkinlik sürecinin ileri evresi

MCA kan akımı > ACA kan akımı

frontal lob kanlanmasında relatif azalma kognitif fonksiyonlarda olumsuzluk

(64)

 Although cerebral redistribution has generally not been used as a criterion for delivery of preterm fetuses, recent

guidelines recommend delivery of term fetuses with

cerebral redistribution as it is predictive of acidosis at birth.

 Accumulating evidence suggests that cerebral redistribution may be associated with increased risk of adverse

neurodevelopmental outcomes.

Meher S, Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 398–404

İUGG – doğum zamanlaması

(65)

Middle cerebral artery (MCA) Doppler is considered a surrogate for fetal hypoxemia, but its value in predicting neurological

damage in preterm IUGR remains controversial

Baschat AA, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2002 Habek D, et al.. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004

Preliminary evidence suggests that AoI flow shows an association with long-term neurological outcome.

Del Rio M, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2008 Fouron JC, et al. Am J Obstet Gynecol 2005

İUGG fetuslarda kranial USG anomalileri (CUA)

 Periventriküler lökomalazi

 Intraventriküler kanama

 Bazal ganglia lezyonu

% 40 vs % 12

Nörolojik morbidite öngörü:

Fetal Doppler > gebelik haftası

MCA - BKE vs normal % 48 vs % 13

MCA – BKE + AoI retrograd vs normal % 66 vs % 38

(66)



Gebelik haftası



Maternal morbidite



Fetus koşulları



YDYB ünitesi

İUGG – karar

BİREYSEL

DEĞERLENDİRME

(67)

Sezaryen önerisi

 Gebelik haftası ≥ 34 + umbilikal arter ARED

 Gebelik haftası ≥ 30 + umbilikal arter REDF veya DV - PI > 95. persantil

 Gebelik haftası ≥ 26 + spontan deselerasyon, STV kaybı veya DV ters a dalgası

İUGG – doğum şekli

Figueras F, Gratacos E. Best Prac Res Clin Obstet Gyencol 2017

 GRIT sezaryen oranı % 85

 TRUFFLE % 97

 Baschat % 98

(68)

Perinatal sorunlar Hipoksi

Asfiksi

Mekonyum aspirasyonu Nekrotizan enterokolit Serebral kanama

Polisitemi Hipotermi Hipoglisemi Enfeksiyon

Uzun dönem sorunlar Gelişme geriliği

Dikkat eksikliği / hiperaktivite Nörokognitif fonksiyon azalması Endokrinopati

Aterosklerozis

Kardiovasküler hastalık

- HT

- Koroner kalp hastalığı - İnme

İUGG – yaşam

teşekkürler