L HEMATOLOJiK BiPOLAR HASTALARDA

Erciyes Trp Dergisi 14: 345-349, 1992. OR/JINAL ARA$TIRMALAR

BiPOLAR AFFEKT1F HASTALARDA L1TYUMUN TEVL1D ETT1G1 HEMATOLOJiK DEG1S1KL1KLER

Lithium-induced hematologic changes in patients with bipolar affective disorder

Mehmet AkifOzdemir 1 , Seher Sofuoglu 2 , Gursel Tanrzkulu ³, Fikret Aldanmaz ⁴,

Ertugrul E§e/4 , Semra Dundar 4

L

Erciyes Universitesi T1p FakUltesi 38039 KAYSER! . Pediyatri (Hematoloji) Do~.Dr. 1, Psikiyalri. Prof.Dr. 2, Biyokimya. Og.Gor. Dr. 3, Psikiyalri. Ara~. Gor. Dr. 4

Lityumun terapetik kullammmm hafif-orta derecede "IOkositoz" ile miiteraftk oldugu 1968'den beri dokiimante edilmektedir (3,12,13,16,18). Lityum iyonu terapotik seviyelerde ozellikle granUlositleri etkiler.

Bununla beraber notrofil artt§I yamnda eozinofil arti§I, monosit arti§l veya azalmas1 ya da degi§memesi, lenfosit arti§l veya azalmasi da bildirilmektedir (1). Hematolojik degi§iklikler i9in toksik olmayan dozlann, hattft 0.3 mEq/L'lik konsantrasyonun bile

Bipolar Affektif Hasta/arda Lityumun Tevlid Ettigi Hemato/ojik Degi~iklikler: OZDEMIR Mehmet Akif ve ark.

yeterli oldugu kabul edilmektedir (1).

Bu konuda yaptlml~ in vivo yah~malann

sonuylan oldukya yeli~kilidir. Bu sebeple biz, profilaktik-terapotik amaylt (nontoksik dozlarda) lityum kullanmanm miimkiin oldugu bipolar affektif hastalarda, hem ktsa siireli (10 giin) hem uzun siireli (6 ay) lityum uygulamasmm yol ayabilecegi hematolojik

degi~iklikleri ara~t1Tmak maksadtyla bu

yall~mayt geryekle~tirdik.

METODLAR

Yataks1z psikiyatrik tedavi iinitesinde takip edilen DSM-III R kriterlerine gore "Bipolar affektif bozukluk" te~hisi konmu~ hastalar tam bir psikiyatrik ve metabolik degerlendirmeye tabi tutulduktan sonra, bunlar arasmdan mizay bozuklugu yoniinden

"remisyonda" olan, aynca organik beyin sendromu, madde kotiiye kullamm1, epilepsi gibi bozukluklan bulunmayan, hamile olmayan 29 hasta (ortalama ya~ ± SD:30.93±6.77) yah~maya dahil edildi. Bu hastalar en az 3 haftadan beri psikotrop ilay almtyorlardL Bazal degerlerin tayini iyin alman venoz kan "O.giin (lityum oncesi) kant" olarak i~aretlendi. Biitiin kan omekleri diurnal variasyonlann etkilerinin kii9iiltiilmesi maksad1yla sabahleyin saat 08.00'de almdt. Daha sonra lityum karbonat (900 mg/giin) verilmeye ba~land1. 3. ile IO.giinlerde ve lityum uygulamas1 siirerken 6 ay sonra kan omegi alma i~lemi tekrarland1.

Boylece her ~ahts kendi kontroliinii

olu~turdu.

Hemoglobin ol9iimii, lOkosit, eritrosit, trombosit say1mlan otomatik sayiCI (Coulter Electronics S 880. Automated Hematology Analyser) ile yaptldi. Trombosit agregasyonu adrenalin ve ADP ilavesi ile agregometre (Chrono-Log Corporation Whole-blood Aggrometer) kullamlarak degerlendirildi.

Periferik kan yaymas1 Wright boyas1 ile boyand1 ve yiizdeleri 200 IOkosit sayllarak belirlendi. Serum ve eritrosit iyi lityum tayinleri "flame emission fotometry" ile yapildt.

Kortizol tayini standart RIA teknigi ile (Amerlex Cortisol RIA kit,Amersham UK)

geryekle~tirildi. Butiin Olyiimler 9ift olarak yapild1.

tstatistikf degerlendirmede, parametrelerin

kar~Jla~unlmasi i9in Student t testi kullaruldt.

Hiicre saytst ile lityum seviyesi arasmdaki

ili~ki i9in korelasyon analizi yaptldt.

BULGULAR

Ara~tmlan parametrelerden onemli fark gosterenlerin ortalama degerleri (SD ± alt-iist smular ile) Tabla I'de gosterilmektedir.

Lityum uygulamasma ba~landtktan sonra 3.giinden itibaren hem total lokosit hem graniilosit saylSlnda onemli artt~ tesbit ettik (suastyla t=15.5 p<0.05, t=21.5 p<0.05).

Sadece olgun lokositlerde artt~ olmu~tu ve geny lOkositlerin dola~tma kaulmast soz konusu degildi. Lenfositlerde ise rOlatif nitelikte onemli bir azalma bulduk (t=14.0 p<O.Ol). tstatistikf olarak onemli lokositozun (t=8.0 p<0.02), onemli graniilositozun (t=16.0 p<0.05) ve onemli rolatif lenfopeninin (t=l4.5 p<0.05) lO.giinde de devam etmekte oldugunu gordiik. Aym zaman periyodunda tayin edilen kortizol degerlerindeki onemli art1~1 lO.giinde tesbit ettik (t=36.5 p<0.02).

Hemoglobin, eritrosit, eozinofil, bazofil, monosit ve trombosit degerlerinde onemli bir

degi~iklik bulmadtk. Trombosit agregasyo- nunda da bir degi~iklik olmami~tl. 6 ay sonra

ara~ttnlan hematolojik parametreler ile kortizoliin degerleri, lityum oncesi deger- lerden farkh degildi. Hiicre say1s1 ve oranla- nndaki degi~ikliklerin derecesi ile lityum dozu, serum ve eritrosit i9i konsantrasyonu

arasmda bir korelasyon mevcut degildi.

TARTI~MA

inceledigimiz hastalarda lityum uygulamast ile lOkosit saytst literatiirde de bildirildigi gibi (2,18) onemli ~ekilde artmakla beraber, normalin 1.5 kaum (13) a~mamt~ ve lOkositlerde "sola kayma" olmam1~, sadece olgun lokositler artmt~tt. Lokosit saylSl

346 - -- -- - - -- - - -- Erciyes Tzp Dergisi 14:3,1992

ORIJINAL ARA$TIRMALAR

Bipolar Affektif Hastalarda Lityumun Tevlid Ettigi Hematolojik Degi§iklikler: OZDEMIR Mehmet Akif ve ark.

Tablo I. Klsa siireli lityum uygulamasmda lokosit ve kortizol degerlerinin kar~lla~tmlmast

PARAMETRELER

L1TYUM

KONSANfRASYONU

O.GON (BAZAL) X SD (min-maks)

Senun 0.0

Eritrosit iyi 0. 0

3.GON

X SD (min-maks)

0.65 0.14 (0.3 - 1.0) 1.45 0.33 (1.0 -2.1)

lO.GON X SD (min-maks)

0.64 0.13 (0.5 - 0.9) 1.54 0.35 (1.0 - 2.3)

KAR~ll..A~TIRMA

Onemsiz Onemsiz

Onemsiz Onemsiz

TOfALLOKOStr 7463 1129.6 8243.7 2471.8 7594.3 2471.8 15.5 0.05 8.0 0.02 (htlcre say1Sl/mm³) (5200-12400) (5900-12900) (3600-15600)

GRANOLOstr 63.4 6.87 66.3 6.49 66.8 6.89 21.5 0.05 16 0.05 (%) (46.0 - 75.0) (54.0 -78.0) (57.0 - 80.0)

LENFQSIT 27.5 7.32 23.3 5.82 23.8 6.80 14.0 0.01 14.5 0.05 (%) (8.0 -45.0) (14.0 - 37.0) 15.0-42.0)

---

KORTlZOL (Jlg/dl)

12.35 3.50 (5.8 -29.6)

*p 1 : 0-3 .gun kar§lltl§tlrmasl

**p2: 0-JO.gun kar§lla;tmnasl

12.91 5.69 (6.7 -29.9)

yiikselmesi hiperaktivite ve panik gtssteren psikiyatrik hastalarda, cerraht miidahale bekleyen veya agtr egzersiz yapan normal

§ahtslarda da gozlenmektedir (13). $iddetli emosyonel reaksiyonlann muhtemelen hormonal etki ile nOtrofilik lokositoza yol ayabilmesi (18) yarunda, major duygulantm (mood) bozukluklarmda kortizol yiiksek- ligine bagh olarak mutlak ntstrofili ve rolatif lenfopeni olabilecegi (4) de bildirilmekte- dir.

Hastalanmtzda metabolik veya patolojik lokositoz (iiremi, asidoz, eklampsi, gut gibi)

17.01 7.13 (9.1 - 18.8)

Onemsiz 36.5 0.02

delilleri mevcut olmadtgi iyin lityum uygula- mast ile ortaya 91km1§ olan hematolojik

degi~ikliklerin, lityum iyonunun kimyasal etkisine bagh oldugunu dii~iinmek makuldiir.

Lityumun tevlid ettigi notrofili, lenfopeni gibi lokosit degi~iklikleri toksik olmayan terapotik dozlarda insanlarda (11, 13, 18), toksik kemik iligi degi~ikliklerine bagh olarak yiiksek dozlarda hayvanlarda (10) gosterilmi§tir. Bizim tesbit ettigimiz lOkositoz lityumun dozu, serum seviyesi ve eritrosit i9i konsantrasyonu ile ili~kisiz idi.

Bu sonu9 literatiir bildirilerinin 9ogu ile uyumludur (11,13,18). Sadece bir yazar 0.2-

Erciyes Tzp Dergisi 14:3, 1992--- - - - 347

Bipolar Ajfektif Hastalarda Lityumun Tevlid Ettigi Hematolojik Degi§iklikler: 0WEM1R Mehmet Akif ve ark.

0.9 mEq/L'lik lityum seviyelerinde notrofili derecesi ile lityum konsantrasyonu arasmda bir korelasyon bulmu~. 0.9 mEq/L'nin iistiindeki konsantrasyonlarda ise bu korelasyonun kaybolduguilu bildirmi~tir (20).

Biz lityum alan hastalarda 3.giinden itibaren Wkositoz (mutlak nOtrofili, rolatif lenfopeni) tesbit ederken, eozinofil, bazofil, monosit yiizdesinde Murphy'nin ~ah~masmda da oldugu gibi (13) bir degi~iklik bulmadtk.

Shopsin ise eozinopeni bulmu~tur (18).

Monositlerin artugm1 (15), azaldtittm (14) veya degi~edigini (21) bildirenler vardtr.

<;ah~mamtzda eritrosit ve trombosit saylSlnda bir degi~iklik tesbit etmedik. Bu

sonu~ literatiir bildirilerinin sonu~lan ile uyumludur (1,11). Fakat lityumun terapotik dozlarda 1-2 haftada eritrositler ile retikiilositleri etkilemeksizin, trombosit sayiSlm arurdtitl ve tedavi kesildikten sonra 2-4 ay kadar bu etkinin siirdiiitii de

bildirilmi~tir (8,9). Trombosit artt~mm

3.haftadan sonra ve ancak yiiksek dozlarda oldugu da ileri stiriilmii~tiir (1). Ancak bizim de tespit ettigimiz gibi trombosit agregas- yonunun degi~medigi kabul edilmektedir (5).

Lityumun hem intravaskiiler hem marginal lokosit havuzunu etkiledigi, lokosit fonksi- yonlanru ise genel olarak degi~tirmedigi bil- dirilmektedir (17,19). Aynca lityumun tevlid ettiiti lokositozun sadece "yeniden dagll1ma"

bagh olmay1p, graniilosit iiretiminin ve omriiniin artt§ma da bag-11 oldugu gosteril-

mi~tir (1, 20). Lityumun total kan graniilosit havuzunu geni~letirken, graniilositlerin biitiin

geli~im safhalanm etkiledigi kabul edilmektedir (10).

Lityum in vitro olarak 0.3-5.0 mEq/L'lik konsantrasyonlarda graniilopoiezi modUle ederken (6), graniilosit fonksiyonlanm ve oksidatif metabolizmay1 degi~tirmemektedir

(5). Yine, T/B lenfosit oramm ve lenfosit fonksiyonlanm bozmamaktadtr (5).

Lityumun tevlid ettigi graniilopoiezin:

1. Pluripotent ana hacre stimii.lasyonu velveya

2. Koloni stimii.lanfaktor (Colony- Stimulating Factor) artl§l

ile ili~kili o1abilecegi in vitro ~alt~malara

dayanarak ileri siiriilmektedir (7, 16, 19).

Ancak bu sonucun in vivo ~artlara tam olarak uyup uymadtgi bilinmemektedir.

Lityumun olu~turdugu lokositozun, hem graniilosit prektirsorlerine direkt etki sonucu, hem de kortizol seviyesini yiikseltmesine sekonder olarak meydana gelecegi dii~iiniil­

mektedir. Kortikosteroidlerin lOkosit saylSlm yiikselttigi bilinir (4,13). Bizim ~ah~ma­

mtzda, IOkosit say1s1 art1~1 ile lokosit seviyesi yiikselmesinin e~ zamanll olarak meydana

gelmemi~ olmast (kortizol seviyeleri daha sonra yiikselmi~ idi) kortizoliin graniilosit say1s1 artt~mda primer etkiye sahip olmadtgiru dii~iindiirmektedir. 6 ayhk lityum uygulamast ile lokosit say1s1 yarunda kortizol seviyelerinin de lityum oncesi deg-erlere

donmi1~ olmast, lityumun kemik iligine direkt veya indirekt (hormonal) etkisinin "strurh ve

ge~ici" nitelikte oldugunu ortaya koymak- tadtr.

Sonu~ olarak lityumun ileri siirillen zarars1z

"antilokopenik etkisi"nin, Felty sendromu, siklik notropeni, konjenital notropeni, idyopatik graniilositopeni, akcigerin kti~iik

hiicreli karsinomu, kanser kemoterapisinjn yol a~ug-1 graniilosito~ni (3) ve karbamaze- pin'in tevlid enig-i graniilositopenide (11,12) fayda sag-layabileceg-i fikri, bizim bulgulanmtz ile de teyid edilmi§ olmakta- dtr. Aynca bulgulanmtz lityumun graniilo- sitoz tevlid edici etkisinin lityum uygulamast- nm siirdiiriilmesine ragmen "ge~ici" tabiatta olabileceg-ine i~aret etmektedir. Ancak bu bulgulann teyid edilmesi i~in ba~ka invivo

~alt~malanrun yapllmasma ihtiya~ vardu.

348 - - -- - - -- - -- - -- - - Erciyes TtpDergisi 14:3,1992

OR1J1NAL ARA$TIRMALAR

Bipolar Affektif Hastalarda Lityumun Tevlid Ettigi Hematolojik Degi~iklikler: OZDEMlR Mehmet Akif ve ark.

KAYNAKLAR

1. Boggs DR, Joyce RA: The hematopoietic effects of lithium. Semin Hematol 20:129- 138.1983.

2. Bille PE, Jensen MK, Jensen JPK, et al:

Studies on the hematologic and cytogenic effect of lithium. Acta Med Scand 198:281-286,1975.

3. Brewerton TD: Lithium counteracts carbamazepine-induced leukopenia while increasing its therapeutic effect. Bioi Psychiatry 21:677-685,1986.

4. Darko DF, Rose J, Gillin JC, et al:

Neutrophilia and lymphopenia in major mood disorders. Psychiatry Res 25:243-251,1988.

5. Friedenberg WR, Marx JJ: Effect of lithium carbonate on lymphocyte, granulocyte and platelet function. Cancer 45:91-97.1983.

6. Gallicchio VS, Chen MG: Modulation of murine pluripotential stem cell proliferation in vivo by lithium carbonate. Blood 6:1150- 1152,1980.

7. Harker WG, Rothstein G. Clarkson D:

Enhancement of colony-stimulating activity production by lithium. Blood 49:263-267,1977.

8. Joffe RT, Kellner CH, Post RM: Lithium increases platelet count (let). New Eng J M-ed 311: 674-675,1984.

9. Joffe RT: Hematological effects of lithium potentiation of carbamazepine in patients with affective illness. Int Clin Psychopharmacol 3:53-57,1988.

10. Joyce RA, Chervenick PA: Lithium effects on granulopoiesis in mice following cytotoxic chemotherapy. In Rossof AH, Robinson WA (eds): Lithium Effects on Granulopoiesis and Immune Function. New York, Plenum Press 1980,p:145.

11. Kramlinger KG, Post RM: Addition of

lithium carbonate to carbamazepine:

Hematological and thyroid effects. Am J Psychiatry 147:615-620,1990.

12. Levitt U, Quesenberry P J: The effect of lithium on murine hematopoiesis in a liquid culture systems. N Eng J Med 302:713- 719,1980.

13. Murphy DL, Goodwin FK, Bunney WE:

Leukocytosis during lithium treatment. Am J Psychiatry 127:135-137,1971.

· 14. Pointud D, Clerc CA. Manegand G. eta/:

Essai de traitment due syndrome de Felty par le lithium. Sem Hop Paris 52:1719-1722,1976.

15. Ricci P, Bandini G, Franchi P, et al:

Hematological effects of lithium carbonate. A study in 56 psychiatric patients. Haematologica 66:627-633,1981.

16. Rossof A, Fehir KM: Lithium stimulation of granulopoiesis (let). N Eng J Med 298:280- 281,1978.

17. Rothstein G. Clarkson DR, Larsen W, et al: Effect of lithium on neutrophil mass and production. N Eng J Med 298:178-180,1978.

18. Shopsin B, Friedman R, Gershon S:

Lithium and leukocytosis. Clin P1uJrmacol Ther 12:923-928.1971.

19. Stein RS, Hanson G, Koethe S, et al:

Lithium-induced granulocytosis. Annals Intern Med 88: 809-910,1978.

20. Stein RS, Howard CA, Brennan M, et al:

Lithium carbonate and granulocyte production: Dose optimization. Cancer 48:2696-2701,1981.

21. Steinherz PG, Rosen G. Ghavimi F, et al:

The effect of lithium carbonate on leukemia after chemotherapy. J Pediatr 96:923-929,1980.

22. Servant D, Dane/ T, Goudemand M:

Lithium therapy in carbamazepine-induced agranulocytosis (let). Am J Psychiatry 145:381,1988.

··'reb ,. 7'tfl nerp,isi 14:3, 1992 - - - -- - - -- - -- - ³⁴⁹