YEN‹ ANT‹FUNGALLER Rejin KEBUD‹

(1)

ÖZET

Fungal infeksiyonlar özellikle ba¤›fl›kl›k sistemi bask›lanm›fl hastalarda önemli bir sorundur. Y›llarca konvansiyonel amfoterisin-B deoksikolat (Am B-d) hem maya hem küf mantarlar›na etkili oldu¤u için antifungal tedavide ilk seçenek olmufltur. Am B-d’›n toksik etkileri ve dirençli olgularda terapötik etkinin artt›r›lmas› amac›yla amfoterisin-B lipid formülasyonla- r› gelifltirilmifltir. Azollerden flukonazol, birçok Candida türlerine, baz› baflka mantarlara etkilidir ve y›llarca tedavide ve pro- filakside kullan›lm›flt›r. Son y›llarda antifungal ilaç geliflmesindeki h›zl› ad›mlar at›lm›fl, yeni azoller ve ekinokandinler kulla- n›ma girmifltir. Bunlardan vorikonazol ve kaspofungin ülkemizde ruhsatlanm›flt›r. Yeni antifungallerle (ravukonazol, posakonazol, mikafungin ve anidulafungin) çal›flmalar devam etmektedir.

Anahtar sözcükler: antifungaller, ateﬂli nötropeni, ekinokandinler, kaspofunfin, vorikonazol SUMMARY

New Antifungal Agents

Fungal infections are a major problem in the immunocomprimised host. Conventional amphotericin-B (Am B-d) de- oxycholate has been the first choice for a long time due to its wide spectrum. Amphotericin-B lipid formulations have been de- veloped. The side effects of Am B-d and the need to increase the therapeutic effect in resistant cases have led to the development of amphotericin-B lipid formulations. Fluconazole, one of the azoles, are effective in many Candida species and some other fungi; and has been used for treatment and prophylaxis. Recently, there has been great improvement in antifungal drug development and new azoles and echinocandins have been introduced. Among these voriconazole and caspofungin have been approved for use in our country. Studies with new antifungal agents (ravuconazole, posaconazole, micafungin and anidulafungin) are continuing.

Keywords: antifungal agents, caspofungin, echinocandins, febrile neutropenia, voriconazol

YEN‹ ANT‹FUNGALLER

Rejin KEBUD‹

‹stanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal›, ‹STANBUL [email protected]

Fungal infeksiyonlar özellikle ba¤›ﬂ›kl›k sistemi bask›lanm›ﬂ hastalarda önemli bir sorundur.

Kanser veya di¤er nedenlerle ba¤›fl›kl›k sistemi bask›lanm›fl nötropenik hastalarda genifl spektrumlu antibiyotik tedavisine ra¤men, dört-yedi gün sonra ateflin devam etti¤i durumlarda empirik antifungal tedavi bafllan›r. Empi- rik tedavi hem mayalar›, hem de küfleri kapsa- mal›d›r. Son y›llarda tan› yöntemlerinde gelifl- melere paralel olarak preemptif fungal tedavi gündeme gelmifltir. Klinik veya mikrobiyolojik kan›tlanm›fl fungal infeksiyonda da etkene yö- nelik spesifik tedavi yap›l›r.

Sistemik antifungal tedavi, birçok yönden antibakteriyel tedaviden farkl›l›k gösterir. Teda-

vi alan›nda kullan›labilecek antifungal ilaç say›- s› çok s›n›rl›d›r. Son y›llarda antifungal tedavi alan›ndaki geliﬂmeler yeni antifungal ajanlar›

gündeme getirmiﬂtir.

Y›llarca konvansiyonel amfoterisin-B deoksikolat (Am B-d) hem maya hem küf mantarlar›na etkili oldu¤u için antifungal tedavide ilk seçenek olmufltur⁽⁸⁾. ‹nfüzyona ba¤l› atefl, hipo- tansiyon, taflikardi, üflüme, titreme, nefrotoksisite, hipokalemi gibi yan etkileri ve sistemik in- feksiyonlarda çok yüksek dozlara ç›k›lamamas›

nedeniyle belli durumlarda amfoterisin-B’nin lipid formülasyonlar› gündeme gelmiﬂtir⁽⁷⁾.

Amfoterisin-B lipid formülasyonlar›n›n geliﬂtirilmesinde temel amaçlar, toksisitenin azalt›lmas› ve terapötik etkinli¤in artt›r›lmas›

ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):210-215

(2)

olmuﬂtur.

Gelifltirilen üç adet amfoterisin-B lipid for- mülasyonlar›n›n kullan›m› onaylanm›flt›r: Lipo- zomal amfoterisin-B (AmBisome; Vestar), amfoterisin-B lipid kompleksi (ABLC) (Abelcet; En- zon) ve amfoterisin-B kolloidal dispersiyon (ABCD) (Amphotec ABD'de, Amphocil her yer- de). Lipid tafl›y›c› formlar›n›n, deoksikolat pre- paratlar›ndan daha fazla dozda kullan›m› gere- kir. Üç lipid tafl›y›c›l› amfoterisin-B formu farkl›

farmakolojik özelliklere ve tedavi-yan etki oranlar›na sahiptir. Amfoterisin-B deoksikolat için al›fl›lm›fl IV doz 0.6-1.0 mg/kg/gündür. Lipid tafl›y›c›l› ajanlar flu dozlarda verilmek üzere ruhsatlanm›flt›r: ABLC, 5 mg/kg/gün; ABCD, 3-6 mg/kg/gün ve lipozomal amfoterisin-B 3-5 mg/kg/gün(5,7,8,10,20,22,30,31,34).

Azollerden flukonazol, Candida krusei ve baz› Candida glabrata sufllar› d›fl›ndaki Candida türlerine, Cryptococcus neoformans ve baz› baflka mantarlara etkilidir ve y›llarca tedavide ve pro- filakside kullan›lm›flt›r⁽²⁶⁾.

Son y›llarda antifungal ilaç geliflmesinde h›zl› ad›mlar at›lm›fl, yeni azoller ve ekinokandinler kullan›ma girmifltir^(2,26). Bunlardan vorikonazol ve kaspofungin ülkemizde ruhsatlan- m›flt›r. Antifungal yeni azollerle (ravukonazol, posakonazol, mikafungin ve anidulafungin) ça- l›flmalar devam etmektedir. Bu yaz›da yeni azoller ve ekinokandinler üzerinde durulacakt›r.

YEN‹ AZOLLER Vorikonazol

Vorikonazol, flukonazolden türetilmifl sentetik bir triazoldür. Sitokrom P450 sistemini kullanarak ergosterol sentezini inhibe eder. Ya- p›sal de¤ifliklikler sonucunda hedef enzim la- nosterol demetilaz› inhibe edici aktivitesi artm›fl ve spektrumu genifllemifltir^(2,26). Vorikonazol, C.kr››sei ve C.glabrata dahil Candida türleri, As- pergillus türleri, C.neoformans, dimorfik mantarlar, Fusari››m türleri ve di¤er hiyalohifomisetle- re etkili, buna karfl›l›k Zygomycetes'e etkisizdir.

Hem oral hem de parenteral formülasyonu (Vfend 50 mg tablet ve 200 mg tablet formlar›- n›n yan› s›ra IV formülasyonu) vard›r. Oral bi-

yoyararlan›m› doza ba¤l› olarak % 90'a ulaﬂ›r.

Plazma proteinlerine yaklafl›k olarak % 58 ora- n›nda ba¤lan›r; % 2'den az›, de¤iflmeden idrarla at›l›r. Hepatik klirens sitokrom p450 sistemini kullanarak olur. Hayvan modellerinde sereb- rospinal s›v›ya ve santral sinir sistemine geçifli iyidir. Hafif ya da orta derecede karaci¤er yet- mezli¤i olan hastalarda standart dozun % 50'si kullan›lmal›d›r. A¤›r hepatik yetmezlikte kulla- n›m›yla ilgili yeterli bilgi bulunmamaktad›r. Re- nal yetmezlikte doz ayarlamas› gerekmez. He- modiyalizle uzaklaflt›r›lamaz. ‹ki-oniki yafl ara- s›ndaki çocuklarda her 12 saatte 4 mg/kg do- zunda kullan›lmal›d›r, ancak yeni farmakokine- tik çal›flmalara göre çocuklarda her 12 saatte bir 7 mg/kg doz daha etkilidir.

Endikasyonlar

Vorikonazol ile akut invaziv pulmoner aspergillozis tedavisinde % 50 oran›nda tam/k›smi yan›t elde edilmifltir⁽⁴⁾. Vorikonazol invaziv aspergilloziste randomize karfl›laflt›r- mal› çal›flmalarda amfoterisin-B ile karfl›laflt›r›- larak kullan›lm›flt›r. Hastalarda vorikonazol (2x6 mg/kg birinci gün, 2x4 mg/kg ikinci gün, yedi gün IV kullan›ld›ktan sonra, 2 x 200 mg/gün oral) ya da amfoterisin-B deoksikolat (l-1.5 mg/kg/gün) kullan›lm›flt›r. Oniki haftal›k tedaviden sonra vorikonazol alan grupta % 53, amfoterisin-B alan grupta % 32 oran›nda baflar›

al›nm›ﬂt›r. Yaﬂam süresi vorikonazol grubunda

% 71, amfoterisin-B grubunda % 58 olarak belir- lenmifltir. Bu çal›flma sonuçlar› invaziv aspergillozis tedavisinde vorikonazolün amfoterisin-B deoksikolattan daha üstün oldu¤u fleklinde yo- rumlanm›fl, böylelikle akut invaziv pulmoner aspergillozis tedavisinde yeni standart haline gelmifltir⁽¹¹⁾. Serebral aspergillozis % 90'› aflan oranda fatal seyreden bir infeksiyondur. Son y›llarda vorikonazol ile baflar›l› sonuçlar al›n- d›¤› bildirilmifltir^(18,23). Kesin veya olas› serebral aspergillozis nedeniyle vorikonazolle tedavi edilen 81 hastan›n retrospektif sonuçlar› incelendi¤inde % 35 tam veya k›smi yan›t elde edildi¤i, aspergillozise ba¤l› ölümlerin % 46 oldu-

¤u, buna karﬂ›l›k serebral aspergillozisli hastala- r›n % 31'inin yaﬂad›¤› görülmektedir⁽²⁵⁾.

(3)

Hepatosplenik kandidiyazisdahil yayg›n kandida infeksiyonlar›nda vorikonazol ile çok baﬂar›l› sonuçlar bildirilmiﬂtir^(2,26).

Randomize, kontrollü bir çal›flmada febril nötropenide empirik vorikonazolün etkinli¤i AmBisome ile karfl›laflt›r›lm›flt›r⁽³²⁾. Bu çal›flmada befl kriterden oluflan bileflik bir sonuç de¤er- lendirmesi yap›lm›flt›r. Vorikonazol, "noninferi- orite" sonucunu karfl›layamam›flt›r. FDA tara- f›ndan bu endikasyonda kullan›m› kabul edil- memifltir. Tek tek yan›t kriterleri ele al›nd›¤›nda befl kriterin dördünde lipozomal AmB ile daha iyi sonuç al›nm›fl, ancak aradaki farkl›l›k anlam- l› olmam›flt›r. Vorikonazol grubunda, tedavi al- t›nda fungal infeksiyon geliflmesi (breakthro- ugh infeksiyonlar) lipozomal AmB'ye göre an- laml› olarak daha az bulunmufltur. Vorikonazol alan hastalarda infüzyonla iliflkili yan etkiler, hipokalemi ve birlikte en az iki nefrotoksik ilaç kullan›ld›¤›nda nefrotoksisite daha düflük; buna karfl›l›k, infüzyonla iliflkili geçici görme bozuk- luklar› ve infüzyondan ba¤›ms›z görme halüsi- nasyonlar› daha yüksek oranda izlenmifltir⁽³²⁾.

‹nvaziv fusariyozis ve skedosporioziste- davisinde de "Food and Drug Administration (FDA)" onay› alm›ﬂt›r⁽²⁶⁾.

Özefageal kandidiyaziste vorikonazol (2 x 200mg/gün), flukonazol (200 mg tek doz) kadar etkili bulunmuﬂtur⁽¹⁾.

‹laç etkileﬂimleri

Vorikonazolun birçok ilaçla etkileflimi bu- lunmaktad›r. Rifampin, karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlarla kullan›ld›¤›nda klirensi ar- tarak, vorikonazol düzeyleri düfler. Rifampin ile kullan›m› ABD'de kontrendike olup, Avrupa’da doz ayarlamas› ile kullan›labilmektedir. Voriko- nazol sitokrom CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 enzimlerini kullan›r. Terfenadin, asetamizol, si- saprid, pirozolid ve kinidin klirensinde azalma- ya neden olur. Bunun sonucunda Q-T interva- linde uzama riski artar. Ergot alkaloidlerinin klirensi azal›r, ergotizm riski artar. Siklosporin, takrolimus, warfarin, oral kumadin, oral lipid düflürücü statinler, benzodiazepinler, kalsiyum kanal blokerleri, sülfonilüre ve vinka alkaloidle- ri, vorikonazolle birlikte kullan›ld›klar›nda doz- lar› azalt›lmal›d›r. Fenitoin vorikonazol klirensi-

ni artt›r›r, buna karfl›l›k vorikonazol de fenitoin klerensini azalt›r. Birlikte kullan›ld›klar›nda vo- rikonazolün dozu yüksek tutulmal›, buna karfl›- l›k fenitoin dozu düflük tutulmal›d›r. Vorikona- zol omeprazol klirensini azalt›r, bu nedenle birlikte kullan›mda omeprazol dozu % 50 azalt›l- mal›d›r^(2,15).

Yan etkiler

Yan etkileri genellikle di¤er triazollere benzer. En önemli ve vorikonazole özel yan etki görmede bozulmad›r. Hastalar›n % 30'unda uy- gulamadan 30 dakika sonra baﬂlayan, yaklaﬂ›k 30 dakika sürebilen alg›lamada bozulma görü- lür. Bulan›k görme, renk ay›rt etmede bozulma ve fotofobi gözle ilgili di¤er yan etkilerdir. Bu etki genellikle hafif olup, nadiren ilaç kesildik- ten sonra devam edebilir^(2,4,26).

Posakonazol

‹kinci kuﬂak bir triazoldür, yap›sal olarak itrakonazol analogu olup etki spektrumu vorikonazole benzer, ancak Rhizopus türlerine daha etkilidir. Aspergillus, Bipolaris, P.boydii ve Zygomycetes türlerine fungisidal etki gösterir, Fusarium türlerine etkinli¤i ise AmB'ye benzerdir. Maya ve dimorfik mantarlara etkinli¤i yük- sek orandad›r^(6,14,26).

Suda erirli¤i çok azd›r. Yaln›z oral formda (100 mg tablet veya 40 mg/mL süspansiyon) bulunur. Orofarengeal kandidiyaziste % 80'in üzerinde yan›t al›nm›flt›r^(21,27). Aç›k karfl›laflt›r- mas›z bir çal›flmada günde dört kez 200 mg do- zunda kullan›ld›¤›nda birinci ay›n sonunda as- pergillozisli15 hastan›n sekizi, kandidiyazisli dört hastan›n üçü, Fusarium infeksiyonu olan dört hastan›n üçü bu tedaviye yan›t vermifltir⁽⁹⁾. Posakonazolün intravenöz formülasyonu üzerinde çal›fl›lmaktad›r.

Ravukonazol

Posakonazol gibi ikinci kuﬂak bir triazol- dür, etki spektrumu posakonazole benzer.

Zygomycetes hariç mayalara ve birçok küf mantar›na etkilidir. Sadece oral formülasyonu olup intravenöz formu gelifltirilmektedir. Özefageal kandidiyazisli 76 hastada flukonazol ile % 78, ravukonazol ile % 86 baflar› elde edilmifltir; yan

(4)

etkiler her iki tedavi kolunda da benzerdir⁽³⁾.

EK‹NOKAND‹NLER

Ekinokandinler, fungal hücre membran›n- da protein yap›s›nda bir makromolekül olan ve hücre duvar›n›n yap›sal bütünlü¤ünü sa¤layan 1,3‚-D glukan sentezini inhibe eder. Bunun sonucunda duvar bütünlü¤ü, hücre morfolojisi bozulur ve hücrenin ölümü ile sonuçla- n›r^(2,24,26).

Kaspofungin, ruhsatlanan ekinokandin antifungal ajanlar›n ilkidir. Bu s›n›ftaki tüm ajanlarla birlikte, bu ajan›n sadece parenteral preparat› (50 ve 70 mg IV formülasyonlar›) mevcuttur ve spektrumu ço¤unlukla Candida ve Aspergillus türleri ile s›n›rland›r›lm›flt›r. Özellik- le ampirik tedavi olarak kullan›m› ile ilgili, bu s›n›ftaki ajanlar C.neoformans ya da Aspergil- lus’tan baflka di¤er filamentöz mantarlara karfl›

belirgin aktivite ortaya koyamam›flt›r ^(2,24,26). Fungisidal özellikte olan bu grup, esas olarak di¤er antifungallere dirençli olan sufllar dahil olmak üzere kandidalara etkilidir. Candida parapsilosis ve Candida guilliermondii'ye etkinlik- leri daha az olmakla beraber klinik önem tafl›- maz. C.neoformans'a etkili de¤ildir. Aspergil- lus’lara etkin olmakla beraber, ço¤almakta olan hiflere etkisi s›n›rl›d›r^(2,29).

Karaci¤er ve böbrek doku düzeyleri serum düzeylerinden daha yüksektir. Buna karﬂ›- l›k kalp ve beyin düzeyleri ise daha düﬂüktür.

Akci¤er ve dalak düzeyleri ise serumla benzerlik gösterir. Serum proteinlerine % 97 oran›nda ba¤lan›r. Klirens spontan parçalanma, hidroliz ya da N-asetilasyonla olur. Böbrek at›l›m› olma- d›¤›ndan, renal yetmezlikte doz ayarlamas› gerekmez. Orta derecede hepatik yetmezlikte klirens azal›r; bu nedenle günlük doz 35 mg olarak düﬂürülmelidir. ‹leri derecede karaci¤er yet- mezli¤inde kullan›m›yla ilgili yeterli veri yok- tur. Yenido¤anda kullan›m›yla ilgili bilgi de bulunmamaktad›r^(2,28,29).

Endikasyonlar

Kandidiyazis: ‹nvaziv kandidiyazis ve özefageal kandidiyazisde kullan›m lisans› bu-

lunmaktad›r. Kaspofunginin orofarengeal ya da özefageal kandidiyaz tedavisinde kullan›ld›-

¤›nda hem amfoterisin-B deoksikolat, hem de flukonazol kadar etkili oldu¤u gösterilmistir.

Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çal›flmalarda kandidemili hastalarda kaspofungin (70 mg dozu takiben 50 mg) ya da amfoterisin-B deoksikolat (0.6-1 mg/kg/gün) kullan›lm›flt›r. On günlük IV tedaviyi takiben her iki grupta da flukonazol (200 mg/gün oral) tedavisine geçilmifl- tir. Tedavi baflar›s› iki grup aras›nda istatistiksel olarak farkl› olmamakla beraber, kaspofungin- de % 73, amfoterisin-B grubunda % 62 oran›nda baflar› elde edilmifltir⁽²⁹⁾.

Kaspofungin, flukonazol dirençli özefage- al kandidiyazl› hastalar›n % 72'sinde etkilidir.

Tüm Candida türlerine karﬂ› aktiftir, bununla beraber C.parapsilosis ve C.guilliermondii gibi baz›

izolatlar›n M‹K de¤erleri oldukça yüksektir.

Polienlere refrakter veya intoleran invaziv aspergillozisli hastalarda "kurtar›c›" (salvage) tedavide % 41 oran›nda tam/k›smi yan›t elde edilmifltir⁽¹⁷⁾. ‹nvaziv kandidiyazisi olan 239 hasta kaspofungin (ilk gün 70 mg, sonra 50 mg/gün) ve AmB-d (0.6-1 mg/kg/gün) tedavisine randomize edilmifl, tedavi sonunda baflar›, kaspofungin kolunda % 73.4, AmB-d kolunda

% 61.7 saptanm›fl, alt›-sekiz hafta sonras›ndaki izlemde relaps veya sa¤kal›m oranlar›nda bir farkl›l›k izlenmemifltir⁽¹⁹⁾. En az befl doz tedavi alan hasta alt grubu incelendi¤inde baflar› oran›

kaspofungin kolunda daha yüksektir (% 80.7' ye karfl›l›k % 64.9). ‹laca ba¤l› yan etkiler kaspofungin alanlarda % 24 iken, bu oran AmB-d alanlarda % 54 olmufl, yan etkiler nedeniyle kaspofungin 3 (% 3), AmB-d 29 (% 23) hastada ke- silmifltir.

Yüzonalt› merkezden 1123 hastan›n dahil edildi¤i kaspofungin ile lipozomal AmB'nin (AmBisome) karfl›laflt›r›ld›¤› randomize, çift-kör ve çok merkezli bir çal›flmada kaspofungin kolunda yan›t % 33.9, lipozomal AmB kolunda

% 33.7 bulunmufltur⁽³³⁾. Kaspofunginin yan etkileri AmBisome®'dan daha düflük olarak ra- porlanm›flt›r (nefrotoksisite % 2.6'ya karfl›l›k % 11.5, infüzyonla iliflkili yan etki % 35.1'e karfl›l›k % 51.6, ilaçla iliflkili yan etki % 54.4'e karfl›l›k % 69.3, her biri için p< 0.001). Lipozomal AmB alan has-

(5)

talar›n % 8'inde ilaca ba¤l› yan etki nedeniyle ilac›n kesilmesi gerekirken bu oran kaspofungin alan grupta % 5 (p= 0.037) olmuﬂtur.

Aspergillozis:‹nvaziv aspergilloz tedavisinde de ruhsatland›nlm›flt›r. Doz kandidiyazis tedavisiyle ayn›d›r. Nötropeni ve immünyet- mezlikte baflar› flans› % 40 civar›ndad›r⁽¹³⁾.

‹laç etkileﬂimleri

Hepatik sitokrom enzimlerini kullanmaz, bu nedenle ilaç etkileﬂimi çok azd›r. Siklospo- rinle birlikte kullan›mda kaspofungin düzeyi artar, bunun sonucunda karaci¤er enzimleri ar- tabilir. Bu nedenle bu iki ilac›n birlikte kullan›- m› önerilmemelidir. Kaspofungin takrolimusla birlikte kullan›ld›¤›nda takrolimus düzeyi % 20 oran›nda azal›r, bu nedenle doz ayarlamas› ya- p›lmal›d›r. Rifampinle birlikte kullan›ld›¤›nda kaspofungin düzeyi yaklaﬂ›k % 30 azal›r, bu nedenle birlikte kullan›mda kaspofungin dozu 70 mg olarak ayarlanmal›d›r⁽²⁴⁾.

Yan etkiler

Hepatotoksik ya da nefrotoksik de¤ildir.

Yan etkileri nadir ve minördür. Allerjik tipteki yan etkileri en s›kt›r⁽²⁴⁾.

Di¤er ekinokandin antifungal ajanlar

Bu kategoride bulunan di¤er iki ajan›n (anidulafungin ve mikafungin) Candida türleri- ne karfl› in-vitro aktiviteleri kaspofungine ol- dukça benzerlik gösterir. Anidulafungin oral ve intravenöz olarak kullan›labilir. Özofageal kandidiyaziste HIV pozitif hastalarda % 80 yan›t elde edilmifltir. Ciddi yan etki bu çal›flmada bildi- rilmemifltir. Mikafunginin intravenöz formu vard›r. K‹T ve PKHN al›c›lar›nda profilaktik uy- gulamada etkili ve tolere edilebilir bulunmufltur⁽¹²⁾. ‹nvaziv aspergillosis ve kandidiazis hastalar›n› içeren bir çal›flmada % 59 baflar› sa¤lan- m›flt›r⁽¹⁶⁾.

KAYNAKLAR

1. Ally R, Schurmann D, Kreisel W et al: A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients, Clin

Infect Dis 2001;33(9):1447-54.

2. Arikan S, Rex JH: New agents for the treatment of syste- mic fungal infections - current status, Expert Opin Emerging Drugs 2002;7(1):3-32.

3. Beale M, Quiroz-Telles F, Banhegyi D, Li N, Pierce PF:

Randomized, double-blind study of the safety and antifungal activity of ravuconazole relative to fluconazole in esophageal candidiasis, 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Abstract no. 1-1621, Chicago (2001).

4. Denning DW, Ribaud P, Milpied N et al: Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis, Clin Infect Dis 2002;34(5):563-71.

5. Ellis M, Spence D, de Pauw B et al: An EORTC interna- tional multicenter trial (EORTC number 19923) compa- ring two dosages of liposomal amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis, Clin Infect Dis 1998;27(6):1406-12.

6. Ernst EJ: Investigational antifungal agents, Pharmaco- therapy 2001;21(8 Pt 2):S165-74.

7. Franklin JM, Mehta J, Root T: The ››se of amphotericin B lipid complex, J Antimicrob Chemother 1997;39(2):288- 90.

8. Gallis HA, Drew RH, Pickard WW: Amphotericin B: 30 years of clinical experience, Rev Infect Dis 1990;12(3):308-29.

9. Hachem RY, Raad II, Afif CM et al: An open, non-comparative multicenter study to evaluate efficacy and safety of posaconazole (SCH 56592) in the treatment of invasive fungal infections (IFI) refractory (R) to or intolerant (I) to standard therapy (ST), 40 th Interscience Con- ference on Antimicrobial Agents and Chemotl›erapy (ICAAC), Abstract no. 1109, Toronto (2000).

10. Heinemann V, Kahny B, Debus A, Wachholz K, Jehn U:

Pharmacokinetics of liposomal amphotericin B versus other lipid-based formulations, Bone Marrow Trans- plant 1994;14(Suppl 5):8-9.

11. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al: Voricona- zole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis, N Engl J Med 2002;347(6):408-15.

12. Hiemenz J, Cagnoni P, Simpson D, Devine S, Chaq N:

Maximum tolerated dose and pharmacokinetics of FK463 in combination with fluconazole for the prophylaxis of fungal infections in adult bone marrow or peri- pheral stem cell transplant patients, 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemothe- rapy (ICAAC), Abstract no.1648, San Francisco (1999).

13. Hiemenz J, Road I, Boorgaerts M et al: Efficacy of caspofungin as salvage therapy in invasive aspergillosis compared to therapy in historical cohort, Presented at Focus on Fungal Infections 11, Abstract no 22, Washington (2001).

14. Hoffman HL, Ernst EJ, Klepser ME: Novel triazole antifungal agents, Expert Opin Invest Drugs 2000;9(3):593- 605.

15. Kilby JM, Dismukes WE: Antifungal drugs, “Gorbach SL, Banlett JG, Blacklow NR (eds): Infectious Diseases,

(6)

2nd ed.” kitab›nda s.350-8, WB Saunders Comp, Phila- delphia (1998).

16. Kontonyiasis DP, Buell D, Frisbee-Hume S, Reddy BT, Rolston KVI: Initial experience with FK463 for the treatment of candidemia in cancer patients, 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemothe- rapy (ICAAC), Abstract no. J-1629, Chicago (2001).

17. Maertens J, Raad I, Sable CA et al: Multicenter noncom- parative study to evaluate safety and efficacy of caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractory or intolerant to amphotericin B, amphotericin B lipid formulations or azoles, 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Abstract no. 1103, Toronto (2000).

18. Marbello L, Nosari A, Carrafiello G et al: Succesful treatment with voriconazole of cerebral aspergillosis in a hematologic patient, Hematologica 2003;88(3)ECR05.

19. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al: Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis, N Engl J Med 2002;347(25):2020-9.

20. Ng TT, Denning DW: Liposomal amphotericin B (AmBi- some) therapy in invasive fungal infections. Evaluation of United Kingdom compassionate use data, Arch In- tern Med 1995;155(10):1093-8.

21. Nieto L, Northland R, Pittisuttitithum P et al: Posacona- zole equivalent to fluconazole in the treatment of orop- haryngeal candidiasis, 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Abstract no. 1108, Toronto (2000).

22. Prentice HG, Hann IM, Herbrecht R et al: A randomized comparison of liposomal versus onventional amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients, Br J Hematol 1997;98(3):711-8.

23. Schwartz S, Milatovic D, Thiel E: Succesful treatment of cerebral aspergillosis with a novel triazole (variconazole) in a patient with acute leukemia, Br J Haematol 1997;97(3):663-5.

24. Stone EA, Fung, HB, Kirschenbaum HL: Caspofungin:

An echinocandin antifungal agent, Clin Ther 2002;24(3):351-77.

25. Troke PE, Schwartz S, Ruhnke M et al: Voriconazole therapy in 86 patients with CNS aspergillosis: A retrospec- tive analysis, 43rd Interscience Conference on Antimic-

robial Agents and Chemothearpy (ICAAC), Abstract no.

M-1755, Chicago (2003).

26. Uzun Ö: Sistemik etkili antifungal ilaçlar: Eskiler, eski- yen yeniler, yeniler, “Akova M, Akan H (eds): Febril Nötropenide Fungal ‹nfeksiyonlar ve Tedavisi” kitab›n- da s.33-56, Bilimsel T›p Kitabevi, Ankara (2004).

27. Vazquez JA, Northland R, Miller S, Dickinson G, Wright G: Posaconazole compared to fluconazole for oral candidiasis, 40th Interscience Conference on Antimirobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Abstract no.1107, Toronto (2000).

28. Villanueva A, Arathoon E, Gotuzzo E, Berman RS, Di- Nubile MJ, Sable CA: A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for treatment of candidal esophagitis, Clin Infect Dis 2001;33(9):1529-35.

29. Walsh TJ, Adamson PC, Seibel NL et al: Pharmocokine- tics of caspofungin in pediatric patients, 42nd Intersci- ence Conference on Antimicrobial Agents and Chemot- herapy (ICAAC), Abstract no. M-896, San Diago (2002).

30. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C et al: Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia, N Engl J Med 1999;340(10):764-71.

31. Walsh TJ, Hiemetiz JW, Seibel NL et al: Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: Analyis of safety and efficacy in 556 cases, Clin Infect Dis 1998;26(6):1383-96.

32. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ et al: Variconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever, N Engl J Med 2002;346(4):225-34.

33. Walsh TJ, Sable C, DePauw B et al: A randomized, double-blind, multicenter trial of caspofungin (CAS) liposomal amphotericin B (LAMB) for empirical antifungal therapy of persistently febrile neutropenic patients, 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Abstract no. M-1761, Chi- cago (2003).

34. Wingard ]R, White MH, Anaissie E et al: A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia, Clin Infect Dis 2000;31(5):1155-63.