Endokrinolojik Sisteme Etkileri

(1)

Obezitenin Reprodüktif

Endokrinolojik Sisteme Etkileri

THE EFFECTS OF OBESITY ON THE REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOG1C SYSTEM

D r . C i h a t Ü N L Ü , Dr.Alı G Ü R G Ü Ç

A.O. Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD, ANKARA

ÖZET

Obezite, endokrin parametrelerde önemli değişikliklere neden olabilmektedir. Bunlar arasında hiperandrojenizm, polikistik over sendromu oluşumu ve anovulasyona predispozisyon en önemlileridir. Ki

lo kaybı anovulatuar obez kadınlarda hiperandroje- nizmi düzeltebilir, bazılarında ovulasyonu başlatabi

lir ve fertiliteyi sağlar. Bütün bu değişikliklerin fizyo- patolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.

Obezitede fıiperandrojenizm çeşitli mekanizmalarla meydana gelmektedir. Obezite androjenlerin yapımını direkt olarak arttırarak, plazma seks hormon ba

ğlayan globulin düzeylerini azaltıp serbest testosteron düzeylerini arttırarak, hiperestrojenemiye neden ola

rak ve insülin rezistansına yol açarak, (ki bunun so

nunda da serum androjenleri artmaktadır) hiperan- drojenizmi gerçekleştirmektedir.

Obezitede oluşan hiperestrojenizm meme ve en

dometrium kanseri oluşma riskini arttırmaktadır. Hi

perestrojenizm in olumlu yöndeki etkisi ise, osteopo- roz riskini azalmasıdır.

Anahtar Kelimeler: Oberite, endokrinoloji, infertilile.

T Kliıı Jiııekol Obst 1992, 2:2-10

Geliş Tarihi: 25.10.1991 Kabul Tarihi: 11.11.1991 Yazışma Adresi: Dr.Cihat ÜNLÜ

A.Ü. Tıp Fakültesi Kadın Hastalıklan ve Doğum ABD - ANKARA

S U M M A R Y

Obesity can cause significant changes in endo

crinologie parameters. Among these, the most promi

nent changes are hyperandrogenism, polycystic ova

rian disease and predisposition to anovulation. In anovulatory obese women, weight loss can lead to ovulation, fertility and improvement in hyperandroge- nic state.

The physiopathology of all these mechanisms is still obscure. Hyperandrogenism in obesity can occur via various mechanisms.

In obesity, hyperandrogenism is achieved by in

creased production of androgens, decreased levels of sex hormon binding globulin and insulin resistance which also causes hyperandrogenism.

Resultant hyperestrogenism is a major risk fac

tor for breast and endometrial cancer. There is also a positive effect, that prevents osteoporosis.

KeyWords: Obesity, Endocrinology, infertility

Anatolian J Gyueconl Obst 1992, 2.2-10

Obezitenin Reprodüktif

Endokrinolojik Sisteme Etkilen

Obezite, g ü n ü m ü z d e b i r ç o k toplumda en sık karşılaşılan nutrisyonel patolojidir. Bilindiği ü z e r e obezite, endokrin fonksiyonlarda çeşitli değişikliklere yol açmaktadır. Aşırı derecede artmış

(2)

ÜNLÜ vc Ark.

OBEZİTENİN Rl l'RODÜKTİF ENDOKRİNOEOJİK SİSTEME ETKİLERİ 3

vücut yağı ile, ovulatııar disfonksiyon, hiperandroje- nemi ve hormon sensitif karsinoma arasında önemli ilişkiler mevcuttur (1-3). Bu ilişkilerin i y i bilinmesi, tüm toplumlarda giderek sayıları artmakta olan obez kişilerin karşılaşabilecekleri endokrin bozukluk po

tansiyelini tanımada yararlıdır. Obeziteye bağlı en

dokrin değişiklikler bireylerin ileriki yaşamlarında da morbidite kaynağı olabilmektedir. Bu makalade, yukarıdaki a ç ı k l a m a l a r ı n ışığında obezitede endo

krin fonksiyon hakkında son bilgiler incelenecektir.

Obezitenin Tanımı, Ölçümü ve Görülme Sıklığı

Obezite, vücut yağının artışı, bir tanımlamayla da a d i p ö z dokunun ö l ç ü l e b i l i r boyutta o l m a s ı d ı r . Buna alternatif olarak denebilir k i , aşırı kilo, ölçülen vücut ağırlığının referans ağırlıktan fazla olmasıdır.

Bu iki kavramın, yani "artmış vücut yağı" ve "aşırı kilo"nun mutlaka birbirleriyle uyum halinde olmaları şart değildir. Aralarındaki ilişki vücut yapısı ve kas kitlesindeki varyasyonlarla belirlenir (3).

Direkt olarak total vücut yağının ölçülmesi zor

dur. Genellikle yapılan otopsi analizleriyle anlaşıla

bilir. İndrekt ölçümler ise bu konuda daha fazla fikir vermektedir. En çok kullanılan indirekt ö l ç ü m yön

temleri şunlardır (4,5).

1. Vücut yağını ö l ç m e d e kullanılan testler (ör

neğin: Broca index)

2. Antropometrik ölçümler (Boy/ağırlık ilişkisi, vücut yüzey ölçümleri, derinin kalınlığı, vücut çevresi ve çapları)

3. Vücut dansitesinin ölçümü

4. Dilüsyonel teknikler. Burada belirli bir mik

tar izotop hastaya enjekte edilir. Daha sonra yapılan ölçümlerde total vücut suyu veya yağ hücresi miktarı saptanır.

Antropometrik ö l ç ü m l e r dilüsyonel tekniklere veya dansimetreye göre daha az güvenilir olmasına r a ğ m e n k l i n i k a ç ı d a n daha k u l l a n ı ş l ı d ı r . A ğ ı r lık/uzunluk oranı, yanı vücut ağırlığı indeksi ( B M I ) özellikle kadınlarda daha yararlı bir indekstir (4).

Subkutan deri kalınlığı ölçülmesi de gene klinik açı

dan kullanışlı bir y ö n t e m d i r . Ekstremitelerin veya vücut çevre ve çapının ö l ç ü m ü de vücut yağını belir

lemede gerçekçi tahminler verebilir. Steinkamp ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, vücut çapı ölçümleriyle elde ettikleri sonuçlarla izotop kullanı

larak ölçülen gerçek vücut yağı %85 oranında birbir

leriyle korele b u l u n m u ş t u r (4). Aynı araştırmacılar

y a l n ı z c a ağırlık ö l ç ü m ü ile de benzer s o n u ç l a r a ulaşmışlardır. Eğer kişinin vücut ağırlığı, olması ge

reken ideal vücut ağırlığının %20'sinden daha fazlay

sa o kişiye obez denebilir (6). Bu t a n ı m l a m a esas alınarak yapılan bir çalışmada, 40-49, 50-59 ve 60-69 yaşlarındaki kadınların sırasıyla (Î 4 0 , 9? 46 ve 1 4 5 ' i obez b u l u n m u ş t u r (7). Buna alternatif olarak, vücut ağırlık indeksinin %95 sınırının kullanmasıyla yapı

lan bir çalışmada, Amerika Birleşik Devletlerinde, e r k e k l e r i n % 5 ' i , k a d ı n l a r ı n % 3 . 8 ' i obez bulun

muştur (8).

Şişmanlık demografik özellikler gösterir. K a dınlar aynı relatif ağırlığa sahip erkek kategorisine göre daha fazla oranda vücut y a ğ m a sahiptir. Bunun yanısıra obezite sosyoekonomik düzey ile de ilişkili

dir (9).

V ü c u d u örten yağ hücrelerinin topografik dağı

lımı ile bazı metabolik d e ğ i ş k e n l i k l e r korelasyon gösterir. Erkekler adipöz dokuya çoğunlukla abdo

minal bölgede sahip olurlar, buna karşın kadınlarda yağ dokusu, gluteal ve femoral bölgelerde toplan

mıştır. Bel/kalça çevresi oranlarının ö l ç ü l m e s i y l e abdominal tipte obezite ortaya çıkartılabilir (10).

E v a n s p r e m e n o p o z a l a n d r o j e n i z i t e l i k a d ı n l a r d a böyle erkek tipi bir y a ğ l a n m a tarif etmiştir (11).

Obezite nadiren de olsa endokrinolojik bozuklukla

rın bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. A n c a k bilinen odur k i , obezite sonucunda, androjen, östrojen, sex hormon bağlayıcı globulin, insülin/glukagon, gona

dotropin ve prolaktin homeostazisinde bir çok dü

zensizlikler meydana gelmektedir (3).

Büyüme Hormonu (Growth Hormon) ve Obezite

Growth Hormon ( G H ) ön hipofızinden salgıla

nan ve asıl görevi b ü y ü m e n i n stimülasyonu olan bir polipeptid hormondur. Obez kişilerde G H salgılan

m a s ı ileri derecede a z a l m a k t a d ı r (12-14). A y r ı c a GH s a l ı n ı m ı m n çeşitli uyaranlara yanıt olarak art

ması obezitede a z a l m ı ş ya da yok o l m u ş t u r . Ör

neğin; G H R H verilmesi ya da derin uyku açlık, pro

tein içeren yemek ve egzersiz gibi fizyolojik uyaran

larla G H ' ı n artması pbez kişilerde körelmiştir (15- 20). Ayrıca obez kişilerde G H ' u n , gerçek farmako

lojik uyaran olan insulin, arginin, glukoz, methoxa- mine, nikotinik asit ve L - D o p a u y g u l a m a s ı n a azal

mış yanıt verdiği gözlenmiştir (21 -23).

Çeşitli kanıtlar, azalmış G H salınımımn obezi

tenin nedeni ya da bundan b a ğ ı m s ı z bir patoloji o l m a y ı p obezitenin bir sonucu o l d u ğ u n u gösterir (24).

Anatolian J Gynecol Obst 1992, 2

(3)

4

ONIJÜ ve Ark.

OBEZİTENİN REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİK SİSTEME ETKİLERİ

Örneğin obez olup kilo veren kişilerin, egzersiz, de

r i n uyku, hipoglismi y a d a G H R H uygulanımına G H yanıtları düzelir (25-26).

Ağırlık çalışanlar gibi, fazla kilolu olup, obez olmayan kişilerde G H salınımının a z a l m a m a s ı , obezitede azalan GH salınımının artan vücut ölçüsün

den çok artan yağ dokusu ile i l g i l i olduğunu gösterir (27).

Obezitede G H salınımının azalmasına karşılık b ü y ü m e d e gerilik o.duğuna dair kanıt yoktur (28).

B u n u n nedenleri araştırıldığında dikkatler G H ' u n b ü y ü m e üzerindeki etkilerine aracılık eden somato- medine yöneltilmiştir. R a d y o i m m ü n o a s s a y ile ölçü

len serum somatomedin d ü z e y l e r i obez k i ş i l e r d e n o r m a l s ı n ı r l a r d a b u l u n m u ş t u r . B u d a o b e z kişilerde düşük G H düzeylerine r a ğ m e n b ü y ü m e n i n neden azalmadığını açıklamaktadır. Obezitede so

matomedin üretimini uyarır, obez kişilerde genelli

kle hiperinsülinemiktir. Bu tip insülinle uyarılmış somatomedin ü r e t i m i , negatif feed-back mekaniz

ması ile hipofizden GH salınımını inhibe eder (29- 31).

Patogenez ne olursa olsun, obezitede azalmış G H salınımının önemli fizyolojik sonuçları olup o l madığı konusu henüz aydınlatılmamıştır.

Prolaktin ve Obezite

Prolactin ön hipofiz tarafından salgılanan ve bilinen fonksiyonu laktasyonu s a ğ l a m a k olan polipeptid yapıda bir honnondur. Obez kadınlarda ba

zal prolaktin düzeyleri ve 24 saatlik ortalama prolak

tin seviyeleri normal bulunmuştur (13,32,33). Ancak

normal kişilerde prolaktin salınımını arttıran insu

l i n , T R H , klorpromazin, dopamin blokürii gibi far

makolojik uyaranlar, obez kişilere verildiğinde nor

malin altında bir prolaktin artımına neden olmakta

dır (34,35). Obez kişiler k i l o verselerde çoğu kez prolaktin salınımındaki bu anormallik devam etmek

tedir. Bu durum, obezitedeki d i ğ e r hormon salınım anomalilerine terstir. Ç ü n k ü diğer hormonal bozu

kluklar kilo kaybından sonra genellikle d ü z e l m e k t e dir. H e n ü z k a n ı t l a n a m a m ı ş olmakla beraber, obezi

tede prolaktinin sirkadien s a h n ı m ı ve bunun hipota- lamik kontrolü hafifçe b o z u l m u ş olabilir (28). Obe- ziteye bağlı olarak prolaktin metabolizmasında görü

len anormallikler, fazla vücut yağından çok, o l u ş a n androjenisiteye bağlıdır.

Obezitede Gonadotropin Sekresyonu

Pre ve post m e n o p o z a l obez k a d ı n l a r a y n ı yaştaki normal kilolu kadınlarla karşılaştırıldığında, bazal ve 24 saatlik LH ve F S H plazma düzeylerinde farklılık saptanmamıştır. Bazı çalışmalarda obez ka

d ı n l a r d a serum L H d ü z e y l e r i n i n y a d a L H / F S H o r a n l a r ı n ı n y ü k s e k l i ğ i g ö s t e r i l m i ş s e de, genelde ö m e n o r e i k obezitenin, gonadotropin d ü z e y l e r i n d e ve bunların hipotalamohipofizer kontrollerinde faz

la bir değişikliğe yol açmadığı düşünülmektedir (36- 38).

Obezitede Androjen Metabolizması

Androjenler, adrenal korteks ve ö v e r l e r tara

fından salgılanan hormonlardır. Tablo T de pre ve post menopozal k a d ı n l a r d a mevcut plazma androjenleri, orijinlerine göre sıralanmıştır (39). A n d r o -

T a b l o 1. Kadınlarda anapolen kaynaklarının (yüzde) dağlımı

Prenıenoporal/Folliküller Postmenopocal

Steroid Over Adrenal Periferal Over Adrenal Periferal

A 30-50 50-70 15 10-25 75-05 15

T 25 20 55 30 30 45

D H T 0 0 80 0 0 80

D H A 25 50 25 25 50 25

DIIA-S 0 70 30 0 70 30

A 5-diol 10 60-70 30 5 60-70 30

A : Androstenedion D : Dehidroepiandrosterom DS : Dehidroepiandfesterom sülfat T : Testosteron

D H T : Dihidrotestosleron

(4)

ÜNLÜ ve Ark.

OBEZİTENİN REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİK SİSTEME ETKİLERİ

5

T a b l o 2. O b e z bozukluklar

tede g ö r ü l e n m a j ö r e n d o k r i n

Paııkereas Hiperinsülinemi

Orowth hormon : Bazal seviyede ve stimülasyonlara cevapta azalma

Prolaktin Stimiilasyona azalmış cevap Testis : Total serum testesteron ve

bağlayıcı globülin düşüklüğü, serum estrojen yüksekliği

Over : Senim östrojen ve androjen

yüksekliği

Adrenal : Kortirol senim düzeyi normal sirkülasyonu artmış Tiroid Senıın paratiroid lıonııonu

artmış Senim 25-OII vitamin D azalmış

Diğer Varopressin regülasyonunda

bozukluk

Senim endorfmiııde artış Senim norepiııefriııinde artış Senim lipidlerinde artış

jenlerin periferik metabolizmaları; deri, kas, beyin ve y a ğ dokusu gibi çeşitli hedef organlarda meydana gelmektedir. Postmenopozal d ö n e m d e över önemli derecede testosteron ü r e t m e y e devam etmektedir.

A n c a k pre Ve post menopozal d ö n e m d e k i kadınlar

da yaş arttıkça adrenal kaynaklı androjen üretimi oldukça azalmaktadır (40). Samojlik ve ark. T, D H T ve 3 alfa-diol'ün o l u ş u m hızı ve metabolik klirens hızının obez kadınlarda normal ağırlıktaki kadınlara göre 1.5 ila 3 kat daha hızlı olduğunu bildirmişlerdir (41).

Y a ğ dokusu, b ü y ü k olasılıkla lipid çözünürlü

klerine bağlı olarak, androjenleri de içeren b i r ç o k steroid hormonu adipozitlerde plazmadakinden dah yoğun olarak bulunmaktadır (42). Yalnızca kortizol ve D H E A - S yağ dokusunda belirgin olarak depolan- m a m a k t a d ı r . Obezlerde y a ğ hacmi, i n t r a v a s k ü l e r alandakinden ç o k daha fazla olduğu için ve doku steroid konsantrasyonu plazmadakinin 2-13 katı o l d u ğ u n d a n ileri derecede obezlerde steroid havuzu normal kilodakilerden ç o k daha büyüktür. Y a ğ do

kusu depo f o n k s i y o n u y a n ı n d a steroid metabo

lizmasına da katkısı olan bir bölgedir. Burada androjenler irreversibl bir şekilde estrojenlere aroma- tize edilebilir veya reversibl olarak diğer androjen- lere çevrilebilir (43-44). Y a ğ dokusunda A ' u n T ' a d ö n ü ş ü m ü stimüle edilmektedir. Obez kişilerde androjenlerin hepatik konjugasyon ve üriner ekskre-

s y o n i a r ı n d a da, d o l a ş ı m d a k i androjenleri normal düzeylerde tutabilmek amacıyla bir artış olduğu sap

tanmıştır (45).

Wajchenberg ve ark. larının araştırmaları, orta derecedeki obezitenin (vücut ağırlığının ideal ağır

lığın %30'unun üzerinde olması) bile dolaşımdaki serbest testosteron d ü z e y l e r i n d e artışa y o l açtığını göstermiştir. Bu artış özellikle v ü c u d u n üst bölümü

n ü n yağlı o l d u ğ u hastalarda daha belirgindir (46).

Kilo Kaybının Androjen

Metabolizması Üzerine Etkileri

K o p e l m a n ve ark. ileri derecede obez kişilerde serum T ve A düzeylerinde artış ve S H B G plazma konsantrasyonunda d ü ş ü ş b e l i r l e m i ş l e r d i r . Ortala

ma 39.5 k g ' l ı k bir ağırlık azalması sağlayan jejunoi- leal bypass operasyonundan sonra bu hastalarda se

rum T, A ve S H B G düzeyleri normale dönmüştür.

S e r u m D H T v e k o r t i z o l d ü z e y i k i l o k a y b ı y l a d e ğ i ş m e m e k t e d i r (47). K i m ve ark. z a y ı f l a m a d a n sonra serbest T d ü z e y l e r i n d e , k i l o k a y b ı n ı n derece

siyle uyumlu azalma belirlemişlerdir (48). Bunlara benzer sonuçları Pasquali ve ark. da elde etmişler

dir. Bu araştırmacılar da kilo kaybı ile plazma testo

steron düzeylerinin obez kadınlarda normal d ü z e y lere indiğini saptamışlardır (49).

Wajchenberg ve ark. obez kadınlardaki araştır

maları sonunda tesbit ettikleri y ü k s e k androjen ü r e timinin adrenal kaynaklı olabileceğini düşünmüşler

dir. Bu araştırıcılar, obezitede kortizol, D H E A - S ve Androstenedion gibi steroidlerin de normalden faz

la üretildiğini bildirmektedir (46). Aynı çalışmacılar obez hastalarında artmış serbest T düzeylerine ra

ğ m e n hirsutizm g ö r m e d i k l e r i n i rapor etmişlerdir.

Bu durumu, fazla androjenlerin hem karaciğer hem de y a ğ dokusu tarafından elimine ediliyor olması ile açıklamaktadırlar. Böylece fazla androjenler kıl fol- liküllerine u l a ş a m a d a n atılmaktadır.

Açlık da kilo kaybına bağlı olmaksızın seks hor

monlarının düzeyini değiştirjr. Özellikle adrenal an

drojenler ve k o r t i z o l ü n serum ve idrar d ü z e y l e r i açlık boyunca akut olarak a z a l m a k t a d ı r (50).

B a z ı ç a l ı ş m a l a r sonunda, normal menstruel d ü z e n e sahip obez hastalarda çeşitli androjenlerin . üretim hızının arttığı, ancak yıkım hızlan da birlikte arttığı için plazma düzeylerinin normal sınırlarda kaldığı bildirilmektedir. A n c a k obez ve anovulatuar amenoreik kadınlarda total ve serbest androjen dü

zeyleri y ü k s e k bulunmuştur. Bu durum normal si- kluslu obez k a d ı n l a r d a k i kompensasyon mekaniz-

(5)

6

ÜNÜ") vt-Ark.

OBEZİTENİN REPRODÜKTİK ENDOKRİNOLO.IİK SİSTEME ETKİLERİ

malarının amenoreik kadında etkili olmadığını gös

terir (51-52).

Obezitede Adrenal Fonksiyon

Obez k i ş i l e r d e serum kortizol d ü z e y l e r i ve onun sirkadien salınımı herhangi bir değişiklik gös

termez. A n c a k obezitede kortizol klirensi artmıştır.

Bu kişiler normal serum kortizol düzeylerini koruya

bilmek için kortizol üretim hızını arttırırlar. Böylece artmış bir kortizol düzeyleri dengelenir ve normal düzeylerde seyreder. K o r t i z o l klirensindeki artışın kortizol bağlayan globülin plazma konsantrasyonun

d a n azalmaya bağlı okluğu d ü ş ü n ü l m e k t e d i r (53- 55).

Obezitede hipotalamus-hipofiz-adrenal aksı da araştırılmıştır. Bu aksın çalışmasında herhangi bir b o z u k l u k tesbit e d i l e m e m i ş t i r . Y a n i gerek C R F (Kortikotropin salgılatıcı faktör) gerekse de A C T H salınımları normal düzeylerdedir. A C T H ' y a adrenal kortizol yanıtı da normaldir (56).

Ü r i n e r 17 ketosteroidler çeşitli androjen me- tabolitlerini göstermektedir. Bazı araştırıcılar obezi

tede üriner 17-ketosteroidlerin arttığını bildimıişler dir. Ancak herhangi bir değişiklik olmadığını bildi

ren ç a l ı ş m a l a r da v a r d ı r . Obezitenin d e ğ i l d e bu kişilerdeki hiperandrojeneminin artmış üriner adre

nal androjen metabolitlerinin sorumlusu o l d u ğ u d ü ş ü n ü l m e k t e d i r (57,58).

D o l a ş ı m d a k i estrojenler de adrenokortikal d i namiği etkiler. Bilindiği gibi östrojen sentezi vücut yağının çoğalmasıyla artmaktadır. Lobo ve ark. oral konjuge ö s t r o j e n l e r i n postmenopozal k a d ı n l a r d a dolaşımdaki adrenal androjen düzeylerini arttırdığı

nı bildirmişlerdir. Bu artış obez kadınlarda daha fazla olmaktadır (59).

Bu ç a l ı ş m a l a r d a n anlaşılacağı gibi obezitede adrenal androjen s e k r e s y o n u n ı ı n arttığını gösteren bazı deliller mevcuttur. Adrenokortikal değişiklikler insülin, prolaktin, estrojenler ve androjenler gibi do

laşımda bulunan bazı faktörlere bağlı olabilir.

Obezite İle Menstrüel

Siklus-Anovulasyon-İnfertilite İlişkisi

Rogers ve Mitchele menstrüel düzensizliğe sa

hip 100 kadının 43 tanesinin aşırı kilolu olduğunu tesbit ettiler. Ö m e n o r e i k k a d ı n l a r d a n oluşan kon

trol grubunda obezite i n s i d a n s ı y a l n ı z c a % 1 3 ' t ü (60).

Yapılan birçok araştırmaların sonucunda, o l i - goanovulatuvar obez kadınlarda kilo kaybının nor

mal, ovulatuar m e n s t r ü e l siklusları başlatabileceği anlaşılmıştır (3,61).

Pasquali ve ark. obez, amenoreik ve hiperandrojenik 20 kadında kilo kaybının etkilerini araştır

dılar (49). Zayıflama rejimi sonunda bu kadınların 18*inde menstrüel siklus d ü z e n e girdi. Bunlardan 2'si gebe kalırken, 2 hastada amenorenin devam et

tiği g ö z l e n d i . T e d a v i sonunda m e n s t r ü e l s i k l u s

% 3 3 ' ü n ü n ovulatuar o l d u ğ u saptandı. K e z a kilo kay

bından sonra kadınların hirsütizm skorlarında %55 o r a n ı n d a bir d ü ş m e oldu. A r a ş t ı r m a c ı l a r b u ç a lışmalarıyla aşırı vücut ağırlığının parsiyel a z a l m a s ı nın, obez, hiperandrojenik, amenoreik, kronik ano- vulasyonlu kadınlarda menstrüel fonksiyonu düzelt

tiğini gösterdiler. B u s o n u ç l a r obezitenin kronik anovulasyon, hiperandrojenizm ve polikistik ö v e r sendromunun patofizyolojisinde rol o y n a d ı ğ ı n ı da g ö s t e r m e k t e d i r .

Obezlerde artmış olan androjenlerin, kilo kay

bı ile birlikte normal d ü z e y e gelmesi menstrüel ve ovulatuar fonksiyonlardaki d ü z e l m e n i n nedeni ola

bilir. Bu durum fertiliteyi de olumlu y ö n d e etkileye

cektir.

Kusakari ve ark. obezite ile infertilité arasında bir ilişki olup olmadığını a r a ş t ı n n a k amacıyla 312 infertil kadın incelemişlerdir (62). Sonuçta bu ka

dınların %8.7'sinin obez ve %20'sinin de obeziteye eğilimli ve anovulatuar hastalar o l d u k l a r ı saptan

mıştır. A r a ş t ı r m a c ı l a r obez ve infertil k a d ı n l a r d a gebelik oranını obez olmayan infertil k a d ı n l a r d a n daha d ü ş ü k bulmuşlardır. Bu çalışmada hastaların 1 1 3 ' ü n e L H - R H testi u y g u l a n m ı ş t ı r . Ovulasyonlu kadınların % 3 7 . 3 ' ü bu teste g e c i k m i ş tip reaksiyon gösterirken, anovultauar obez hastalarda g e c i k m i ş tip reaksiyon oranı %100 olarak b u l u n m u ş t u r . T ü m bu bulgular gösteriyor ki obezite ile anovulasyon ve infertilité arasında önemli bir ilişki mevcuttur.

Obezitenin - Polikistik Över Sendromu (POS) Patogenezindeki rolü

P O S henüz tam olarak a ç ı k l a n a m a m ı ş bir pato

lojidir. K l i n i k olarak menstrüel disfonksiyon, hirzü- tizm, infertilité ve polikistik g ö r ü n ü m d e ö v e r l e r l e karakterizedir. P O S ' l u hastalarda obezite g ö r ü l m e sıklığı yüksektir (%50-80) (63). Bunun yanısıra hipe- rinsülinemiyle birlikte olan insülin rezistansı da sık

T Ktın Jineknl Obst 1992, 2

(6)

ÜNLÜ ve Ark.

OBEZİTENİN REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİK SİSTEME ETKİLERİ 7

görülen bir bulgudur (64-65). P O S ' a yol açabilecek nedenler olarak; hipotalaınik, ovarian ve adrenal de

fektler ileri sürülmüştür. Bazı otörler ise bu bozu

kluğun o l u ş u m u n d a ana rolü obezitenin oynadığını ileri sürmektedir (63). Obezitenin esas etkisi insülin rezistansı ve hiperinsülinemi oluşturmasıdır. Hipe- rinsülinizm de androjen m e t a b o l i z m a s ı n ı etkileyerek hiperandrojenizme yol açabilir. Hiperinsülineminin, hiperandrojenizme üretimi arttırarak m ı , kataboliz- mayı azaltarak mı veya her i k i yolla mı neden olduğu h e n ü z bilinmemektedir. H i p e r i n s ü l i n e m i aynı za

manda S H B G ' i (Sex hormon b a ğ l a y a n globulin) azaltarak da hiperandrojenizm yapar (63). Obez P O S ' l u kadınlarda hirsütizm ve S H B G düzeylerin

deki a z a l m a n ı n , nonobezlere göre daha fazla olduğu saptanmıştır. Tahminen obez kadınlarda daha fazla miktarda insülin vardır. Bu insülin seks hormon ba

ğlayan globülini azaltır, böylece de periferik doku

larda testosteron düzeyleri yükselir (64).

Çeşitli araştırmalar insan över fonksiyonların

da insülinin bir rolü olduğunu kanıtlamıştır. Over stromasında insülin reseptörlerinin varlığı ve insan follikül sıvısı içinde de insülinin varlığı belirlen

miştir. İnsülin direkt olarak ovarian Steroid üretimi

ni uyarabilir. Bu nedenle hiperinsülinizm durumla

rında bu mekanizmayla hiperandrojenizm tablosu ortaya çıkabilir (65).

K l i n i k t e , P O S ' a predispoze kadınlara, özellikle irreversibl hormonal değişiklikler o l u ş m a d a n önce tedavi olarak diyet ve zayıflatma rejimleri uygulan

malıdır. P O S ' l u kadınlar kilo verdiklerinde serum androjen düzeyleri düşmektedir.

Obezitede Estrojen Metabolizması

O b e z i t e d e a n o r m a l o v a r y a l f o n k s i y o n l a r ı d ü ş ü n d ü r e n düzensiz adet, hirsütizm, erken m e n a r ş ve geç menopoz gibi bozukluklara sıklıkla rastlan

maktadır. Bu gibi anormallikler vücut üst kısım obe- zitesinde daha belirgindir (66).

Trichopoulos ve ark. premenopozal obez ka

dınlarda idrar E l v e E 2 konsantrasyonlarını nonnal kilodaki premenopozal k a d ı n l a r d a n farklı bulma

mışlardır (67). Postmenopozal obez kadınlarda ise E l v e E2*nin serum k o n s a n t r a s y o n l a r ı obezitenin derecesi ile korele olarak d e ğ i ş m e k t e d i r (68). Pre ve postmenopozal k a d ı n l a r d a adipoz dokuda androjenlerin E l ' e aromatizasyonu invivo ve invitro olarak gösterilmiştir (43,69). Bunun için majör kaynak an-

drostendiondur. Aromataz aktivitesi primer olarak adipositlerde d e ğ i l adipoz d o k u n u n s t r o m a s ı n d a saptanmıştır (70). Periferal aromatizasyon yaşla art

tığından postmenopozal kadınlarda 2 ila 4 kat ara

sında daha yüksektir (71). İşte obez postmenopozal k a d ı n l a r d a , hem adipoz doku a r t m ı ş o l d u ğ u n d a n hem de y a ş l a n daha fazla o l d u ğ u için androjenler daha b ü y ü k oranda östrojenlere çevrilebilmektedir.

Bunun sonucu olarak da bu kadınlarda senim El ve E2 düzeyleri vücut ağırlığı ile orantılı olarak artmak

tadır.

Androstenedion'dan E l ' e konversiyon konu

sunda yapılan invitro çalışmalar obezitedeki bu ar

tışın enzimin spesifik aktivitesindeki herhangibir değişikliğe bağlı değil, yağ hücre sayısındaki artmaya bağlı olduğunu göstermektedir (72).

Esırojenler obezitenin yalnızca pasif bir ürünü değil, aynı zamanda adipoz doku proliferasyonunu da indükleyen ajanlardır. 17 beta estriol invitro ola

rak adiposit prekürsörlerinin replikasyon ve prolife

rasyonunu i n d ü k l e m e k t e d i r (73).

K i l o kaybının serum estrojen düzeyleri üzerine olan etkisi açık olarak t a n ı m l a n a m a m ı ş t ı r . A n c a k birçok çalışma grubunun raporlarına g ö r e , postme

nopozal kadınlarda kilo kaybından sonra El ve E2 'nin üriner konsantrasyonlarında hafif bir d ü ş m e g ö rülmektedir (47,74).

Obezite ile Hormona Duyarlı Kanser İlişkisi

Obezitedeki fonksiyonel hiperestrojenizm y ü k sek meme ve endometriyal kanser riskini de berabe

rinde getirmektedir. Wynder ve ark. araştırmaların- da, kontrol grubunda %18 olan aşırı kilo oranını endometrial C a ' l ı hastalarda %48 b u l m u ş l a r d ı r (75). Obezite ile endometrial karsinom arasında ya

kın ilişki vardır. Risk, fazla kilo ile doğru orantılı olarak artmakta ve ideal kilosundan 25 kg fazlalığı olanlar 10 kat daha fazla risk taşımaktadırlar (76).

K e z a meme Ca'ada 80 k g ' ı n üzerinde olan obezlerde, bunun altında olanlara göre %48 daha fazla görülmektedir (77). Şişman kadınlarda meme C a , görülme oranının yanı sıra, meme C a ' n ı n mortalite ve r e k ü n e n s riski de artmaktadır.

Acaba hormona duyarlı kanserler neden obez k a d ı n l a r d a daha sık g ö r ü l m e k t e d i r ? B u konudaki araştımıalar g ö s t e n n i ş t i r ki ş i ş m a n k a d ı n l a r fazla miktarda yağla beslendikleri için yağda eriyen pre- kanserojenlerle k a r ş ı l a ş m a ihtimalleri y ü k s e k t i r .

(7)

8

(I NT .ft w Ark.

O B E Z İ T K N İ N R E P R O D O K T İ F E N D O K R İ N O L O J İ K SİSTEME ETKİLERİ

Ayrıca diyetle siman eksojen karsinojenler, « d i p o z dokuda akürnüle almaya m e y i l l i olan lipidde eriyen maddeler o l a b i l i r (78).

S 1 Ï B G v e O b e z î t e

S H B G k a r a c i ğ e r d e sentezlenen bir protein olup serumda d o l a ş a n seks steroidlerinin ç o ğ u n u bağlamaktadır. S H B G plazma konsantrasyonları ve bu proteinin karaciğerde y a p ı n a , vücut ağırlığı ile ters orantılıdır. Yani obezite arttıkça, S H B G düzeyleri azalır (36). B u n u n m e k a n i z m a s ı tam olarak açık değildir. Azalmış olan S H B G düzeyleri, serum E 2 , T ve 5-diol'ün serbest f o n k s i y o n l a r ı n d a a r t ı ş a yol a ç tı ıktadır (79). S H B G , E2*den çok T ' a affinité göste

rir. Bu durum S H B G seviyeleri azaldığında (örneğin obezitede) estrojenlerin hedef dokudaki etkilerini arttırmaktadır. D o l a ş ı m d a k i S H B G düzeyleri kilo kaybından sonra normale dönmektedir. K e z a açlık ta S H B G düzeylerini arttırmaktadır (47,48).

O b e z i t e d e l l i p o i i z - T î r o i d A k s i

T ü m a r a ş t ı r m a l a r serum total ve serbest T4 düzeylerinin obezitede normal o l d u ğ u n d a oîrleşir (80-81). Fakat total ve serbest serum T3 düzeyi ko

nusunda ayrılıklar vardır. Bazı araştırmacılar T3 dü

zeylerini normal bulurken (81), bazıları da yüksel

m i ş o l d u ğ u n u rapor e t m i ş l e r d i r (80). Keza tiroid h o r m o n ü r e t i m o r a n l a n konusunda da ç e l i ş k i l i düşünceler vardır, Obezite de tiroid hormon üretim hızını azalmış, norma! ve artmış olarak gösteren ça

lışmalar vardır. Obezitede T S H düzeyleri farklı bu

lunmamıştır (82,83).

O b i z i t e n i n D i ğ e r E t k i l e r i

O b e z i t e n i n y o l a ç t ı ğ ı b e l l i b a ş l ı endokrin değişiklikler Tablo II'de gösterilmiştir. Obezite re

s e p t ö r sayısını azaltarak jnsülin rezistanzsı yarat

m a k t a d ı r . Ö z e l l i k l e v ü c u d u n üst b ö l ü m ü ş i ş m a n olan obezlerde, obezite ile insülin rezistansı ve hipe- randrojenemi arasında korelasyon vardır (65). B u nun muhtemel etkileri P O S b ö l ü m ü n d e incelendi.

İnsülitı/glukoz homeostazisindeki anormallikler kilo kaybından sonra normale döner.

B e t a e n d o r f i n , endojen o p i o i t benzeri b i r bileşiktir. Serum beta endorfin düzeyleri obez çocu

klarda ve erişkinlerde yükselmiştir (84). Endorfin fazlalığının obezite o l u ş u m u n d a rol oynayıp oyna

madığı belli değildir. Obezitede serum lipid düzeyle

rinde de değişiklikler olmaktadır. 40 yaş altındaki

kişilerde vücut ağırlığı arttıkça H D L kolesterol dü

zeyleri azalmakta, L D L kolesterol düzeyleriyse art

maktadır (85). K i l o kaybı bu değişiklikleri normal düzeylere getirir. L i p i d düzeylerindeki bu d e ğ i ş m e ler koroner arter hastalıklarına y o l açabilmektedir.

B a z ı durumlarda ise o b e z i f e d e k i e n d o k r i n değişiklikler yararlı olmaktadır. Örneğin postmenopozal kadınlardaki obeziteye bağlı hiperestrojenizm, osteoporoz insidansmı azaltmaktadır.

K A Y N A K L A R

1. Roger j, Mitchell (ÎW, The relation of olvsiíy lo menstrual disturbances. N Engl J Mcd 1952; 247: 53.

2. Glass A H , Broman K'D, Daluns WT, Bocimi T M . Endo

crine function in human obesity. Metalxilism 1981; 30: 89.

3. Azrfz A. Reproductive endocrinologic alterations in female asymplomic otiesity. Feril Steri i 1989; 52: 703.

4. Slcfnkamp RC, Cohen NT., Gaffcy WR, McKee VT, Bron G. Measures of body fat and related factors in normal ailnlts. HJChronDis 1965; 18: 1291.

5. Bray OA. The obese patient. In Major Problems in internal Medicine. Edited by Mı Sıııilh, Jr. Philadelphia, WB Saun

ders Co 1976.9: 1.

6. New weigh! standards for men and women. Slat Bull M e  tropol Life Iiif.nr Co 1959; 40: t.

7 Frequency of overweight and underweight. Stat Bull Metro

pol Life Insur Co i960; 41: 4.

8. Health implications of obesity. Ann Intern Med 1985, 103:

1073.

9. Weil WB Jr. The demographic characteristics of fulness and obesity. In Controversies in Obesity, Edited by BC Hansen. New York, Paeger Publisher 1983; 274.

10. Krotkicwski M, Bjomior P, Sjostrorn L, Smith U. Impact of obesity on metabolism in men and women, j (Tin Invest

¡983; 72: 1150.

11. Evans DJ, Hoffmann RG, Katkhoff RK, Kissehah A l l . Re

lationship of androgenic activity to body weight topography, fat cell morphology, and metabolic aberrations in premeno

pausal women. J d i n Fndocrinol Metab 1983; 57: 304.

12. Danowski TS, Tsai CT, Morgan C R . Sentin growth hor

mone, and msiilin in females without glucose intolerance.

Metabolism 1969; 18: 811.

13. Meistas M T , Foster GV, Margolts S. Integrated concentra

tions of growth-hormone, insulin. C-pcptide, and prolactin in human ot>esity. Metaboiism 1982; 31: 1224

14. Slavnov V N , Epstein EV. Somalotropliic, Ihyrotrophic, and adrenocorticotroptiic ftuictions of the anterior pituitary in obesity. Endocrinol 1977; 15: 213.

16. Kopelman PG, Noonan K. Growtli-horinoite response to iow-dose intravencus injections of growth-hormone-relea- sing factor in obese and normal-weight women. Clin F.ndo- crinal 1986; 24: 157.

T Klin Jinekol Obst ¡992, 2

(8)

ÜNLÜ ve Ark.

O B E Z İ T K N İ N R E P R O D Ü K T İ F KNDOKKİNOI.OJİK SİSTEME ETKİLERİ

9

17. IImiter W M . Friend J A R , Strong JA. The dhınıal pattern of plasma growth hormone, concentration in adults. J Fttdo- criitol 1966; 34: 139.

18. Kaltıcy RS, Crips A H , Chart T. Nocturnal honnotial pro

files in massive olx'Sily, anorexianervosa, and nonnal fe

males. J Psychosom Res 1976; 20: 595.

19. Beck P, Koilitmus JUT, Winlerling OA. Studies of insulin and growth-honnoue secretion in "tinman obesity, j Lab Clin Med 1964; 64: 454.

20. Rabiiioniitz D, Mérimée TJ, Nelson JK. The honnonal pro

file in obesity. Treiis Assoc Am Physicians 1967, 80: 190.

21. Barbarino A, DcMarinis L, Troncone !.. Growth-hormone response to propranolol and L-dopa in obese subjects. Me- tabolism 1978,27: 275.

22. Caniebtlli M, delCniercio M J , Chiiimcllo G. Influence of growth hormone on the pathogenesis of oisestty in children.

J Pediatr 1970; 77: 285

23. Laurian L, Oberman Z, Iloerer F. l o w Cortisol and growth-honnone secretion in response to methoxmttitie ad

ministration in oliese subject, isr J Med Sci 1977; 13: 477.

24. Sims F.AH, Horion FS. Endocrine and metabolic adapta

tion to obesity and starvation. Am J (Tin Ntitr 1968; 21:

1455.

25. El-Khodary A Z , Ball M F , Stein B. Effect of weight loss on the growth-hormone response, to argitiine infusion in olx-sity. J Clin Endocrinol Metab 1971; 32: 42.

26. Kalkhoff R, K i m II, Cerletly J. Effects of weight loss on abnormal plasma insulin and growth hormone in obese sub

jects. Diabetes 1970; 19: 361

27. Kalkhoff R, Ferrow C. Metabolic differences between obese overweight and muscular overweight men. N Engl J Med 1971;284: 123.

28. Glass A R . Endocrine aspects of obesity. Medical Clinics of North America 1989; 73: 139.

29. Cliaussain JF, Bine! E, Schlunilx-rgcr A. Serum somatome

din activity in obese children. Pediatr Res ¡975; 9: 667.

30. Giordano G, Minute F, Foppiano E. The behaviour of so

matomedin in obese subjects. Recent A d v Obesity Res 1975, t: 143.

31. Loche, S, Cappa M, Borelli P, Reduced growth-hormone response to growth-honnone releasing hormone in children with simple obesity. Evidence for somatomedin-C mediated inhibition. Clin endocrinol 1987; 27: 145.

32. Grerrman S, Ronne.maa T, Irjala K. Sex steroid, gonadotro

pin, Cortisol, and prolactin levels in healthy, massively obese weight reduction. J Clin Endocrinal Metab 1986; 63: 1257.

33. Wilcox R G , Triiodothyronine, TSII, and prolactin in obese women. Lancet 1977; 1: 1027.

34. Cavagnini F, Maraschin C, Pinto M. Impaired prolactin se

cretion in obese patients. J Endocrinol Invest 1981; 4: 149.

35 Sarınla A, Benna G M . Prolactin response to stimulation in obesity. Bonn Metab Res 1983; 15: 411.

36. Zhang V - W , Stem B, Rebar R. Endocrine comparison of obese menstruating and atttenonheic women. J Clin Endo

crinol Metab 1984; 58: 1077.

37. Dttnaif A, Mandeli J, Fhilir H, Dobrjanska A. The impact of obesity and chronic hyperinsttlinemia on gonadotropin release syndrome. I C l i n Endocrinal Metab 1988; 66: 131.

38. BeititLS IZ, Shah A. OT.onghlin K, Johnson I„ Ostrea TR, Van Wart J, McArtltur JW. The effects of fasting on serum and urinary gonadotropins in obese postmenopausal wo

men, j Clin Endocrinol Metab 1980; 51: 26.

39. Vermeulen A. Androgen secretion by adrenals and gonads.

In Hirsutizm and V i r i l i s m , Edited by VB Mahrsh, AB Grcenblatt. Boston, Jolui Wrighl/PSG lite 1983; 17.

40. Judd IIL. Hormonal dynamics associated with the meno

pause. Clin Obsiet Gynecol 1976; 19: 775.

41. Samojiik F, Kirsclmer M A , Silber D, Schneider G, Erie]

N i l . Elevated production in metabolic clearance rates of androgens in morbidly obese women. J ( l i n Endocrinal Metal) 1984; 59: 949.

42. Fetter T, Bodrogi L. A comparative study of steroid concentrations in hitman adipose tissue and peripheral cir

culation. (Tin Chim Acta 1982; 126: 135,

43. Longee.pe C, Kalo T, liorton R. Conversion of biood an

drogens to estrogens in normal adult men and women. J Clin Invest 1969; 48:2191.

44. Mori N. Female otx'stty in life cycle. Nip|ion Sanka Fujitika Gakkai Zasshi 1989; 41: S052.

45. Eeher T, iFilmy I Dehydroepiandrosicrone and dehy- choandrosterone sulfate dynamics in obesity. J Biochem

975;53:215.

46. Wajchenberg B L , Marcondes J A , Mather M B , Achando SS, Gentiak O A , Kirsclmer M A . Free testosterone levels during the menstrual cycle in obese versus nonnal women.

Fe-rtilSteril 1989; 51: 535.

47. Kopelman P G , White N, Pilkington T R E , Jcffeoalc SI.. The effect of weight loss on steroid secretion and binding in massively obese women. Clin Endocrinal (Oxf) 1981; 14:

113.

48. K i m M H , Friedman CI, Barrows II, Rosenfield R L . Senun androgen concentrations in the massively obese reproduc

tive women; the response to weight loss. Traits Am Gynecol Obsiet Soc 1982, I: 26.

49. Pasqitah R, Antenncci D, Casimirri F. Clinical and honno

nal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and :,i;cr weight loss. J Clin Endocrinol Me tab 1989; 68: 173.

50. Schultz A L , Kerlow A, Ulstrom R A . Effect of starvation on adrenal cortical function in obese subjects. J C l i n Endocri

nol Metab 1964; 24: 1253.

51. Zhang V W , Stent B, Rebar R W . EndtxTine comparison of obese menstruating and amenorrheic women. J (Tin Endo

crinol Metab 1984; 58: 1077.

52. Hosseinian A N , K i m M i l , Rosenfield RL. Obesity and oli

gomenorrhea are associated with hyperandrogenism inde

pendent of hirsutizm. J Clin Endocrinol Metab 1985; 42:

765.

53. Galvac-Tclcs A, Graves L, Burke C W . Free Cortisol in obe

sity; Effect of fasting. Acta Endocrinol 1976; 81: 321.

(9)

10

ÜNLÜ veArk.

OUEZITENIN REPRODflKTIF ENDOKRINOIXMIK SiSTEME ETKTLERI

54. Genazzani AR, Pintor C, Corda R. Plasma levels of gona- dotropins, prolactin, thyroxine, and adrenal and gonadal steroids in olx-se prcputartal girls. J Clin Endocrinol Me- tab 1978; 47: 974.

55. Strain GW, Ziunoff B, Strain JJ. Cortisol production in obesity. Melalxilism 1980; 29: 980.

56. Komindr S, Kurtz BR, Stevens MD. Relative sensitivity and responsivity of senun Cortisol and two adrenal androgens to alfa-adreuocorticotropin- (1-24) in normal and obese, non- hirsute, eunienorrheic women. J Clin Endrocinol Metab

1986; 63:860.

57. Simkin V. Urinary 17-ketosteroid and 17-ketogenic steroid excretion in olx-se patients. N Engl J Med 1961; 264: 974.

58. Hendrikx A, Menlepas E, Heyns W, De Moor P. A compa- rative study of the urinary excretion of glucocorticoids in

11-deoxy-ketosleroids in a group of otx*se women. Ann En- docrinol (Paris). 1974; 35: 508.

59. Lobo RA, Goebelsmann TJ, Brenner PF, Mishell DR, Jr.

The effects of estrogen on adrenal androgens in copherec- tomized women. Am J Obstet Gynecol 1982; 142: 471.

60. Rogers J, Mitchell GW Jr, Rogers J. The relation of olx-sity to menstrual disturbances. N Engl J Med 1952; 247: 53.

61. Mitchell GW Jr, Rogers J. The influence of weight reduc- tion on amenorrhea in olx-se women. N F.ttgl J Med 1953;

249: 835.

62. Kusakari M, Takahashi K, Yoshino K, Kitao M. Relations- liip between the delayed-reaction type of 1.II-R1I test and obesity in slerile women with ovulatory disturbances; a pre- liminary report, hit J Fertil 1990; 35 (1): 14.

63. Nestler JE, Clorc JN, Blackard WO. The central role of obesity (hypcrinsiilineiuia) in the pathogenesis of the poly- cystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:

1095.

64. Taylor SI, Dons RE, 1 lemander E, Roth J, Görden P. Insu- lin resistance associated with androgen excess in women with autoantibodies to the insulin receptor. Ann Intern Med 1982; 97: 851.

65. Diamond MP, Wentz AC, Cherrington AD. Alterations in carbohydrate melalxilism as they apply to reproductive en- drocrinology. Fertil Steril 1988; 50: 387.

66. Hartz AJ, Rnpley DC, Rimm AA. The association of girth mcasnrcniels with disease in 32856 women. Am J Epide- miol 1984; 119:71.

67. Triclioponlos D, Polyclironopoiilon A, Brown J, Mac Ma- hon R. Olx-sity, srnini cholesterol, and estrogens in preme- nopausal women. Oncology 1983; 40: 227.

68. Davidson BJ, Gamhone JC, I.algasse I.D. Free estradiol in postmenopausal women without endometrial cancer. J Clin Endocrinol Metab 1981; 52: 404.

69. Longcope C, Baker R, Johnston CC Jr. Androgen and es- trogen metabolism: relationship to obesity. Metabolism 1986;35:235.

70. Cleland Wil, Mendelson CR, Simpson ER. Aromatase acti- vity of membrane fractions of human adijioKc tissue, stro- mal cells and adipocytes. Endocrinology 1983; 113: 2135.

71. Hemsell DL, Grodin JM, Brenner PF, Süteri PK, Mac Do- nald PC. Plasma precursors of estrogen. H. Correlation of the extent of conversion of plasma androstenedione to es- trone with age. J Clin Endocrinal Metab 1974; 38: 476.

72. Cleland WH, Mendolson CR, Simpson ER. Effects of aging and obesity on aromatase activity of human adipose cells. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 174.

73. Roucari DAK, Van RFA. Promotion of hitman adipocyte precursor replication by 17-beta-estradiol in culture. J Clin Invest 1977; 62: 503.

74. de Waard F, Poortman J, de Pedro-Alvarez Ferrero M, Baandersvan Ilalewisn EA. Weight reduction and oestro- gen excretion in olx-se posl-menopansal women. Matnritas

1982;4:155.

75. Wynder V.l., Escher GC, Mantel N. Epidemiological inves- tigation of cancer of the endometrium. Cancer 1966; 19:

489.

76. Elwood JM, Cole P, Rolhman KJ, Kaplin SD. Epidemiolo- gy of endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 1977, 59: 1055.

77. Staszewski J. Breasl cancer and Ixxly build. Prev Med 1977;

6:410.

78. Beer AF, Billinghatn RE. Adipose tissue, a neglected factor in etiology of breast cancer? lancet 1978; 2: 296.

79. Partridge WM, Miens LJ, Fnnnar A M , Davidson BJ, Jttdd HE. Effects of human serum on transport of testosterone and estradiol into rat brain. Am J Physiol 1980; 239: E103.

80. Clximard P, Venihes G, Antissier N. Senim concentrations of total T4, T3, reverse T3, and free T4, T3 in moderately obese patients. Hum Nntr Clin Nntr 1985; 39C: 371.

81. Strata A, Ugullotli G, Conlini C. Thyroid and obesity: Sur- vey of some function tests in a large olx-se population, hit J Ohes 1978; 2: 333.

82. Benoit FL, Dnrrance FY. Radiothyroxine turnover in obe- sity. Am J Med Sei 1965; 249: 647.

83. Nicoloff JT, Drenick EJ. Altered ix-riphcral thyroxine me- lalxilism in severe olx-sity. Clin Res 1966; 14: 148.

84. Genazzani AR, Facchinetti F, Petraglia F. Ilyperendorphi- nemia in olx-se children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:36.

85. Garrison RJ, Wilson PW, Castelli WP. Olx-sity and lipopro- tein cholesterol in the Framingham offspring study. Mela- lxilism 1980; 29: 1053.