(/Jilint5!-el uatantala t

FABAD Farın. Bil. Der.

8, 1-7, 1983

FABAD J. Pharm. Sd 8, 1-7,1983

(/Jilint5!-el uatantala ^t

Toksinlerin İnorganik

Hidrokolloidler Tarafından

Adsorpsiyonu

Nevin ÇELEBİ(*)

Özet İnorganik hidrokolloidlerin aluminyum silikat türevleri olarİ killer farmasötik teknolojide dahilen Ve haricen kullanılan ilaç

şekillerinin hazırlanmasında kullanılmaktadır. Bundan baska killer- den intestinal preparatıarda adsorban olarak da yararlanılmaktadır.

Kaolin ve kil intestinal enfeksiyonlara neden olan bakteri ve toksin- leri adsorbe etmektedirler. Toksinler protein ^yapısında olduklarından,

killerin yüzeyinde protein -kil kompleksi olu~turarak adsorplanmak-

tadırlar. Diyareye neden olan Pseudomonas aeruginosa toksini kaolin

tarafından adsorbe edilmekte ve kaolinin adsorpsiyon kapasitesi, pH,

katkı maddeleri, ^gıda maddeleri ve ilaçlar tarafından etkilenmekte- dir.

THE ADSORPTION OF TOXINS BY INORGANIC HYDROCOLLOIDS

Summary : The clays which are aluminium silicate derivates of inorganic hydrocolloids have been used in the preparation of dosage forms used internally and externally in pharmaceutica1 technology.

Clays can also be used as adsorbents in some intestinal preparations.

The clays and kaolin adsorb the toxins and bactericas causing the intestinal infections. As toxins are in the structure of proteins, they are adsorbed forming protein - clay complex on the surface of clays.

Pseudomonas aureginosa toxin causing diarrhea is adsorbed by kaolin and the adsorption capacity of kaolin is affected by pH, additives, food and drugs.

( *) A.ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötil{ Teknoloji Anabilim ^Dalı,

Tandoğan . Ankara.

1

GİRİŞ

· İnorganik hidrokolloidlerin farmasötik teknolojide en çok alu-

minyurıi silikat türevleri ^kullanıl---

maktadır- Killer bu tip mineralle- rin en seçkin örneğidir. Killerden farmasötik teknolojide dahilen ve haricen kullanılan ilaç şekillerinin hazırlanmasında yararlanılmakta­

dır. Haricen, merhem sıvağı, flas- ter sıvağı, losyonlarda · koruyucu ve viskozluk artırıcı olarak ayrıca

kimyasal analizlerde de kullanıl­

maktadır. Dahilen, suspansiyon- larda suspansiyon oluşturucu, da-

yanıklılığı artırıcı ( Stabilizan), emül:;iyonlarda ise emülsiyon oluş­

turucu olarak kullanılmaktadır (1).

Bağırsaklarda adsorpsiyon te- mini ^amacı ile kullanılan ilaç ^şe­

killerinin formüllerinde adsorban o.

larak görev ·alırlar. İntestina1 ad- sorban preparatların amacı intes- tinal irritasyonu önlemektir. Tok- sin ve bakteriler, intestinal epfek-

siyonların çeşitli tiplerinde diyare, kusma, mide bulantısı, karın ağ­

rısı ve krampların oluşmasına ne- den olmaktadırlar. Kaolin ve killer bakteri ve toksinleri adsorbe ede- rek, intestinal kanalın· mukoz za-

rını örterek tedavi etkisi göster- mektedirler. (2). ^Asırlar boyunca kaolin intestinal preparatlar içinde toksik ajanlar için en yüksek etki- li bir adsorban olarak kullanılma­

sıyla tanınmaktadır. Kaolinle ha-

zırlanmış birçok preparat farma- k_cpe ve_ kodekslerde. yer alll]:akta-

dır (3, ^4).

Toksinler, patojenik

maların salgıladıkları

organiz- proteinler-

dir. Mikrop kökenli olan birçok madde canlılar için toksiktir. Tok- sinler protein ^{yapısında olduğun­}

dan, killerin yüzeyindeki katyonik gruplarla yer değiştirerek adsorbe olurlar (5 - 9). Böylece kil yüzeyin- de protein - kil kompleksi oluş-

makta ve proteinler dır: .

tutulmakta-

Kil. minerallerinin kristal ya-

pılarında silisik asidin asit silanol

grupları yer almaktadır. Silanol

gruplarına ait protonlar diğer kat- yonlarla yer değiştirebilirler. Tok- sinlerin yapısında yer alan pozitif azot grubu (N +) kilin negatif si- lanol grubu ile yer değiştirerek

protein - kil kompleksinin ^oluşma­

sına neden olur. Katyon ^değiştir­

me ^olayı bir kemisorpsiyon (Kim- yasal adsorpsiyonl dur (10). ^Düşük protein konsantrasyonlarında. tek

tabakalı, yüksek protein konsant-

rasyonlarında ise çok ^tabakalı kompleksler oluşmaktadır. Tek ta-

bakalılarda protein kompleksinin

%20 si bozulmakta, çok tabakalı

komplekslerde ise daha büyük mik- tarda bozulma meydana gelmekte- dir. Proteinlerin tek tabakalılarda

daha kuvvetle tutulması, kulombik;

ve Van der Waals gibi kuvvetli bağ.

!ardan ileri gelmektedir (11, 12).

Midede toksinlerin karboksil

grupları dissosiye olmamakta bun- dan dolayı amino, imidazol ve gua- nidin grupları hidrokloril{ asitle yer

değiştirmektedirler. Toksinlerin po- zitif yükle yüklenmiş olmalarının

nedeni budur.

Killer alkaloidleri mide pH'sın­

da hidroklorik asit ^tuzları haline

dönüştürerek adsorplarlar. Aktive

edilmiş odun kömürü de fiziksel adsorpsiyon ile serbest alkaloidleri

uzaklaştırmada etkilidir. Bu neden- le killer ve aktive ^edilmiş odun kö- mürü alkaloid zehirlenmeleri ^ıçın antidot olarak kullanılmaktadır.

Gazlardan ^oluşan gastrointestinal

rahatsızlıklar, aktive edilmi.5 odun kömürü adsorpsiyonu ile giderile- bilmektedir (10).

1921 ^yılında WALKER (13) ta-

rafından yayınlanan bir çalışmada,

kaolinin intestinal enfeksiyonların

tedavisinde kullanılışının bakteri adsorpsiyonuna dayandığı açıklan­

mıştır. Bir ^{başka çalışmada} da; kao- lin aluminyum hidroksit karışımı­

nın Escherichia coli'yi adsorbe ede-

bildiği saptanmıştır (14).

GUNNISON VE MARSHALL'-

ın (15) yaptıkları çalışmada, kaoli- nin Escherichia coli, C!ostrid.ium welchii ve Lactobacillus acidophi·

Ius'u daha az adsorbe ettiği buna

karşın Staphylococcus aureus, Sar- cina lutea ve Bacillus subtilis'i da- ha fazla adsorbe ettiğini bulmuş­

lardır. Bunun nedeninin bakteri

varyasyonlarından kaynaklandığı

literatürde açıklanmaktadır.

Toksinlerin killer tarafınclan

adsorpsiyonunun kantitatif tayinini

sağhyan bir yöntem difteri toksi- ni kullanılarak geliştirilmiştir. Bu yöntem ile adsorbe edilen toksin

miktarı, flokülasyon işlemi kulla-

nılaralt kil - toksin kompleksi u-

zaklaştırıldıktan sonra, antitoksin ile kalan toksinin titrasyonu esa-

sına dayanmaktadır (16). Difteri toksini için aktive edilmiş attapul-

git ve kaolinin adsorpsiyon kapa- sitelerinin mukayesesi bu yöntem

kullanılarak tayin edilmiştir. Hal-

tzısal yapılı killerden olan aktive

edilmiş attapulgit'in difteri toksi- nini kaolinden 5 -8 kez daha fazla adsorbe ettiği ve diyare tedavisin- de kaolinden daha çok etkili oldu-

ğu saptanmıştır (16 - 20). Bu üs- tünlük, asitle yıkanmış aktive edil-

miş attapulgit ve kaolinle kıyas­

landığında da görülmüştür. Adsor-

ban killerin intestinal sistemde kul-

lanılmadan önce asitlik gastrik sı­

vıdan geçmesi gerektiği düşünülün­

ce, asitle yıkamanın önemli ^olduğu

anlaşılmaktadır. Son ^{yıllarda yapı­}

lan bir çalışmada, diyareye neden olan Pseudomonas aeruginosa tok- sininin kaolin ile adsorpsiyo- nunda, adsorpsiyon kapasitesine

değişik faktörlerin etkisi araştırıl­

mıştır (21, 22). Bu faktörler pH,

katkı maddeleri, gıda maddeleri ile

ilaçların etkisidir.

Kaolin diyare tedavisinde ge- rek yalnız gerekse antibiyotiklerle, antispazmotiklerle ve analjeziklerle kombine edilerek kullanılmıştır.

Şekil 1 de ^{görüldüğü} gibi, işa­

retlenmiş olan Pseudomonas aeru- ginosa toksininin, kaolin ^tarafın­

dan adsorpsiyonunda pH : 1 - 3 de en yüksek, pH : 4.1 de en ^düşük, pH : 5 · 6 arasında ortalama ad- sorpsiyon kapasitesi bulunmuştur.

Bu sonuçların nedeni, pH : 1.2 -

s.o

arasındaki toksin ve kaoli- nin yapısından ileri gelmektedir.

Adsorpsiyon özelliği fazla olan kao- linit tipi killerde adsorpsiyon için, iki ^değişik yüzey bulunmaktadır.

3

·- ...

z 6

o >-

~ 4

. o:: ~ 2

o .c

1 2 3 4 5 6 7 8

pH

Şekil ı Etiketlenmiş P. aeruginosa toksini ıçın kaolinin adsorpsi- yon kapasitesi üzerine ^pH'nın etkisi (Said, et al., 1980.)

Bunlar, ^yarık düzlemlerin düz • tabaka yüzeyleri ve partiküllerin

kırılmış olan uç köşeleridir (23).

Asidilt ortamda kaolinin düz - ta- baka yüzeyi ayrılma noktasında

negatif yük, uç ^noktaları ise po- zitif yük taşır (24). Katyonik mad- deler bu yüzden kaolinin düz ta- baka yüzeyinde, anyonik maddeler ise uç noktalarda adsorbe edilir- ler (25).

Pseudomonas aeru;rinosa tok- sininin bileşimi pH : 4.1 de izo- elektrik noktaya sahiptir. Toksinin

bu noktada nötr ^olması nedeniyle minumun adsorpsiyon gözlenmek·

tedir. pH : 4.1 den küçük ^değer­

lerde, toksinin molekülleri pozitif yüklenmekte, 4.1 den büyük pH de-

ğerlerde ise negatif yük ^taşımak- . tadır. Adsorpsiyon ^olayı Van der

Waals çekim kuvvetlerine göre mey- dana gelir. 4-1 den büyük pH de-

ğerlerde yükler arası çekim azaldı·

ğı için adsorpsiyon olayı Van der Waals çekim kuvvetinin etkisi ile meydana gelmektedir. Bir ^başka

çalışmada ise uç yüzeylerdeki yük-

ierin alkali ortamda pH : 7 - 8 de negatife dönüştüğü saptanmıştır

(24).

P. aeruginosa toksininin. kao- lin tarafından adsorpsiyonunda suspansiyon ajanlarının . olumsuz

~tkisi görülmüştür. Bu olayın ne- deninin Ha ve edilen . suspa_nsiyon

ajanlarının polimer veya viskoz karakterdeki özelliklerinden · dolayı olduğu düşünülebilir (22). Yüzey etken maddeler kaolin tarafından şiddetle adsorbe edilirler. Bu mad-

.cıerin adsorpsiyonu, bütün e:.~

sorpsiyon bölgelerinin yüzey etken maddenin molekülleri ile . dolması

ve misel teşkil etm_eleri ile oluş­

maktadır ('26). Misel oluşturan mad- delerin adsorpsiyonu, kritik misel konsantrasyonunun (eme) altında iyon değişimi ile cmc'nin üstünde ise, büyük ölçüde tüm molekünün

bağlanması ile olmaktadır (27). Ad-

sorpsiyon, bu maddelerin molekül- lerindeki zincir uzunluğuna, dal- lanma ve polar gruplarına . bağlı­

dır (28 -29). Yüzey etken maddeler yüzey gerilimini dü.5ürme özellik- l:::rinden dolayı kaolinin yüzeyinde birikirler ve Pseudomonas arerugi- no::a toksinini adsorvıarlar. .

Yapılan deneylerde gıda mad- delerinden süt ve sukrozıin (o/ol)

lciolinin tolı::sin ile adsorpsiyonun- da adscrpsiyon kapasitesini azalt-

tıkları saptanmıştır. Bunun nede- ninin, sütün yüzey aktivitesi pro- tein, tuz ve diğer maddelerden olu-

şan bileşiminin toksinin kaolin ile

yarışmaya girmesini engellemekte- dir. Bu yüzden adsorpsiyon kapasi- tesi azalmalüadır.

Bazı antibiyotiklerin kaolinin toksini adsorbe etme kapasitesini azarttıkları ~aptanmıştır. örneğin, Linlfomisin %32-3, Tetiasiklin '%21.I, Kloramfenikol %19.2, Am- pisilin %14.6 olarak kaolinin ad- sorp·siyon kapasitesini ai_altmakta-

dırlar. Bunun da nedeni antibiyo- tik.lerin. toksin ile _yarışma~;ı sonu- cu kaolinin adsorpsiyqn . kapasite- sini düşürmeleridir (22).

· Sonuç olarak, bİr kil ·tüı:ü olan

·ve yüksek ·adsorpsiyon kapasitesine

:;ahip kaolin, bugün barsak enfek-

siyonlarında ve özellikle . diyareye karşı kullanılan ~ar_masötik yapım­

ların terkiplerine yardımcı madde

0ıa~ak girmektedir. Ayrıca, bilhas-

sa alkaloitierden kaynaklanan ze- hirlenme olaylarında yine adsorp- siyon özelliğinden dolayı aktif kö- mürle b1rlikte kullanılması tedavı açısından önem arzetmelı:tedir.

Ancak bu olumlu · önerilerin

yanında şu bir kaç noktanında göz önün.de bulundurulması gerekmek- tedir: Kaolinler, doğal kökenli

.maddeleı: . olmaları nedeniyle gerek

s:ıflıkları ve gerekse adsorpsiyon özellikleri bakımından, kaynağına

göre değişkenlik ·· göstermektedir.

Bu nedenle farrriasötik' teknolojide

yukarıda bahsedilen amaÇlarla kul-

lanılacak olan kaolinin standardi- zasyonu .. gerekmektedir. Bundan

başka . birlikte formüle edildiği et-

l<en madde ve maddelerle arasın­

daki geçimsizlik veya stabilite so-

runlarının incel~nmesi gerekmek- tedir.

(Gelıiş Tarihi ; 4-10.19821 5

KAYNAKLAR

ı. İzgü, E., Baykara, T., «Türki- ye'de Bulunan Anorganik Hid- rokolloidlerin Farmasötik Özel- liklerinin İncelenmesi !» J. Fac.

Pharın. Ankara, 6, 255 - 273, 1976.

2. İzgü, E., Çelebi, N., «Türkiye'- nin ^Doğal Anorganik Hidrokol- loidlerinin Adsorpsiyon özel- likleri üzerine Araştırmalar.»

J. Fac. Phann. Ankara, 11, 136 - 153, 1981.

3. Martindale The Extra Phar- macopoeia 27 th Ed., The Phar- maceutical Press, London (1979), p. 94- 98.

4. British Pharmacopoeia (B.P.

1973), University House Camb- ridge 37 (1973), p: 259 - 260.

5. Mühlemann, H., Vegezzi, G., cEinflafluss der Qualitlit von Bolus alba auf seine Verwend- barkeit als Grundlage für Umschlagpesten und als Ora·

les Adsorbans», Phann. Acta.

Helv. 29, 11'2 -117, 1954.

6. Mühlemann, H. Vegezzi, G.,

«Einfluss der Qualitiit von Bo·

lus Alba auf seine Verwendbar·

keit als Grundlage zu Umsch- lagpasten und als Orales Ad- sorbens», Pharm Acta Helv., 29, 122 - 126, 1954.

7. Beveridge, E.G., Todd, K., «The Interaction of Escheriehia Co- li and Magnesium Trisilacate in Aqueous Suspensiom, J.

Pharın. Phannacol., 25, 741 - 744, 1973.

8. Stot.zky, G., Rem, L.T., «lnf·

luence of Clay Minerals on Microorganism I Montmorillo- nite and Kaolinite on Bacte-

riaı>, Can. J. Microbiol, 12,

547 - 563, 1966.

9. Bartell, P., Perzchala,

w . .

Tint, H., «The Adsorption of Ente- roviruses by Actavated Atta- pulgite», J. Amer. Pharm. ^As·

soc, 49, 1 - 4, 1960.

10. Dittert, L.W., «Sprowls Ameri- can Pharmacy» 7 th. Ed. PJWl.

Lippincott Company, 126 - 127, 1974.

ıı. Wayman, C.H., «Adsorption on Clay Mineral Surfaces», Proc.

Rudolp. Research. Conf., 4th Ruthers State Univ. 127-167 (Pub. 1967) 1965.

12. Hendricks, B.s., «Base Exchan- ge of Clay Mineral Montmoril- lonite for Organic Cations and its Dependence Upon Adsorp-

tion Due to Van der Waals Forces», J. Phys. Chem., 45, 65 -69, 1941.

13. Walker, R.R. Camb, M.D., «The Action and Uses of Kaolin in the Treatment of Asiatic Cho- lera», Lancet., 2, 273 - 276, 1921.

14. Smith, W., Camb, M.D., «A Comparison Between the Ad- sorptive Action of Kaolin, Alu- mine Mixture on Faecal Bac- terie>, Lancet., 1, 438 -439, 1937.

ıs. Gunnison, J.B., Marchall, M.S.,

«Adsorption of Bacteria By Inert Particulate Reagents», J.

Bacteriol., 33, 401 -409, 1937.

16. Barr, M., «Supperior Adsorbent Properties have been Demost- rated for Actived Attapulgite», J. Amer. Pharm. Assoc., 19, 85 - 87, 1958.

17. Dizdar, M.Y., «Kil Mineralleri»

Topraksu Genel Müdürlüğü Yayınları, 1 -10, 1979.

18. Barr, M., «Adsorption Studies on Clays II. The Adsorption of Bacteria by Activated Atta- pulgite, Holloysite, and Kao-

lin>>. J. Amer. Pharm. Assoc.,

46, 490 - 492, 1957.

19. Barr, M., Arnista, E.S., «Ad- sorption Studies on Clays III.

The Adsorption of Diphteria Toxin by Activated Attapulgi- tes, Holloysite and Kaolin>>, J.

Amer. Pharm. Assoc., 46, 493 - 497, 1957.

20. Barr, M., '.A:ctivated Attapulgi-

tesı>, Drug. Cosm. Ind., 86, 340-

342, 1960.

21. Kubota, Y., Liu, P.V., «An En- terotoxin of Pseudomonas Aeru- ginosa», J. Infections Diseases, 123, 97 -101, 1971.

22. Said, S.A., Shibl, A.M., Abdul- lah, -M.E., «Influence of Vari- ous Agents on Adsorption Ca- pacity of Kaolin for Pseudo- monas aureginosa Toxin», J.

Pharm. Sci, 69, 1238 -1239, 1980.

23. Ridout,

c.w.,

«The Adsorption of Atropine From Aqueous So- lution by Kaolin.» Pharm. Ac- ta Helv., 43, 4'2 -49, 1968.

24. Armstrong, N.A., Clarke, C.D.,

«Adsorption Sites Kaolin», J.

Pharm. Sci., 65, 373 -375, 1976.

25. Van Olphen, H., «An Introduc- tion to Clay Colloid Che- mistry», Interscience Publis- hers NewYork, 1963. p: 159-161.

26. Gorman, W.G., Guth, P.E.,

«Study of

tpe

Cation Exchan- ge Properties of Bentonite With Application to the Assay of Pharmaceuticals», J. ~·

Pharm. Assoc., 48, 21 - 26, 1959.

27. Ullmann, E., Thoma, K., Rupp- recht, H., «Mechanismus und Quantitativer Ablauf der Sorp- tion Kationischer Arzneistoffe an Kolloider

Arch. Pharm., 1968.

Kieselsaure», 301, 357 -363,

28. Otsuka, A., Sunada, H., Yone- zawa, Y., «Adsorption of Noni- onic Surfactants on Sulfathia- zole and Naphthalene and Flo- culation Defloculation Behavi- or, of these Suspensions»., J.

Phann. Sci., 62, 751 - 745, 1973.

29. Elworthy, P.H., Guthrie, W.G.,

«Adsorption of non - ionic Sur- factants at the Griseofulvin - Solution Interface», J. Pharm.

Pharmac., 22 (Suppl). 114 S - 120 S, 1970.

7