Idiopathic anaphylaxis: Diagnosis and treatment

(1)

Review / Derleme Pediatric Allergy-Immunology / Pediatrik Allerji-İmmunoloji

Idiopathic anaphylaxis: Diagnosis and treatment

İdiopatik anafilaksi: Tanı ve tedavi

Received: 28.06.2018 Accepted: 26.08.2018

Sakarya University Medical Faculty, Research and Training Hospital, Pediatric Allergy-Immnunology, Sakarya, Turkey

Corresponding author: Öner Özdemir, Sakarya University Medical Faculty, Research and Training Hospital, Pediatric Allergy-Immnunology, Sakarya, Turkey e-mail: ozdemir_oner@hotmail.com

ORCID ID’s:

Ö.Ö. 0000-0002-5338-9561

GİRİŞ

Bu derleme makalesinde, öncelikle anafilaksinin tanı- mı, sıklığı, tipleri ve tanı kriterlerinden söz edildikten sonra idiopatik anafilaksi (İA)’nin tanım, teşhisi, epidemiyolojisi, etyo-patogenezi ve ayırıcı tanısı anlatı- lacak daha sonra tedavisi ile devam edilecektir.

Anafilaksi bilindiği gibi tanısı kolay olmakla beraber, kafa karıştırıcı olabilen, yine zamanında müdahale edilmezse hızlıca şoka doğru ilerleyen ve ölümcül olabilen bir hastalıktır. Bu yüzden iyi bilinerek çabuk ve doğru olarak tanınmalı gecikmeden doğru girişim- lerde bulunulmalıdır.

ABSTRACT

Anaphylaxis is a life-threatening disorder that typically occurs as a result of involvement more than one system (e.g. dermatologic, respiratory, cardiovascular or gastrointestinal system ) with diffe- rent symptoms. It usually happens abruptly after contacting with a known or an unknown allergen. Anaphylaxis can, nevertheless, take place without any particular precipitant, reason or occasion, and this well-known type of disorder has been named as idiopat- hic anaphylaxis. The diagnosis of idiopathic anaphylaxis is made following an accurate assessment of allergy and elimination of any offensive agent. Idiopathic anaphylaxis has been currently defined in children and adults, and growing reports of patients are being observed globally. Idiopathic anaphylaxis is potentially lethal; typifies an origin of main health care expenses, brings anxiety to the patient and family, although it is manageable by correct therapeutic maneuvers. Since it is a corticosteroid- res- ponsive disorder, it may have an immunological pathogenesis.

Certain therapeutic regimes have been proven to be helpful in prophylactic treatment of idiopathic anaphylaxis. In the gathe- red data of idiopathic anaphylaxis cases in the literature, there have been a few fatalities described.

Keywords: Idiopathic anaphylaxis, mast cell, tryptase, immunog- lobulin E, ketotifen

ÖZ

Anafilaksi tipik olarak değişik semptomlarla deri, solunum, kardi- yovasküler veya gastrointestinal gibi birden fazla sistemin tutulu- muyla meydana gelen ve yaşamı tehdit edici bir hastalıktır. Ana- filaksi genelde bilinen veya bilinmeyen bir alerjene temas sonrası aniden kendini gösterir. Bununla beraber, bilinen bir tetikleyici, neden veya olay olmadan da meydana gelebilir ve bu iyi bilinen tipi idiopatik anafilaksi olarak adlandırılır. İdiopatik anafilaksi uy- gun bir alerjik değerlendirme sonucu ve provokatif tetikleyicinin dışlanmasıyla teşhis edilir. İdiopatik anafilaksi günümüzde çocuk ve erişkinlerde tanımlanmış ve artan oranda olgular tüm dünya- da görülmektedir. İdiopatik anafilaksi uygun tedavi rejimleriyle kontrol edilebilmesine rağmen, potansiyel olarak ölümcül, ma- jör sağlık harcamasının bir kaynağını temsil eder, hasta ve ailede anksiyeteye neden olur. Kortikosteroide yanıtlı bir hastalık olması hastalığın immünolojik bir patogenezi olabileceğini düşündürür.

Profilaksi yönetiminde kullanılan tedavi rejimlerinin etkin olduğu gösterilmiştir. İdiopatik anafilaksi olgularının literatürdeki der- lenmiş verilerinde birkaç ölüm olgusu bildirilmiştir.

Anahtar kelimeler: İdiopatik anafilaksi, mast hücresi, triptaz, im- munoglobulin E, ketotifen

Öner ÖzdemİR ^ID

(2)

Anafilaksi Tanımı, Nedenleri ve Sıklığı

Anafilaksi mast hücreleri ve bazofillerden biyoaktif mediyatörlerin salınımıyla oluşan, yaşamı tehdit edici erken tip (tip 1) aşırı duyarlılık reaksiyonudur^1-3. Anafilaksiye yol açan nedenler immünolojik, im- münolojik olmayan, idiopatik ve anafilaksi tablo- sunu taklit edenler şeklinde dört büyük gruba ay- rıldıktan sonra immünolojik anafilaksi de IgE-aracılı ya da IgE-aracılı olmayan mekanizmalarla (immün komplekslerle gelişen gibi) gelişebilmesine göre iki alt gruba ayrılmaktadır (Tablo 1). Genel olarak top- lumda anafilaksi prevalansı %2 - %0,5 arasındadır^1-3. Türkiye’den Çetinkaya ve ark.’nın² yaptığı bir çalış- mada, prevalans yılda 100.000 kişide 1,95 olgu olarak bulunmuştur.

Anafilaksi Tipleri

İmmünolojik IgE-aracılı anafilaksi iyi bilinen besin, ilaç, venom (arı sokmaları), lateks dışında aeroallerjen veya mesleki bazı alerjenlerle de meydana gelebil- mektedir. İmmünolojik IgE-aracılı olmayan anafilaksi ise radyokontrast madde, biyolojik ajan, dekstran gibi maddelerle oluşabilir^1-3. İmmünolojik olmayan

anafilaksi fiziksel (egzersiz, soğuk, ısı ve güneş ışığı) uyaranla, etanol ve opioid gibi ilaçlarla meydana gelebilir. İdiopatik anafilaksi, immünolojik olmayan ve nedeni belirlenemeyen anafilaksidir. Bilinen bir neden olmamakla beraber, özellikle altta yatan bir mast hücre hastalığı olup olmadığından emin olunmalıdır.

Anafilaksiyi taklit eden durumlar içinde malignite, anjioödem ve panik atak gibi psikolojik sorunlar ön planda düşünülmelidir^4-14.

Anafilaksinin Rehberlerdeki Tanı Kriterleri

Uluslararası rehberlere göre, anafilaksi teşhisi üç şe- kilde yapılır. Birincisi, aniden başlayan deri ve/veya mukoza bulgularına eşlik eden solunum veya kardi- yovasküler sistem bulgusu ile tanı konulur². İkincisi, olası (şüpheli ya da nedeni tam bilinmeyen) bir alerjene maruziyet sonrası en az 2 ayrı sistemde bulgu gelişmesiyle anafilaksi teşhisi konulur. Üçüncü yol, bilinen bir alerjene maruziyet sonrası yaşa göre gelişen hipotansiyon da tanı için yeterlidir. Her üç durumda da deri/mukoza (ürtiker, anjiyoödem, kızarma), solunum (bronkospazm, larenjiyal ödem), kardiyovaskü- ler (hipotansiyon, disritmiler, miyokardiyal iskemi), gastrointestinal (mide bulantısı, kolik tarzda karın ağrısı, kusma, ishal) veya nörolojik (baş ağrısı, kon- vülziyon) sistemlerden biri ya da birden fazlasında belirtilere neden olur^1-3.

İdiopatik Anafilaksinin Teşhisi ve Klinik Bulguları Kapsamlı öykü alımı, fizik muayene, olası hastalıkla- rın dışlanması, uygun laboratuvar testlerinin yapıl- ması sonucu diğer nedenlerin dışlanması ile İA tanısı konulur^4-14. İdiopatik anafilaksi tanısı bir hastada öz- gün bir tetikleyici belirlenemediği hâlde anafilaksi ile uyumlu bulgu ve semptomlar varlığında konulur.

İdyopatik anafilaksi belirti ve semptomları, bilinen te- tikleyicilerden kaynaklanan anafilaksi ile aynıdır. Ge- nellikle ilk 5-30 dk.’da belirti verir. Bulgular ne kadar hızlı başlarsa o kadar tablo şiddetlidir. En sık bulgu yaygın ürtiker-anjioödem (%92) olmakla beraber, bazen hızlı gelişen anafilakside olduğu gibi deri dökün- tüleri yoktur. Hastalarda aşağıdaki klinik belirtilerden birkaçı veya tamamı vardır: Yaygın eritem, kaşıntı,

Tablo 1. Anafilaksi ve taklit eden tabloların oluşma mekanizma- ları.

Anafilaksinin oluşma mekaniz- maları

İmmünolojik

IgE- aracılı IgE- aracılı olmayan

İmmünolojik olmayan

Anafilaksiyi taklit eden tablolar

İdiopatik

Tip I aşırı duyarlık reaksiyonu Diğer (tip II- IV) aşırı duyarlık reaksiyonu

Direkt medyatör salınımı Egzersiz

Fiziksel faktörler (soğuk ve güneş vb.)

Ayırıcı tanıya giren diğer hastalık- lar (Bkz. Tablo 4)

Mast hücre aktivasyonu ile giden bozukluklar (Bkz. Tablo 2)

(3)

ürtiker-anjioödem, bronkospazm, larinks ödemi, hi- perperistaltizme bağlı karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal, hipotansiyon, kardiak aritmiler, rinit ve konjonk- tivite ait bulgular^2-7.

İdiopatik Anafilaksi epidemiyolojisi

1978‘de önce Bacal ve ark.¹⁵ tarafından 11 erişkin hasta üzerinde bildirilmiştir. İlk bildirildiğinden beri, lite- ratürde 5-83 yaşları arasında 335 kişilik çocuk+erişkin ve 22 kişilik çocuklarda seriler bildirilmesine rağmen, ülkemizde deneyim çok sınırlıdır^16-19. Prevalansı yak- laşık 1/10.000’dir. Daha sık erişkinlerde görülürken, çocuklarda da bildirilmiştir. Ayaktan başvuran eriş- kin anafilaksi olgularının %30-60’ı ve çocuklarda ise

%10’u idiopatiktir. Bugüne kadar, ≥50.000 kişide bildirilmiştir. Puberteye kadar kadınlarda daha sık görülür^7,19-21.

Ülkemizden Kocabaş ve ark. 843 erişkin hasta (21,4±17,3 yaş) üzerinde yaptıkları araştırmada, gençlerde kadında ve yaşlılarda erkeklerde daha sık görülmüştür. Çocuklarda besine karşı (%40,1) erişkinde ise venom alerjisi (%60,8) daha sık rast- lanmıştır. Bu çalışmada, erişkinde %9,7 ve çocuk- larda %10,7 oranında idiopatik anafilaksi bildiril- miştir¹⁹.

İdiopatik Anafilaksi Atak Tipi Sınıflaması

Atakların sıklığına göre, 2 ay içinde 1’den ve 12 ayda 6’dan fazla olursa “sık atak: İA-F (frequent)”, daha az olursa “nadir atak: İA-IF (infrequent)” olarak adlandırılır. Ürtiker-anjioödem yalnız üst solunum yollarını tutarsa İA-A (angioedema), beraberinde bronkospazm ya da hipotansiyon varsa İA-G (gene- ralized) olarak adlandırılır. Şiddetine göre de hasta kortikosteroide bağımlı ve doz azaltılıp kesilemiyor ise İA-CSD (corticosteroid dependent: kortikosteroide bağımlı) ya da steroid günde 30 mg’ın ya da gün aşırı 60 mg/gün altına inilemezse malin (MİA) / MCSD (malignant corticosteroid dependent: malin kortikosteroide bağımlı) denilir. İA-Q (questionable:

şüpheli): objektif bulguların gösterilemediği veya tedaviye yanıtın olmadığı olgular, İA-S (somatoform)

organik hastalık olmamasına rağmen, tabloyu taklit eden fakat objektif bulguların ve tedaviye yanıtın görülmediği durum, İA-V (variant: değişken) semp- tomların İA-A, İA-G, İA-S’den İA-Q’ya kadar değişe- bildiği klinik tablodur^4,14.

İdiopatik Anafilaksi Atağı Tetikleyicileri

İdiopatik anafilaksi hastalığı olan bireyler, stres, travma, diş çekimi, gıdalar, ilaçlar ve egzersiz gibi tetik- leyicilerle de anafilaksi atağına girebilirler. Olguların

%5’i gıda ve %11’i egzersiz gibi nedenlerle de İA atağı geçirirler^4,14.

İdiopatik Anafilaksiyi Taklit eden durumlar

Literatürde çok değişik ve çelişkili nedenlerden söz edilmekte beraber, en bilinenleri aşağıdaki şekilde özetlenebilir.

1. Sülfit (sodyum metabisülfit) içeren maddeler: So- nin ve Patterson, 1985 yılında 12 İA hastasında kör olarak yaptıkları bir çalışmada, oral provokasyon uygulamış ve hastalarda sülfit verilimi sonrasında ürtikeriyal, astmatik veya anafilaktik reaksiyonlar gözlenmemiştir²².

2. Maydanoz, kimyon, kişniş, rezene gibi baharatlar- la tetiklenmiş²³.

3. Aeroallerjen ile kontamine gıdaları (arı poleni gibi) tüketim ile olgular bildirilmiştir²⁴.

4. Ev tozu akar allerjeni ile bulaşmış un ile meydana gelen klinik tablo: krep (pancake) anafilaktik sendromu veya oral mayt anafilaksisi diye de adlandırı- lır²⁵.

5. Besinlerdeki gizli (yanlış etiketleme ya da bildiril- meyen) alerjenler: örneğin, yumurtalı hamur (egg roll) içindeki beklenmeyen/tahmin edilmeyen fıs- tık içeriği gibi^8,26.

6. Besin additif /prezervatifleri: karmin tozu ve psil- yum lifi gibi gıda koruyucuları da suçlanmıştır²⁷.

(4)

İdiopatik Anafilakside Patogenez

Güncel iki hipotez (aşağıda anlatılacak olan alfa-gal sendromu ve mast hücre aktivasyon bozukluğu) dı- şında da geçmişte birtakım hipotezler öne sürülmüş- tür²⁸.

Bazofil aktivasyonu

Atopik olmayan kontrollere göre, İA hastalarında art- mış bazofil aktivasyonunun göstergesi olan CD203c ve ilgili genlerin ekspresyonunda artış microarray analizlerle gösterilmiştir²⁹.

Anti-IgE seviyeleri

Bazofil veya mast hücre üzerindeki IgE veya reseptör- lerine karşı bu hastalarda gelişen otoantikorlar (Anti- IgE veya anti-FcERI) çapraz bağlanma ile bu hücre- lerden medyatör salınımını artırıp klinik tabloya yol açar^7,8,30.

Sitokin dengesizliği

İdiyopatik anafilaksili hastalarda TH1/TH2 sitokin- leri arasında dengesizlik vardır. Lenfosit stimülas- yonu sonrası atopik (allerjik rinit) hastaları ve kont- role (atopik olmayan) göre, İA hastalarında daha yüksek TH2 sitokin (IL-4, IL-5 ve IL-13) düzeyleri saptanır^8,31.

Progesteron sensitivitesi

Ergenlik öncesi kızlarda daha sık görülmesi buna bağlanmıştır^8,32. Artan progesteron etkisinin medya- törlerin salınımıyla klinik tabloya yol açtığı düşünül- müştür.

Histamin-saldıran ve histamin-salınımını inhibe eden faktörler

Bu hastalarda saptanan histamin-saldırıcı ve histamin- salınımını inhibe eden faktörler arasındaki dengesizlik de atakları tetikleyen nedenlerden biri olarak düşünülmüştür^8,33.

Histamin Intoleransı

Hedef organda artmış hassasiyet de düşünülmek- le beraber, histamin ile yapılan çalışmalarda bu gösterilememiştir^8,34.

Mast hücre aktivasyon bozuklukları

2010 yılında uluslararası çalışma konferansı mast hücre aktivasyon bozukluklarını üç (primer, sekonder ve idiopatik) ana kategoriye ayırmıştır. Primer:

mastositoz ve monoklonal mast hücre aktivasyonu;

Sekonder: IgE-aracılı ve -aracılı olmayan anafilaksi ve İdiopatik: idiopatik ürtiker/anjioödem, İA ve mast hücre aktivasyon sendromu^35-37. Bu sınıflamada da görüldüğü üzere İA, idiopatik mast hücre aktivasyon bozuklukları grubunda yer almaktadır.

Alfa-gal sendromu

Maymungiller ve insan hariç diğer memeli hücrele- rinde, özellikle tiroglobulinin yapısında, bulunan oligosakkarit (galactose-α-1,3-galactose) yapısında bir alerjendir. Major kan grup moleküler yapılarına yakın bu oligosakkarite karşı bağışıklığı yeterli her kişide serumda IgG antikorları mevcuttur³⁸. Doğal olarak maruziyet bazı kişilerde bu oligosakkarite karşı IgE anti- korlarının oluşumuna ve daha sonra da monoklonal antikor tedavisine karşı duyarlığın artma riskine (erken dönem anafilaksi için) yol açar. Cetuximaba karşı erken aşırı duyarlık intravenöz verilim dışında bu monoklonal antikorun her 2 Fab fragmentinde mevcut bu oligosakkaritten dolayı mast hücreleriyle daha etkin bir çapraz bağlanmaya olanak vermesinden ötürü olmasına bağlanmıştır. Bu oligosakkarite karşı gelişen IgE antikoru 2 farklı (erken ve geç gelişen) anafilaksi türü ile ilişkili bulunmuştur^8,13. Kanser tedavisinde kullanılan cetuximab (anti-epidermal growth factor receptor: epidermal büyüme faktörünün reseptörü- ne antikor) ile ani başlangıçlı anafilaksi ve kırmızı et (sığır, kuzu, domuz ve süt) yenmesinden sonrası 3-6 saat içinde gecikmiş başlangıçlı anafilaksiye yol açtığı bildirilmiştir³⁹. Bu geç reaksiyonun nedeni tam bilin- memekle beraber, bazı bitki oligosakkaritlerine karşı gelişen IgE ile de benzer geç anafilaksi olguları da bil-

(5)

dirilmiştir. Nadiren de olsa, kırmızı et tüketimi sonrası erken başlayan anafilaksi tablosu da bildirilmiştir. Bu IgE antikorlarının oluşumunun temel nedeni yöreye özgün keneler tarafından kişinin daha önce ısırılması- dır. Bu kene türü ABD’de Lone Star tick (Amblyomma americanum), Avrupa’da Ixodes ricinus ve Avustral- ya da ise Ixodes holocyclus’dur⁴⁰. Kırmızı et yenmesi sonrası meydana gelen gecikmiş başlangıçlı anafilaksi olgularında semptomların akşam 18:30 - gece 02:00 saatleri arasında genellikle gece yarısından sonra sa- bahın erken saatlerinde meydana gelmesi alfa-gal sendromu ile uyumludur. Semptomlar geç gelişse dahi yaşamı tehdit edici olabilir.

Alfa-gal oligosakkaritine karşı duyarlaşma, B kan grubundan olmayan 50 yaş üstü erişkinlerde görü- lür. Çocuklarda nadir görülmekle beraber, özellikle 5 yaş üstünde yeni başlayan bir süt alerjisi olgusı varsa, alfa-gal oligosakkaritine karşı duyarlaşma dü- şünülmelidir. Buna rağmen, bazı kişilerde alfa-gal oligosakkaritine IgE gelişimi olsa bile, semptomlar görülmeyebilir⁴¹.

Teşhis sığır, kuzu, domuz eti gibi kırmızı et veya süte karşı spesifik IgE varlığının gösterilmesi ile konulur.

Tavuk, hindi eti ve balığa spesifik IgE gelişimi olmaz.

Alfa-gal oligosakkaritine IgE, mevcut ticari memeli hayvan eti ekstraktı ile yapılan deri prik testi ile sap- tanamaz. Bazı durumlarda prik-prik veya taze memeli eti ile yapılan intradermal test ile saptanabilir⁴². Yine köpek ve kedinin bulunduğu evde yaşayanlarda yük- sek titrede alfa-gal oligosakkaritine serumda IgE antikoru saptanabilir, fakat bu astım gelişimiyle ilişkili bulunmamıştır. Yine, kedilerin yaşadığı evlerde alfa- gal oligosakkarit antijeni aeroallerjen olarak saptan- maz⁴³.

Bu sendromla ilgili ayırt ettirici 4 ana özellik şun- lardır: Birincisi, alfa-gal glikoprotein ve şilomikron dâhil tüm glikolipitlerin yapısında bulunduğundan bu semptomların et tüketiminden 6 saat sonraya kadar ortaya çıkmasını açıklayabilir. İkincisi, çoğu hastanın 60 yaş civarında olduğu ve bu yaşa kadar eti tüketebildiğini ve çoğunun allerjik yakınmaları- nın olmadığını biliyoruz. Üçüncüsü, bu hastalarda

anti-alfa-gal IgE’nin oluşumu astım gelişimi ile ilişkili bulunmamıştır. Dördüncüsü, genelde erişkinlerde görünmesine rağmen, 5 yaşına kadar küçük çocuk- larda dahi bildirilmiştir⁴⁴.

İdiopatik Anafilakside Kullanılan Laboratuvar Yön- temleri ve Ayırıcı Tanısı

Son zamanlarda geliştirilen ImmunoCAP ISAC 103/113 ve ImmunoCAP 250 gibi çok sayıda allerjen dizilerini tarayan testler ile Ω-5 gliadin ve karides gibi bazı besin proteinleri tetikleyici etken olarak saptanmıştır.

ISAC allerjen testleri İA olgularının %20’sinde anafilaksi nedeninin saptanmasında katkı sağlamıştır. Bu nedenlerden %45 kadarında, Ω-5 gliadin ve karides gibi daha önce diğer testlerle saptanamamış, major alerjenlere duyarlaşma belirlenmiştir⁴⁵.

IgE-aracılı anafilaksi nedenlerini dışlamada besin, venom ve ilaç gibi tetikleyicileri saptamak için ticari ekstrakt veya taze gıda ile deri testleri, yine bunlara karşı spesifik IgE testleri yapılabilir. Besin ve egzersizle te- tiklenen anafilaksi klinik tablo ve yapılabilen testlerle dışlanmalıdır. Yine baharatlar ve lateks için deri prik testi yapılmalıdır. Gerekirse bu olgularda oral provokasyon testleri denenebilir. Alfa-gal sendromu düşün- düğümüz hastada, serum anti-alfa-gal IgE bakılabilir.

IgE-aracılı olmayan immünolojik anafilaksiye yol açan ilaçlar dikkate alınmalıdır. Bunların arasında aspirin, nonsteroid anti-enflamatuvar ilaçlar, ACE inhibitör- leri, opiatlar, radyokontrast madde düşünülmelidir.

Test dozunda şüphelenilen ilaç, nonsteroid anti- enflamatuvarlar ve besin katkı maddeleri ile teşhis konulmaya çalışılır^46-48. Yine İA şüphelenilen durumlarda Prednizon ile 2-3 ay sürelik deneme tedavisi (gerekirse 25 mg Hidroksizin ve Albuterol 2 mg, her ikiside günde 3 kere verilerek) ve buna 4 haftada bir yanıtına göre İA tanısı kesinleştirilebilir^4,48.

Anafilaksiyi taklit eden nöro-psikiyatrik/psikolojik durumlar içinde otonomik epilepsi, globus histeri- kus, panik atak, somatoform İA tipi yanında Muncha- usen anafilaksi ya da Munchausen stridor (faktisyöz anafilaksi) akla gelmelidir^46-48. Anafilaksiyi taklit eden

(6)

astım tablosu ya da vokal kord disfonksiyonuna da bazen rastlanabilir.

Bazal durumda ve atak esnasında triptaz düzeylerine bakılıp, mast hücre aktivasyon bozuklukları dışlanma- lıdır. Alternatif olarak, bazal ve atak sırasında 24 saat- lik idrarda histamin metabolitlerine bakılabilir. Kemik iliği muayenesi biyopsisi ve periferik kandan c-kit mu- tasyon incelemesi de bu tetkiklere eklenebilir. Yine deri biyopsisi ve karaciğer fonksiyon testleri mastositoz/ürtikerya pigmentosa gibi hastalıkları dışlamak için gerekir. Yine anjiyoödem ve bronkospazma yol açan diğer durumlarla karışabildiğinden ayırıcı tanıda idrar veya plazmada prostaglandin D2 ya da idrarda metabolitleri 9α11β prostaglandin F2’ye bakılır. His- tamin içeriği zengin gıdaların alımı sonrası gelişen yüz ve vücutta kızarıklık da anafilaksiyle karışabilir.

Herediter ya da akkiz anjioödem hastalığını dışlamak için C1 esteraz inhibitör, C3, C4, CH50 düzeylerine bakılır. Anjioödem nedenlerini düşünüldüğünde hastada atak sırasında ürtikerin olması yine laboratu- varda komplemanın 4. komponentinin (C4) normal bulunması herediter ve akkiz anjiyoödem tanısını dışlar^46-48.

Önemli mast hücre aktivasyon bozukluklarından ayrımı da önemlidir (Tablo 2). Yukarıda söz edildiği gibi primer bozukluk olan sistemik mastositoz ve monoklonal mast hücre aktivasyonu ve idiyopatik bozukluklardan olan idiyopatik mast hücre aktivasyon sendromundan (İMHAS) klinik ve laboratuvar yöntemleriyle ayrımı zordur bunlar ile karışabileceği de unutulmamalıdır. Bazal triptaz yük- sekliği sistemik mastositoz için, yine c-kit mutasyonu ve CD25 ekspresyonu mastositoz ve monoklonal hastalık için ayırt ettiricidir. İdiyopatik mast hücre aktivasyon sendromu İA ile en çok karışan ve bazı uzmanlar tarafın- dan İA yerine kullanılması önerilen hastalık tanımıdır⁴⁹. Fakat, İMHAS teşhisi için kesin olması gereken 3 kriter tanımlanmıştır (Tablo 3).

İdiyopatik mast hücre aktivasyon sendromu (İMHAS) tanısı için kriterler: i-) birden fazla organ sisteminde mast hücre aktivasyonu ile uyumlu yineleyen (epizodik) semptomlar, ii-) mast hücre medyatör tedavi-

siyle (antihistaminik, montelukast, kromolin, steroid) şiddet ve sıklığında azalma, iii-) iki semptomatik epizotta mast hücre aktivasyonunun göstergesi olan bazal triptaz ya da idrar histamin yüksekliği. Triptazın atakta ilk 4 saat içinde bazal değere göre %20 yüksel- mesine ilaveten +2 ng/ml eklenmesiyle elde edilen toplam triptaz değerinin üstüne çıkacak şekilde art- ması anlamlı kabul edilir^50,51.

Nadir görülen maligniteler olan feokromositoma ve karsinoid sendrom ile karışabilir (Tablo 4). Feokromo- sitoma, karsinoid sendrom gibi maligniteler anafilaksiyi taklit edebilseler bile bunlarda farklı olarak atak sırasında ürtiker olmaz^4-14.

Tablo 2. mast hücre aktivasyonu ile giden bozuklukların sınıf- laması ⁽³⁶⁾.

Primer

Sekonder

İdiopatik

Mastositoz

Monoklonal mast hüce aktivasyon sendromu

IgE- aracılı IgE- aracılıksız

Fiziksel

Enflamatuvar, enfeksiyöz veya neoplastik bozuk- luklarla ilişkili

Direkt mast hüce aktivasyonu Kronik otoimmün ürtiker

İdiopatik anafilaksi

İdiopatik ürtiker ve/veya anjiyoödem Mast hüce aktivasyon sendromu

Tablo 3. mast hücre aktivasyonu sendromu tanısı için önerilmiş kriterler (her üçü birden sağlanmalıdır.) ⁽³⁶⁾.

1. Mast hücre aktivasyonu ile uyumlu epizodik ve multisistemik semptomlar

2. Mast hücre aktivasyonunu hedefleyen ilaçlara uygun yanıt 3. Semptomun olduğu zamanda sistemik mast hücre aktivas-

yonunun geçerli markırlarının kişinin bazal değerine göre serum ya da idrarda gösterilmiş artışı

*Triptaz düzeyinde tek anlamlı artışın gösterilmesi yeterlidir fa- kat diğer markırların artmış düzeylerinin en az 2 ölçümünün gös- terilmesi önerilir.

(7)

Tedavi

Günümüzde etkinliği kanıtlanmış bir tedavisinin ol- maması ve nadir görülmesine rağmen, hastalık ve ölüm riskinden dolayı klinikte önemlidir. İdiyopatik anafilaksisi olan bireyler fiziksel, duygusal bozukluk (Örneğin, travma, diş çekimi, egzersiz, stres, anksiye- te vb.) ve enfeksiyona bağlı nedenlerden de anafilaksiye girebilirler. Tedavi atak sıklığına göre belirlenir. Ön- celikle akut tedavide/acil eylem planında ABC gözden geçirildikten sonra 1:1.000’lik epinefrin: 0.01 mg/

kg/doz ya da otoenjektör im olarak yapılır. Çocukta en yüksek doz 0.3 mg, erişkinde en yüksek doz 0.5 mg‘dır. Semptomları ve kan basıncını düzeltene kadar gerekirse her 5 dk.’da bir yinelenir. En iyi emilim uy- luk anterolateral kısmından olduğundan enjeksiyon buradan yapılır. Kas içi enjeksiyon tedavisine yanıt vermeyenlerde i.v. epinefrin, 10 ml SF içinde 0.1-0.3

mg (1/100.000-1/33.000 dilüsyon), birkaç dk. içinde, sürekli monitörizasyon ile verilir, gerektikçe yinelene- bilir. Beta blokör, ACE inhibitör, anjiotensin reseptör blokör, MAO inhbitörü ve trisiklik antidepresan (amit- riptilin) kullanan kişilerin tedaviye yanıtı zayıf olabilir ve dikkatli olunmalıdır. Epinefrin sonrası, prednizon 60 mg ve setirizin 10 mg (veya hidroksizin 25 mg) ve- rilip hasta acil servise yönlendirilmelidir⁵².

Nadir görülen ataklar da ise akut olarak atağı kont- rolden sonra profilaksi tedavisine genellikle gerek yoktur. Sık görülen ataklarla giden İA olgularında kombine tedavi gerekebilir. Üç ay süreyle prednizon (40-60 mg/gün dozdan başlatıp azaltarak kesme şek- linde) ve bir H1 antihistaminik tedavisi dahi öneril- mektedir. Bu hastalarda literatürde belirtilen sempatomimetik (albuterol) ve özellikle sistemik steroid kullanımı gerekmeden sık gelişen atakları kombine

Tablo 4. İdiopatik anafilaksinin ayrıcı tanısına giren bozukluklar (1 no’lu kaynaktan uyarlanmıştır).

Anafilaksi I

II III

Restoran (Lokanta) Sendromları I

II

Vazodepressor (vazovagal, flaş yapan) reak- siyonlar

I II III IV V VI

Organik olmayan hastalıklar I

II III IV V

Diğer nedenleri I

II III IV

IgE- aracılı anafilaksi

Fiziksel faktörlerle meydana gelen anafilaksi

Idiopatik

Monosodyum glutamat Skombroidoz

Karsinoid tümörler

Vazointestinal polipeptit salan tümörler Mastositoz

Mast hücre aktivasyon sendromu Tiroid bezi medüller karsinomu Flaş (kızarıklık) yapan maddeler

Panik atak

Munchausen stridoru

Vokal kord disfonksiyon sendromu Ayırtedilemeyen somatoform anafilaksi Yalan ifadeye dayalı (Prevarication) anafilaksi

Herediter anjioödem Paradoksik feokromositom

Red man (kızarmış adam) sendromu Kapiller sızıntı sendromu

Besin, ilaç, venom Egzersiz, soğuk, ısı

Nedeni tespit edilemeyen anafilaksi

Besin katkı maddesine bağlı Bozuk balık yenilmesine bağlı

Bağırsakta oluşan gibi Bağırsakta oluşan gibi

Niasin, nikotin, katekolamin, ACE inhibitörleri ve alkol

Faktisyöz (yapay) anafilaksi Astımı taklit eden tablolar

Döküntü (raş) ile beraber olabilen tipi Vankomisin gibi ilaçlara bağlı Clarkson hastalığı

(8)

(ketotifen+montelukast) profilaktik ilaç tedavisi ile kontrol altına alabilmek ve tıbbi bakım masrafları azaltmak olasıdır. Burada birinci ve ikinci kuşak anti- histaminiklerin bazı hastalarda başarısızlığını ve özel- likle ketotifen+montelukast kombinasyonunun faydalı olduğunu vurgulamak isteriz^4,13,53. Bu hastalarda fatalitenin düşük olduğu, çoğunlukla tedaviyle remisyona girdikleri ve prognozun iyi olduğu bildirilmiştir^54-56.

Sıklıkla kullanılan H1 anti-histaminiklerden setirizin 6 ay-5 yaş arası 5 mg/gün; 6 yaş üstü 10 mg /güne kadar kullanılabilir. Sempatomimetik ağız yoluyla 6 yaş üstünde 2-4 mg iki kez/gün; ağızdan ketotifen çocuk- larda 3 yaş üstünde 1 mg iki kez/gün, erişkinde 2 mg üç kez/gün; prednizon 1-2 mg/kg/gün, her sabah, 1-2 hafta boyunca kullanılıp daha sonra gün aşırı kullanım şeklinde azaltılarak verilir. Erişkinde 40-60 mg/gün her sabah, 1-2 hafta boyunca kullanılıp daha sonra gün aşırı kullanım şeklinde 1 ay boyunca verilir, daha sonra 5-10 mg/ay azaltılıp atak yinelemeden kesilme- ye çalışılır. Steroid tedavisi başlanan hastalarda, steroid tedavisi zaman içinde kesilemediğinde, malign idiopatik anafilaksi akla gelmelidir. Malign idiopatik anafilakside, steroid tedavisi azaltılamaz veya steroid tedavisi kullanılmasına rağmen ataklar gözlenir. Bu hastalarda rituksimab (anti-CD20) ve omalizumab (anti-Ig E) tedavisi denenebilmektedir^57-59. Bunların optimum dozu ve zamanlaması günümüzde bilinme- mektedir.

Prognoz

Bu hastalarda fatalitenin düşük olduğu, çoğunlukla ilaç tedavisiyle remisyona girdikleri ve prognozun iyi olduğu bildirilmiştir^54-56. Hastaların acil eylem pla- nı olmalı ve iyice eğitilmelidirler. Hastalar adrenalin otoenjektör mutlaka bulundurmalı ve nasıl kullanıla- cağı öğretilmelidir.

Sonuç

Değişik nedenlerden şüphelenilse bile nedeni tam olarak saptanamayan anafilaksi semptomları göste- ren hastalarda İA düşünülmelidir. Kesinlikle ayrıntılı anamnez ve tetkiklerle ayırıcı tanıya giren nedenler

dışlandığında tanısı kesinleşmiş olacaktır. Bu tür hastalarda nedensiz de (spontan) her an anafilaksi geli- şebilme olasılığından dolayı kilosuna uygun adrenalin otoenjektörü reçete edilmeli ve hastalar anafilaksi ataklarını tetikleyebilecek fiziksel, duygusal bozukluk ve enfeksiyonlar konusunda uyarılmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Lieberman P, Nicklas RA, Randolph C, et al. Anaphylaxis- a practice parameter update 2015. Ann Allergy Asthma Immu- nol. 2015; 115(5):341-84.

https://doi.org/10.1016/j.anai.2015.07.019

2. Cetinkaya F, Incioglu A, Birinci S, Karaman BE, Dokucu AI, She- ikh A. Hospital admissions for anaphylaxis in Istanbul, Turkey.

Allergy. 2013; 68(1):128-30.

https://doi.org/10.1111/all.12069

3. Simons FE, Ardusso LR, Bilò MB, et al. International consensus on (ICON) anaphylaxis. World Allergy Organ J 2014;7(1):9.

https://doi.org/10.1186/1939-4551-7-9

4. Blatman KH, Ditto AM. Chapter 25: Idiopathic anaphylaxis.

Allergy Asthma Proc. 2012;33 Suppl 1:84-7.

https://doi.org/10.2500/aap.2012.33.3558

5. Hogan MB, Kelly MA, Wilson NW. Idiopathic anaphylaxis in children. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:140-2.

https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)62800-1

6. Lenchner K, Grammer LC. A current review of idiopathic anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003;3:305-11.

https://doi.org/10.1097/00130832-200308000-00012 7. Nwaru BI, Dhami S, Sheikh A. Idiopathic anaphylaxis. Curr

Treat Options Allergy. 2017;4(3):312-9.

https://doi.org/10.1007/s40521-017-0136-2

8. Lieberman PL. Idiopathic anaphylaxis. Allergy Asthma Proc 2014;35(1):17-23.

https://doi.org/10.2500/aap.2014.35.3717

9. Lieberman P, Taylor WW Jr. Recurrent idiopathic anaphylaxis.

Arch Intern Med. 1979;139(9):1032-4.

https://doi.org/10.1001/archinte.1979.03630460064019 10. Tejedor Alonso MA, Sastre DJ, Sanchez-Hernandez JJ, Perez

FC, de la Hoz Caballer B. Idiopathic anaphylaxis: a descriptive study of 81 patients in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol.

2002;88(3):313-8.

https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)62014-5

11. Greenberger PA. Idiopathic anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27:273-93.

https://doi.org/10.1016/j.iac.2007.03.009

12. Fenny N, Grammer LC. Idiopathic anaphylaxis. Immunol Al- lergy Clin North Am. 2015;35(2):349-62.

13. Greenberger PA, Lieberman P. Idiopathic anaphylaxis. J Al- lergy Clin Immunol Pract. 2014;2(3):243-50.

https://doi.org/10.1016/j.jaip.2014.02.012

14. Patterson R. Idiopathic anaphylaxis. The evolution of a disea- se. Clin Rev Allergy Immunol. 1999;17(4):425-8.

https://doi.org/10.1007/BF02737647

15. Bacal E, Patterson R, and Zeiss CR. Evaluation of severe (anaphylactic) reactions. Clin Allergy 1978;8:295-304.

https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.1978.tb03227.x 16. Orhan F, Canitez Y, Bakirtas A, et al. Anaphylaxis in Turkish

children: a multi-centre, retrospective, case study. Clin Exp

(9)

Allergy 2011;41(12):1767-76.

https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2011.03859.x 17. Wong S, Dykewicz MS, Patterson R. Idiopathic anaphyla-

xis. A clinical summary of 175 patients. Arch Intern Med.

1990;150(6):1323-8.

https://doi.org/10.1001/archinte.1990.00390180127023 18. Ditto AM, Harris KE, Krasnick J, Miller MA, Patterson R. Idio-

pathic anaphylaxis: a series of 335 cases. Ann Allergy Asthma Immunol. 1996;77(4):285-91.

https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)63322-4

19. Civelek E, Erkoçoğlu M, Akan A, Özcan C, Kaya A, Vezir E, et al. The Etiology and Clinical Features of Anaphylaxis in a de- veloping country: A nationwide survey in Turkey. Asian Pac J Allergy Immunol. 2017;35(4):212-9.

20. Patterson R, Hogan MB, Yarnold PR, Harris KE. Idiopathic anaphylaxis. An attempt to estimate the incidence in the United States. Arch Intern Med. 1995;155(8):869-71.

https://doi.org/10.1001/archinte.1995.00430080119014 21. Gonzalez-Estrada A, Silvers SK, Klein A, Zell K, Wang XF, Lang

DM. Epidemiology of anaphylaxis at a tertiary care cen- ter: A report of 730 cases. Ann Allergy Asthma Immunol 2017;118(1):80-5.

https://doi.org/10.1016/j.anai.2016.10.025

22. Sonin L, and Patterson R. Metabisulfite challenge in patients with idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 1985;

75:67-9.

https://doi.org/10.1016/0091-6749(85)90014-4

23. Moneret-Vautrin DA, Morisset M, Lemerdy P, Croizier A, Kanny G. Food allergy and IgE sensitization caused by spices:

CICBAA data (based on 589 cases of food allergy). Allerg Im- munol (Paris). 2002;34(4):135-40.

24. Greenberger PA, Flais MJ. Bee pollen-induced anaphylactic reaction in an unknowingly sensitized subject. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;86(2):239-42.

https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)62698-1

25. Sánchez-Borges M, Suárez Chacón R, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F, Fernández-Caldas E. Anaphylaxis from ingestion of mites: pancake anaphylaxis. J Allergy Clin Immu- nol. 2013;131:31-5.

https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.09.026

26. Furlong TJ, Desimone J, Sicherer SH. Peanut and tree nut al- lergic reactions in restaurants and other food establishments.

J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5):867-70.

https://doi.org/10.1067/mai.2001.119157

27. Dicello MC, Myc A, Baker JR Jr, Baldwin JL. Anaphylaxis after ingestion of carmine colored foods: two case reports and a review of the literature. Allergy Asthma Proc. 1999;20(6):377- 82.

https://doi.org/10.2500/108854199778251816

28. Kuhlen JL, Virkud YV. Pathogenesis, newly recognized etio- logies, and management of idiopathic anaphylaxis. Discov Med. 2015;19(103):137-44.

29. Sonin L, Grammer LC, Greenberger PA, Patterson R. Idio- pathic anaphylaxis: a clinical summary. Ann Intern Med.

1983;99:634-5.

https://doi.org/10.7326/0003-4819-99-5-634

30. Ring J, Darsow U. Idiopathic anaphylaxis. Curr Allergy Asthma Rep. 2002;2(1):40-5.

https://doi.org/10.1007/s11882-002-0036-8

31. Reed J, Yedulapuram M, Lieberman P, Fitzpatrick E. Diffe- rences in cytokine production between idiopathic anaphylaxis (IA) subjects and controls. J Allergy Clin Immunol.

2006;117(Suppl):305.

32. Slater JE, Kaliner M. Effects of sex hormones on basophil his-

tamine release in recurrent idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 1987;80(3 Pt 1):285-90.

https://doi.org/10.1016/0091-6749(87)90033-9

33. Grammer LC, Shaughnessy MA, Harris KE, Goolsby CL.

Lymphocyte subsets and activation markers in patients with acute episodes of idiopathic anaphylaxis. Ann Allergy Ast- hma Immunol. 2000;85(5):368-71.

https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)62547-1

34. Ivkovic-Jurekovic I. Idiopathic anaphylaxis and histamine in- tolerance. Pediatr Allergy Immunol. 2015;26(7):685-7.

https://doi.org/10.1111/pai.12438

35. Carter MC, Desai A, Komarow HD, et al. A distinct biomo- lecular profile identifies monoclonal mast cell disorders in patients with idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol.

2018;141(1):180-8.e3.

36. Akin C. Mast cell activation syndromes presenting as anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35(2):277-85.

37. Gülen T, Hägglund H, Sander B, Dahlén B, Nilsson G. The presence of mast cell clonality in patients with unexplained anaphylaxis. Clin Exp Allergy. 2014;44(9):1179-87.

https://doi.org/10.1111/cea.12369

38. Commins SP, Satinover SM, Hosen J, et al. Delayed anaphylaxis, angioedema, or urticaria after consumption of red meat in patients with IgE antibodies specific for galactose-alpha- 1,3-galactose. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:426-33.

39. Chung CH, Mirakhur B, Chan E, et al. Cetuximab induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3- galactose. N Engl J Med. 2008;358(11):1109-17.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa074943

40. Carter MC, Ruiz-Esteves KN, Workman L, Lieberman P, Platts- Mills TAE, Metcalfe DD. Identification of alpha-gal sensitivity in patients with a diagnosis of idiopathic anaphylaxis. Allergy.

2018;73(5):1131-4.

https://doi.org/10.1111/all.13366

41. Tripathi A, Commins SP, Heymann PW, Platts-Mills TA. De- layed anaphylaxis to red meat masquerading as idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(3):259-65.

https://doi.org/10.1016/j.jaip.2014.02.017

42. Ortolani C, Ispano M, Pastorello EA, et al. Comparison of results of skin prick tests (with fresh foods and commerci- al food extracts) and RAST in 100 patients with oral allergy syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1989;83:683-90.

https://doi.org/10.1016/0091-6749(89)90083-3

43. Commins SP, Platts-Mills TA. Anaphylaxis syndromes related to a new mammalian cross-reactive carbohydrate determi- nant. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:652-7.

44. Kennedy JL, Stallings AP, Platts-Mills TA, et al. Galactose-α- 1,3 galactose and delayed anaphylaxis, angioedema, and urticaria in children. Pediatrics. 2013;131(5):e1545-52.

https://doi.org/10.1542/peds.2012-2585

45. Heaps A, Carter S, Selwood C, et al. The utility of the ISAC allergen array in the investigation of idiopathic anaphylaxis.

Clin Exp Immunol. 2014;177(2):483-90.

https://doi.org/10.1111/cei.12334

46. Metcalfe DD. Differential diagnosis of the patient with unexplained flushing/anaphylaxis. Allergy Asthma Proc 2000;21(1):21-4.

https://doi.org/10.2500/108854100778249006

47. Tejedor Alonso MA, Sastre Dominguez J, Sánchez-Hernández JJ, PérezFrances C, Hoz de la Caballer B. Clinical and functio-

(10)

nal differences among patients with idiopathic anaphylaxis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2004;14(3):177-86.

48. Choy AC, Patterson R, Patterson DR, et al. Undifferentiated somatoform idiopathic anaphylaxis: nonorganic symptoms mimicking idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol.

1995;96(6 Pt 1):893-900.

https://doi.org/10.1016/S0091-6749(95)70225-3

49. Kibsgaard L, Skjold T, Deleuran M, Vestergaard C. Omalizu- mab induced remission of idiopathic anaphylaxis in a patient suffering from indolent systemic mastocytosis. Acta Derm Venereol 2014;94(3):363-4.

https://doi.org/10.2340/00015555-1687

50. Tanus T, Mines D, Atkins PC, Levinson AI. Serum tryptase in idiopathic anaphylaxis: a case report and review of the literature. Ann Emerg Med. 1994;24(1):104-7.

https://doi.org/10.1016/S0196-0644(94)70169-5

51. Shanmugam G, Schwartz LB, Khan DA. Prolonged elevation of serum tryptase in idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Im- munol. 2006;117(4):950-1.

52. Muraro A, Roberts G, Clark A, et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European academy of allergology and clinical immunology. Allergy 2007;62(8):857-71.

https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2007.01421.x

53. Patterson R, Fitzsimons EJ, Choy AC, Harris KE. Malignant and corticosteroid-dependent idiopathic anaphylaxis: suc- cessful responses to ketotifen. Ann Allergy Asthma Immunol.

1997;79(2):138-44.

https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)63100-6

54. Krasnick J, Patterson R, Harris KE. Idiopathic anaphylaxis: long- term follow-up, cost, and outlook. Allergy 1996;51(10):724- 31.

https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.1996.tb04454.x 55. Krasnick J, Patterson R, Meyers GL. A fatality from idi-

opathic anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;76(4):376-8.

https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)60042-7

56. Patterson R, Clayton DE, Booth BH, Greenberger PA, Gram- mer LC, Harris KE. Fatal and near fatal idiopathic anaphylaxis.

Allergy Proc 1995;16(3):103-8.

https://doi.org/10.2500/108854195778690291

57. Ozdemir O, Bozkurt HB. Omalizumab’s role in the treatment of steroid dependent malignant idiopathic anaphylaxis. Turk Pediatri Ars 2017;52:105-7.

https://doi.org/10.5152/TurkPediatriArs.2017.2262

58. Jones JD, Marney SR Jr, Fahrenholz JM. Idiopathic anaphylaxis successfully treated with omalizumab. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;101(5):550-1.

https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)60296-7

59. Borzutzky A, Morales PS, Mezzano V, Nussbaum S, Burks AW.

Induction of remission of idiopathic anaphylaxis with rituxi- mab. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(4):981-3.