Genel Oturum 6 sunuları

ANKEM Derg 2004; 18 (Ek 2):169-180.

Genel Oturum 6 sunuları

YEN ANTBYOTKLERDE SON GELMELER

Yöneten: Volkan KORTEN

• Telitromisin

Hakan LEBLEBCOLU

• Streptograminler (kinopristin/dalfopristin)

Sercan ULUSOY

• Linezolid

Volkan KORTEN

TELTROMSN

Hakan LEBLEBCOLU

Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, nfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD, SAMSUN

ÖZET

Telitromisin ketolid sınıfı antibiyotiklerin ilk üyesidir. Telitromisin temel solunum yolu patojenlerine ve atipik mikroorganizmalara (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila) karı etkilidir.

Telitromisin toplum kökenli pnömoni, kronik obstrüktif akcier hastalıının akut alevlenmesi, sinüzit ve streptokoksik farenjiti içeren solunum yolu infeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

Anahtar sözcükler: ketolid, makrolid, telitromisin, toplum kökenli infeksiyon

SUMMARY Telithromycin

Telithromycin is the first member of antimicrobial class called ketolides. Telithromycin is active against key respiratory pathogens (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) and atypical microorganisms (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila). Telithromycin is indicated in the treatment of respiratory tract infections including community-acquired pneumonia, acute exacerbations of chronic bronchitis, sinusitis and streptococcal pharyngitis.

Key words: community acquired infection, ketolide, macrolide, telithromycin

Telitromisin ketolid sınıfı antibiyotiklerin ilk üyesidir ve eritromisinin semisentetik derivesidir. Akut tonsillofarenjit, akut sinüzit, toplum kökenli pnömoni ve kronik obstrüktif akcier hastalıı (KOAH) akut alevlenmelerinin tedavisinde endikedir.

Yapı

Ketolidler yapı olarak 14 üyeli makrolid grubundan gelitirilmitir (ekil)

. Makrolidlere benzer ekilde bir makrolakton halkası içerir. Bu halkanın 3. pozisyonda yeralan L-cladinose ekeri yerine keto grubu eklenmesi ile ketolidler oluturulmutur. Telitromisinde ayrıca 6. pozisyonda hidroksi grubu yerine metoksi grubu ile 11. ve 12. pozisyonda bir karbamat yan zinciri içerir

. Telitromisin 3. pozisyonda L- cladinose olmaması ve 6. pozisyonda yeralan metoksi grubu telitromisinin asid stabilitesini artırır

. Keto grubu stafilokoklarda ve streptokoklarda makrolid-linkozamid- streptogramin B (MLS

) direncinin de indüklenmesini önler

. Etki mekanizması

Ketolidlerin makrolidlere benzer ekilde bakteri robozomunun 50S subünitesine balanarak protein sentezini translasyon ve ribozom akümülasyonunu önleyerek inhibe eder

. Telitromisin 50S rRNA’nın yanısıra 30S rRNA’ya da

etkilidir

. Telitromisin mikroorganizmanın tipine ve antibiyotik duyarlılıına göre bakteriostatik veya bakterisidal etki gösterebilir. MLS

direncine yolaçan ribozomlara balanma oranı ise 20 kat daha fazladır

. Bu farklılık makrolide dirençli sulara karı telitromisinin daha güçlü etkinlik göstermesini salar

.

Direnç geliimi

Makrolidlere direnç geliiminde balıca iki mekanizma rol oynar. Bunlardan birincisi MLS

direnci, dieri ise pompa (efluks) mekanizmasıdır

. MLS

tipi direnç erm geninin ekpresyonu sonucu geliir. Direnç konstütif veya indüklenebilirdir. Eer konstütif olarak MLS

direnci geliirse, bu sular 14, 15 üyeli makrolidler, linkozamidler ve streptogramin B’ye karı direnç gösterir. ndüklenebilir dirençten 14, 15 üyeli makrolidler etkilenir. 3. pozisyonda L- cladinose ekeri yerine, keto grubunun olması nedeniyle indüklenebilir dirençten telitromisin etkilenmez

. Telitromisin konstütif MLS

direnci gösteren Streptococcus pneumoniae sularına etkinliini sürdürürken, konstütif MLS

tipi dirence sahip Streptococcus pyogenes ve Staphylococcus aureus sularına etkili deildir

.

Pompa mekanizması ile ilacın aktif olarak dıarı atılması stafilokok ve streptokoklarda gösterilmitir. Aktif dıarı atılımı

ANKEM Derg 2004; 18 (Ek 2):170-173.

S.pneumoniae ve S. pyogenes’de mefA geni kodlar

. Pompa mekanizması pnömokoklarda görülen makrolid direncinin en sık nedenidir. Telitromisin pompa mekanizması ile gelien dirençten etkilenmez

.

Mutant oluturma riski

Telitromisinin makrolid duyarlı ve dirençli (mefE veya ermB taıyan) S. pneumoniae sularına karı mutant seleksiyon potansiyeli, subinhibitör konsantrasyonlarda azitromisin, klaritromisin, eritromisin, rositromisin, klindamisin ve pristinamisine göre düüktür

.

Antimikrobiyal spektrum

Telitromisin balıca solunum yolu infeksiyonu etkenlerine ve Gram pozitif koklara karı etkilidir

.

Solunum yolu infeksiyonlarının en sık etkeni olan pnömokok sularında penisilin direnci bölgesel farklılıklar göstermektedir. Bununla birlikte penisilin dirençli pnömokok sularında eritromisin ve benzeri makrolidlere direnç penisilin duyarlı olan sulara göre daha fazla görülmektedir

. Telitromisin pnömokokların penisilin ve eritromisin dirençli kökenlerine karı da aynı aktivitesini sürdürür

. Makrolidler gibi telitromisin de fagositler içine geçer ve konsantre olur. Telitromisin hücre içindeki S.pneumoniae sularına karı bakterisidal etki gösterir

. Akut tonsillofarenjitin en önemli bakteriyel etkeni olan S.pyogenes’e karı telitromisin etkilidir. S. pyogenes’de penisiline karı direnç bildirilmemitir, bununla birlikte makrolidlere karı % 5 direnç görülebilir

. Pompa mekanizması makrolid direncinin en sık nedenidir, ayrıca indüklenebilir MLS

direnci de makrolid direncinden sorumludur. Telitromisin bu direnç mekanizmalarından etkilenmemesi nedeniyle bu sulara karı da etkinliini sürdürür

. Telitromisin solunum yolu infeksiyonları etkeni olan Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis’e karı etkilidir

. Telitromisin atipik patojenlere (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma

pneumoniae, Legionella pneumophila) karı bakterisidal etki gösterir

.

Telitromisin metisilin duyarlı S.aureus sularına etkilidir, fakat metisilin dirençli S.aureus (MRSA)’a etkili deildir

. Enterokoklara karı etkinlii sınırlıdır

, glikopeptid dirençli enterokok sularına karı ise etkili deildir

. Gram pozitif mikroorganizmalardan Erysipelothrix spp., Pediococcus spp., Leuconostoc spp., Lactobacillus spp., Listeria monocytogenes, JK difteroidler ve viridans streptokoklar telitromisine duyarlıdır

.

Telitromisin Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. ve Pseudomonas aeruginosa’ya etkili deildir

. Bacteroides türü mikroorganizmalara ise sınırlı etki gösterir

. Mycobacterium tuberculosis telitromisine dirençlidir

. Postantibiyotik etki

Telitromisin makrolidlere benzer ekilde PAE gösterir.

PAE konsantrasyona baımlıdır. Eritromisine duyarlı sularda dirençli olan sulara göre PAE daha uzundur. Eritromisin dirençli-duyarlı S.aureus, S.pyogenes ve S.pneumoniae suları için PAE sırasıyla 3.9-4.0, 3.5-8.9 ve 6.4-9.7 saattir

. PAE H.influenzae için 0.9-5.3 saat, M.catarrhalis için 0.8-2.8 saattir

.

Farmakokinetik

Telitromisin uzun yarı ömrü nedeniyle günde tek doz kullanılabilir. Telitromisin oral olarak kullanıldıında biyoyararlanımı % 57’dir

(Tablo 1). Yiyecekler biyoyararlanımını etkilemez. Tonsilla, akcier, broniyal mukozada serum konsantrasyonuna göre daha yüksek düzeylerde (3-14 kat) bulunur. Alveoler makrofajlar ve polimorfonükleer lökositlerde iyi konsantre olur

. Telitromisinin % 75’i dıkı, % 17’si idrarla atılır

.

ekil: Makrolidler ve ketolidler.

Makrolidler

12 üyeli halka 14 üyeli halka 15 üyeli halka 16 üyeli halka

Metilmisin Eritromisin Semisentetik Azitromisin Spiramisin

A,B,C deriveler

Diritromisin (Ketolid)

Fluritromisin Telitromisin

Klaritromisin ABT 773

Roksitromisin HMR 3004

TE-802

TE-810

Tablo 1: Telitromisinin farmakokinetik özellikleri*.

Klinik kullanım

Telitromisinin solunum sistemi infeksiyonlarının üç önemli patojeni olan penisilin dirençli ve duyarlı pnömokoklar, H.influenzae ve M.catarrhalis ile atipik pnömoniye neden olan C. pneumoniae, M. pneumoniae ve L.pneumophila’ya etkili olması nedeniyle balıca kullanım alanı solunum sistemi infeksiyonlarıdır

. Telitromisin günde tek doz olarak akut tonsillofarenjit, akut maksiller sinüzit, toplum kökenli pnömoni ve kronik bronitin akut alevlenmelerinde kullanılabilir.

Telitromisinin etkinliinin deerlendirildii çalımalar tablo 2’de verilmitir.

Doz ve uygulama

Telitromisinin 400 mg’lık tabletleri mevcuttur, günde tek doz 800 mg oral olarak kullanılır. Akut tonsillofarenjit, akut rinosinüzit ve kronik bronitin akut alevlenmelerinde 5 gün süreyle kullanılır. Toplum kökenli pnömonide ise tedavi süresi 7-10 gündür

. Hepatik veya renal yetmezlikde doz ayarlaması gerekmez

.

Yan etki

Telitromisin kullanımı sırasında ilacın kesilmesini gerektirecek yan etkiler nadirdir. En sık görülen yan etkiler ishal (% 13.3), kusma (% 8.1) ve ba dönmesidir (% 3.6).

Kardiyovasküler sistem üzerine yan etki görülmemitir

.

Yan etkiye balı ilacı bırakma sıklıı telitromisinde % 4.8, karılatırma ilaçlarında % 4.4’dür

. Salıklı gönüllülerde QT intervali üzerine etkisi olmadıı gösterilmitir

. Hamilelikte ve emzirme döneminde kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur.

laç etkileimi

Telitr omis in CYP 3A4 in hibitörüdür. Birlikte kullanıldıında teofilin ve digoksin düzeyinde 1.2 kat artı

görülebilir. Ranitidin ve warfarin ile etkilemez. trakonazol ve ketonazol birlikte kullanıldıında telitromisinin eri altı alanı (AUC)’nda artıa neden olur

.

Sonuç olarak ketolid grubu antibiyotiklerin ilk üyesi olan telitromisin; solunum yolu infeksiyona neden olan mikroorganizmalara etkinlii, günde tek doz ve kısa süreli kullanım özellikleri ile solunum yolu infeksiyonlarının ampirik tedavisinde etkin bir seçenektir.

Not: Bu yazının bir bölümü “Leblebiciolu H: Telitromisinin mikrobiyolojik etkinlii, Flora 2003;8(Ek 3):3-8”de yayınlanmıtır.

KAYNAKLAR

1. Aubier M, Aldons PM, Leak A et al: Telithromycin is as effective as amoxicillin/clavulanate in acute exacerbations of chronic bronchitis, Respir Med 2002;96(11):862-71.

2. Balfour JA, Figgitt DP: Telithromycin, Drugs 2001;61(6):815-29.

3. Bearden DT, Neuhauser MM, Garey KW: Telithromycin: an oral ketolide for respiratory infections, Pharmacotherapy 2001;21(10):1204-22.

4. BonnefoyA, GirardAM,Agouridas C, Chantot JF: Ketolides lack inducibility properties of MLS(B) resistance phenotype, J Antimicrob Chemother 1997;40(1):85-90.

5. Cantalloube C, Bhargava V, Sultan E et al: Pharmacokinetics of the ketolide telithromycin after single and repeated doses in patients with hepatic impairment, Int J Antimicrob Agents 2003;22(2):112-21.

6. Carbon C, Moola S, Velancsics I et al: Telithromycin 800 mg once daily

*800 mg oral kullanım sonrası

*Deerlendirmeye alınan olgu sayısı

Özellik Deer

Biyoyararlanım % 57

Tepe düzeyi (C

) 1.9 μg/ml

Tepe düzeyine ulama zamanı (T

) 1.0 saat

Eri altı alan (AUC) 9.0 mgxsaat/L

Serum yarı ömrü (t

) 7.2 saat

Proteine balanma % 70

Günlük Doz Süre Klinik

Otör/çalıma Hastalık N* Kullanılan ilaçlar doz (mg) aralıı (gün) yanıt %

(saat)

Norrby ve ark.(23) Akut tonsillofarenjit 198 Telitromisin 800 24 5 94.8

197 Penisilin V 500 8 10 94.1

Quinn ve ark.⁽²⁵⁾ Akut tonsillofarenjit 232 Telitromisin 800 24 5 92.7

231 Klaritromisin 250 12 10 91.1

Roos ve ark.⁽²⁷⁾ Akut rinosinüzit 123 Telitromisin 800 24 5 91.1

133 Telitromisin 800 24 10 91.0

Luterman ve ark.⁽²⁰⁾ Akut rinosinüzit 146 Telitromisin 800 24 5 75.3

140 Telitromisin 800 24 10 72.9

137 Amoksisilin/klavulanik asid 500/125 8 10 74.5

Aubier ve ark.⁽¹⁾ KOAH alevlenmesi 115 Telitromisin 800 24 10 86.1

112 Amoksisilin/klavulanik asid 500/125 8 10 82.1

Carbon ve ark.⁽⁶⁾ Toplum kökenli pnömoni 197 Telitromisin 800 24 7-10 92.9

Hagberg ve ark.⁽¹⁴⁾ Toplum kökenli pnömoni 149 Telitromisin 800 24 10 94.6

152 Amoksisilin 1000 8 10 90.1

Tablo 2: Telitromisinin solunum yolu infeksiyonlarında kullanımı.

for seven to ten days is an effective and well-tolerated treatment for community-acquired pneumonia, Clin Microbiol Infect 2003;9(7):

691-703.

7. Davies TA, Dewasse BE, Jacobs MR, Appelbaum PC: In vitro development of resistance to telithromycin (HMR 3647), four macrolides, clindamycin, and pristinamycin in Streptococcus pneumoniae, Antimicrob Agents Chemother 2000;44(2):414-7.

8. Davies TA, Kelly LM, Jacobs MR, Appelbaum PC: Antipneumococcal activity of telithromycin by agar dilution, microdilution, E test, and disk diffusion methodologies, J Clin Microbiol 2000;38(4):1444-8.

9. Douthwaite S: Structure-activity relationships of ketolides vs. macrolides, Clin Microbiol Infect 2001;7 (Suppl 3):11-7.

10. Douthwaite S, Hansen LH, Mauvais P: Macrolide-ketolide inhibition of MLS-resistant ribosomes is improved by alternative drug interaction with domain II of 23S rRNA, Mol Microbiol 2000;36(1):183-93.

11. Felmingham D: Microbiological profile of telithromycin, the first ketolide antimicrobial, Clin Microbiol Infect 2001;7 (Suppl 3):2-10.

12. Felmingham D, Zhanel G, Hoban D: Activity of the ketolide antibacterial telithromycin against typical community-acquired respiratory pathogens, J Antimicrob Chemother 2001;48 (Suppl T1):33-42.

13. Gershon AS, de Azavedo JC, McGeer A et al: Activities of new fluoroquinolones, ketolides, and other antimicrobials against blood culture isolates of viridans group streptococci from across Canada, 2000, Antimicrob Agents Chemother 2002;46(5):1553-6.

14. Hagberg L, Torres A, van Rensburg D et al: Efficacy and tolerability of once-daily telithromycin compared with high-dose amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia, Infection 2002;30 (6):

378-86.

15. Hammerschlag MR, Roblin PM, Bebear CM: Activity of telithromycin, a new ketolide antibacterial, against atypical and intracellular respiratory tract pathogens, J Antimicrob Chemother 2001;48 (Suppl T1):25-31.

16. Hoellman DB, Lin G, Jacobs MR, Appelbaum PC: Activity of HMR 3647 compared to those of six compounds against 235 strains of Enterococcus faecalis, Antimicrob Agents Chemother 1999;43(1):166-8.

17. Jalava J, Kataja J, Seppala H, Huovinen P: In vitro activities of the novel ketolide telithromycin (HMR 3647) against erythromycin-resistant Streptococcus species, Antimicrob Agents Chemother 2001;45(3):789-93.

18. Leblebiciolu H: Solunum yolu infeksiyonları: etkenler ve antimikrobiyal direnç, Prognoz 1998;1 (Ek 1):3-5.

19. Leblebiciolu H: Makrolidler, "Türkyılmaz FR, Tülek N, Dokuzouz B (eds): Antimikrobiyal Tedavide Yenilikler" kitabında s. 24-31,Güne

Kitabevi, Ankara (2000).

20. Luterman M, Tellier G, Lasko B, Leroy B: Efficacy and tolerability of telithromycin for 5 or 10 days vs amoxicillin/clavulanic acid for 10 days in acute maxillary sinusitis, Ear Nose Throat J 2003;82 (8):576-86.

21. Mandell GL, Coleman EJ: Activities of antimicrobial agents against intracellular pneumococci, Antimicrob Agents Chemother 2000;44 (9):

2561-3.

22. Munckhof WJ, Borlace G, Turnidge JD: Postantibiotic suppression of growth of erythromycin A-susceptible and -resistant gram-positive bacteria by the ketolides telithromycin (HMR 3647) and HMR 3004, Antimicrob Agents Chemother 2000;44 (6):1749-53.

23. Norrby SR, Rabie WJ, Bacart P et al: Efficacy of short-course therapy with the ketolide telithromycin compared with 10 days of penicillin V for the treatment of pharyngitis/tonsillitis, Scand J Infect Dis 2001;

33 (12):883-90.

24. Pankuch GA, Hoellman DB, Lin G et al: Activity of HMR 3647 compared to those of five agents against Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis by MIC determination and time-kill assay. Antimicrob Agents Chemother 1998;42 (11):3032-4.

25. Quinn J, Ruoff GE, Ziter PS: Efficacy and tolerability of 5-day, once- daily telithromycin compared with 10-day, twice-daily clarithromycin for the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal tonsillitis/

pharyngitis: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study, Clin Ther 2003;25 (2):422-43.

26. Rastogi N, Goh KS, Berchel M, Bryskier A: In vitro activities of the ketolides telithromycin (HMR 3647) and HMR 3004 compared to those of clarithromycin against slowly growing mycobacteria at pHs 6.8 and 7.4, Antimicrob Agents Chemother 2000;44 (10):2848-52.

27. Roos K, Brunswig-Pitschner C, Kostrica R et al: Efficacy and tolerability of once-daily therapy with telithromycin for 5 or 10 days for the treatment of acute maxillary sinusitis, Chemotherapy 2002;48 (2):100-8.

28. Schmitz FJ, Schwarz S, Milatovic D, Verhoef J, Fluit AC: In vitro activities of the ketolides ABT-773 and telithromycin and of three macrolides against genetically characterized isolates of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis, J Antimicrob Chemother 2002;50 (1):145-8.

29. Schulin T, Wennersten CB, Moellering RC Jr., Eliopoulos GM: In- vitro activity of the new ketolide antibiotic HMR 3647 against gram- positive bacteria, J Antimicrob Chemother 1998;42 (3):297-301.

30. Shain CS, Amsden GW: Telithromycin: the first of the ketolides, Ann Pharmacother 2002;36 (3):452-64.

31. Shortridge VD, Zhong P, Cao Z et al: Comparison of in vitro activities of ABT-773 and telithromycin against macrolide-susceptible and-resistant streptococci and staphylococci, Antimicrob Agents Chemother 2002;

46 (3):783-6.

32. Torres C, Zarazaga M, Tenorio C et al: In vitro activity of the new ketolide HMR3647 in comparison with those of macrolides and pristinamycins against Enterococcus spp., Antimicrob Agents Chemother 1998;42 (12):

3279-81.

33. Wexler HM, Molitoris E, Molitoris D, Finegold SM: In vitro activity of telithromycin (HMR 3647) against 502 strains of anaerobic bacteria, J Antimicrob Chemother 2001;47 (4):467-9.

34. White RL: Antibiotic resistance: where do ketolides fit? Pharmacotherapy 2002;22 (1 Pt 2):S18-29.

35. Yassin HM, Dever LL: Telithromycin: a new ketolide antimicrobial for treatment of respiratory tract infections, Expert Opin Investig Drugs 2001;10 (2):353-67.

36. Zhanel GG, Dueck M, Hoban DJ et al: Review of macrolides and ketolides: focus on respiratory tract infections, Drugs 2001;61 (4): 443-98.

37. Zhanel GG, Hoban DJ: Ketolides in the treatment of respiratory infections, Expert Opin Pharmacother 2002;3 (3):277-97.

38. Zhanel GG, Walters M, Noreddin A et al: The ketolides: a critical review, Drugs 2002;62 (12):1771-804.