ÖZET. SUMMARY Ebola Virus Disease

DERLEME/ REVIEW

flora

FLORA 2015;20(2):53-73

Ebola Virüsü Hastalığı

Ebola Virus Disease

Necla TÜLEK¹, Şebnem ERDİNǹ

1 Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye

ÖZET

Ebola virüsü hastalığı, insan ve insan dışı primatlarda ciddi, fatalite hızı yüksek, zoonotik bir akut viral sendromdur. Hastalıktan Filoviridae ailesinin bir üyesi olan ve Ebolavirus cinsine ait bir virüs sorumludur. Hayvanlardan insanlara geçişi rezervuar türlerin avlan- ması, çiğ tüketilmesi ya da infekte insan dışı primatlarla yakın temas sonucu olmakta sonra insan popülasyonu arasında yayılmaktadır.

İnsanlardan insanlara geçişi başlıca infekte kişilerin kan veya vücut sekresyonları ile yakın temas sonucu olur. İlk kez 1976 yılında keşfedildikten sonra Orta Afrika’dan aralıklı salgınlar bildirilmiştir. Halen devam eden salgın 2013 yılı sonunda Batı Afrika’da Gine’de başlamış, sonra Liberya ve Sierra Leone’ye yayılmış ve pek çok ülkeyi de etkilemiştir. Mevcut salgın, insan olguları sayısı, ölümler ve etkilenen alan açısından en büyük salgındır. Halen insanlarda onaylanmış bir aşısı ya da özel bir tedavisi yoktur. Bu derlemede Ebola virüsü hastalığının çeşitli özelliklerinin gözden geçirilmesi hedefl enmiştir.

Anahtar Kelimeler: Ebola virüsü; Ebola virüsü hastalığı; Filoviridae

SUMMARY Ebola Virus Disease Necla TÜLEK¹, Şebnem ERDİNǹ

1 Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Ankara Training and Research Hospital, Ankara, Turkey

Ebola virus disease is a severe, acute zoonotic viral syndrome with a high fatality rate in human and nonhuman primates. A virus belonging to genus Ebolavirus, a member of Filoviridae family is responsible for the disease. Animal to human transmission may occur through hunting and raw consumption of the reservoir species or close contact with infected non-human primates, and then, the virus spreads in between human population. Human to human transmission occurs mainly via direct contact with the blood or bodily secretions of the infected people. Since its fi rst discovery in 1976, outbreaks have been intermittantly reported from Central Africa. The ongoing epidemic has begun in the western part of Africa in Guinea at the end of 2013, and then, spread to Liberia and Sierra Leone and affected many countries. The current epidemic is the largest outbreak with regards to the number of human cases and fatalities and affected areas. Currently, there is no vaccine or special treatment approved for human use. The present review aimed to overview the various aspects of Ebola virus disease.

Key Words: Ebola virus; Ebola virus disease; Filovirida

Ebola virüsü hastalığı (EVH); insan, maymun, şempanze, goril gibi primatlarda hastalığa yol açan, ölüm hızı yüksek olan bir viral zoono- tik hastalıktır. İnsandan insana bulaşması, yük- sek ölüm hızı, henüz etkin, onaylanmış bir aşı ve tedavisinin olmaması nedeniyle Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından biyogüvenlik düzeyi 4 gerektiren “kategori A biyolojik tehdit” ajanları arasında tanımlanmaktadır. Geçmişte hastalarda koagülasyon bozuklukları, kanamalar ve şokla gi- den klinik tablosu nedeniyle “viral kanamalı ateş- ler” arasında yer almıştır. Halen devam eden Batı Afrika salgınında olgularda kanamalar daha az görülmüş, bu nedenle hastalık “Ebola kanamalı ateşi’’ yerine “Ebola virüsü hastalığı” olarak ad- landırılmaya başlanmıştır^[1].

TARİHÇE

Ebola virüsü hastalığı, ilk kez Orta Afrika’da 1976 yılında Zaire (günümüzdeki adı Demokratik Kongo Cumhuriyeti) Yambuku’da ve Güney Su- dan’da Nzara’da ölüm hızı yüksek bir salgın nedeni olarak tespit edilmiştir^[2,3]. Hastalığın adı da salgın bölgesindeki Kongo nehrinin bir kolunun Fransız- ca “Ebola” olarak adlandırılmasından gelmektedir.

Hastalık insanlarda yakın temas ve hastanelerde kontamine iğnelerin kullanılması ile yayılmıştır.

Sonraları bu iki salgındaki etken virüslerin farklı alt tür olduğu öğrenilmiştir^[4]. O günden günümüze ka- dar Afrika’da özellikle Orta ve Doğu Afrika’da bazı bölgelerde aralıklı yirmiden fazla salgına yol açmış- tır, 2000 yılından sonra ise hemen hemen her yıl büyüklükleri farklı salgınlar görülmüştür (Tablo 1)

[5]. Bunların dışında İngiltere’de 1976’da bir labo- ratuvar çalışanında iğne batması hastalık infeksiyon gelişmiştir^[6]. Rusya’da 1996 ve 2004’te laboratu- var bulaşı ile iki olgu saptanmıştır^[5]. İnsanlardaki salgınlar dışında Afrika’da maymunlar arasında da çok sayıda ölüme ve popülasyonlarında azalmaya yol açmıştır.

ETKEN

Ebola virüsü hastalığı etkeni, tek iplikçikli, zarf- lı, segmentsiz bir RNA virüsü olup Marburgvirus ve Cuevavirus ile birlikte Mononegavirales takı- mında, Filoviridae ailesinde, Ebola cinsinde yer alır. Filoviridae ailesi ismini filamentöz yapılarından alır. Virüs, genomik organizasyonu ve replikasyon mekanizması ile paramiksovirüsler ve rhabdo vi-

rüslere benzer. Filovirüsler 80 nm çapında, 800 nm (Marburg)-1μM (Ebola) uzunluğundadır, yaklaşık 19-kb noninfeksiyöz bir genomu vardır. Bu ge- nom yedi yapısal protein kodlar; nükleoprotein (NP), virion protein 35 (VP35), VP40, glikoprotein (GP), VP30, VP24, RNA-bağımlı RNA polime- raz L protein. Bu protenlerin dördü (NP, VP30, VP35 ve L protein) ribonükleoprotein kompleksi içinde yer alır, viral genomik RNA ile ilişkilidir, viral replikasyon ve transaktivasyondan sorumludur.

Virion protein40 matriks proteinidir, viral parti- küllerin tomurcuklanması ve dağıtımında yer alır, konak immün yanıtı ile interfere olur. Diğer bir yapısal protein VP24, minör matriks proteinidir, nükleokapsid formasyonunda görev alır, membranla ilişkilidir. Virion protein35 interferon antagonisti olarak hareket eder, VP40 ve VP24 interferon sinyal mekanizması ile interfere olur. Glikoprotein yüzey proteinidir (GP1 ve GP2), virion üzerinde- ki çıkıntıları oluşturur, reseptöre bağlanmada ve membran füzyonunda rol oynar. Glikoproteinin ya- pısal olmayan solubl formu sGP, GP geninin bir ürünüdür ve infekte hücrelerden salınır. Viral rep- likasyon aşamaları; GP’ler ile tutunma, penetras- yon, kabuğundan sıyrılma, replikasyon, ekspresyon, maturasyon ve virüsün salınımı olarak sıralanabilir.

Marburg ve Ebola virüsleri arasında nükleotid ve aminoasitler arasında %55 civarında fark vardır, birbirleri ile çapraz reaksiyon vermezler. Ebola vi- rüsünün patojenitesi, antijenitesi ve genomik yapısı farklı beş alt türü bulunmaktadır^[7]:

1. Ebola virüsü: Daha önce “Zaire ebolavirus”

olarak adlandırılmıştır, günümüzde doğrudan

“Ebola virüsü” olarak adlandırılmaktadır. Geç- mişte ölüm hızı %55-88’e kadar değişen birçok salgına neden olmuştur^[2].

2. Sudan virüsü: Sudan ebolavirus, ölüm hızı %50 civarında olan en az dört epidemiye neden olmuştur^[3,5].

3. Bundibugyo virüsü: Uganda salgınında 2007’de tanımlanmıştır. Ölüm hızı Sudan ve Zaire vi- rüslerine göre daha düşük olup %30 civarında- dır^[8].

4. Tai Forest virüsü: Daha önce “Cote d’Ivoire Ebolavirus” olarak adlandırılmıştır. 1994’te bir şempanzeye otopsi yaptıktan sonra hastalanan bir bilim adamında tespit edilmiştir. Aynı böl-

gede maymun popülasyonunda önemli azalma olmuştur^[9].

5. Reston virüsü: Diğer virüslerden farklı ola- rak Afrika’da değil, Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve İtalya’da Filipinler’den ithal edilen maymunlarda hastalık etkeni olarak saptanmış- tır. Filipinler’de domuzlarda da Reston virüsü tespit edilmiştir^[10,11]. İnsanlarda sadece çok hafif veya asemptomatik infeksiyonlara neden olmuştur.

Ebola virüslerinin nükleotid ve aminoasit se- kansları arasında %37-41 arasında farklılık vardır,

birbirleriyle çapraz reaksiyon verebilirler. Virüslerin olgu-fatalite hızı da farklıdır. En ölümcül seyrede- ni Zaire Ebola virüsü olup fatalite hızı %60-90 arasındadır. Son salgındaki virüsün, her ne kadar olgu fatalite hızı ve infeksiyöz periyodu benze- se de geçmişteki Zaire Ebola virüsünden genetik olarak farklı olduğu gösterilmiştir. Bununla birlik- te olan mutasyonlar beklenen hızda bulunmuş- tur^[12,13]. Virüsün yüksek mutasyon hızı nedeni ile aşı ve tedavi çalışmaları için mutasyonların izlenmesi gerekmektedir.

Ebola virüsü ultraviyole, gama ışınları ve eter, perasetik asit, sodyum hipoklorit, formaldehite du- Tablo 1. Geçmişteki Ebola kanamalı ateşi salgınları^[5]

Yıl Ülke Etken virüs Olgu sayısı Ölüm hızı

1976 Kongo DC Zaire (Ebola) 313 %88

1976 Sudan Sudan 284 %53

1979 Sudan Sudan 34 %65

1990 ABD Reston 4 (asemptomatik) %0

1994 Gabon Zaire (Ebola) 52 %60

1994 Fildişi Sahili Taï Forest 1 %0

1995 Kongo DC Zaire (Ebola) 315 %81

1996-1997 Gabon Zaire (Ebola) 97 %74

1996 Güney Afrika Zaire (Ebola) 2 %50

2000-2001 Uganda Sudan 423 %53

2001-2002 Gabon Zaire (Ebola) 65 %82

2001 (Ekim)-2002 (Mart) Kongo DC Zaire (Ebola) 57 %75

2002 (Aralık)-2003 (Nisan) Kongo DC Zaire (Ebola) 143 %89

2003 (Kasım-Aralık) Kongo DC Zaire (Ebola) 35 %83

2004 Sudan Sudan 17 %41

2007 Kongo Zaire (Ebola) 264 %71

2007-2008 Uganda Bundibugyo 149 %25

2008-2009 Kongo DC Zaire (Ebola) 32 %47

2008 Filipinler Reston 6 (asemptomatik) %0

2011 (Mayıs) Uganda Sudan 1 %100

2012 (Haziran-Ekim) Uganda Sudan 11 %36

2012 (Haziran-Kasım) Kongo DC Bundibugyo 36 %36

2012 (Kasım)-2013 (Ocak) Uganda Sudan 6 %50

yarlıdır. Isıya orta derecede dirençli olup, > 60°C’de en az bir saat sonrasında inaktive olur. Düşük ısıda haftalarca canlı kalabilir^[7].

BATI AFRİKA EBOLA SALGINI

Halen devam eden EVH salgını şimdiye kadar olanların içinde en büyüğü ve en uzun süreli ola- nıdır. Daha önceki salgınlar Orta Afrika’da yağ- mur ormanlarının olduğu bölgelerde görülmüşken, bu salgında Afrika’nın farklı bir bölgesinde; Batı Afrika’da yaşanmaktadır. İlk olgular Aralık ayının sonunda Gine’de görülmüştür. İndeks olgunun 18 aylık bir erkek çocuğu olduğu tahmin edilmekte- dir, kaynağı bulunamamıştır. O bölgede ormanların

%80’inin yok olduğu, bu nedenle vahşi hayvan- larla ve yarasalarla temasın çok olduğu, bunun da ilk olgunun ortaya çıkışında rol oynayabileceği düşünülmektedir. Ocak ayında aynı ailede başka olgular tespit edilmiştir. Ardından görülen olgula- rın bulantı-kusma, ishal nedeniyle kolera olabileceği düşünülmüştür^[14]. Mart ayında Gine’nin güneyinde olgularda kümelenme saptanmış ve Lassa ateşi olabileceği yorumu yapılmıştır^[15]. Mevcut hastalığa 22 Mart’ta Fransa Pasteur Enstitüsünde “Ebola”

tanısı konulmuş, etkenin, Ebola virüslerinin içinde virülansı daha yüksek olan Zaire virüsü olduğu tespit edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü 23 Mart’ta (2014) ilk açıklamasını yapmış ve 49 olgu (29 ölüm) olduğunu duyurmuştur^[16]. Hastalık hızla komşu ülkelere yayılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü 8 Ağustos 2014’te hastalığın “uluslarası tehdit”

haline geldiğini belirtmiş ve tüm ülkeleri uyarmış- tır. Komşu ülkeler, risk altındaki ülkeler ve diğer ülkeler için hastalığa karşı acil alınması gereken önlemler belirlenmiş, tüm ülkelerden, salgın böl- gelerine gidenlerin uyarılması-bilgilendirilmesi, aktif sürveyans yapılması ve hazırlıklı olmaları istenmiş- tir^[1]. Eylül-Ekim 2014’te salgın büyümeye devam etmiş ve mevcut durumdan çok daha fazla olgu olacağı ve artacağı öngörülmüş ve tüm dünyada büyük bir panik oluşmuştur^[17]. Binlerce sağlık personeli bölgeye yardım için gitmiştir. Bugüne kadar (28 Haziran 2015 tarihi itibarı ile) toplam 27.550 olgu saptanmış, 14.922’si laboratuvar olarak doğrulanmış, 11.235 kişi yaşamını kaybet- miştir. En çok etkilenen ülkeler Gine (3729 olgu;

2482 ölüm), Sierra Leone (13.119 olgu; 3932 ölüm) ve Liberya (10.666 olgu; 4806 ölüm) ol-

muştur. Bu ülkeler dışında ilk kez birçok ülkede importe olgular görülüp, EVH yeni infeksiyon kü- melerine yol açmıştır. Seyahat ilişkili infeksiyonlar da olmuştur; Nijerya (20 olgu; 8 ölüm), Senegal (1 olgu), İspanya (1 olgu), Mali (8 olgu; 6 ölüm), ABD (4 olgu; 1 ölüm), İngiltere’de (4 olgu; 1 ölüm), son olarak İtalya’da (1 olgu) olgular saptan- mıştır^[1,13]. ABD’de bir kişi Liberya’dan Dallas’a asemptomatik olarak gelmiş, ardından semptomlar başlamış, EVH tanısı konmuş ve hayatını kaybet- miştir. Bakım verenler arasından iki hemşire de hastalanmış, sonra iyileşmişlerdir^[18]. Ardından Gi- ne’den gelen bir doktorda hastalık saptanmıştır^[1]. Salgının en trajedik yönlerinden biri de sağlık çalışanları arasında yaşanmıştır, 10 Mayıs 2015 itibari ile 874 sağlık personeli hastalanmış, 509’u yaşamını kaybetmiştir^[1]. Bölgeye yardım için gi- den sağlık personeli arasından da hastalananlar ve ölenler olmuştur. Sağlık personeli yaptıkları işe bağlı olarak topluma göre 21-32 kat daha fazla hastalanmıştır^[19]. Gine’de sağlık çalışanları- nın %1-5’i, Sierra Leone’de %21’i ve Liberya’da

%15’i EVH nedeni ile ölmüştür. Bunların birçoğu ülkelerinde sağlık eğitiminde görev alanlardır, bu nedenle yeni kuşak sağlık çalışanlarının yetişti- rilmesi açısından da kayıp olmuştur. Okullar ve kurumların kapatılması nedeni ile 2015 yılında doktor ve hemşire mezun edilememiştir. Bölgeye kişisel koruyucu donanım dahil birçok yardımın yapılması, Ebola hastaneleri ve bakım merkezleri- nin açılması, hastanelerde ve cenaze işlemlerinde infeksiyon kontrol önlemlerinin alınması, başta Sı- nır Tanımayan Doktorlar Örgütü (MSF) ve DSÖ olmak üzere birçok ülke, kuruluşun yoğun çabaları ve katkısı sonucunda salgının hızı son haftalarda belirgin şekilde azalmaya başlamıştır^[20,21]. Liber- ya’da son altı hafta içinde olgu tespit edilmemesi üzerine DSÖ, Liberya’yı Ebola’dan arınmış olarak ilan etmiştir. Ne yazık ki Liberya’da son olgudan üç ay sonra tekrar 29 Haziran’da seyahat öyküsü olmayan yeni bir olgu saptanmıştır^[1].

Batı Afrika salgını devam ederken Kongo De- mokratik Cumhuriyeti’nde de EVH saptanmış, Ka- sım 2014’te toplam 66 olgu (49 ölüm) bildirilmiştir.

Yapılan viral çalışmalarda virüsün Batı Afrika salgın etkeninden farklı olduğu ve 1995’te Kikwit’teki sal- gın etkeni ile benzer olduğu gösterilmiştir^[22].

Salgının bu kadar büyümesinde birçok faktör rol oynamıştır. Orta Afrika’da yıllarca EVH gö- rüldüğü için o bölgeler daha deneyimlidir, önceki salgınlar genelde üç hafta-üç ay arasında kontrole alınmıştır. Afrika’nın batı bölgesi daha önce Ebola salgını ile karşılaşmamıştı ve hazırlıklı değildi. Her üç ülke de iç savaş yaşamış, alt yapının ve sağ- lık sisteminin hasarlı olduğu ülkelerdir. Liberya’da 100.000 kişiye bir, Sierra Leone’de 50.000 ki- şiye bir, Gine’de 10.000 kişiye bir (ABD’de bu oran 400’de bir) doktor düşmektedir^[23]. Her şey- den önce olgulara geç tanı konabilmiş ve bu arada yayılma olmuştur. Daha önceki salgınlardan farklı olarak şehirlerde olgular görülmüştür, yerel cenaze işlemleri ve geleneksel tıp yöntemlerine başvurulması yayılımı arttırmıştır. Afrika’nın bu bölgesinde sınırlar arası hareketin fazla olması, ekonomik sorunlar, infeksiyon kontrol önlemlerine uyul(a)maması, sağlık personeli arasında kayıplar, sağlık kuruluşlarına güvensizlik, geç başvuru gibi pek çok neden de yayılımda rol almıştır^[18,24]. Olgu sayıları bölgesel kapasitenin çok üstüne çık- mıştır. Salgının kontrol altına alınabilmesi için askeri tedbirler uygulanmış, okullar kapatılmış, toplumsal olaylar, eğlence merkezleri durdurulmuş, sınırlar kapatılmıştır. Birçok havayolu şirketi böl- geye uçuşu iptal etmiş ve bölgeden gidenlere kontrol yanında kısıtlama da uygulanmıştır. Bölge izole olmuştur. Bölge ekonomisi, sağlık sistemi ve günlük yaşam etkilenmiştir. Gıda-su güvenliği ortaya çıkmıştır. Halk Ebola hastalığına yakalana- cağı korkusu ile sağlık kuruluşlarına başvurmamak- ta, aşılar yapılamamamaktadır. Aşılanma oranları düşmüştür, kızamık başta olmak üzere aşı ile önlenebilir hastalıklarda artış risk oluşturmaktadır.

Bu bölgeler HIV/AIDS, sıtma ve tüberkülozun da yaygın olduğu bölgeler olup, kontrol programları kesintiye uğramış, tedavi klinikleri hizmet vere- memiştir. Uluslararası yardımın gecikmesi ile ilgili tartışmalar ise devam etmektedir.

EPİDEMİYOLOJİ ve BULAŞMA YOLLARI Ebola virüsü zoonotik bir patojendir. Afrika’da tropikal yağmur ormanları birçok virüs için genel bir ekosistem oluşturmaktadır. Geçmiş salgınlara bakıldığında EVH başlıca ekvatorun 10°C ku- zey ve güneyi arasındaki kuşakta görülmüştür.

Bu bölgedeki ısı virüsün yıl boyunca yaşamasını sağlayacak özelliktedir. Şimdiye dek olan salgın- larda herhangi bir hayvan kaynak olarak bulu- namamıştır. Virüs, insanlar, maymun, şempanze,

goril, orman antilopu ve oklu kirpilerde hastalık yapmaktadır ama bunların hiçbiri rezervuar olarak tanımlanmamıştır, birçok salgında bu hayvanlar arasında da ölümler olmuştur^[25]. Virüsün doğal odağının Afrika’daki meyve yarasaları olduğu dü- şünülmekle birlikte kanıtlanamamıştır. Marburg vi- rüsü Uganda’da yarasalardan izole edilmiştir. Orta Afrika’da yarasalardan toplanan örneklerde Ebola virüs sekansları saptanmış ama infeksiyöz virüs saptanmamıştır^[26]. Batı Afrika salgınında da ya- rasalardan geçiş ya da yarasaların salgın başlangı- cındaki rolü ile ilgili bir kanıt bulunamamıştır^[27]. Virüs bir şekilde rezervuarlarında asemptomatik ya da subklinik infeksiyonlara neden olmakta, henüz anlaşılmayan bir stimulusla aktive olmakta ve di- ğer hayvanlar ve insanlara geçmektedir.

İnsanlara geçiş ya doğrudan rezervuar ile te- mas ya da rezervuardan hastalığı almış bir hay- vanın kan ve vücut sekresyonlarıyla temas ve çiğ, iyi pişirilmemiş vahşi hayvan etleri aracılığıyla olmaktadır. Genellikle ilk olgular bu şekilde infek- te olmakta daha sonra insanlar arasında hastalık yayılmaktadır.

İnsandan İnsana Geçiş

1. Hastaların kan, vücut sekresyonları, sıvıları ve organlarıyla doğrudan mukoza ve hasarlı deri teması,

2. Parenteral temas (iğne ve kesici alet yara- lanmaları)

3. Vücut sıvılarıyla infekte çevre ve objelere hasarlı deri ve mukoza teması ile olur.

Vücut sıvılarından kan, kusmuk materyali ve dışkının bulaştırıcılığı daha yüksektir. İnfeksiyöz virüs idrar, semen, tükrük ve anne sütünde tespit edilmiştir. Gözyaşı ve terde de revers transkriptaz (RT)-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile viral RNA tespit edilmiştir. Bu nedenle tüm vücut sıvılarının infeksiyöz olduğu düşünülmektedir^[28]. Aerosol oluşturan işlemler de risk oluşturur. Bu şekilde geçiş daha çok cenaze işlemleri sırasında, hastaya doğrudan bakım veren kişiler veya sağ- lık personeli arasında olmuştur^[7,29,30]. Anneden bebeğe geçiş olabilir, emzirme ile geçiş hakkında yeterli veri olmasa da iki bebek, infekte annele- rinden anne sütü ile infekte olup ölmüştür^[31,32]. İyileşen hastalarda viremi bir süre devam edebilir.

İdrardan semptomlar başladıktan 26 gün sonra virüs izole edilmiştir. Göz sıvısında semptomlar başladıktan 14. haftaya kadar virüs bulunabilmek-

tedir^[33]. PCR ile deride altı gün, terde sekiz gün, anne sütünde 15 gün, kanda 21 gün, vajinal, rektal sürüntülerde 33 gün, semende 199 güne kadar pozitiflik saptanmıştır^[28,30]. İyileşen hasta- larda vajinal sekresyonlardan virüs izole edilmez- ken, semende 82 güne kadar virüs izole edilmiş- tir. Cinsel yolla erkekten geçiş olasılığı yüksektir ama tam olarak kanıtlanmamıştır. Son salgında iki kadının, başka geçiş yolu bulunamadığı için bu şe- kilde infekte olduğu düşünülmüştür. Teorik olarak zayıf olası olsa da, kadından da geçebilir^[34,35]. Ebola virüsü hastanın derisi ile temas sonrası da geçebilmektedir, deri yüzeyinde virüsün bulunması dermal ve epidermal yapılarda çoğalması ve/veya kan ve diğer vücut sıvıları ile bulaşı sonrası ola- bilir ama bu şekilde geçiş olasılığı vücut sıvılarına göre daha düşüktür^[28,30]. Virüs, ölümden sonra bir haftaya kadar tespit edilebilmektedir. Geçmiş salgınlarda olduğu gibi son salgında da Ebola vi- rüs hastalığından ölenlerin cenaze işlemleri sırasın- da, özellikle de yıkama sırasında çok fazla geçiş olmuştur^[36]. Virüsün geçiş riski viral yük ile oran- tılıdır. Başlangıçta viral yük düşüktür ama hastalık ilerledikçe artar. Bu nedenle de hastalığı ilerlemiş kişilere evde bakım verenler ve cenaze işlemleri ile uğraşanlarda geçiş riski yüksektir[7,28,30,36].

Virüs dış ortamda plastik yüzeylerde uzun süre kalabilmektedir. Ebola tedavi ünitesinde yapılan bir çalışmada, virüsün uzun süre yüzeylerde bu- lunabildiği, koruyucu giysilerin ön yüzeyinde üç gün, kurumuş kan içinde altı gün, sıvı kanda 14 güne kadar canlı kalabildiği gösterilmiştir. Bu süre ısı ve neme göre değişmektedir. Uygun çevre temizliği ile bu risk azaltılabilir. Atık sularda virüs 3-6 gün kadar canlı kalabilmektedir^[37]. Bu da tedavi ünitelerinde atık suların güvenli olmasını gerektirmektedir.

Ebola virüsü, normal su, normal gıda ve hava yoluyla bulaşmaz. İnsandan insana solunum yolu ile bulaşabileceği hipotezi kurulmuş, şimdiye kadar olgu örneği bildirilmemiştir. Geçmişteki salgınlarda doğrudan yakın temas sonucu bulaş saptanmıştır.

Akciğerde virüs daha düşük konsantrasyonda bu- lunmaktadır. Buna karşın ağır olgularda tükürükte bulunması nedeni ile damlacık yolu ile bulaş ola- bilir. İnsan olmayan primatlarda ve kemiricilerde hava yoluyla geçtiğine dair veriler bulunmaktadır

[38]. Virüs, semptomları olmayan kişilerden ya da hastaların semptomlar başlamadan önceki döne- minde bulaşmaz.

Hastalığın başlangıcındaki R0 oranı, bölgelere göre değişerek 1.5-2.5 arasında hesaplanmıştır (kızamık için bu oran 16-18). Virüsün sekonder atak hızı toplumda 1.3, hastanelerde iğne batması sonucu 3.2 olarak hesaplanmıştır^[39,40].

Nozokomiyal Geçiş

Ebola virüsünün yayılmasında nozokomiyal in- feksiyonlar önemli rol oynamıştır. Sudan ve Zai- re’de 1976 yılında olan ilk salgının nedeni konta- mine iğnelerin tekrar kullanımı olmuştur^[2,3]. Sağlık çalışanları tıbbi işlemler, hasta ve çıkartıları ile yo- ğun temas nedeni ile risk altındadır. Son salgında pek çok sağlık personeli hastalanmış ve kaybedil- miştir. Örneğin Sierra Leone’de sağlık çalışanların- da başlangıçta doğrulanmış olgu oranı toplumdan 100 kat yüksek bulunmuştur^[41]. Hastalığın Ebola virüsü hastalığı olduğunun bilinmemesi, yanlış triyaj, kişisel koruyucu donanım olmaması ya da uygun şekilde kullanılmaması, laboratuvar tanılarının gecik- mesi, el yıkama gibi olanakların bulunmayışı, atık güvenliğinin olmayışı, deneyimli, eğitimli personel yokluğu, sayıca azlık gibi pek çok faktör bunda etkin olmuştur^[19].

Hayvanlardan Geçiş

İnsanlarda EVH infekte vahşi hayvanlarla te- mas sonucu gelişebilir (avlama, hayvanın etini işle- me, kesme gibi). Gabon’da ormanda bulunan ölü bir şempanze kesilmiş ve eti yenmiş, sonucunda 19 kişi hastalanmıştır. Daha sonraları da infekte şempanze, gorilleri ve yarasaları avlama sonrası benzer epizotlar olmuştur^[42]. Domuzlarda Ebola Reston virüsünün tespit edilmesi hayvan spekt- rumunun geniş olabileceğini düşündürmektedir^[5]. Bu nedenle vahşi hayvan temasından kaçınmak, etlerin iyi pişirilmesi ve basit hijyen kuralları- na uymak gereklidir. Köpeklerde antikor tespit edilmiştir ama şimdiye kadar kedi ve köpeklerin hastalandığı ya da insana geçişte rol oynadığına ait bir veri yoktur^[1,43]. Kuşlar, sürüngenler ve balıklardan geçiş riski yoktur. Kişiden kişiye sivri- sinek ya da artropodlarla bulaşı ile ilgili bir kanıt bulunmamaktadır^[1].

Diğer olası geçiş yolları, laboratuvardan geçiş ve biyolojik silah olarak kullanımı olabilir. Virüsün geçişi için doğrudan hasta veya vücut sıvıları ile temas gerektiği için uçak seyahati esnasında geçiş riski oldukça düşüktür.

Ebola virüsü hastalığı herkesi etkileyebilir. En çok 21-60 yaşları arasında görülmekle birlikte, bu

yaş grubunun etkilenmesinin fiziksel olarak daha aktif olmalarına (avlanma, toplum teması gibi) dolayısı ile temas riskinin artmasına bağlanmak- tadır. Genetik yatkınlık olabileceği düşünülmekle birlikte henüz yeterli veri yoktur.

PATOGENEZ

Ebola virüsü hastalığının patogenezi tam ola- rak bilinmemektedir. Salgın koşullarında ve salgı- nın görüldüğü ülkelerde klinik çalışmaları yapmak mümkün olmadığı için patogenezle ilgili veriler fare, kobay ve insan dışı primatlarla yapılan çalış- malardan gelmektedir. Ebola ve Marburg virüsleri- nin başlıca özelliği, antiviral doğal immün yanıtın hızla baskılanması (özellikle interferon yanıtının azalması), lenfosit apopitozu sonucunda viral rep- likasyon ve sitokin fırtınası gelişmesi, ardından damar geçirgenliğinde artış ve koagülasyonun bo- zulmasıdır. Bunların sonucunda yaygın damar içi pıhtılaşması gelişebilir, çoklu organ yetmezliği, şok ve ölümle sonuçlanır^[44].

Virüs, mukoz membranlar, bütünlüğü bozulmuş deriden veya parenteral olarak vücuda girdikten sonra monositler, makrofajlar, dendritik hücreler, endotel hücreleri, epitel hücreleri, fibroblastlar, hepa- tositler, adrenal kortikal hücreler olmak üzere birçok hücreyi infekte eder. Monosit, makrofaj ve dendritik hücreler muhtemelen en önce infekte olanlardandır.

Bu hücrelerde hızla replike olur, buradan bölgesel lenf nodlarına, ardından kan yolu ile dendritik hüc- reler ve diğer lenfoid dokulardaki makrofajlara ve lenfoid dokulara yayılır. Virüsle indüklenen tip 1 interferon yanıtının baskılanması yayılımı kolaylaştı- rır. Filovirüslerin mononükleer fagositlerdeki infeksi- yonu, proinflamatuar sitokinleri, kemokinleri, serbest oksijen radikalleri ve prokoagülan protein doku faktörlerinin üretim ve salınımını tetiklemektedir.

Bu zincirleme olayların tetiklenmesinin patogenezde, konak hücrelerinde veya dokularında virüsün bizzat çoğalmasından daha kritik önem taşıdığı düşünül- mektedir^[45,46]. İnfekte makrofajlar tümör nekroz faktör (TNF)-α, interlökin (IL)-1β, IL-6, makrofaj kemotaktik protein ve nitrik oksit üretir. Nekrotik hücrelerin yıkım ürünleri de bu mediyatörlerin salı- nımını arttırır. Hastalığın gidişini belirlemede konak inflamatuar yanıtı önemlidir. Proinflamatuar sito- kinlerin tetiklenmesi endotel aktivasyonuna, damar bütünlüğünün bozulmasına yol açar. Ebola virüs infeksiyonunun başlıca bulgusu olan endotel hasarı

oluşur. Lenfoid hücrelerin primer tutulan hücreler olmasına rağmen inflamatuar yanıt azdır; Ebola vi- rüsün glikoproteininin sekrete edilmiş formu nötrofil Fc reseptörünü tutar, hücre aktivasyonunu inhibe eder. Transmembran formu ise endotel hücreleri ile etkileşir, eş zamanlı olarak nötrofil bağımlı erken inflamatuar yanıtı inhibe eder^[47,48].

Koagülasyon Bozuklukları

Koagülasyon bozuklukları filovirus infeksiyon- larının başlıca özelliklerinden biridir. Mekanizma tam olarak aydınlatılamamıştır. Konak inflamatuar yanıtının bir sonucu olarak oluştuğu düşünülmekte- dir. Virüsle infekte makrofajlar hücre yüzeyi doku faktörünü sentezler, ekstrinsik koagülasyon yolağını indükler; proinflamatuar sitokinler de makrofajlar- dan doku faktörü salınımını indükler. Her iki farklı uyaran yolu da Ebola virüs infeksiyonunda gelişen hızlı ve şiddetli koagülopatiyi açıklayabilir. Ek fak- törler de rol alabilir; aktive protein C’nin azalması, hastalık ilerledikçe oluşan karaciğer hasarı nedeni ile bazı koagülasyon faktörlerinin plazma düzeyi- nin azalması gibi. Trombositlerin ilerleyen günlerde azalması da, organ hasarı sonucu kayıba veya endotele adhere olması ile ilişkili olabilir^[49]. Akut hepatik bozukluk ile birlikte olan yaygın damar içi pıhtılaşması kanama komplikasyonlarına yol açar.

Şok gelişme mekanizması tam olarak aydınlatılama- mıştır. Bakterilerin barsaktan translokasyonu sonucu gelişen bakteriyel sepsis, virüsün doğrudan etkisi, yaygın damar içi pıhtılaşma ve kanama hepsi de şok gelişmesinde rol oynayabilir^[50]. Ebola virüsü hastalığında çok fazla gastrointestinal disfonksiyon görülmektedir. Bunun viral infeksiyonun gastrointes- tinal tutulumu mu yoksa sitokinlerin indüklenmesi sonucu mu geliştiği henüz belli değildir.

İmmün Yanıtın Bozulması

Ebola virüsü infeksiyonlarında yüksek fatalite oranları immün sistemin viral replikasyonu kontrol etmekte yetersiz kaldığını göstermektedir. Ölen hastalarda etkin bir immün yanıt yok iken, yaşa- yanlarda immün yanıtın sürdüğü hatta immün sti- mülasyonun devam ettiği görülmektedir^[51]. Ebola virüsünün VP35 ve VP24 proteinleri virüsün tip 1 interferon yanıtından kaçmasına ve infekte hüc- relerin tip 1 interferon yanıtının inhibe edilmesin- de rol oynarlar^[52]. Virüsün sekretuar glikoproteini de nötrofillerden kaçmasını sağlar ve nötrofillerin

erken aktivasyonunu engeller^[53]. Fatal infeksiyon- larda karaciğer, dalak timüs ve lenf nodu gibi organlarda ve dokularda lenfosit tüketimi ve multi- fokal nekroz vardır. İnflamatuar mediyatörler apo- pitozu tetikler. Büyük oranda lenfosit apopitozu vardır, ilerleyen lenfopeniyi açıklar. Hepatositlerde de apopitoz olmaktadır. Dendritik hücre fonksiyon bozukluğu (sitokin yanıtı ve T hücre aktivasyo- nunun bozulması) ve lenfosit apopitozu nedeni ile kazanılmış immün yanıtın bozulması hastalığın ağır seyrini açıklamaktadır. Dendritik hücreler ka- zanılmış immün yanıtın başlamasında başlıca rol oynayan hücrelerdir ve filovirüs replikasyonunun majör replikasyonunun olduğu hücrelerin başında gelirler. Ebola virüs doğrudan ya da dolaylı ola- rak antijene spesifik immün yanıtı bozar. İnfekte hücreler olgunlaşma sürecine gidemez, naif lenfo- sitlere antijeni sunamaz^[53-55]. Bu da Ebola virüs hastalığından ölen hastaların niçin virüse karşı antikor geliştiremediğini açıklar. Ayrıca virüsün sekretuar glikoproteini nötralizan antikorlara bağ- lanarak etkisiz hale getirir. Ebola virüsüne karşı normalde spesifik IgM yanıtı en erken semptomlar başladıktan iki gün sonra tespit edilir, genellikle 10-19 gün içinde görülür, IgG yanıtı ise en erken altıncı günde başlar, genellikle semptomlar başla- dıktan 19 gün sonra ortaya çıkar. Fatal olgularda serolojik yanıt yoktur ya da azalmıştır^[56]. Özetle interferon yanıtının bozulması, T hücre apopitozu, lenfopeni ve ölen olgularda serolojik yanıtın ol- maması Ebola virüsünün immünosupresif olduğunu göstermektedir.

KLİNİK BULGULAR

İnkübasyon periyodu 2-21 gün arasında değiş- mekte olup, genellikle 4-12 gün arasında hasta- lık belirtileri ortaya çıkmaktadır^[1,7,15]. İnkübasyon süresinin bazı hastalarda uzayabileceği ile ilgili kaygılar da bulunmaktadır^[57]. Hastalar inkübasyon döneminde bulaştırıcı değildir.

Hastalığın tipik olarak üç evresi vardır. Baş- langıç bulguları birçok infeksiyon hastalığının baş- langıcında olan belirti ve bulgulara çok benzer.

Çoğu olgularda hastalık ani yükselen ateş, titreme, baş ağrısı, halsizlik, kas ağrıları ile başlar, bu nedenle de sıtma ve deng ile çok karışır. Yüksek ateşle birlikte tifoda olduğu gibi bradikardi olabilir.

Bazı hastalarda ateş olmayabilir ya da daha düşük olabilir. Ardından genellikle ilk günlerde (3-5 gün-

de) gastrointestinal bulgular; bulantı, kusma, sulu ishal, karın ağrısı ve dehidratasyon gelişir. Boğaz ağrısı, yutma güçlüğü, burun akıntısı, öksürük, ke- sik solunum, göğüs ağrısı, konjunktival hiperemi, postural hipotansiyon, döküntü, ödem, baş ağrısı, konfüzyon olabilir. Diffüz, eritematöz, kaşıntısız makulopapüler döküntü hastalığın 5-7. günleri arasında ortaya çıkar ve yüz, boyun, kollara ya- yılır, deskuamasyon olabilir^[7]. Yumuşak damakta koyu kırmızı renk değişimi olabilir. İkinci haftada ya hastalarda iyileşme başlar ya da üçüncü evreye geçer. Bilinçte değişme, ense sertliği, nöbetler gibi meningoensefaliti düşündüren nörolojik bulgular gelişebilir. Hıçkırık olabilir. Genelde bu bulgular hastalığın daha ileri aşamasında 10. günden sonra ortaya çıkar^[7,13]. Son salgında ishal ve kusma daha önce salgınlardan daha fazla görülmüş ve ağır sıvı kaybı, dehidratasyon, hipotansiyon ve şoka yol açmıştır. Batı Afrika salgınında en sık tespit edilen belirti ve bulgular; ani başlayan ateş (%84-89), halsizlik (%65-76.4), iştahsızlık (%43- 64.5), ishal (%51-%70), kusma (%57-67.6), baş ağrısı (%53-80), mide-karın ağrısı (%44-45), kas ve eklem ağrıları (%39.4) olmuştur. Döküntü daha az rapor (%5) edilmiştir. Hastalık genç-orta yaş- larda (25-42 yaş) daha fazla saptanmış, olguların salgının başlangıcında hastaneye başvuru süresi semptomlar başladıktan ortalama beş gün son- ra olmuştur. Geleneksel olarak Ebola kanamalı ateşi olarak adlandırıldığı daha önceki salgınlarda kanama bulguları %30-60 oranında iken bu son salgında kanama hastaların %18-20’sinde görül- müştür. Kanama bulguları olarak en sık dışkıda kan, peteşi, ekimoz, girişim yapılan yerlerden sı- zıntı tarzı kanama, mukozal kanamalar bildirilmiş- tir. Majör kanamalar daha çok hastalığın terminal evresinde görülmektedir. Hastalarda akut böbrek yetmezliği, hepatit (ikter nadirdir) ve pankrea- tit, adrenal yetmezlik gelişebilmektedir^[58-61]. Fizik muayenede; ateş, başlangıçta bradikardi, sonra taşıkardi, hipotansiyon, solunum sayısında artma, döküntüler, kanama bulguları, hepatomegali, lenfa- denopati ve nörolojik bulgular saptanabilir.

Ebola virüsü hastalığı beş yaş altı çocuklar, ileri yaş ve gebelerde daha ağır seyretmektedir.

Gebelerde abortusa yol açabilir^[62,63]. Fatalite hızı virüse ve bakım koşullarına bağlı olarak %25’ten

%90’a kadar ulaşabilmektedir. Son salgında fatali-

te hızı başlangıçta %71 olarak bildirilmiştir. Çoğu olguda ölüm hastalığın 7-12. günleri arasında gelişmektedir. Fatal seyreden olgularda genellikle erken dönemde klinik belirti ve bulgulara daha şiddetlidir. İntravasküler volüm açığı, metabolik bozuklukların bulunması ve oksijenizasyon bozuklu- ğu olanlar; klinik olarak anüri, koma, deliriyum, şok ve takipne ile gelenlerde prognoz daha kötü olmaktadır. Yaş prognozda önemli bir faktördür.

Yirmi bir yaştan küçüklerde fatalite hızı %57 iken, 45 yaşın üstünde %94’e kadar ulaşabil- mektedir. Yüksek viral yük ≤10 milyon kopya/

mL’de ölüm oranı %94 iken, < 100.000 kop- ya/mL’de ölüm oranı %33 bulunmuştur. Diyare varlığı da olumsuz bir faktördür[1,58-61,64]. Bazı biyobelirteçler, genetik faktörler de prognozla ilgili bir öngörü sağlayabilir. Örneğin proinflamatuar sitokinlerin yüksekliği, HLA-B allelleri gibi. He- nüz rutin kullanıma önerecek kadar yeterli veri yoktur^[65,66]. Hastalık veya tedaviye bağlı olarak bakteriyel sepsis, sıvı yüklenmesine bağlı solunum yetmezliği, akciğer, böbrek hasarı gibi sekonder komplikasyonlar gelişebilir^[64].

İyileşen hastalarda ikinci haftada genellikle 10.

günden sonra düzelme başlar. Nekahet dönemi uzun sürmekte ve sekeller olabilmektedir. Sıklıkla bitkinlik, güçsüzlük, kilo kaybı, saç dökülmesi, deride soyulma (infekte ter bezlerinde ve diğer dermal yapılarda nekroza bağlı olabilir) görü- lür^[7,58-61]. Antijen-antikor kompleksi akut artralji, üveit, miyelit, orşit, pankreatit, hepatit gibi semp- tomlara yol açabilir, ayrıca işitme kaybı, tinnitus, psikoz gelişebilir^[67]. Konvalesen döneminde viral RNA ve infeksiyöz virüsün vücut sıvılarında (vajen salgısı, semen) kalabildiği unutulmamalıdır.

Geçmişte çocuklar salgından daha az etki- lenmiştir. Bu daha çok salgının dinamikleri ile ilgilidir. Bununla birlikte beş yaş altı çocuklarda ölüm oranı daha yüksek olmaktadır. Birlikte ola- bilecek diğer koşullar, immün sistemin yeterince gelişmemesi gibi faktörler fatalite hızında rol oyna- yabilir. İyileşen pediatrik hastalarda, ölenlere göre normal T hücre belirteçleri, daha düşük seviyede plazminojen aktivatör inhibitor 1, solubl intraselü- ler adezyon molekülü ve solubl vasküler adezyon molekülleri bulunmuştur. Çocuklardaki belirti ve bulgular erişkinlere benzemekle birlikte daha faz- la solunum (öksürük, dispne) ve gastrointestinal

sistem bulguları, daha az kanama ve nörolojik bulgular görülmektedir. Çocuklar tedavi rejimlerine daha iyi yanıt verebilirler. Çocuklarda farklı tedavi yaklaşımları olması gerektiği, özellikle de endotel aktivasyonunun etkileyecek ilaçların kullanılabilece- ği düşünülmektedir^[63].

Çoğunlukla ağır hastalar ve fatalite üzerinde durulmaktadır. Oysaki hastalık spektrumu asemp- tomatik ya da daha hafif infeksiyonlardan ağır hastalığa kadar değişebilir. Gabon’da 2000 yılında- ki salgında hastaların bakım veren aile üyelerinde asemptomatik infeksiyonlar ve laboratuvar bulgula- rında da inflamatuar yanıt tespit edilmiştir. Seropo- zitif olan hastaların %71’inde hastalık gelişmediği, yakın temaslıların da %45’inde seropozitiflik olduğu gösterilmiştir^[68]. Asemptomatik olguların bulaştırıcı olmadığı bilinmektedir ama epidemiyolojik olarak önem kazanmaktadır. Asemptomatik infeksiyon sonrası koruyucu immünite gelişip gelişmediği ile ilgili henüz yeterli veri yoktur. Semptomatik infeksi- yon sonrası yaşayanlarda aynı Ebola virüsüne karşı yaşam boyu koruyucu immünitenin geliştiği var sayılmaktadır, en az 10 yıl antikor pozitifliği sap- tanmaktadır^[69]. Son salgındaki verilerin yayınlaması ile bu konuda daha açıklık sağlanacaktır.

LABORATUVAR BULGULARI

En sık rastlanan bulgular lökopeni (lenfopeni), trombositopeni, karaciğer transaminazları aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme, koagülasyon bozuk- lukları, fibrin yıkım ürünlerinde artıştır. Serum albü- mininde azalma ve amilazda yükselme olabilir. Ağır elektrolit bozuklukları, asidoz tespit edilebilir^[7,70].

Lökopeni: Lenfopeni olarak görülür, kan yaymasında immatür granülosit, atipik lenfositler, plazmatosoid hücreler görülebilir. Hastalığın iler- leyen dönemlerinde iyileşmekte olan hastalarda nötrofilik lökositoz olabilir, bir süre devam edebilir.

Trombositopeni: Trombosit sayısı genellikle 50000-100000/μL arasındadır. Trombositopeni 6-8. günler arasında derinleşir^[70].

Transaminaz yüksekliği: Ebola virüsü multi- fokal hepatik nekroza yol açabilir, genellikle tran- saminaz düzeyleri (ALT daha yüksek) yüksektir.

Sierra Leone’de olgularda AST düzeyleri ortalama 793 U/L ve ALT düzeyleri ortalama 257 U/L olarak bildirilmiştir^[58,59]. Prognozu kötü olanlarda

ALT/AST oranının 6-8. günlerde 15/1, iyile- şenlerde 5/1 olduğu yayınlanmıştır^[70]. Bilirubin, γ-glutamil transferaz ve alkalen fosfataz hafif yük- selir. Yüksek ALT ve şiddetli sarılıkta viral he- patitler gibi alternatif başka bir tanıyı düşünmek gerekir. Amilaz yüksekliği pankreatit varlığını gös- terir ve kötü prognoz bulgularındandır.

Koagülasyon bozuklukları: Protrombin (PT) ve parsiyel tromboplastin zamanı (PTT) uzayabilir.

Fibrin yıkım ürünleri, D-dimer, dissemine intra- vasküler koagülasyonla birlikte artar. Bu bulgular daha çok ağır olgularda görülür.

Renal bozukluklar: Sıklıkla proteinüri sap- tanır. Hematüri olabilir. Hastalığın ilerlemesi ile birlikte kan üre nitrojeni ve kreatininde yükselme ile birlikte renal yetmezlik gelişir. Başlangıç üre ve kreatininde yükselme ise genellikle bulantı ve kus- ma sonucu gelişen ağır dehidratasyona bağlıdır.

Elektrolit bozuklukları: Hastalığın gastro- intestinal bulgularına bağlı olarak ciddi elektrolit bozuklukları; hiponatremi, hipokalemi, hipomagne- zemi ve hipokalsemi (daha çok fatal infeksiyonlar- da) gelişebilir[7,58,59,70].

Arteriyel kan gazları: Arteriyel veya venöz kan laktat, pH ve bikarbonat sistemik hipoper- füzyon derecesini göstermede yardımcıdır. Laktat yüksekliği doku hipoperfüzyonunu gösterir ve şok indikatörlerinden biridir^[71].

Akciğer grafisi: Solunum yolu semptomları olan hastalarda yararlı olabilir. Pulmoner infitras- yon beklenen bulgu değildir, olması komorbid bir koşulu ya da başka bir tanıyı düşündürmelidir.

Tüm bu testlerin çalışılmasında personel koru- yucu donanım kullanılması ve güvenlik önlemlerine uyulması gerekmektedir. Mümkünse testler hasta başında yapılmalı, yapılacak testlere hastanın kli- nik bulgularına göre karar vermeli ve gereksiz test işleminden kaçınılmalıdır.

AYIRICI TANI

Ebola virüs hastalığının başlangıçtaki belirti ve bulgular, birçok infeksiyon hastalığında sık görülen belirti ve bulgulardır. Örneğin son salgında hasta- larda kusma ishal ve dehidratasyonun fazla olması nedeni ile başlangıçta kolera ile de karıştırılmıştır.

En çok karıştığı hastalıkların başında da sıtma gelir. Ebola salgınının olduğu bölgelerde sıtma da çok yaygın olduğundan tüm hastaların önce sıtma

yönünden taranmasını önerilmektedir^[1]. Ayırıcı ta- nıda bölgesel infeksiyonların ve seyahat edilen ül- kedeki infeksiyonların dağılımı önemlidir. Bölgelere göre değişmekle birlikte sıklıkla karıştırılabilecek hastalıklar: Sıtma, grip, Kırım-Kongo kanamalı ateşi ve diğer viral kanamalı ateşler (Lassa ateşi, Marburg hastalığı, sarı humma), deng ateşi, mev- simsel grip, çikungunya, leptospiroz, riketsiyozlar, bruselloz, sepsis, menenjit-ensefalit, tifo, kızamık, akut viral hepatitler, kolera, şigelloz, olarak sırala- nabilir. İyi bir öykü alınması, aşılanma, profilaksi, seyahat, temas öyküsü çok önemlidir^[1,7].

EBOLA VİRÜSÜ HASTALIĞININ TANISI Ebola virüs hastalığının birçok hastalıkla karış- ması nedeni ile tanının hastalığa özel laboratuvar testleri ile konulması gerekir. Laboratuvar testle- riyle virüs ve antijenleri ya da virüse karşı gelişen antikorlar saptanarak tanı konulur. Erken dönem- de tanıda kullanılabilecek testler: Antijen yakalama enzim aracılı immunosorbent testler (ELISA), IgM ELISA, (PCR), kantitatif PCR, serum nötralizasyon testi, elektron mikroskopi ve virüs kültürüdür^[1,7]. Bu testlerin, başlangıçta tanıda en yararlı olanları PCR ve antijen yakalama testleridir.

Viral kültür: Vero hücrelerinde yapılır. Çok yüksek biyogüvenlik düzeyi gerektirdiği ve zaman alıcı olduğu için tercih edilmez.

Polimeraz zincir reaksiyonu testleri: En çok kullanılan ve tanıda en doğru sonuç veren test RT-PCR’dir. Viral RNA genellikle semptomların başlamasından sonraki üç gün içinde, 6-17. günle- re dek tespit edilebilmektedir. Hastalığın başlangı- cında negatif çıkan testin tekrarlanması gerekebilir.

Üçüncü günden sonra negatif olan RT-PCR, tanıyı dışlar^[1,72,73]. Batı Afrika epidemisinde Ebola virü- sünde gösterilen genetik farklılık ve sekans deği- şimleri nedeni ile testin duyarlılığının sürekliliğinin değerlendirilmesi gerekir.

Antijen yakalama testi: Viral antijenlerin ELI- SA ile tespiti de sık kullanılan testler arasındadır.

Duyarlılığı yüksektir ama test zor bulunmaktadır.

Hastalığın 3-6. günleri arasında pozitiflik verme- ye başlar, 7-16. günlere dek pozitiflik saptanabi- lir^[1,7,67].

Antikor testleri: Geç dönem ya da iyileşen olgularda ELISA ya da immunofloresan testlerle IgM ve IgG antikorlar saptanabilir. Ebola virüsüne karşı IgM antikorları en erken ikinci günde tespit

edilebilir, genellikle ilk dokuz gün içinde tespit edilir, semptom başlangıcından altı aya dek pozitiflik ola- bilir. IgG antikorlar yıllarca pozitif kalabilir. Konva- lesan dönemde ELISA ile IgG ve IgM antikorlarına bakılabilir^[1,7,67].

Postmortem doku örneklerinden kültür ya da PCR çalışılabilir. Geçmişte deri ve örneklerinden immunohistokimyasal çalışmalar da tanıda kulla- nılmıştır^[74].

Tüm doğrudan virüs çalışmaları biyogüvenlik düzeyi 4 olan laboratuvarlarda yapılmalı, her türlü laboratuvar çalışmalarında laboratuvar güvenliğine uyulmalıdır^[75]. Testler viral hemorajik ateşler için DSÖ tarafından tanınmayan ulusal bir referans laboratuvarda yapılmışsa ilk 25 pozitif ve 50 negatif örnek doğrulama için DSÖ laboratuvarına gönderilmeli, sadece DSÖ tarafından tanınan labo- ratuvarlar kendi sonuçlarını vermelidir^[1].

Salgın bölgesinde testlerin çoğunun yapıla- maması (elektrik, donanım, biyogüvenlik düzeyi yüksek laboratuvar, eğitilmiş personel gerekliliği) gerçek olgu sayısı ve hastaları tespitte sorun oluşturmaktadır. Bu nedenle DSÖ hızlı, kolay, kaynakların sınırlı olduğu yerlerde kullanılabilecek hasta başı testler için de teşvik etmiştir. On beş dakika-bir saat içinde sonuç verebilecek testlerin alan çalışması da başlamıştır. Testlerin duyarlı- lıkları (%91) ve özgüllükleri (%84.6) oldukça iyi olmalarına rağmen PCR’ye göre daha düşüktür.

Oral sürüntülerde düşük konsantrasyonda virüsü tespit sorun olmuştur. Bu testler için de biyogü- venlik gerekmektedir. PCR testinin kullanılabildiği yerlerde henüz önerilmemektedir. Pozitif ve nega- tif testlerin PCR ile doğrulanması gerekmektedir.

Salgınlarda hastaların erken izolasyonunda önem kazanmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü bu testleri, Ebola hastalarının hastaneden taburcu edilme ka- rarının verilmesinde, bir bölgenin Ebola’dan arın- mış olarak kabul edilmesinde, kan transfüzyonu öncesi, hava alanı taraması, bireysel tedavi kararı gibi koşullarda kullanımını önermemektedir^[13,76]. EBOLA KUŞKULU HASTAYA YAKLAŞIM

Ebola virüsü hastalığı kuşkusu varsa erken te- davi yaklaşımı ve infeksiyon kontrol önlemlerinin alınabilmesi için hızla tanıyı oluşturmak gerekir.

Ebola virüsü hastalığını düşünmek için öncelikle

epidemiyolojik öyküsü olmalıdır. Öncelikle iyi bir öykü alınması gereklidir. Endemik ülkelerde orman- lık bölgede bulunma, yarasa veya diğer kemirgen veya maymun, şempanze gibi primatları avlama, yeme, doğrudan temas etme, mağaralarda bulun- ma, hasta kişi ile yakın temas, cenaze yıkama gibi işlemlere katılma, endemik olmayan bölgelerde ise, son 21 gün içinde EVH salgınının yaşadığı ülkelere seyahat öyküsü ve/veya semptomların başlangıcın- dan önceki 21 gün içinde olası EVH olan kişi ile temas öyküsü sorulmalı, risk durumu belirlenmelidir (Tablo 2). Temas riskinin belirlenmesi semptomatik ve asemptomatik kişilerin değerlendirilmesi ve olgu yönetimi açısından önemlidir. Semptom başlangıcın- dan önceki 21 gün içindeki teması olan bireyler risk altındadır. Risk yüksek, orta, düşük olabilir ya da olmayabilir. Sağlık çalışanları için risk çalışma koşulları, kişisel koruyucu donanım kullanımı ve bölgedeki epidemiye bağlı olarak değişir^[77]. Uyumlu klinik bulgularının olup olmadığı (ateş ve/veya baş ağrısı, kas ağrısı, bulantı, kusma, yutma güçlüğü, solunum güçlüğü, karın ağrısı, ishal veya açıklana- mayan kanama, hıçkırık gibi) gözden geçirilmelidir.

Ebola virüs hastalığı kuşkusu olan tüm semp- tomatik kişilerde tanı konuluncaya veya dışlanınca- ya kadar infeksiyon kontrol önlemleri uygulanma- sı gerekmektedir. Olası EVH düşünülen kişilerde uygulanacak spesifik triyaj sistemi ve kişisel ko- ruyucu donanım kullanımı, bulunan kuruluş (acil servis, ayaktan klinik gibi), hastanın semptomları ve toplumda geçiş riskine göre değişebilmektedir.

Tüm kuruluşlarda hastayla sadece kişisel koruyucu donanım kullanımı konusunda eğitim almış kişiler ilgilenmelidir. Ebola virüs hastalığı doğrulanan ya da yüksek olası olgular belirlenmiş merkezlere am- bulanslar dahil infeksiyon kontrol önlemleri alınarak ve ulusal sağlık otoritesi ile eşgüdüm içinde gön- derilmelidir. ABD’de bazı hastaneler tanı doğrula- nıncaya ya da dışlanıncaya kadar hastalara bakım verme, değerlendirme için “Ebola değerlendirme hastaneleri” olarak belirlenmiştir. Ebola virüsü has- talığı tanısı konulanlar Ebola tedavi merkezlerine gönderilmektedir^[78]. Ülkemizde de bu konuda dü- zenlemeler yapılmış olup, ayrıntılı bilgilere http://

www.thsk.gov.tr/dosya/birimler/zoonotik_hastalik- lar_db/dokumanlar/ebola/EVH_Vaka_Yonetim_Reh- beri_Guncelleme_01_Haziran_2015.pdf sayfasından ulaşılabilir^[79].

Hastalar izole edilmeli, tek kişilik, tuvalet-ban- yosu içinde olan ve kapısı kapanabilir bir odaya alınmalıdır. Negatif basınçlı odada izlem zorunlulu- ğu yoktur. Ancak aerosol oluşturabilecek işlemlerin

yapılması gerekiyorsa ve ünitede varsa negatif basınçlı oda kullanılabilir. Hasta ile ilgilenen tüm sağlık çalışanları standart, temas ve damlacık ön- lemlerine uymalıdır. Bu amaçla su geçirmez giysi- Tablo 2. Ebola kuşkulu hastaya yaklaşımda risk belirleme^[77]

Risk tanımı Temas tipleri

Yüksek riskli temas Ebola virüs hastalığı olan bir kişinin kan veya ter, semen( iyileştikten sonra da), idrar, kusmuk materyali, dışkı, tükürük dahil vücut sıvılarıyla mukozal ya da perkütan temas (iğne batması gibi),

Kişisel koruyucu donanım olmadan Ebola virüs hastalığı olan kişiyle, ya da kan ya da vücut sıvılarıyla temas,

Kişisel koruyucu donanım veya laboratuvar güvenliği olmadan semptomatik Ebola virüs hastalığı olanların vücut sıvılarıyla çalışıma,

Kişisel koruyucu donanım olmadan endemik bölgede doğrudan cenaze ile temas, cenaze işlemlerine aktif katılma,

Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile aynı evde yaşama veya doğrudan bakım verme,

Salgın bölgesinde ölü veya hasta hayvan teması.

Orta riskli temas Ebola virüs hastalığının geçişinin yaygın olduğu bölgelerde veya olguların sapta- nan ama kontrol önlemlerinin olmadığı yerlerde; kişisel koruyucu donanım kulla- nırken semptomatik Ebola virüs hastalığı olan kişi veya vücut sıvıları ile doğrudan temas,

Ebola virüs hastalığına bakım veren bir merkezde hasta tedavi alanında bulunma, Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile evde, sağlık bakım tesislerinde veya toplumda yakın temas,

Ebola virüs hastalığından iyileşmiş kişilerle korunmasız cinsel temas,

Batı Afrika salgını dışında Afrika’nın diğer endemik bölgelerinde yarasa, kemirici ve insan dışı primatlarla temas.

Düşük riskli temas Hastalığı geçişinin yaygın olduğu bölgelerde veya olguların olup kontrol önlem- lerinin olmadığı şehirlerde veya daha önce hastalık geçişinin yaygın olup önlem- lerin alındığı bölgelerde son 21 gün içinde bulunma,

Uygun kişisel koruyucu donanım olmadan Ebola virüs hastalığının erken döne- minde olan biri ile tokalaşma gibi kısa doğrudan temas,

Kısa bir süre semptomatik Ebola virüs hastalığı olan kişi ile aynı odada bulunmak gibi temas,

Hastalık geçişinin yaygın olmadığı bölgelerde uygun kişisel koruyucu donanım olmasına rağmen Ebola virüs hastalığı olan hasta ya da vücut sıvıları ile temas (laboratuvar teması da dahil),

Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile aynı uçakta seyahat etmek (yüksek risk teması dışında).

Risk tanımlanmamış Ebola virüsü ile biyogüvenlik düzeyi 4 laboratuvarda kurallara uygun çalışmak, Ebola virüs hastalığı olan biri ile temas etmiş asemptomatik kişi ile temas, Ebola virüs hastalığı saptanan biri ile semptomlar ortaya çıkmadan önce temas, Ebola virüs hastalığının yaygın olduğu ülkelerde 21 günden daha önceden bulun- mak ya da 21 günden önceki herhangi bir temas,

İyileşmiş ve bulaştırıcı olmadığı doğrulanmış bir kişi ile temas.

* Yakın temas uygun kişisel koruyucu donanım olmadan infekte bir hasta ile bir süre bir metreden daha yakın temas olarak tanımlan- maktadır.

ler (önlük, tulum), su geçirmez ayakkabı veya ayak koruyucu, maske (FFP3 veya N95 ya da üzeri respiratör), koruyucu gözlük, yüz siperi ve eldiven (nitril, çift eldiven), alkol bazlı el dezenfektanı kul- lanılmalıdır. Hastaya kullanılan tıbbi eşyalar sadece orada kullanılmalı ve hastaya özel olmalıdır. Hasta odasına giriş sınırlandırmalı, bakım veren personel sayısı da kısıtlanmalı ve kayıt altına alınmalıdır.

Hasta ile ilgili olarak infeksiyon kontrol komitesi ile iletişime geçmeli ayrıca sağlık otoritesine bildi- rim yapılmalıdır.

Ebola virüs hastalığı ile uyumlu semptomları olan ve epidemiyolojik öyküsü olan kişilere EVH için testler (özellikle RT-PCR testi) yapılmalıdır.

Bunun yanında seyahat ettiği ülkede ve bulunduğu ülkede olası infeksiyonlar açısından değerlendiril- melidir. Özellikle sıtma yönünden test edilmelidir.

Semptomlar başladıktan sonra ilk 72 saat içinde virüs miktarı Ebola için RT-PCR testin pozitif çıkmasına yeterli olacak düzeyde olmayabilir. Bu nedenle ilk 72 saat içinde negatif gelen test sonuçları, EVH olasılığı devam ediyorsa tekrarlan- malıdır. Semptomlar başladıktan 72 saatten sonra yapılan test sonuçları için tekrara gerek yoktur.

Asemptomatik kişilere test yapılmaz ancak semp- tomlar ortaya çıkınca önerilir^[80-82].

Asemptomatik kişilere yaklaşım: Olası Ebola riskli teması olan asemptomatik kişiler, Ebola virüs hastalığı semptomları yönünden monitörize edilme- lidir (bkz. Korunma bölümü). Asemptomatik kişilere test önerilmemektedir.

TEDAVİ

Ebola virüsü hastalığının halen özgül bir teda- visi bulunmamaktadır. Destek tedavisi önemlidir.

Ayrıca deneysel temelde bazı tedavi seçenekleri de denenmektedir. Hastaların tedavisinin belirlen- miş merkezlerde ve bu konuda eğitilmiş perso- nel tarafından yapılması gerekmektedir. Tedavi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Tedavinin her aşamasında infeksiyon kontrol önlemlerine uyulması ve kişisel koruyucu donanım kullanılma- sı gereklidir. Genel kural olarak bulaşı önlemek amacı ile gereksiz invaziv işlemler ve laboratuvar tetkiklerinden kaçınmak gerekir.

Destek Tedavisi

Uygun destekleyici tedavi ile mortalite oran- ları azalmaktadır^[18,21]. Destekleyici tedavinin en önemli basamakları hastaların sıvı ve elektrolit

dengesinin sağlanması, oksijen saturasyonlarının ve kan basıncının düzenlenmesi gerekirse diğer infek- siyonların tedavisidir. Hastalığın erken döneminde oral olarak bazı hastalarda sıvı alımı ve dehidratas- yonun düzenlenmesi sağlanabilmektedir. Antiemetik- ler ve motiliteyi azaltıcı ajanlar, sıvı-elektrolit kaybı- nı azaltmak amacı ile kullanılabilir. Hastalar kusma ve ishal ile çok fazla miktarda sıvı ve elektrolit kaybetmekte ve litrelerce sıvı tedavi replasmanına gerek duyulabilmektedir. Sıklıkla hiponatremi, hipo- magnesemi, hipopotasemi, hipokalsemi gibi elektro- lit bozuklukları olabilir ve çok derinleşebilir. Dengeli kristalloid solüsyonların verilmesi, elektrolit açığının kapatılması gerekmektedir. Gerekirse kan ve kan ürünleri verilir. Bakteriyel infeksiyonlara yönelik an- timikrobiyal tedavi gerekebilir. Antimikrobiyal teda- vi gram-negatif ajanları kapsamalıdır. Antipiretikler (tercihen parasetamol) verilebilir, nonsteroid anti- inflamatuar ajanlar böbrek yetmezliği ve kanama riski nedeni ile önerilmemektedir. Semptoma göre antiasit, omeprazol, benzodiazepin gibi ajanlar kul- lanılabilir. Hemodinamik monitörizasyon ve yoğun bakım koşullarında izlem gerekebilir. Hızla ilerleyen solunum sıkıntısı olan hastalarda invaziv mekanik ventilasyon gerekebilir. Noninvaziv ventilasyon ve sürekli yüksek akımlı oksijen tedavisi aerosol oluş- turma riski nedeni ile önerilmemektedir. Akut böb- rek yetmezliği gelişmişse renal replasman tedavisi gerekir. Hemodiyaliz gereken hastalarda işlemlerin koruyucu önlemler alınarak güvenli bir şekilde ya- pılması gerekir[6,7,71,82,83].

Deneysel Tedaviler

Geçmişte doğal ya da laboratuvardan kazanıl- mış filovirus infeksiyonlarında interferonlar, hepa- rin, ribavirin, konvalesen serum, active protein C, doku faktör inhibitörleri, östrojen reseptör mo- dülatörleri, anti-ZEBOV IgG gibi pek çok seçenek denenmiş, kısmen yanıt alınmış ya da başarılı ol- mamıştır^[7]. Son salgında hastalığın hızla yayılması ve yüksek ölüm hızı nedeni ile deneysel tedaviler tekrar gündeme gelmiştir. Kasım 2014’te DSÖ tarafından EVH’ye karşı deneysel tedaviler için Bilimsel ve Teknik Öneri Grubu oluşturulmuştur, Ebola ve Marburg virüs infeksiyonlarında kullanı- labilecek olası aday molekül ve yaklaşımlar değer- lendirilmiş, deneysel tedavilerin değerlendirilmesi de hızlandırılmıştır. Ebola epidemisi süresince çok önemli destek veren “Medecins Sans Frontieres”

(MSF) de ilaç şirketleri ve diğer organizasyonlarla aday tedavilerin test edilmesi konusunda işbirliği yapabileceklerini duyurmuştur. Etik açıdan plasebo kontrollü olmayacak ve destek tedavileri ile birlikte kullanılacak ve etkinliği daha önceki ölüm hızları karşılaştırılarak yapılacak şekilde çalışmalar başla- mıştır^[13,84]. Deneysel tedaviler antiviral ajanlar, monoklonal antikorlar, konvalesen kan veya plaz- ma kullanımı ve diğerleri olarak sınıflandırılabilir.

Antiviral Tedaviler

Henüz Ebola virüs hastalığının tedavisi veya temas sonrası profilaksi için onaylanmış ajan bu- lunmamaktadır. Batı Afrika epidemisinin hızla ya- yılması nedeni ile başka hastalıklar için onay al- mış ya da hayvan deneylerinde güvenli bulunmuş bazı antivirallere odaklanılmıştır.

Favipiravir (T-705, Avigan): Bir nükleozid analoğu olup, birçok RNA virüsünün replikasyo- nunu, viral RNA bağımlı RNA polimerazı inhibe ederek engeller. Japonya’da influenza tedavisi için onaylanmıştır ve influenza için faz 3 çalışmaları ABD ve birçok ülkede devam etmektedir^[85]. Ha- len Ebola ile infekte makaklarda denenmektedir ama henüz sonuçları yayınlanmamıştır. Fransa’da Ebola hastalarının tedavisinde kullanılmıştır. Favi- piravir çalışması MSF ile birlikte Gine’de Aralık ayında başlamıştır. Henüz rutin tedavi önerisine geçilebilecek kadar yeterli etkinlik verisi yoktur.

Faz II çalışmasından ilk veriler erken dönemde verilirse etkili olabileceğini göstermektedir^[84].

Brincidofovir (CMX001): Sidofovirin bir li- pidle konjuge analoğudur, DNA polimerazı inhibe eder. Poksvirüs, sitomegalovirüs, adenovirüs ve diğer DNA virüslerinin tedavisi için geliştirilen bir ajandır. İn vitro olarak mekanizması anlaşılmasa da Ebola virüsüne de etken olduğu bildirilmiştir.

ABD’de Ebola hastalarının tedavisinde kullanılmış- tır^[86]. Etkinliği tam olarak kanıtlanmış değildir, MSF’yle planlanan klinik çalışması iptal edilmiştir, DSÖ tarafından öncelikli ilaçlar arasından çıkarıl- mıştır^[84].

Geliştirme aşamasında olan ve Ebola virüsüne spesifik antiviral ajanlar, kısa interfere olan RNA molekülü (siRNA) olan TKM-Ebola, bir tip antisen- se oligonükleotid phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMO) ve BCX4430 (bir nükleozid ana- loğu)’dur.

TKM-Ebola-Üç adet küçük interfere olan RNA (siRNA) molekülleri lipid nanopartiküller şeklinde hazırlanmıştır ve viral mRNA’nın spesifik dizinlerine bağlanır. Ebola virüsü genlerinden membran ilişkili protein VP24, polimeraz kompleks protein VP35 ve polimerazın translasyonu ile interfere olur. La- boratuvar çalışmalarında kemirici ve insan olmayan primatlarda Ebola virüs infeksiyonunu bloklamıştır.

İnsan olmayan primatlarda Ebola virüsü ile karşı- laşma sonrası bir saat içinde verildiğinde %86’sı yaşamıştır. Faz 1 çalışması Ocak 2014’te başlamış ama ateş yan etkisi nedeni ile durdurulmuş, daha sonra ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından bazı hastalarda bir protokol çerçevesinde kullanı- mına izin verilmiştir. Oxford Üniversitesi tarafından yapılan faz 2 çalışmalar kapatılmış olup sonuçları değerlendirilecektir^[84,86,87].

Antisense oligonükleotitler: Kimyasal ola- rak modifiye edilmiş bazı nükleik asit analogları (phosphorodiamidate morpholino oligomers) (PMOs) filovirüs infeksiyonları da dahil bazı koşulların te- davisi için geliştirilmiştir. Bunlar da mRNA’daki spesifik dizinleri hedefler ve viral gen ekspresyo- nunu (VP24, VP35 gibi) bloklamak için kullanıla- bilir. Faz 1 çalışmalarında güvenli oldukları rapor edilmiştir^[88].

BCX4430-Geniş spektrumlu bir nükleozid ana- loğudur, viral RNA polimeraz fonksiyonunu inhibe eder. Makaklarda çalışmaları devam etmektedir.

Hayvan deneylerinde ilk 48 saatte verilince koru- yucu etkisi olduğu gösterilmiştir^[89]. İnsanlarda kul- lanımı faz 1 çalışma aşamasındadır^[89].

Monoklonal Antikorlar

ZMapp: Virüsün yüzey glikoproteinlerine kar- şı bitkilerde (tütün bitkisi) üretilen üç ayrı mo- noklonal antikor (Mab) karışımından oluşmaktadır.

Ebola ile infekte makaklarda klinik bulgular geliş- tikten sonra dahi ölümü engellediği, ilk beş günde kullanılınca daha etkin olduğu gösterilmiştir^[90]. Tütün bitkilerinde fazla miktarda üretilebilmesi için tasarlanmışsa da çok az üretilebilmiştir. Şimdiye dek yedi hastaya uygulanmıştır. Batı Afrika’da hastalanan bir Amerikalı doktor ve bir hemşire yaşamış ama kullanılan iki diğer sağlık personeli yaşamını kaybetmiştir. Diğer tedavilerle de bu sonuç alınabildiğinden sağkalıma etkisi tam olarak belirlenememiştir^[86,91]. Faz 2 çalışmaları devam etmektedir^[84].