677C/T Akut

(1)

Akut Koroner Sendromlu Hastalarda MTHFR 677C/T Polimorfizmi

MTHFR 677C/T Polymorphism in Patients with Acute Coronary Syndrome

ibrahim Gi.il,

MD.,

Department of Cardiology, Erclyes University Medical Faculty dribrahimgul@hotmail.com

Namtk Kemal Eryol,

MD.,

Department of Cardiology, Erciyes University Medical Faculty

Nihat Kalay,

MD.,

Yakup (;etinkaya,

MD.,

Department of CardioJogy, Erciyes University Medical Faculty

Esin Fatma Kayaalt1,

MD.,

ibrahim Ozdogru,

MD.,

Ekrem Karakaya,

MD.,

Zakir Karadag,

MD.,

This manuscript can be downloaded from the webpage;

http: //tipdergisi. e rclyes .ed u. tr /Proj e:ct6/200 7; 29{ 5 )3 69· 3 7 5. pdf

Submitted Revised Accepted

: October 11, 2006 : February 28, 2007 : March 28, 2007

Corr-esponding Author:

ibrahim GUI,

Department of Cardiology, Erciyes University Medical Faculty Kayseri, Turkey

E-mail :dribrahimgul@hotmail.com

Ozet

Amac;: Met1ltetrah1drofolat reduktaz enz1m1n1 kodlayan gendeko 677C/T polimorfrzminde 6771T genotopi, yuksek homos1ste1n duzeylenyle 1h~k1hdir. Bu <;ah~mada akut koroner sendrom (AKS) alt gruplarmda 6771T genotop S1klig1 ve bu polimorfizmm AKS' II hastalarda koroner arter hastahgo (KAH) nsk faktorlen ve an]1yografik bulgularla 1h~k1S1 ara~t1roid1.

Gere<; ve Ytintemler: <;ah~maya AKS tams1yla hastanede yatan ve koroner anjiyografi yapilan hastalar alindo. ST yukselmesi olmayan AKS hastalanndan bor grup (Grup I) veST yukselmeh MI hastalanndan b1r grup (Grupll) olu~turuldu. Hastalann klm1k ozelliklen ve KAG bulgulan kaydedildi. Genetik anahz 'CVD strop assay' yontemoyle yap1ld1.

Bulgular: Gruplar arasmda temel khnok ozellikler aps1ndan fark yoktu. Grup I' de MTHFR 6771T genot1p Slkhgl %33,3 (n=S) ve grup II' de %10 (n=S)bulundu; aradako fark istatistiksel olarak anlamli deg1idl (p=O,OS). MTHFR 677TT genotop1 ta~1yanlar ve doger hastalar arasmda khn1k ozellikler ve anJiyografik bulgular farkli degoldo.

Sonuc;: Bu c;ali~madakl bulgular, MTHFR 677C/T pohmorf1zmonon AKS hastalannda damann trombusle tokanma duzey1n1 etkolemedigim ve bu pohmorfrzmm KAH risk faktorleri ve ateroskleroz yaygmhgmo ve ~oddetiyle ili~k1l1 olmadogono du~undurdu.

Anahtar Sozcukler: Kroner anjiyografi; Koroner arter hastahgo; Metilentetrahidrofolat rediiktaz; Polimorfizmi.

Abstract

Purpose: The 677TT genotype in 677C/T polymorphism of methyltetrahydrofolate reductase gene is related w1th hyperhomocystememia. The aims of th1s study were to investogate the frequencies of this polymorphism in subgroups of acute coronary syndromes (ACS), the relatoonshop of th1s polymorphism woth coronary nsk factors, and climcal and angoograph1c findmgs of present patients.

Material and Methods:The present study oncluded patients hospotalozed due to ACS and underwent coronary angoography. Group l of 2 groups cons1sted of patoents With ACS with no ST elevatoon and group li was composed of pat1ents woth ST elevation myocardial infarct1on. The clomcal and ang1ograph1cal find1ngs of pat1ents were recorded. Genetic analyses were carried out by CVD strip assay.

Results: Basal charactenstocs were not dofferent between the groups. The frequency of MTHFR TT genotype was 33,3% (n=S) on group I and 10% (n=S) in group II. No statistically s1gmficant dofference was observed (p=0,08). The climcal and angoographocal fmd1ngs were not different between the pat1ents with MTHFR TT genotype and the others.

Conclusion:The fmdongs of this study suggest that the MTHFR 6 77C/T polymorphism had no effect on the level of occlus1on of the vessel w1th thrombus m ACS, polymorphism os not related woth the clomcal and angiographical fmdings in patients w1th ACS.

Key Words: Coronary angiography; Coronary artery disease; Methylenetetrahydrofolate Reductase; Polymorphism.

Erciyes Top Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(5):369-375 369

(2)

A.kut Koroner Sendmmlu 1/a.wllarda MT/JFR 677C~T Polimorfizmi

Giri~

Koroner arter hastahgt(KAH) geli~iminde bir <;:ok <;:evresel ve genetik kardiyovaskiiler risk faktoriiniin etkili oldugu ortaya konmu~tur (1,2). Koroner arter hastalanmn en slk hastaneye ba~vuru ~ekli akut koroner sendromlardtr (3 ).

Akut koroner sendrom(AKS) patogenezi ele ahndrgmda temel olarak iki farkh tablo ortaya <;:lkar; koroner arterin trombiisle tam ya da tama yakm tikandtgt ST segment yiikselmeli miyokard infarktiisii (STEMI) ve koroner arterin tam trkanma olmadan ciddi derecede daraldtgr ST segment yiikselmesi olmayan miyokard infarktiisii (NSTEMI) ve kararSJZ angina pektoris (UAP)(4). Ancak AKS geli~en hastalarda, koroner arterlerin neden bazt hastalarda tam tikandtgt baztlarmdaysa tam ttkanrnadan daraldtgt a91k9a bilinmemektedir. Bununla birlikte, aterosklerotik plagm ve koroner arterin yaptsJ gibi yerel faktorlerin ve koagulasyon sisteminin dununu gibi sistemik faktorlerin, damann trombiisle trkanma diizeyi iizerinde etkili oldugu dii~iiniilmektedir (5).

Homosistein, siilfiir i9eren bir aminoasittir ve metiyonin metabolizmasmda bir ara bile~ik olarak ortaya 91kar.

Epidemiyolojik <;ali~malar, yiiksek homosistein diizeylerinin ateroskleroz (AS) ve arteriyal tromboz i<;:in bagtmsiz bir risk faktorii olduguna i~aret etmektedir ( 6, 7).

Yiiksek homosistein diizeylerinin, viicut i9in <;e$itli istenmeyen etkileri vardtr ve bu etkilerin sonucunda trombosit aktivasyonu ve trombiis olu$umuna neden olan endotel disfonksiyonu meydana gelir (8). Ciddi homosistein yiiksekliklerine neden olan sistatiyon beta sentetaz eksikligi gibi dogu~tan metabolizma hastahklan

dt~mda, hafifveya orta derecede homosistein yiiksekligi yapan genetik anormallikler de mevcuttur. Bu genetik anormallikler daha <;ok metiyonin metabolizmasmda yer alan metilentetrahidrofolat rediiktaz (MTHFR) enzimini sentezlettiren gende gorlilmektedir.

Bu <;ah~mada MTHFR 677Cff polimorfizminin AKS alt gruplanndaki stkhgt ve hastalardaki AS ~iddeti ve yaygmhgr iizerine etkileri incelendi.

Gere~; ve Yontem

Bu <;:ah$maya Erciyes Oniversitesi Ttp Fakiiltesi Kardiyoloji Ana Bilim Dah' na 2005 yth Agustos ve Arallk aylart arasmda AKS tamstyla b~vuran ve koroner anjiyografi (KAG) yaptlan hastalar ahndt. <;ah~mada iki grup tasarlandt. Grup l UAP ve NSTEMI tams1 alan hastalardan, grup II ise STEMI tamsr alan hastalardan olu$turuldu.

370

Daha onccden KAH tamsr alan, AKS ge<;irmi~ veya perkiitan koroner giri$im uygulanml$ hastalar; aspirin, klopidogrel veya warfarin gibi koagulasyon sistemini etkileyen ila<;: kullananlar; hiperkoagulabilite veya kanama diatezi yapan hematolojik hastahgr olanlar ve malignensi bulunan hastalar; aynca tam kan sayunmda trombosit saytst 150.000/ml' nin altmda veya 400.000/ml' nin iizerinde olan hastalar, INR degeri l ,5' in iizerinde olan hastalar <;ah$maya dahil edilmedi.

Hastalann EKG ve KAG bulgularma gore infarkt veya iskemiyle ili~kili koroner arter belirlendi. infarkt veya iskemiyle ili$kili damann <;:apt aym goriintiideki kateterin

<;apt referans ahnarak ol<;:iildii. Hastalann tiim koroner arterleri incelenerek darltk diizeyi %10 veya daha fazla olan hasta damar sayiSJ (~% 10 HDS), darltk diizeyi en az %50 ve daha fazla olan hasta damar saylSl (;..%50 HDS) ve tiim koroner arterlerdeki top lam kritik (>% 70) lezyon saylSl hesaplandt. Aynca tiim lezyonlar ACC/ AHA lezyon klasifikasyonuna gore smtflandm!dt (9). Tip A, B ve C lezyon stkhgt ara$tmlarak lezyon morfolojisi ile genetik polimorfizm arasmdaki ili~ki ara~tmldt.

Atcrosklerotik lezyonlardaki stenoz ~iddet belirlenmesinde Gensini skoru kullamldt ( 1 0,11 ). Ateroskleroz $iddetini degerlendirmek i<;:in Extent skoru kullamld1 (12).

Has tal arm genetik yaptlan ''CVD Strip Assay'' yontemiyle belirlendi (13 ).

istatistiksel analiz SPSS 13.0 bilgisayar program!

ku1larularak yap1ldt. Saytsal degi$kenlerin normal dagrhma uygun olup olmadrgmt saptamak i<;:in Kolmogorov- Smirnov testi kullamldt. Saytsal degi~kenler

ortalama±standart sapma (Ort.±SS) vc ortanca(minimum- maksimum) $eklinde ifade edildi.

iki

grup arasmda nonnal dagthma uymayan verilerin kar$tla~tmlmasmda Mann- Whitney U testi uygulandt. Normal dagtlrma uyan verilerin

kar~Ila~tmlmasmda Student T testi kullamldt. Yiizdelik verilerin kar~Il~ttnlmasmda Ki-Kare testi kullantldt. Tiim istatistiklerde p degerinin 0,05 altmda olmas1 istatistiksel olarak anlamh kabul edildi.

Erciyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(5):369-375

(3)

Ibrahim Giil. Nam1k Kemal Eryol, Nihat Kafay, Yakup C:elinkaya, £sin Farma Ka.\aalu.lbrahim O:ulogn1. EkrttmKarakaya. Zakir Karada[:

Bulgular

<;ah~maya toplam 35 basta a1Ind1 (ortalama

ya~=61,65±11,5). Grup I' de 15 (9 erkek, 6 kadm), grup II' de 20 (13 erkek, 7 kadm) basta vard1. Grup I' deki bastalann dordiinde NSTEMI, 11' inde UAP vard1; grup II' deki hastalann 13' iinde anterior, 7' sinde inferiorMI tams! konmu~tu. Gruplar arasmda cinsiyet, ya~, sigara i9imi, DM ve HT stkllg1 ve kan lipit diizeyleri a91smdan istatistiksel olarak anlamh fark yoktu. Hastalann temel klinik ozellik1eri Tablo 1' de gosterilmi~tir.

Grup I ve II arasmda Tip A, B ve C lezyon dagihm1, lezyon sayJ!an ve basta damar sayllan farkh degildi.

Gensini ve Extent skorlan da gruplar arasmda farkhhk gostennedi (Tablo 2).

Grup I' de MTRFR 677TT genotipi ta~1yan 5 (%33,3)

ki~i, grup II' de 2 (%10) ki§i vard1 ve fark istatistiksel olarak anlamh degildi (Tablo 3).

Tum hastalar 677TT genotipi ta~ayanlar (n=l4) ve diger genotipleri ta~1yanlar (n=21) olarak aynldl. Bu iki grup arasmda klinik ozellikler ve anjiyografik bu1gulann farkh olup olmadtgma baklld1gmda anlamh farkhhk bulunmad1 (Tablo 4).

Tablo I. Hastalann temel klinik ozelliklerinin Grup I ve II' de kar~tla~t1r1lmas1.

Grup I Grup II

{n~ IS) (n~ 20) p

Ya~ (yll) 62.66±10,5 60,90±12,5

0,64 62(48-79) 65(43-87)

Cins (crkckfkadm) 916 13n 1,00

Diabetes Mellitus %26,6 %15 0,39

Hipcrtansiyon %33,3 ⁰/o30 0,83

Sigara %46,6 %75 0,08

Aile oyktisii %33,3 %25 0,58

Total Kol. (mg/dl) 171,93±32,3 164,20±48,9 0,65 LDL Kol. (mg/dl) 104,06±25,9 103,85±35,8 0,81

HDL Kol. (mg/dl) 48,73±11,3 43,25±12, 0.30

Sonur;lar ortalama ± SS olarak ve normal dagthma uymayan

dcgi~kcnlcr aynca ortanca(minimum-maksimum) olarak da ifade edildi.

Erciyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(5):369-375

Tablo II. Hastalardaki anjiyografik ozelliklerin Grup I ve II' de kar~1la~t1nlmast.

Grupl Grup ll

(n= IS) (n ~20) p

Damar <;ap1 2,98±0,4 3,20±0,8 0,32

;;,.%10 HDS 2,13±1,0 2~10±0,73 0,82

3(0-3) 2(1-3)

;;,%50 HDS 1,53±1,18 1,60±0,8 0,84

Kritik Lezyon SaylSl 2,20±2,1 1,80±0,9 0,46 Tip A Lezyon SayiSl 0,33±0,6 0,31±0,7 0,72

0(0-3) 0(0-3)

Tip B Lezyon SaylSl 1,13±1,7 1,15±0,6 0,16

1(0-6) 1(0-2)

Tip C Lczyon Say•so 0,86±0,9 0,42±0,5 0,21

1(0-3) 0(0-J)

Gensini Skoru 6,66±5,1 6,65±2,7 0,99

Extent Skoru 19,73±19,1 13,20±6,5 0,16

Sonur;lar ortalama ± SS olarak ve nmmal dagll1ma uymayan

degi~kenler aynca ortanca(minimum-maksimurn) olarak da ifade edildi. HDS: Hasta Damar Say1s1.

Tablo III. Grup I ve II' deki genotip stkltklan.

MTHFR 677TT, n(%)

MTHFR 1298CC, n(%)

Grup 1 Grup II

(n ~ 15) 6(%40)

8 (%53,3)

(n = 20) 8(%40)

13 (%65) p 1,0

0,72

371

(4)

.~kut Koroner Sendromlu J!a.,ra!arda .\/Tf!FR 617C T Polimor(i::mi

Tablo IV. MTHFR 677C/T polimorfizmiyle hastalann temel klinik

677TT genotipi 677TT genotipi tajlmayanlar ta~mJay~mlar

(n=21) (n=l4) p

Ya! (y•l) 59,19±10,8 65,35±12,1

0,12 62(43-87) 64(48-76)

Cins (crkck/kadm) 11/10 11/3 0,11

Diabetes MeUit.ns %9,5 ⁴~35,7 0,58

Hipcrtansiyon %23,8 %42,9 0,23

Sigara %71,4 %50 0,19

Aile oykiisii %28,6 %28,6 1,0

Total Kol. (mg/dl) 171,9±40.5 160,9±45.4 0,46 LOL Kol. (mg!dl) 103,76±31,9 104,21±32,1 0,96 HDL Kol. (mg/dl) 44,52±10,8 47,21±13,8 0,52

4%10HDS 2,09±0,9 2,42±0,7

0,27

3(1-3) 2(0-3)

4%50 HDS 1,61±1,02 1,50±0,9 0,73

Kritik Lczyon Say1S1 2,14±1,7 1,71±1,13 0,43

Tip A Lezyon Sa~'ISI 0,28±0,7 0,38±0,6

0,68

0(0-3) 0(0-1)

Tip B Lezyon SayiSo 1,33±1,4 0,84±0,68

0,27

1(0-6) 1(0-2)

Tip C Lez:yon Sayoso 0,57±0,6 0,69±0,9

0,66

0(0-3) 1(0-2)

Gensini Skoru 6,76±4,3 6,50±3,2 0,84

Extent Skoru 15,57±14,2 16.64±12.9 0,82

Sonu<;lar Ortalama ± SS olarak vc normal dag1hma uymayan degi~kenler aynca ortanca(minimum-maksimum) olarak da ifade edildi.

372

Tartt~ rna

Metilentetrahidrofolat rediiktaz enzimini kodlayan gende 677. s1rada gori.ilen polimorfizm, enzimin folat baglayan bolgelerinden birinde valin aminoasidi yerine alaninin ge9mesiyle sonu<;lamr. Bu degi~im enzimde termolabiliteye yol a<;ar ve fonksiyonlanm bozar ve bu polimorfizmi

ta~1yan insanlarda homosistein di.izeyleri daha yiiksektir(l4). Hafif veya orta derecede hiperhomosisteinemi yapan MTHFR 677TT genotipinin aterotrombotik hastahkla ili~kisi a<;1k degildir. Bir

<;ah~mada 12 vaka-kontrol <;ah~masmm sonu<;lan bir havuzda toplanarak incelenrni~ ve MTHFR 677T aleli i<;in homozigot olan bireylerin a<;hk homosistein diizeylerinin, heterozigot olanlara veya bu aleli

ta~1mayanlara gore 2-4 irnol/L daha yiiksek oldugu

bulunmu~tur. Bu <;ah~malann sekizinde MTHFR 677TT genotipinin K.AH geli~imiyle ili~kili oldugu gosterilrni~tir

( 15, 16). Bu yah~malann bulgulanna gore, bu genotipi

ta~1yan insanlarda KAH riski digerlerine gore ortalama 3 kat fazlad1r. Diger dort <;ah~madaysa MTHFR 677TT genotipi ve KAH geli~imi arasmda istatistiksel olarak anlamh ili~ki saptanmam1~tlr.

$imdiye kadar yap!lan <;ah~malardaki <;eli~kili sonu<;lar MTHFR 677C/T polimorfizrni ve folat diizeyi arasmdaki

etkile~ime bagh olabilir. Homosistein metabolizmasmda yer alan folat B12 ve B6 vitaminlerinin serum diizeyleriyle hornosistein seviyesinin ters orantlh oldugu bilinmektedir (17). Bir <;ah~mada MTHFR 677TT genotipi ta~Jyanlardan

sadece plazma folat konsantrasyonlan 15.4 nrnollml' nin altmda olanlarda hiperhomosisteinemi oldugu, folat di.izeyi normal olanlarda homosistein seviyesinin de normal oldugu saptanmt~tlf (18). Benzer ~ekilde "US Physician's Health Study" 9ah~rnasmda folat konsantrasyonlan en

dii~iik diizeylerde olanlann homosistein di.izeyleri en yiiksek seviyelerdeydi (19).

Metilentetrahidrofolat rediiktaz enzimini kodlayan gende gori.ilen ba~ka bir polimorfizm olan l298A/C polimorfizmi de hem in vitro hem de in vivo enzim aktivitesini azaltmaktadn· (20). fki polimorfizmin aym anda bulundugu hastalarda a<;hk homosistein diizeyleri daha da yiiksek bulunmaktadlf (21). Bu iki polimorfizm birlikteliginin nadir g61iildiigu bildirilmi~tir (22). Bu <;ah~rnada 2 hastada (%0,057) rastland1. Bu iki hastada da MTHFR 677CC genotipi vard1. Bu nedenlerle bu polimorfizme yonelik analiz yap!lmadt. Daha onceki <;al1~malarda gene!

populasyon i<;in bildirilen polimorfizm srkhklan, bu

<;ah~mamn hasta grubunda elde edilenden daha dii~iik

Erciyes Ttp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(5):369-375

(5)

i&rahim Giil, Nam1k Kl!mal Eryol. Nihal Kalay, Yakup <;elinkaya, Esin Fauna Kayaalll.ihrahim 6zdokm. EkremKaraka.va, Zakir Karadag

oranlardadtr, ancak genetik varyasyonlar trklar arasmda farkhhk gostermektedir. Beyaz trkta MTHFR 677TT genotip stkhgmm %12 civannda oldugu bildirilmektedir (23). Bu r;ah~madaysa % 20 oranmda bulunmu~tur.

Bununla birlikte 9ah~mada kontrol grubu olmadtgmdan, bu 9ah~manm yap!ldtgt toplulukta MTHFR 677TT genotipi ve KAH geli~imi ili~kisi analiz edilemedi.

Ak:ut koroner sendromlardaki koroner arter trombozunun arteri her zaman tam tikamadtgt bilinmektedir. ST segment yiikselmeli Ml' de tam veya tama yakm ttkanma varken, UAP veya NSTEMl' de akut tromboz tam ttkaytct olmayan bir lezyon (% 80-95) olu~turur (24-27). Aterosklerotik plagm r;atlamast sonrast ba~layan trombotik yamt, lokal ve sistemik faktorlerden etkilenerek olu~acak trombiisiin biiyiikliigiinii ve damann trombiisle ttkanma diizeyini belirler. Akut koroner sendromlann ST yiikselmesine gore stmflandtnlan alt gruplarmda koroner arterin tam veya tam olmayan hkanmasmt etkileyen faktorleri dogrudan ara~ttran r;ah~malar bulunmamaktadtr, r;i.inkii daha onceki AKS Sllltflandtrmalan Q dalgasmm olup olmamasrna gore yaptlmaktaydL Ancak gozlemsel veriler,

ya~hlarda ve daha onceden Ml ge9irmi~ hastalarda NSTEMI' nin daha 90k goriildi.igiine i~aret etmektedir (28). ST segment yiikselmeli MI' ye neden olan aterosklerotik plaklarm daha kompleks ve diizensiz yaptda oldugu bulunmu~tur ve STEMl' ye neden olan trombiisler r;ogu zaman 1 em' den daha uzundur (29). Q dalgast olmayan MJ ve UAP' teki trombi.islerde trombositlerin daha yogun oldugu, buna kar~m Q dalgah MI (QMI) ger;iren hastalarda olaya neden olan trombiisiin daha fazla miktarda fibrin ir;erdigi, bu hastalarda koagulasyon sisteminin daha fazla aktive oldugu ve antitrombotik, fibrinolitik mekanizmalann daha az 9ah~hg1 konusundaki veriler STEMI ir;in de ger;erli olabilir.

<;i.irtkii

bu verilerin elde edildigi otopsi r;ah~masmda QMI ge9iren hastalann tam ttkah koroner arterlerinden t;tkanlan trombiislerde fibrin ir;eriginin daha fazla oldugu bulunrnu~tur ve STEMI' Jerde de koroner arterler genellikle tam ttkanma gostermektedir (30).

Bu 9ah~mada AKS'un iki alt grubunda MTHFR 677C/T polimorfizm stkhklannm farkh olmadtgt bulundu. Bu bulgular MTHFR 677C/T polimorfizminin AKS

geli~iminde damarm trombi.islc ttkanma diizeyi iizerine etkilerinin olmadtgt ~eklinde yorumland1.

<;ah~madaki 35 hastamn da AKS hastast oldugu goz oniine almdtgmda MTHFR 677C/T polirnorfizmiyle diger

Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(5):369-375

ozelliklerin kar~tla~ttnlmast, bu ozelliklerin ve ozellikle KAH risk faktorlerinin bu polimorfizmle birlikte goriildi.igiinde, hastalarda AKS' un ortaya 91kt~1 iizerine etldli o/up o/madzklan hakkmda jildr verebilir. Bu amw;la yaptlan analizlerde MTHFR 677TT genotipi ta~tyanlar

ve diger hastalar arasmda klinik ve anjiyograftk ozelliklerin farkh olmadtgt bulundu. Bu bulgular, aym zamanda, MTHFR 677C/T polimorfizminin KAH ~iddeti ve yaygmhgmt etkilemedigine de i~aret etmektedir.

<;ah~marun retrospektif olmast, kontrol grubu ivermemesi ve hasta saytst klsitlaytct ozellikleri olarak saytlabilir.

373

(6)

Akur Komner Se11dmmlu 1/astalarda _\fT/JFR 6...,':C T Polimor/i=mi

Kaynaklar

1. Kulla JJ, Gau GT, Tajik AJ. Novel risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc. 2000;75:369-380.

2. Marenberg ME, Risch N, Berlc11zan LF, Floderus B, de Faire U. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Eng! J Med 1994;330: 1041-1046.

3. Chockalingam A, Balaguer-Vintro 1. Impending Global Pandemic Of Cardiovascular disease; Challenges and Opportunities for the Prevention and Control of Cardiovascular Diseases in Developing Countries and Econimies in Transition. Can J Cardiol 2000;16:231- 235.

4. A CCI AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment ele1•ation myocardial infarction: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (committee on the management of patients with unstable angina). Circulation 2000;1 02:1193- 1209.

5. FalkE, Shah PK, Fu~ter V. Coronary plaque disruption.

Circulation 1995; 16 (suppl L):3-7.

6. Mangoni AA, Jackson SH. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am J Med 2002;112:556-565.

7. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a metaanalysis. lAMA 2002;288:2015-2022.

8. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Eng! J Med 199R;338:1042-1050.

9.Zaacks SM, Allen JE, Cah'in JE, eta/. Value of The American College of Cardiology/American Heart Association Stenosis M01phology Classification for Coronary Interventions in the Late 1990s Am J Cardia!

1998;82:43-49.

10. Gensini GG, Kelly A E. Incidence and progression of coronary artery disease. Arch Intern Med 1972; I29:814-823.

374

11. Gensini GG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronal}' heart disease. Am J Cardio/1983;51:606-607.

12. Sullivan DR, Marwick TH, Freedman SB. A new method of scoring coronary angiograms to reflect extent of coronary atherosclerosis and improve correlation with major riskfactors. Am Heart J 1990;119:1262-12627.

13. Miller SA, Dykes DD, Poles~l' HF A simple salting out procedure for extracting DNA .fi'om human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988;16:1215-1226.

I4. Kang SS, Zhou J, Wong PW, Kowalisyn J, Strokosclz G. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum Genet 1988;43:414-421.

15.Fletcher 0, Kessling AM. MTHFR association ·with arteriosclerotic vascular disease? Hum Genet 1998; 103:I1-21.

16. Kelly P J, Rosand J, Kistler JP, Shih VE, Silveira S, Plomaritoglou A, Furie KL. Homocysteine, MTHFR 677C3T po~ymorphism, and risk ofischemic stroke: results of a meta-analysis. Neurology 2002;59:529-536.

17. SelhuhJ, Jacques PF, Wilson PW, RushD, Rosenberg I H. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. lAMA 1993;270:2693-2698.

18. Jacques PF, Bostom A G, Williams RR, Ellison RC, Eckfeldt JH, Rosenberg 1H, Selhub J, Rozen R. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996;93: 7-9.

19. Ma J, Stampfer MJ, Hennekens CH, Frosst P, Selhub J, Horsford J, Malinow MR. Willett WC, Rozen R.

Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in US physicians. Circulation 1996;94:2410-2416.

20. Weisberg I, Tran P, Christensen B, Sibani S, Rozen R . A s e co n d g en e tic p o ly m o r p h is m in methylenetetrahydrqfolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. Mol Genet Metab 1998;64: 169-172.

Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(5):369-375

(7)

Ibrahim Giil. Nmmk Kemaf L"ryol, Nihat Kalay, }'akup c;etinkaya, £'iin Ftllma KayaaluJiwahim 0=dnJ...Y,11, EkremKarakaya. Zakir Karada.~

21. Weisberg IS, Jacques P F, Selhub J, Bostom A G, Chen Z, Curtis Ellison R, Eckfeldt JH, Rozen R. The I 298A3C polymorphism in methylenetetralzydrofolate reductase (MTHFR): in vitro expression and association with homocysteine. Atherosclerosis 200 I; 15 6:409-415.

22. Ogino S. Wilson RB. Genotype and haplotype distributions of MTHFR677C3T and 1298A3C single nucleotide polymmphisms: a meta-analysis. J Hum Genet

2003;48: 1-7.

23. Nordlie MA, Wold LE, Kloner RA. Genetic co11tributors toward increased riskfor ischemic heart disease. J Mol Cel Card 2005;39:667-679.

24. De Wood MA, Spores J, Notske R, et al. Prevalence of total coronary occlusion during the earlv hours of transmural myocardial infarction. N Eng! J Med 1980;

303:897-902.

25. TIM! Study Group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial: Phase !findings. N Eng! J Med 1985;312:932-936.

26. De Wood MA, Stifter WF, Simpson CS, et al. Coronmy arteriographic findings soon after non-Q wave myocardial infarction. N Eng! J Med 1986;315:414-423.

27. TIMI lilA Investigastors. Early effects of tissue-type plasminogen activator added to conventional therapy on the culprit Lesion in patients presenting with ischemic cardiac pain at rest: Results of the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIM! IliA) trial. Circulation 1993;87:38-52.

28. Mitchell JRA, Schwartz CJ. The relation between myocardia/lesions and coronwy artery disease: a selected group of patients with massive cardiac necrosis or scarring.

Br Heart J 1963;25: 1-25.

29. Falk E. Coronm:v thrombosis: pathogenesis and clinical manifestations.Am J Cardia/ 1991 ;68:28B-35B

30. Sinapius D. Zur Morphologie verschliessender Koronarthromben. Dtsch Med Wochenschr 1972;97:544 -551.

Erciyes Ttp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(5) :369·375 375