Kistik fibrozisli hastaların klinik ve laboratuvar özellikleri

T.C.

DİCLE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

KİSTİK FİBROZİSLİ HASTALARIN KLİNİK VE

LABORATUVAR ÖZELLİKLERİ

Dr. Lokman TİMURAĞAOĞLU TIPTA UZMANLIK TEZİ

T.C.

DİCLE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

KİSTİK FİBROZİSLİ HASTALARIN KLİNİK VE

LABORATUVAR ÖZELLİKLERİ

Dr. Lokman TİMURAĞAOĞLU TIPTA UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI Yrd. Doç. Dr. Velat ŞEN

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım değerli hocalarım; Ana Bilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Kenan HASPOLAT ve diğer hocalarım Prof. Dr. M. Ali TAŞ, Prof. Dr. M. Fuat GÜRKAN, Prof. Dr. Murat SÖKER, Prof. Dr. M. Celal DEVECİOĞLU, Prof. Dr. Aydın ECE, Prof. Dr. Ahmet YARAMIŞ, Doç. Dr. Ayfer GÖZÜ PİRİNÇÇİOĞLU, Doç. Dr. Gökhan BAYSOY, Doç. Dr. Mustafa TAŞKESEN, Doç. Dr. Meki BİLİCİ, Doç. Dr. Selvi KELEKÇİ, Yrd. Doç. Dr. Ali GÜNEŞ, Yrd. Doç. Dr. Servet YEL, Yrd. Doç. Dr. İlyas YOLBAŞ, Yrd. Doç. Dr. Velat ŞEN, Yrd. Doç. Dr. Tuğba TUNCEL, Yrd. Doç. Dr. Duran KARABEL, Yrd. Doç. Dr. Müsemma KARABEL, Yrd. Doç. Dr. İlhan TAN, Yrd. Doç. Dr. Ünal ULUCA, Yrd. Doç. Dr. Sabahattin ERTUĞRUL, Yrd. Doç. Dr. Fikri DEMİR, Yrd. Doç. Dr. Fesih AKTAR, Uzm. Dr. Sevgi YAVUZ, Uzm. Dr. Alper AKIN’a şükranlarımı sunarım.

Tez çalışmamın planlaması, yönlendirilmesi ve hazırlanmasında katkılarından dolayı tez hocam Yrd. Doç. Dr. Velat ŞEN’e, tezimin istatistiksel değerlendirmesi ve yazım aşamasında bilgilerinden faydalandığım Yrd. Doç. Dr. İlyas YOLBAŞ’a, tezimin yazım aşamasında bilgilerinden faydalandığım Yrd. Doç. Dr. Fesih AKTAR’a en içten dileklerimle teşekkür ederim.

Asistanlık süresi boyunca iyi ve kötü günleri paylaştığım tüm doktor arkadaşlarıma, ayrıca bölümümüzün hemşire ve personellerine teşekkür ederim.

Hayatımın her anında örnek almaya çalıştığım, bilgi ve tecrübelerinden istifade ettiğim, maddi ve manevi desteklerini benden esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürler.

ÖZET

Amaç: Kistik fibrozis (KF) otozomal resesif geçiş gösteren, epitel hücre membranındaki Kistik Fibrozis Transmembran Regülator (KFTR) adlı klor kanalının defekti sonucu ortaya çıkan ter bezleri, solunum, pankreas, gastrointestinal ve genital sistemin müköz bezlerini tutan metabolik bir hastalıktır. Bu çalışmada KF tanısı almış hastaların klinik ve laboratuar özellikleri incelendi.

Gereç ve Yöntemler: Bu çalışmada Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesinde Kistik Fibrozis tanısı almış hastaların klinik ve laboratuar özellikleri retrospektif olarak değerlendirildi. Bir veya daha fazla Kistik Fibrozis klinik bulgu taşıyan ve ter testi >90 mEq/L olan hastalar ile en az bir Kistik Fibrozis klinik bulgu taşıyan ter testi normal veya sınırda olan hastalar için iki mutasyon gösterilerek tanı alan hastalar çalışmaya dahil edilecekdi (Ter testi Macroduct yöntemi ile yapılmaktadır).

Bulgular: Bu çalışma 22 kız (%45,8) ve 26 erkek (%54,2) Kistik Fibrozisli olgudan oluşturuldu. Olguların cinsiyet, yaşadığı yer, tanı yaşı, hastaneye başvuru şikayeti, ilk yıl hastaneye başvuru sayısı, son yıl hastaneye başvuru sayısı, hastaneye başvuru mevsimi, hastaneye yatış sayısı, anne baba akrabalığı, kistik fibrozis kardeş öyküsü, fizik muayene bulguları, laboratuvar özellikleri, akciğer tomografi bulguları ve elektrokardiyografi bulguları değerlendirildi. Ayrıca son kontrolde, hastaneye başvuru şikayeti, fizik muayene bulguları, laboratuar bulguları, beslenme durumu, son balgam kültürü, akciğer grafisi bulguları, KF’e bağlı gelişen komplikasyonlar ve aldıkları tedaviler değerlendirildi. Olgularımızın 31’i (%64,6) Diyarbakır’da ikamet etmekteydi. Hastalarımız en sık ilk bir yaş içinde tanı almıştı. En sık başvuru şikayeti akciğer enfeksiyonudur. 14 (%29,2) hastanın KF kardeş öyküsü olduğu saptandı. En sık rastlanılan laboratuvar bozukluğu transaminaz yüksekliği ve anemi idi. Olgularımızın 30’unda (%62,5) anne baba akrabalığı vardı. Tanı aldıktan sonraki yıl ortalama hastaneye başvuru sayısı 8,88±5,24, son bir yıl içinde ortalama hastaneye başvuru sayısı 4,58±2,99 olarak bulundu. Son kontrolde 21 olgunun (%43,8) öksürük şikayeti ile başvurduğu, 18 olgunun (%37,5) fizik muayenede sekretuar rallerinin olduğu, ideal vücut ağırlığı yüzdesine göre 20 olgunun (%40,1) yetersiz beslendiği, en sık gelişen

komplikasyonun bronşektazi olduğu, balgamda en sık üreyen mikroorganizmanın pseudomonas aeruginosa olduğu ve hastalarımızın çoğunun insan deoksiribonükleazı ve pankreas enzim tedavisi aldığı saptandı.

Sonuç: Günümüzde KF hastalığı çocukluk döneminde ciddi sağlık problemlerine neden olmaya devam etmektedir. KF’li hastalarda komplikasyonu gelişimini önlemek için erken tanı ve tedavide multidisipliner yaklaşım hastaların yaşam kalitesinin artması için büyük önem taşımaktadır.

Anahtar Kelimeler: Kistik Fibrozis, çocuk, erken tanı ve tedavi

ABSTRACT

Objective: Cystic Fibrosis (CF) is a autosomal recessive metabolic disorder with defect chloride channel in the epithelial cell membrane named Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) that resulting sweat glands, pulmonary, pancreatic, gastrointestinal and genital tract mucous glands. In this stady were analyzed clinical and laboratory characteristic of patients diagnosed with CF.

Material and Methods: In this study were evaluated retrospectively by clinical and laboratory characterictics of patients who were diagnosed with Cystic Fibrosis in the Dicle University Faculty Medicine, Department of Child Health and Disease, Pediatric Pulmonology Unit. This study one or more of the Cystic Fibrosis clinical features bearing and sweat chloride test >90mEq/L in patients with at least one Cystic Fibrosis clinical feature that sweat chloride test is normal or borderline for patients with two mutations showing the diagnosed patients will be included. (Sweat chloride test performed by the method of Macroduct)

Result: This study consisted of 22 (45,8%) female and 26 (54,2%) male patients with Cystic Fibrosis. Cases’ gender, where they live, diagnosis age, reason for hospital admission, number of hospital admissions in the firs year, number of hospital admissions in the last year, hospital admissions season, number of hospitalizations, relatedness parents, sister or brother history of Cystic Fibrosis, physical examination findings, lung tomography findings, elektrocardiocraphic findings were evaluated. Also due to last control were evaluated cases’ reason for hospital admission, physical examination findings, labaratory findings, nutritional status, last sputum culture, chest X-ray findings, complications related CF and their treatment. 31 of our patients (64,6%) was living in Diyarbakır. Our patients were diagnosed most frequently in first year of age. Most commond initial complaints is a lung infection. Male patient more refers to hospitals during the winter season (p=0,02). 14 (29,2%) patients had a CF family history. Most frequent labaratory abnormalities were height transaminase and anemia was is. 30 patients (62,5%) had kinship parents. In the first year the average the number of applications to the hospital was found 8,88±5,24, and in the last year the average the number of applications was found 4,58±2,99. İn the last control; were fount that 21

patients (43,8%) had cough, 18 patients (37,5%) secretory crackles on physical examination, 20 patients (40,1%) were malnourished according to the percentage of ideal body weight, the most frequent complication was bronciectasis, the most common microorganism was Pseudomonas aeruginosa in sputum and many of our patients are being treated with pancreatic enzymes and human deoxyribonuclease.

Conclusion: Today CF disease continues to cause serious health problems in the childhood. To prevent the development of complications in patients with CF, early diagnosis and multidisciplinary approach in the treatment of CF is of great importance to increase the quality of life of patients.

Keywords: Cystic Fibrosis, child, early diagnosis and treatment

İÇİNDEKİLER

2.4. Kistik Fibrozis Patogenezi……….………..…..4

2.5. Klinik Bulgular………...……8

2.6. Kistik Fibroziste Mikrobiyoloji………...……12

2.7. Tanı………...…….14 2.8. Komplikasyonlar……….……….17 2.9. Tedavi……….…..….25 2.10. Prognoz………...32 3. GEREÇ ve YÖNTEMLER………...……33 4. BULGULAR………...…...34 5. TARTIŞMA………...…....49 6. SONUÇLAR……….…...55 7. KAYNAKLAR………...57 VI

ŞEKİLLER LİSTESİ

Şekil 1. KFTR proteini………..……3

Şekil 2. Gibson Cook Yöntemi………...…….15

Şekil 3. Macroduct yöntemi………...…….15

Şekil 4. Olguların cinsiyete göre dağılımı………..…34

Şekil 5. Olguların mevsimsel hastaneye başvuru sayısı………..…….…..37

Şekil 6. Olguların anne baba akrabalığı………...38

Şekil 7. KF kardeş öyküsü olan olgularda balgam şikayeti………....…39

Şekil 8. KF kardeş öyküsü olan olgularda dornaz alfa kullanımı…………...39

Şekil 9. Olguların son kontroldeki yaşları………..….42

Şekil 10. Olguların beslenme durumunun değerlendirilmesi (İVA%)…………43

Şekil 11. 0-2 yaş arası boya göre kilo persentilleri……….44

Şekil 12. Olguların vücut kitle indeksi………45

Şekil 13. KF’li olgularda gelişen komplikasyonlar………...….46

Şekil 14. Son bir yılda oral antibiyotik kullanım sıklığı……….47

Şekil 15. Son bir yılda intravenöz antibiyotik kullanım sıklığı………...47

TABLOLAR LİSTESİ

Tablo 1. KF’in farklı popülasyonlardaki insidansı ve taşıyıcılık oranı………....2

Tablo 2. KF’te yaşa göre klinik bulgular………...………...……9

Tablo 3. KF tanı kriterleri………...14

Tablo 4. Ter testi pozitifliğine yol açan hastalıklar………...…...16

Tablo 5. Amerikan Bilim Akademisi osteporoz ve osteopeninin önlenmesi için gerekli destek tedavisi………...…….…21

Tablo 6. KF’te karaciğer tutulum şekilleri………...……..24

Tablo 7. Akut pulmoner alevlenme bulguları………...…..25

Tablo 8. Havayolu temizleme teknikleri……….…...28

Tablo 9. KF için kesin ve rölatif kontrendikasyonlar………...……..30

Tablo 10. Yağda eriyen vitaminler için önerilen günlük doz………...32

Tablo 11. Olguların tanı aldıkları yaş …..………...…...34

Tablo 12. Olguların yaşadıkları yerler………...…….35

Tablo 13. Olguların hastaneye başvuru nedenleri………..35

Tablo 14. Öksürük, balgam, hırıltı ve solunum sıkıntısı olan olgular ……...36

Tablo 15. Olguların tanı aldıkları ilk yıl hastaneye başvuru sayıları………...36

Tablo 16. Olguların son bir yıl içinde hastaneye başvuru sayıları…………...36

Tablo 17. Olguların hastanede yatış sayıları………..37

Tablo 18. Olguların tanı anında fizik muayene bulguları………...40

Tablo 19. Olguların tanın anındaki anormal laboratuvar değerleri………40

Tablo 20. Olguların ekokardiyografi bulguları………....41

Tablo 21. Olguların batın USG bulguları………...41

Tablo 22. Olguların akciğer tomografi bulguları………...41

Tablo 23. Olguların son kontrolde başvuru şikayeti………...…...…42

Tablo 24. Olguların son kontroldeki fizik muayene bulguları…………...43

Tablo 25. Olguların son kontroldeki akciğer grafi bulguları………..…45

Tablo 26. Son kontrolde balgam kültüründe üreme………...48

Tablo 27. Olguların son kontrolde aldığı tedaviler………...48

KISALTMALAR

ABPA: Allerjik bronkopulmoner aspergillozis ASD: Artial septal defekt

BAL: Bronkoalveoler lavaj BT: Bilgisayarlı tomografi Ca: Kalsiyum

CI: Klor

DNA: Deoksiribonükleik asit ENaC: Epitelyal sodyum kanalları GİS: Gastrointestinal sistem IgA: İmmünglobulin A IgE: İmmünglobulin E IgG: İmmünglobulin G IgM: İmmünglobulin M IL: İnterlökin

IVA%: İdeal vücut ağırlığı yüzdesi KFBD: Kistik fibrozise bağlı diyabet

KFTR: Kistik fibrozis transmembran regülatör MRSA: Metisiline dirençli stafilococcus aureus Na: Sodyum

NBD: Nükleotid bağlama domaini NTM: Non tüberküloz mikobakteriler PFO: Patent foramen ovale

PHT: Pulmoner hipertansiyon PMNL: Polimorfo nükleer lökosit

TIS: Tobramisin inhalasyon solüsyonu TNF: Tümör nekrozis faktör

TY: Trikuspit yetmezliği ÜSY: Üst solunum yolu VKİ: Vücut kitle indeksi VSD: Ventriküler septal defekt

1.GİRİŞ ve AMAÇ

Kistik fibrozis (KF) otozomal resesif geçiş gösteren, beyaz ırkta daha sık görülen, popülasyonlar arasında insidans farklılığı gösteren, geni 7. kromozomun q22-31 bölgesinde Kistik Fibrozis Transmembran Regülatör (KFTR) proteini yapımından sorum olan genetik ve metabolik bir hastalıktır. Kistik Fibrozis doğumdan itibaren vücut organlarını etkileyen bir hastalıktır. Erken tanı ve tedaviye erken başlanması bu hasarı azaltmak açısından önemlidir.

KF farklı klinik ve laboratuar bulguları ile hastanelere başvurdukları için öncelikle bu hastalığı düşünmek gerekir. Otozomal resesif geçiş gösterdiğinden akraba evliliklerinin sık olduğu ülkemizde göz ardı edilmemesi gerekmektedir. Günümüzdeki imkanlarla birçok merkezde ter testinin yapılıyor olması bu hastalığın erken teşhisi için önemlidir. Ülkemizde halen yenidoğan tarama programının yapılamıyor olması, artık bir erişkin dönem hastalığı olarak da kabul edilen KF hastalığının erken teşhisi ve tedavisi açısından bir eksiklik olarak görülmektedir.

Kistik Fibrozis uzun süren tedavisi nedeniyle ailelerin tedaviye uyumu zor olmaktadır. Bu hastalık ile ilgili ailelerin bilgilendirilmesi tedaviye uyum ve tedavinin devamı açısından önem taşımaktadır.

Bu çalışma ile Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Göğüs Ünitesinde takipli 48 hastanın klinik ve laboratuar verileri retrospektif olarak incelendi.

Amaç: Bu çalışma Kistik Kibrozis tanısı konan hastaların klinik ve laboratuar bulgularını incelemek amacıyla yapıldı.

2. GENEL BİLGİLER

2.1. TANIM

Kistik fibrozis (KF) otozomal resesif geçiş gösteren, Kistik Fibrozis Transmembran Regülator (KFTR) adlı klor kanalındaki defekt sonucu ortaya çıkan solunum sistemi, pankreas, ter bezleri, gastrointestinal sistem ve genital sistemin müköz bezlerini tutan kompleks bir hastalıktır. KFTR’deki bozukluk, epitel hücre membranındaki klor transportunun bozulmasına, ekzokrin kanallarda defektin sonucunda su hareketinin yavaşlamasıyla beraber mukus birikimi ve duktuslarda tıkanıklığa sebep olur (1,2).

KF erken dönemde ciddi kronik akciğer hastalığına ve ekzokrin pankreas yetmezliğine sebep olabilir. KF değişik klinik tablolar ile karşımıza çıkmakla beraber; nazal polip, tuz kaybı, rektal prolapsus, kolelitiazis, pankreatit ve insüline bağımlı diyabet ile başvuran hastalarda KF araştırılmalıdır (3).

2.2. EPİDEMİYOLOJİ

Kistik fibrozis beyaz ırkta sık görülen bir genetik hastalıktır (4). Hastalığın görülme sıklığı 1/2000-3500 canlı doğumda birdir. Taşıyıcılık oranı 1/25 olarak bildirilmektedir. Hastalığın insidansı popülasyonlar arasında farklılık göstermektedir (5). (Tablo 1)

Tablo 1. KF’in değişik popülasyonlardaki insidansı ve taşıyıcılık oranı (6) Görülme sıklığı Taşıyıcılık oranı

Beyazlar 1/3330 1/29 Hispanikler 1/9000 1/46 Afrikalı Amerikalılar 1/15000 1/60 Asyalı amerikalılar 1/32100 1/90 2

2.3. GENETİK

1989’da KFTR geninin keşfinden beri moleküler genetik laboratuvarlarında, KF’li kromozomların popülasyonlardaki mevcut mutasyonları tanımlamak için hibridizasyon deneyleri ya da restriksiyon enzim analizi gibi moleküler tanı yöntemleri kullanılmaktadır (7,8).

KF geninde 1480 aminoasitlik KFTR olarak adlandırılan bir protein sentezlenmektedir (9). KFTR proteini, havayolu epiteli, pankreas, ter bezleri, karaciğer, submukozal bezlerde ve üreme organları gibi birçok hücrede bulunuyor. KFTR solunum yolu epitel hücre membranlarında klor kanalı olarak görev yapmakta ve diğer iyonların taşınmasında görev alır. Şekil 1’de KFTR proteini görülmektedir.

Şekil 1. KFTR proteini (6)

KFTR proteini: pro 222-243. Aminoasitler arası 1. transmembran domain, 433-584 aminoasitler arası NBD1, 590-831 aminoasitler arası R domain, 1135-1155 aminoasitler arası transmembran domain 2, 1219-1382 aminoasitler arası NBD2.

KFTR geninde günümüze kadar 1604 mutasyon tanımlanmıştır. En sık tanımlanan KFTR mutasyonu ekzon 10’da üç baz çiftli bir mutasyon sonucu oluşan 508. pozisyondaki fenilalanin kaybıdır (F508del) (10).

KFTR geni üzerinde tanımlanan mutasyonlar daha önceden beş sınıfa toplanmaktaysa da günümüzde altı ana sınıfa çıkarılmıştır (11,12).

Sınıf I Mutasyonlar: Bu sınıfta yer alan mutasyonlar dur kodonunun oluşmasına neden olduklarından kısa KFTR protein sentezine neden olurlar. Kısa KFTR proteininin klor aktivitesi yok veya çok azdır (13).

Sınıf II Mutasyonlar: Hücre içindeki işleyişe bağlı hatalardan sorumludurlar. KFTR proteini hücre yüzeyine ulaşamadığından sitozollerde bulunan 26S proteozomlarında parçalanır. KF hastalarında en sık görülen mutasyon olan delF508 mutasyonu bu sınıftadır (11,12).

Sınıf III Mutasyonlar: KFTR proteininin ATP fosforilasyonuna bağımlı olan düzenlenmesinde hataların meydana gelmesine neden olmaktadır (G551D örnek olarak verilebilir) (11,12).

Sınıf IV Mutasyonlar: KFTR proteininin kanal aktivitesi azalmıştır. Bu sınıf mutasyonlar genelde klor kanallarına şeklini veren aminoasitler etkilenmektedir (R117H ve R334W örnek olarak verilebilir) (11,12).

Sınıf V Mutasyonlar: Bu sınıftaki mutasyonlarda KFTR proteini yapımı azalır (T2789 örnek olarak verilebilir) (11,12).

Sınıf VI Mutasyonlar: Bu mutasyonlar KFTR proteininin düzenleyici özelliklerini etkileyen nükleotit değişikliklerine neden olmaktadır (11,12).

Sınıf I, II, III genelde klasik KF hastalığına neden olmaktadır. Sınıf IV, V hafif fenotipik özelliklerin görüldüğü ve pankreas fonksiyonlarının daha iyi olduğu sınıflardır (3).

2.4 KİSTİK FİBROZİS PATOGENEZİ

Kistik fibroz, egzokrin salgı bezlerindeki yapısal ve fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Bu hastalığın önemli karakteristik özellikleri; solunum yolunda kronik tıkanıklık ve infeksiyon, egzokrin pankreas yetersizliği ve terde yüksek elektrolit seviyeleridir. KFTR’deki fonksiyonel ve yapısal bozukluk, akciğer, pankreas,

ter bezleri, barsak, karaciğer, ve epididim gibi organların epitelyum hücre plazma membranında klor (Cl) transportunun bozukluğa yol açar (14,15). Akciğerler en sık tutulan organdır. Solunun yolunda sodyum ve klorün kontrolsüz salınımıyla mukoid salgı koyulaşır ve kronik akciğer hastalıklarına zemin hazırlar (16).

KFTR proteini, anyonların membranın elektrokimyasal gradiyenti sayesinde pasif olarak her iki yöne hareket edebildiği bir kanal oluşturur (17). Epitelyal hücrelerin apikal yüzeyinde yer alan bu protein transepitelyal iyon transportunda görev alır ve siklik adenozin monofosfata bağlı bir kanal olarak işlev görmekle beraber aynı zamanda epitelyal sodyum kanalı (ENaC) gibi bazı iyon kanallarını da regüle etmektedir. Sodyum (Na) transportundaki bozukluğun derecesi akciğer hastalığı ve malnütrisyonun derecesini ile ilişkili olduğu yapılan çalışmalarla belirlenmiştir (18). KFTR’in iyon transportu dışında immün sistem üzerinde etkisi olduğuna dair görüşler de ileri sürülmektedir fakat kesinlik kazanmamıştır (19). KFTR proteininin hava yolu düz kas hücrelerinin kalsiyum (Ca) salınımını düzenlediğini gösteren çalışmalar vardır (20).

KF hastalığında genin farklı mutasyonları, genetik düzenleyiciler ve çevresel özellikler klinik bulguları etkiler. KFTR genotipinin pankreas yetmezliği ile ilişkili olduğu kanıtlanmış olmakla beraber akciğer fonksiyonları ile benzer bir ilişki kanıtlanamamıştır (21). Hava yolu yanıtını düzenleyenler ve fibrozis sitokini olan “transforming” büyüme faktörü beta1 düzenleyici genler arasındadır (21). Mannoz bağlayıcı lektin 2 enfeksiyonların oluşmasında hazırlayıcı olmaktadır, hepatobiliyer komplikasyonların oluşmasında tümör nekrozis faktör alfa sorumlu tutulmuştur, antiproteazlar (alfa 1 antitripsin) ve detoksifikasyonda rol alan enzimler (glutatyon-S-transferaz) de KF’de klinik bulguların ortaya çıkmasından etken olarak gösterilmiştir (21).

2.4.1. Akciğer Hastalığının Patogenezi

KF’te hastaların büyük çoğunluğunun mortalite nedeni akciğer tutulumuna bağlı solunum yetmezliğidir. KF’te akciğer hastalığının patogenezini açıklamaya çalışan hipotezlerden biri ‘’düşük hacim hipotezi’’ dir (22). Bu hipoteze göre KFTR proteininin yapısal ve fonksiyonel bozukluğu sebebiyle sodyum (Na) emilimi artar, Cl absorbsiyonunda ise bozulma olur. Müküs salgılayan bezlerde sekresyonların

viskozitelerinin artmasına bağlı olarak perisiliyer sıvıda su hacminde azalma meydana gelmesi neticesinde obstrüksiyon ve buna bağlı olarak salgı bez fonksiyonlarında kayıplar oluşur. Sonuç olarak hava yolu üzerinde oluşan dehidratasyon, siliyer fonksiyonları bozar ve mukus tıkaçlarına neden olur ve bu da kronik bakteriyel enfeksiyonlara zemin oluşturur (22,23). KF’teki akciğer hastalığının patogenezini açıklamaya çalışan diğer hipotez de “tuz fazlalığı hipotezi” dir. Bu hipotezin savunduğu görüşe göre, KFTR’daki bozukluk sonucunda, solunum yolu sıvısındaki sodyum ve klor miktarının artmasına neden olur. Solunum yolları sıvısındaki beta defensin, laktoferrin, lizozim gibi antibakteriyel proteinlerin fonksiyonları, bu sıvıdaki tuz miktarına bağlıdır. KF’te solunum yolu sıvısındaki tuz miktarındaki artışa bağlı olarak bu proteinlerin fonksiyonlarında bozulmalar meydana gelir ve bu da kronik bakteriyel enfeksiyonlara zemin oluşturur (24).

KF hastalarında enfeksiyonun olmadığı durumlarda bile KF’li bronkoalveoler lavaj sıvısında inflamatuar sitokinlerden interlökin (IL) 1, 6, 8 ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) artar, anti-inflamatuar sitokinlerden IL 10, lipoksin ve doksaheksaenoik asitte ise azalma olduğu tespit edilmiştir (25,26). Bu da enfeksiyonun olmadığı durumlarda bile akciğerlerde inflamasyonun devam ettiğini gösteriyor.

KF’te ortaya çıkan inflamasyonun mevcut mikroorganizmaların yok edilmesi için gerekenden süre ve miktar olarak fazla olduğu görülmüş ve bunun sebebi olarak hava yolunda fazla bulunan IL-8 ve Lökotrien B4’ün çok sayıda nötrofilin o bölgeye göç etmesine neden olması olarak tespit edilmiş (27). KF’li hastaların solunum yollarındaki inflamatuar hücrelerin büyük çoğunluğunu polimorfo nükleer lökositler (PMNL) oluşturur. Bakterilerin ve PMNL’lerin parçalanması sonucu ortaya çıkan DNA’lar koyu olan sekresyonların daha da koyulaşmasına neden olur ve bu da obstrüksiyonun artmasıyla sonuçlanır. Proteazlar, fizyolojik koşullarda intraselüler ve ekstraselüler bakterilerin öldürülmesinde önemli rol üstlenmelerine rağmen, kronik hastalık durumunda proteaz-antiproteazlar arasındaki dengenin bozulması ile akciğer hasarı oluşmaya başlar, bu da bronşektazi ve amfizem ile sonuçlanır (27). Proteazlar arasında bilinen en önemli role sahip olan elastazdır.

Pseudomonas enfeksiyonunun da akciğer hasarında önemli role sahip olduğu bilinmektedir. Yapılan çalışmalar kistik fibrozlu hastalarının akciğerlerinde gelişen 6

pseudomonas aeruginosa infeksiyonlarının, epitel hücrelerdeki KFTR proteininin kaybıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Pseudomonas aeruginosa’yı diğer bakterilerden ayıran özelliği ise dış membranında yer alan oligosakkarit yapının, akciğerlerdeki epitel hücrelerin membranında bulunan KFTR proteinine bağlanabilmesidir (28).

2.4.2. Pankreas Hastalığının Patogenezi

Pankreas tutulumu ve KFTR genotipi arasında ilişki vardır ve ağır KF hasta grubu olarak nitelendirilen sınıf I, II, III mutasyonlar ile birlikte pankreatik yetmezlik daha sık gözlenir (29,30).

KF’te pankreatik sindirim enzimlerindeki yetmezliğin sebebi koyu ve yapışkan sekresyonların pankreatik kanalları tıkaması sonucu ortaya çıkar. Duktus lümeninde sekresyonların birikmesiyle, önce obstrüksiyon ve duktusta genişleme meydana gelir, sonrasında ise ekzokrin pankreas dokusunun hasar ve neticede fibrozis oluşur (31). Egzokrin fonksiyon kaybından sonra adacık hücre kaybı gelişir ve bunun sonucunda insülin direnci ve insülin yetersizliği sonucu diyabet gelişir (30).

2.4.3. Karaciğer Hastalığının Patogenezi

KF hastalarında, KFTR fonksiyonlarının bozuk olması nedeniyle safranın akışkanlığı ve alkalinizasyonunu bozarak safra kanalı obstrüksiyonu ve karaciğer patolojisinin ortaya çıkmasına neden olur. Periportal fibrozis gelişimi önce safra yolları hücrelerinin hasarı ile başlar. KF hastalarının çoğunluğunda gelişen karaciğer hastalığında karakteristik lezyonu biliyer tıkanıklık ve ilerleyici periportal fibrozisin oluşturduğu fokal biliyer sirozdur (32).

2.4.4. Barsak Hastalığının Patogenezi

KF hastalığında barsaklar hem birincil mukozal KFTR defektine bağlı olarak, hem de safra yolları ve pankreas tutulumuna bağlı olarak etkilenir ve malabsorbsiyona ait klinik bulgular oluşur. KF’te klor sekresyonundaki bozulma neticesinde yenidoğanlarda mekonyum ileusu ve obstrüktif barsak hastalığına neden olur (33).

2.5. KLİNİK BULGULAR

Kistik fibrozis birden fazla sistemi tutan bir hastalık olmasından dolayı geniş klinik bulgulara neden olmaktadır. Kistik fibroziste tüm yaş gruplarında en sık tutulan organ akciğerlerdir. Yaşa göre klinik bulgular Tablo 2’de verilmiştir.

2.5.1. Yenidoğan Dönemi

KF’li hastaların akciğerleri doğumda normal olmakla birlikte enfeksiyon ve buna bağlı olarak gelişen inflamasyon hızla ortaya çıkar. Akciğerdeki erken değişiklikler küçük hava yollarındaki mukus tıkaçlarına ve inflamatuar cevaba bağlı olarak ortaya çıkar. Öksürük, vizing, solunum sıkıntısı, takipne, retraksiyon gibi solunum semptomları hayatın ilk günlerinden itibaren başlayabilir ve bunların sonucunda hipoksi gelişir. Akciğer grafisinde yer değiştiren atelektaziler, havalanma fazlalığı ve pnömoniye ait bulgular izlenebilir (34).

Mekonyum ileusu en erken bulgudur ve hastaların %10-18’inde görülür (34). Daha çok sınıf 1, 2, 3 gibi ağır mutasyon tiplerinde daha sık görülse bile tüm sınıflarda görülebilir. Bu hastalar genellikle beslenme güçlüğü, kusma, batın distansiyonu, mekonyum yapamama şikayetleri ile başvururlar. İntestinal obstrüksiyon, peritonit, intestinal atrezi ve perforasyon gibi komplikasyonlar mekonyum ileusu gelişen hastalarda görülebilir (6).

Pankreatik yetmezlik KF’li olguların %85-90’ında görülür (35). Pankreatik yetmezlik oluştuğunda yağlı, kötü kokulu, çok miktarda ve sık gaita yapma gibi şikayetler olur. Batında distansiyon ve gaz problemleri görülebilir. Bunların neticesinde kilo alamama ve malabsorbsiyon bulguları oluşabilir (6).

Koyulaşmış safranın intrahepatik safra kanallarını tıkamasına bağlı olarak hastaların %0,7’sinde gelişebilen uzamış sarılık, hepatomegali ve splenomegali görülebilir. KF neonatal kolestazis saptanan tüm olgularda araştırılmalıdır (36,37).

Tablo 2. KF’te yaşa göre klinik bulgular (6) Yenidoğan Dönemi

Öksürük, vizing, takipne, retraksiyon Akciğer grafisinde havalanma artışı Atelektazi

Mekonyum ileusu, mekonyum tıkaç sendromu Solunum sıkıntısı

İntestinal atrezi Kilo alamama

Uzamış sarılık (indirek hiperbilirübinemiye bağlı) Yenidoğanın hemorajik hastalığı

Süt Çocukluğu ve Çocukluk Dönemi

Tekrarlayan bronşiyolit, akciğer enfeksiyonu, atelektazi, bronşektazi Tekrarlayan veya kronik ishal

Yağlı, pis kokulu gaita, batın distansiyonu Rektal prolapsus, invajinasyon

Büyüme geriliği ve kilo alamama

Hiponatremik hipokloremik metabolik alkaloz Hipoproteinemi, yaygın ödem

Tekrarlayan sinüzit, nazal polipler

Akut pankreatit, kolestaz, safra taşı, biliyer siroz Anemi

Adölesan ve Erişkin

Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu, bronşektazi, hemoptizi Kronik sinüzit, tekrarlayan nazal polip

Tekrarlayan pankreatit

Distal intestinal obstrüksiyon sendromu Pankreatik yetmezlik

Gecikmiş puberte

Konjenital bilateral vaz deferens yokluğuna ikincil azospermi Diabetes mellitus

2.5.2. Süt Çocukluğu ve Çocukluk Dönemi

KF hastalarında üst solunum yolu (ÜSY) ile ilgili en önemli iki klinik durum nazal polip ve kronik rinosinüzittir. Nazal polipler genelde çok sayıdadır eksizyon sonrası %60 oranında tekrarladığı belirtilmektedir (38). Frontal ve sfenoid sinüsler genellikle aplazik veya hipoplaziktir (39). Çocuklarda nadir bir bulgu olmasına rağmen mukosel varlığında KF araştırılmalıdır (39). KF’te genellikle pansinüzit görülür (40). Kronik rinosinüzüt ve nazal polip, ÜSY’da disfonksiyona, solunan havasının iyi filtre edilememesine, nemlendirilememesine ve sonuç olarak ilave patojenlerin de devreye girmesiyle yaşam kalitesinde bozulmaya yol açar (39).

KF’te sinüzite sebep olan mikroorganizmalarla alt solunum yolu enfeksiyonlarına sebep olan mikroorganizmalar aynıdır. Üst solunum yolu birincil yerleşim yerleridir. Bundan dolayı tedavide özelikle KF’e özel patojenleri kapsayan, Pseudomonas aeroginosa’yı da içeren antibiyotik tedavisi 3-6 hafta süreyle verilmelidir (41).

KF’te en sık tutulan organ akciğerlerdir ve akciğer tutulumu yaşam kalitesini belirleyen en önemli faktördür aynı zamanda mortalite ve morbiditenin en önemli sebebidir (42). En sık görülen semptom öksürüktür, başlangıçta kuru iken, giderek balgamlı bir hal alır, öksürük kronik ya da tekrar edicidir. Erken yaşlarda düzelmeyen ya da tekrar eden pnömoni, vizing atakları, kronik öksürük gibi sebeplerle sık sık hastanelere başvurmaktadırlar. En erken bulgu göğüs ön-arka çapındaki artıştır. Akciğer enfeksiyonlarının devam ettikçe bronşektazi, atelektazi, kor pulmonale, çomak parmak oluşumu, solunum yetmezliği gibi bulgular görülmeye başlar ve yaşam kalitesi belirgin ölçüde azalır (42). Özellikle üst loblarda görülen bronşektazi KF için geç ama tipik bir bulgu olarak kabul edilmektedir (43).

Akciğer hasarını belirleyen birden fazla faktör vardır. Mutasyon cinsi, kötü çevre şartları (sigara dumanına maruziyet), kız cinsiyet, pankreatik yetmezlik, büyüme geriliği, kontrolsüz diyabet, antiinflamatuar ve antioksidan sistemi etkileyen düzenleyici genlerdeki mutasyonlar akciğer fonksiyonlarının daha hızlı bozulmasına yol açan faktörlerdir (44,45).

Hastaların %85’inde ekzokrin pankreas tutulumu gözlenmektedir. Pankreas fonksiyon bozukluğu genellikle 3 yaş civarında olur. 6 aydan önce pankreas fonksiyon bozukluğu gelişenlerin prognozu kötüdür. Pankreatik yetmezlik sonucu tekrarlayan pankreatit ataklar, anemi, rikets, ciltte döküntüler, hipoproteinemiye bağlı ödem, yağda eriyen vitamin eksikliklerine bağlı kanama diyatezi, keratokonjunktivit gibi komplikasyonlar gelişebilir (36,46,47).

Rektal prolapsus yaklaşık %20 oranında görülür ve daha çok 3 yaşın altında sıktır (36,46). Anal kanaldan dışarı çıkan koyu kırmızı, mukuslu, bazen kanlı bir kitle görünümündedir. Sıklıkla 5 yaşa kadar spontan düzeldiği belirtilmektedir (46). Apandisit, gastroözefajial reflü, invajinasyon, distal intestinal obtrüksiyon sendromu oluşabilecek gastrointestinal hastalıklar arasında sayılabilir (46).

Kistik Fibrozis hastalarının %27-35’inde karaciğer tutulumu görülebilir ve akciğer tutulumu dışında en sık ölüm nedenidir (48). KFTR sadece intra ve ekstrahepatik safra kanallarını ve safra kesesini döşeyen epitel hücrelerinin apikal yüzeyinde bulunur (49). KFTR fonksiyonunun azalması ya da olmaması neticesinde safranın akışkanlığını ve alkalinizasyonunu azaltarak intrahepatik safra kanallarının koyulaşmış safra ile tıkanmasına, toksik safra asitleri ve sitokinlerin açığa çıkmasına, hepatosit zedelenmesi ve sonuçta biliyer fibrozis gelişmesine yol açmaktadır (50).

Özellikle sıcak havalarda fazla miktarda tuz kaybı eğer tuz alımı yetersiz ise hayatı tehdit eden dehidratasyon ile sonuçlanabilir. Terden fazla miktarda tuz kaybı olması nedeniyle oral tuz alımının yetersiz olması durumlarda dehidratasyon, hipokloremik hiponatremik metabolik alkaloz (Psödo-Bartter Sendromu) gelişebilir (51).

2.5.3. Adölesan ve Erişkin Dönemi

Klinik bulguların daha hafif olduğu olgular erişkin yaşa kadar tanı almayabilir. Ayrıca erken tanı ve tedavi yöntemleri de KF hastalarının erişkin yaşa kadar ulaşmasında etkilidir (6).

Bu yaş gurubunda tekrarlayan nazal polipler, tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, kronik öksürük ve balgam çıkarma, pansinüzit, bronşektazi bu yaş grubunda en sık

başvuru nedenleridir. Alerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) bu yaş gurubunda görülebilir. ABPA varlığında hastanın KF açısından araştırılması gerekir. Akciğer bulguları kötüleştiğinde, infiltrasyon artışında ABPA araştırılmalıdır (52).

Hastaların %5’inde intrahepatik kanalların obstrüksiyonu sonucu gelişebilen fokal biliyer siroz görülür ve genellikle 15 yaşından sonra bulgu vermeye başlar. Biliyer siroz portal hipertansiyona ve özefagus kanamalarına neden olabilir (53).

KF hastalarında kemik mineral dansitesinde azalma, büyüme geriliği ve pubertede gecikme adölesan dönemdeki endokrinolojik bulgular olarak karşımıza çıkabilir. Olguların %30’unda yirmi beş yaşın üzerindeki KF ile ilişkili diyabet görülebilir. Diyabet görülmese bile %40 olguda glikoz toleransının bozuk olduğu tespit edilmiştir (46). D vitamini eksikliği, hareketsizlik ve sık steroid kullanımına bağlı olarak osteoporoz görülebilen ciddi klinik bulgulardır (54).

Konjenital bilateral vazdeferensin olmaması veya atrofik olması nedeniyle erkeklerin %98 oranında azospermik ve sterildir; kadınlarda ise mukus tıkaçları nedeniyle gelişen kronik servisit, malnütrisyon nedeniyle fertilite azalmıştır (55).

2.6. KİSTİK FİBROZİSTE MİKROBİYOLOJİ

Kistik fibroziste morbidite ve mortalitenin en sık sebebi solunum yollarına ait enfeksiyonların oluşturduğu tablodur. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae ve Burkholderia cepacia kompleks en sık enfeksiyona sebep olan mikroorganizmalardır. Erken yaşlarda Stafilococcus aureus ilerleyen dönemlerde ise Pseudomonas aeruginosa daha fazla solunum yolu enfeksiyonlarında izole edilen patojendir. Daha az sıklıkla solunum yolu enfeksiyonlarına yol açan mikroorganizmalar; İnfluenza virusü, Respiratuar sinsityal virus ve Aspergillus fumigatustur. Son yıllarda non-tüberküloz mikobakteriler, Stenotrophomonas maltophilia ve Achromobacter xylosoxidans gibi bakterilerin enfeksiyonları gösterilmiştir (56,57).

Pseudomonas aeruginosa; başlangıçta izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşları nonmukoid koloni tipindedir. Bu suşlar genellikle birçok antibiotiğe duyarlıdırlar. Bu devrede yoğun bir antimikrobiyal tedavi ile eradikasyonun sağlandığını belirten çalışmalar vardır (58). Ancak ilerleyen zamanlarda olguların çoğu “mukoid”

Pseudomonas aeruginosa suşları ile kronik enfeksiyon gelişmektedir. KF hastalarında enfeksiyonun kronikleştiğinin önemli belirteçlerinden biri mukoid P.aeruginosa suşlarının saptanmasıdır. Mukoid P.aeruginosa suşları solunum yolunda, aljinattan zengin biyofilmler oluşturur. Biyofilmi oluşturan hücreler ekzopolisakkarit matriks sayesinde ortamda bulunan besin maddelerini yoğunlaştırabilmektedir. Böylece akciğerdeki immün yanıttan ve antibiotiklerin etkisinden korunabilmektedirler (59,60).

S.aureus; KF hastalarında solunum yollarında ilk izole edilen mikroorganizmadır (61). Morbidite ve mortalitesi yüksek olmayan bu bakterinin P.aeruginosa’nın kolonizasyonunu kolaylaştırdığı belirtilmiştir (62). Metisilin dirençli S. aureus (MRSA) suşları ile enfeksiyon oranı normal popülasyonda arttığı gibi KF hastalarında da arttığı gösterilmiştir. Farklı merkezlerde bu oran %0-23 arasında olduğu belirtilmiştir (63). MRSA’nın KF hastalarındaki klinik önemi kesin olarak ortaya konamamıştır (6).

H.influenzae; çocuk KF olgularında sık izole edilen bu bakterinin KF hastalarının akciğerlerinde oluşan patolojideki rolleri henüz net değildir (22,64).

Burkholderia cepacia kompleks; bu gurup içinde farklı genomlar bulunmaktadır. Hızla ilerleyerek nekrotizan pnömoniye sebep olan bakteriler bu guruptadır. Bu gurup içindeki bakteriler hastadan hastaya hızla bulaşabilmekte ve birçok antibiotiğe karşı direnç geliştirebilmektedirler (65,66).

Non-tüberküloz mikobakteriler (NTM); bu gurup bakteriler özellikle ileri yaş KF olgularında enfeksiyona sebep olabilmektedir. NTM’nin KF kliniği üzerine olan etkileri konusunda farklı veriler bulunmaktadır. KF hastalarında en belirgin klinik tabloya mycobacterium abscessus yol açar (67).

Aspergillus ve diğer mantarlar; mantarlar KF olgularında sık izole edilmektedir. Candida albicans ve aspergillus fumigatus sık izole edilen mantarlardır. KF’te aspergillus türleri astım, alerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA), aspergilloma ve nadiren doku invazyonu yaparak enfeksiyona sebep olabilirler. KF’te aspergilloz tanısı zor konulmaktadır çünkü klinik bulgular başka enfeksiyonlar ile karışmaktadır (68,69).

2.7. TANI

Amerikan KF kurumu tarafından tanımlanan KF tanı kriterleri tablo 3’te verilmiştir.

Tablo 3. KF tanı kriterleri (70)

Bir veya daha fazla karakteristik fenotipik özellik veya KF olan bir kardeş öyküsü veya

Yenidoğan döneminde pozitif tarama testi Ve

İki veya daha fazla kez terde yüksek klor konsantrasyonu gösterilmesi veya İki KF mutasyonunun gösterilmesi veya

Anormal nazal potansiyel farkı

2.7.1 Prenatal Tanı

Gebeliğin 10. haftasında alınan koryonik villus örneğinden veya 15-18. haftalarda yapılan amniosentez sıvı kültürlerinden elde edilen fetal hücrelerden yapılan DNA mutasyon analizleri ile KF prenatal tanısı için en güvenilir yöntemlerdir (71).

2.7.2. Yenidoğan Taraması

Topuk kanında immunreaktif tripsinojen (IRT) tayini KF düşünülen olgular için yenidoğan tarama testi olarak kullanılmaktadır. KF’li yenidoğanlarda IRT değerleri yüksektir ancak sağlıklı yenidoğanlarda da yüksek değerler görülebilir. Doğumda yüksek buluna IRT testinin tekrar edilmesi önerilmektedir ancak bunun yerine genelde yapılabiliyorsa ter testi veya mutasyon analizi tercih edilmektedir. Ülkemizde KF için yenidoğan tarama testi uygulanmamaktadır (72).

2.7.3. Ter Testi

İlk kez 1959 yılında tanımlanmıştır. KF hastalarının büyük çoğunluğunda ter testi tanı koydurucudur. Ter testi (Gibson Cooke tekniği veya Macroduct tekniği) deneyimli personel tarafından uygun merkezlerde yapılması yanlış sonuçların önüne geçmek için gereklidir (6).

Gibson Cook yöntemi ile 5-7 dakika 2-3 mA’lik akım uygulanır ve ter bir pedde toplanır. Terde klor konsantrasyonu; 0-40 mmol/L arasında ise normal, 40-60 mmol/L arasında ise şüpheli, 60 mmol/L ve üzerinde bir değerse yüksek olarak kabul edilir (73).

Macroduct yönteminde 5 dakika 1,5 mA’lik akım uygulanır ve ter kapiller tüpte toplanır. Toplanan terde bakılan klor konsantransyonu 0-60 mmol/Larasında ise normal, 60-90 mmol/L arasında ise şüpheli, 90 mmol/L ve üzerindeki değerler yüksek olarak kabul edilir (74). Şekil 2’de Gibson Cook yöntemi, Şekil 3’te Macroduct yöntemi ile ter toplama işlemi görülmektedir.

Şekil 2. Gibson Cook Yöntemi (6)

Şekil 3. Macroduct yöntemi (6)

Terde klor konsantrasyonuna bakılırken yanlış pozitif sonuçların olabileceği akılda tutulmalıdır. Tablo 4’te ter testini pozitif yapan hastalıklar görülmektedir.

Tablo 4. Ter testi pozitifliğine yol açan hastalıklar (6) Adrenal yetmezlik, konjenital adrenal hiperplazi Malnütrisyon

Atopik dermatit, egzema, ektodermal displazi Otonomik disfonksiyon

Glikojen depo hastalığı tip 1 G6PD eksikliği

Hipotiroidi, hipoparatiroidi Nefrojenik diyabetes insipitus Anoreksiya nervoza

Yanlış ter testi uygulaması

Doğumdan sonra ilk 48 saatinde terde elektrolit düzeyleri geçici olarak yüksektir ve ilk haftadan sonra düzeyler normale düşer. Yenidoğanlarda kabul edilen 2 haftasını tamamlamış ve 3 kilonun üzerindekilere yapılabilmesidir. Kortikosteroid alan, sistemik hastalığı olan, dehidratasyonu olan ve ödemli hastalarda test ertelenmelidir (6).

2.7.4. Mutasyon Analizi

KFTR geninde 1600’ün üzerinde mutasyon gösterilmiştir (6). Genellikle her toplumda sık görülen mutasyonlar taranmaktadır çünkü tüm mutasyonların test edilmesi şimdilik mümkün görünmemektedir. Mutasyon saptanamaması hastanın KF olmadığını göstermez.

2.7.5. Akciğer Tutulumunun Değerlendirilmesi

KF hastalığının en sık etkilediği ve ne fazla çeşitlilik gösterdiği organ akciğerlerdir. Sınıf I, II, III hastalarda solunum fonksiyon testlerindeki bozulma daha belirgin olmasına karşın klinik bulgular daha hafiftir; sınıf IV, V mutasyonlara sahip olanlarda ağır akciğer hastalığına yakalanma riski yaşın ilerlemesiyle belirgin şekilde artar (75).

2.7.6. Pankreas Tutulumunun Değerlendirilmesi

Pankreas yetersizliğine bağlı bulguların ortaya çıkması için bezin %98 harabiyetinin olması gerekir. Fekal yağ, fekal elastaz ya da serum tripsinojen ile pankreas fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılan parametrelerdir (6).

2.7.7. Nazal Potansiyel Farkı Ölçümü

Nazal potansiyel farkı (NPF), burun mukozasında transepitelyal potansiyel farkının ölçüldüğü elektrofizyolojik bir testtir. KF’te sodyum emiliminde artma ve klor absorbsiyonunda azalma olması sebebiyle transepitelyal bir fark meydana gelir. KF hastalarında nazal transepitelyal potansiyel farkı normale göre iki, üç kat daha fazladır.

NPF, terde elektrolitlerin ölçümü gibi KFTR proteininin aktivitesinin bir göstergesidir ve KF için bir tanı yöntemi olarak kabul görmüştür. KF’e özgü gastrointestinal, pulmoner semptomların daha silik olduğu ve ter testinin normal veya sınırda yükseklik saptanan atipik KF olgularında kullanılmaktadır (76).

2.7.8. Atipik Kistik Fibrozis

Bu hastalarda genellikle tek organ tutulumu vardır ancak ter testi normal veya sınırdadır. Çoğu hastada pankreas ve akciğer fonksiyonları normale yakındır. Bu hastalara tanı konabilmesi için nazal potansiyel farkı ölçümü ile KFTR fonksiyon bozukluğunun gösterilmesi veya her iki KFTR geninde KF’e yol açan mutasyonların gösterilmesi gerekmektedir (6).

2.8. KOMPLİKASYONLAR

2.8.1. Solunum Sistemi Komplikasyonları Nazal Polip ve Sinüzit

KF hastalığı üst solunum yollarında genellikle nazal polip ve kronik pansinüzite sebep olur. Üst solunum yolu enfeksiyonları iyi tedavi edilmediğinde aynı mikroorganizmaların alt solunum yoluna ilerlemesine sebep olurlar (6).

Bronşektazi

Solunum yollarının kronik enfeksiyonuna bağlı olarak tahrip olması sonucu gelişir ve genellikle 1.dekattan sonra KF hastalarının çoğunda görülür. Özellikle üst lablarda bilateral bronşektazi tipik bir bulgudur (43,44).

Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis (ABPA)

Aspergillus fumigatus antijenlerine karşı alerjik reaksiyon ile ortaya çıkan fakat akciğer invazyonu yapmayan bir tablodur (77).

ABD KF vakfı tarafından 2001 yılında oluşturulan ABPA tanı kriterleri (77) 1. Başka bir nedenle açıklanamayan akut veya subakut klinik kötüleşme (öksürük, vizing, egzersiz intoleransı, egzersiz ile indüklenen astım, solunum fonksiyon testlerinde bozulma, balgam miktarında artma)

2. Steroid almayan bir hastada IgE düzeyinin 1000 IU/mL üzerinde olması 3. Antihistaminik almayan bir hastada aspergillus alerjik cilt testi pozitifliği veya spesifik IgE antikor varlığı

4. Serumda A.fumigatus presipitan antikor veya spesifik IgG varlığı

5. Standart tedaviler ile düzelmeyen akciğer grafisi ya da tomografide yeni saptanan lezyonlar (infiltrasyon, mukus plakları, bronşektazi).

ABPA tedavisinin iki amacı vardır. Birincisi steroid tedavisi ile inflamasyonun önlenmesi ikincisi antifungal tedavidir (78). Tedavide sistemik kortikosteroid kullanılmalıdır. Oral prednizolon tedavisi 0,5-2 mg/kg/gün (maksimum günlük doz 60 mg) başlanır, 1-2 hafta sonra semptomların durumu, radyografi, serum IgE düzeylerine ve spirometri değerlerine bakıldıktan sonra doz azaltılmaya başlanır. Steroid tedavisine yanıt alınamazsa tedaviye itrakonazol eklenir (78). İtrakonazol 5 mg/kg/gün tek doz 3-6 ay kullanılır (78).

Hemoptizi

KF’te genelde endobronşial kanama olur. Kronik ve tekrarlayan enfeksiyonlar sonucunda solunum yollarının tahrip olması sonucunda hemoptizi görülür. Hipersplenizime bağlı trombositopeni, K vitamini başta olmak üzere diğer vitaminlerin eksiklikleri hemoptizi oluşmasına katkı sağlar. Balgamda çizgi şeklinde kanama hafif hemoptizi olarak kabul edilirken 24 saatte 250 ml’den fazla kanama şiddetli kanama olarak kabul ediliyor. Ailenin kanamayı tarif etmesi tanı için yeterlidir. Kanamayı arttırabilmesi nedeniyle göğüs fizyoterapisi yapılmamalıdır. Tedavide; protrombin zamanı uzamış ise K vitamini yapılır, hipotansiyon veya hematokritte anlamlı düşme varsa sıvı veya kan transfüzyonu yapılabilir. Kanamayı durdurmak için vazopressin, tranekasamik asit kullanılabilir. Kanama devam ederse bronşial embolizasyon, bronşial arter ligasyonu yapılabilir (79,80).

Pnömotoraks

Ağır havayolu obstrüksiyonuna bağlı distal hava yollarının sekresyon ile tıkanması sonucu alveollerdeki hava basıncı artar. Alveolerdeki basınç fazla olduğundan hava daha sonra interstisyuma doğru hareket eder ve pariyetal plevranın yırtılması sonucu pnömotoraks oluşur. Ağır obstrüktif akciğer hastalığı pnömotoraks için bir risk faktörüdür ve pnömotoraks gelişen hastaların %75’inde FEV1 değeri beklenen değerinde %40’ından daha düşük olduğu bulunmuş. Hastalar genellikle nefes darlığı ve göğüs ağrısı ile başvururlar. Tanı sıklıkla akciğer grafisi ile konur. Hafif vakalarda konservatif tedavi ağır vakalarda toraks tüpü, su altı drenaj, plörodezi uygulanabilir (81,82).

Atelektazi

KF’ in nadir bir komplikasyonudur. Genellikle ileri yaşlarda görülür (42). Solunum Yetmezliği

KF’li hastalarda akciğer fonksiyonlarının uzun dönemde bozulmasına bağlı gelişir. Genellikle erişkin hastalarda görülür (6).

2.8.2. Endokrin Komplikasyonlar Kistik Fibrozise Bağlı Diyabet (KFBD)

Pankreas hasarının yıllar içinde artmasına bağlı olarak adacık hücre harabiyeti ve insülin eksikliği sonucu KFBD gelişir. Glikoz metabolizmasındaki bozukluğa bağlı olarak malabsorbsiyon, anormal barsak geçiş zamanı, beslenememe, enfeksiyonlar ve karaciğer disfonksiyonu gelişebilmektedir (83). KFBD daha sıklıkla 20’li yaşlarda görülmekle beraber görülme oranı yaş ile beraber artış göstermektedir (84). KFBD diğer diyabet tiplerinden farklı bir sınıfta değerlendirilmektedir (83). KFBD bulguları net olmamakla birlikte; vücut ağırlığının artmaması, büyüme hızında azalma, pubertal gelişimin geri olması, poliüri, polidipsi, ve sebebi açıklanamayan solunum fonksiyonlarında bozulma gibi bulgular KF’li hastaların diyabet açısından değerlendirilmelidirler (85). Tanı diğer diyabetin diğer tipleri için kullanılan kriterler ile konur (83). KFBD tedavisinde beslenmenin düzenlenmesi ve gereğinde insülin tedavisi başlanır.

Büyüme Geriliği ve Gecikmiş Puberte

KF’li hastaların %20’sinin yaşa göre vücut ağırlığının persentil değerleri 5’in altındadır (83). KF hastalarının %17’sinin yaşa göre boy uzunlukları 5 persentilin altında olduğu gösterilmiş (86). Büyüme ve gelişme geriliği endokrin bozukluğa bağlı olmasa da kronik enfeksiyon ve beslenme bozukluğuna bağlı oluşur. Gastroözefageal reflü, hepatobilier hastalık, yetersiz pankreas enzim desteği ve kronik sistemik steroid kullanımı da büyüme geriliği ve gecikmiş pubertenin sebepleri arasında sayılabilir (85).

KF’li erkek hastaların %98’i bilateral vas deferans yokluğu, veya atrofisine bağlı olarak sterildir. İzole konjenital bilateral vas deferans atrofisi bulunan hastaların %70’inde KFTR geninde mutasyon olduğu belirlenmiş (87).

KF’li kız hastalarda kronik hastalık, koyulaşmış servikal mukus sekresyonu ve anovulasyon sebebiyle azalmış fertilite meydana gelir (85).

Kemik Mineralizasyon Bozukluğu

KF’li hastalarda malnutrisyon, vitamin malabsorbsiyonu, sık kortikosteroid kullanımı, kalsiyum absorbsiyonunda bozulma, fizik aktivitede azalma, sık enfeksiyon ve seks hormon düzeyinin azalmasına bağlı olarak görülebilmektedir. Kemik mineral dansitesinin -2.5 SD’un altında olması osteoporoz, -1 SD ile -2.5 SD arasında olması ise osteopeni olarak belirtilmektedir. Yapılan çalışmalarda erişkin KF hastalarında osteoporoz prevalansı %20-31, osteopeni prevalansı ise %31-51 olarak bulunmuştur (88). Tablo 5’te Amerikan Bilim Akademisinin KF’li hastalarda osteoporoz ve osteopeninin önlenmesi için gereken destek tedavileri gösterilmektedir.

Tablo 5. Amerikan Bilim Akademisi osteoporoz ve osteopeninin önlenmesinde gerekli destek tedavisi (83)

Kalsiyum Yenidoğan-1 yaş: 200-300 mg/gün 1-3 yaş: 500 mg/gün

4-8 yaş: 800 mg/gün 9-18 yaş: 1300 mg/gün 19-50 yaş: 1000 mg/gün D vitamini 800-1000 U/gün

Egzersiz Fizik aktivite

Seks steroidleri Östrojen ve testesteron tedavisi Büyüme hormonu Rutin kullanılmamaktadır

2.8.3. Gastointestinal Komplikasyonlar

Kistik fibroziste barsak, karaciğer, pankreas ve safra kesesine ait komplikasyonlar izlenebilir. Genellikle yapışkan ve koyulaşmış sekresyonlara bağlı gelişmektedir (6).

Mekonyum İleusu

KF hastalarında %10-20 oranında görülür ve en erken bulgularından biridir (89). Koyu ve yapışkan mekonyum distal ince barsakta obstrüksiyon ve proksimalde genişlemeye sebep olmaktadır. Safralı kusma, batında şişlik ve 48 saat içinde mekonyum yapamama ile kendini gösterir. Ayakta direk karın grafisinde sağ alt kadranda köpüksü görünüm karakteristik bir bulgudur. Tedavide lavman, düzelme olmazsa cerrahidir (90).

Mekonyum Tıkaç Sendromu

Koyulaşmış mekonyuma bağlı olarak kolonda tıkanıklık meydana gelmesiyle oluşur. Tedavisinde kontrast madde ile lavman, düzelme olmazsa cerrahi olarak tedavi edilir (90).

İnvajinasyon

KF hastalarının %1’inde ve genellikle 10 yaş civarında görülür (91). Genellikle ileoçekal bölgede görülür. Klinikte kramp tarzı karın ağrısı, kanlı gaita görülebilir. Ayakta karın grafisi spesifik değildir. Ultrasonografide transvers kesitlerde target görünümü, longitudinal kesitlerde peudokidney görünümü spesifiktir. Tedavisinde kontrast madde ile redüksiyon, düzelmeyenlerde cerrahi tedavi gereklidir (92)

Distan İntestinal Obstrüksiyon Sendromu

Yapışkan ve koyulaşmış mekonyuma bağlı gelişir. KF hastalarının yaklaşık %10-20’sinde görülür (92). Karın ağrısı, distansiyon, sağ alt kadranda kitle ve kabızlık semptomları olabilir. Suda çözünen kontrast madde tanı ve tedavide faydalıdır, N-asetilsisteinli enema obstrüksiyonun açılmasında fayda sağlayabilir, yanıt alınamazsa cerrahi tedavi gerekir (93).

Gastroözefageal Reflü

Öksürük, abdominal basınç artışı, fizyoterapiye bağlı olarak gelişir ve görülme sıklığı %26-50’dir (94).

Fibrozan Kolonopati

Yüksek doz pankreatik enzim tedavisine bağlı olduğu düşünülen kolonda fibrozis ve striktür gelişmesidir. Genellikle sağ kolon tutulumu görülür. Karın ağrısı, karın şişliği, kabızlık ve kanlı gaita görülebilir. Tedavide enzim dozunun ayarlanması ile düzelmeyenlerde cerrahi tedavi uygulanır (95).

Apandisit

KF hastalarında genellikle koyulaşmış sekresyona bağlı olarak gelişir. KF hastalarında inflamasyon ve hassasiyet olmadan da ultrasonografide apendiks genişlemiş bulunabilir. Akut apandisit genel popülasyonda %7 iken KF hastalarında %1-2’dir. Koyulaşmış sekresyonların apandisite karşı koruyucu olabileceği düşünülmektedir. Bununla beraber geç tanı perforasyon ve apse gelişimine sebep olabilir (96,97).

Rektal Prolapsus

KF hastalarında tanı koydurucu ilk bulgu olması nedeniyle önemlidir ve %20’sinde görülebilmektedir. Genellikle üç yaşında altında görülür. Kliniğinde; anal kanaldan dışarı çıkan koyu kırmızı, mukuslu bazen de kanlı olabilen bir kitle görünümü vardır. Genellikle üç yaş sonrasında spontan olarak geriler, nadiren cerrahi tedavi gerektirir (95).

Malabsorbsiyon

KF hastalarında %59-92 arasında görülebilir (98). Malabsorbsiyona yol açan faktörler; pankretaik duktusta anormal KFTR fonksiyonu, pankreatik enzim ve bikarbonat eksikliği, safra kaybı ve ince barsak motilitesinde azalmadır (99).

Pankreatik Yetmezlik

Sınıf I-III mutasyonlarda daha sık görülür. Klinikte yağ ve karbonhidrat malabsorbsiyonu, yağlı kötü kokulu gaita görülebilir. Vitamin ve mineral eksikliklerine bağlı semptomlar kliniğe eklenebilir. Tedavide pankreas enzim replasmanı gerekirse vitamin ve mineral desteği verilir (98).

Pankreatit

KF’li hastaların %0,5-1,7 oranında akut tekrarlayan veya kronik pankreatit görülebilir (31).

Karaciğer Tutulumu

İnsidansı %27-35 olmakla beraber KF hastalarında erken gelişen bir komplikasyondur (100). Tablo 6’da karaciğer tutulum şekilleri görülmektedir.

Tablo 6. KF’te karaciğer tutulum şekilleri (6) Asemptomatik hipertransaminazemi Hepatosteatoz

Neonatal kolestaz Fokal bilier siroz

Multilobüler biliyer siroz

Safra kesesi veya safra yolları taşı

Mikro safra kesesi veya atretik sistik kanallar Ana safra kanal yokluğu

Sklerozan kolanjit Karaciğer yetmezliği

KF hastalarında karaciğer hastalığına ait klinik bulgular karaciğerdeki patolojik değişiklerden meydana gelir ve sadece erken lezyonlar geri döndüğünden erken teşhis önemlidir bu sebeple yılda en az bir defa karaciğer fonksiyon testlerine bakılmalıdır (101,102). Kolestazisli bebeklerde orta zincirli trigliseridleri içeren mamalar daha büyük çocuklarda orta zincirli yağ asitleri kullanılabilir. Yağda eriyen vitamin düzeyleri yılda 1-2 defa değerlendirilmelidir ve eksik olan vitaminler tedaviye eklenmelidir (102). Karaciğer hastalığının en ağır komlikasyonlarından biri portal hipertansiyondur. Portal hipertansiyon; ösefagus varisleri, splenomegali, hipersplenizm ve karın ağrısına sebep olur. Karaciğer zedelenmesi yapabilmesi sebebiyle hepatit A ve B aşıları mutlaka yapılmalıdır (6).

2.8.4. Diğer Komlikasyonlar Kor Pulmonale

KF hastalığında akciğer hatalığına sekonder geliştiği için geç dönemde ortaya çıkmaktadır. Etyolojide kronik hipoksiye sekonder gelişen pulmoner arter basınç artışı rol oynar (44). KF’te kor pulmonalenin klinik blirtileri; PaCO2’in 45 mmHg’dan yüksek olması, PaO2’in 50 mmHg’dan düşük olması, zorlu vital kapasitenin (FVC) beklenen değerin %60’ından düşük olması ve EKG’de sağ aks deviasyonu olarak sayılabilir (103).

2.9 TEDAVİ

2.9.1 Akciğer Hastalığı Tedavisi

KF hastalarında mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni akciğer hastalığıdır. Akut pulmoner alevlenme bulguları tablo 7’de verilmiştir.

Tablo 7. Akut pulmoner alevlenme bulguları (6) Balgam renginde değişiklik ve miktarında artış Halsizlik, düşkünlük

Öksürük ve dispnede artış İştahsızlık, kilo kaybı Yüksek ateş

Pulmoner fonksiyonlarda en az %10 azalma

Akciğer enfeksiyonunu düşündüren yeni radyolojik bulgular Yeni oluşmuş veya artmış hemoptizi

Akut pulmoner alevlenme tedavisinde genellikle kombine, yüksek doz ve 2-3 hafta süreyle antibioterapi verilmelidir.

Erken Eradikasyon Tedavisi

KF’li hastalarda erken eradikasyon tedavisi kronik kolonizasyonu önlemek için yapılır. Burada asıl önemli olan P.aeruginosa’nın kronik kolonizasyonunu önlemektir.

Danimarka’da 1989’dan beri uygulanan ve “Kopenhag protokolu” olarak bilinen tedavi yaklaşımında inhale kolitsin ve oral siprofloksasin tedavisi uygulanmaktadır (104). Doz aralığı ve doz süresinin giderek arttığı bu rejimde 2-3 hafta intravenöz betalaktam ve aminoglikozid tedavisi sonrasında 2-3 ay inhale kolistin veya tobramisin ile intravenöz siprofloksasin tedavisi uygulanabilir (105).

S.aureus Enfeksiyonu Tedavisi

Hafif enfeksiyonlar oral antibiyotikler kullanılır; sefazolin, fusidik asit, flukloksasilin veya klindamisin verilebilir. Tedavi süresi atağın şiddetine göre 2-4 haftadır. MRSA üreyen hastalarda vankomisin, teikoplanin veya linezolid kullanılabilir (106).

P.Auruginosa Tedavisi

Genellikle kombine antibiotikler tercihe edilir. Hafif enfeksiyonlarda inhale tobramisin veya kolistin, oral siprofloksasin ile beraber kullanılabilir. Ağır enfeksiyonlarda betalaktam grubu antibiotikler ve aminoglikozid kombinasyonu intravenöz olarak verilebilir. Tedavi süresi 2-4 haftadır (106).

Tüberküloz Dışı Mikobakteri (NTM) Enfeksiyonları Tedavisi

KF’li hastalarda özellikle erişkin dönemde enfeksiyonlara neden olabilir. Mycobacterium avium kompleks (MAC) KF’li hastalarda en sık görülen NTM’dir. Tedavisinde makrolidler, rifampisin ve etambutol ile üçlü tedavi önerilir (106).

Mantar Enfeksiyonları Tedavisi

Nadir görülen bir durumdur. Balgamda en sık aspergillus izole edilir. Alerjik bronkopulmoner aspergillozis tablosu oluştururlar. Bağışıklığı baskılanmış hastalarda daha sık akciğer enfeksiyonlarına sebep olabilir. Tedavide itrakonazol, amfoterisin b, varikonazol, kaspofungin kullanılabilir (106).

Kronik Kolonizasyon Tedavisi

Kronik kolonizasyon; P.aeruginosanın son altı ay içinde ardı ardına alınan ve aralarında en az bir ay bulunan üç kültürde üremesi olarak kabul edilir (107). P.aeruginosa ile kronik kolonize olan hastalar düzenli inhale antibioterapi almaları gerekir ve bunun için; tobramisin inhalasyon solusyonu (TIS) ve kolistin kullanılmaktadır. TIS; P. aeruginosa ile kronik kolonize olan hastalarda 12 saat arayla 300 mg nebulizatörle verilir, iki dozun arası en az 6 saat olmalıdır. Bu tedavi 28 gün boyunca verilir, ardından 28 gün ilaç kullanılmaz ve bu şekilde tekrar edilir (106). İnhale kolistin ve TIS karşılaştırıldığı bir çalışmada her iki tedavinin balgamda bakteri miktarını azalttığı ve sırasıyla FEV1’i %0.37 ve %6.7 arttırdığı gösterilmiştir (108). P.aeruginosa ile kolonize olan tüm hastalarda solunum fonksiyonlarını düzenlemek ve akut pulmoner alevlenmeyi önlemek için oral makrolid tedavisi 6 ay süre ile uygulanabilir. 15 kg altındakilere 10 mg/kg, 40 kg altındakilere 250 mg, 40 kg üzerindekilere 500 mg tek doz, haftada 3 kez verilmelidir. Azitromisin 6 ay altındaki hastalarda kullanılmaz. Kronik S.aureus kolonizasyonu için rutin olarak antibioterapi önerilmemektedir (106).

Kistik Fibroziste Mukolitik Tedavi

KF hastalarında KFTR protein işlevi bozuk olduğundan sekresyonlar daha koyudur. KF hastalarının balgam yapısı PMNL’lerin parçalanması sonucu DNA ve F-aktin bol miktarda bulunmasından dolayı diğer akciğer hastalıklarından farklıdır ve müsin içerikleri daha azdır. KF hastalarında kanıtlanmış iki mukolitik tedavi vardır (6).

1) Dornaz alfa (rekombinan insan DNaz): Bu ilaç serbest DNA’yı yıkmak ve böylece mukusun vizkoelastisitesini azaltıp klirensini arttırmak amacıyla kullanılıyor. Yapılan çalışmalarda enfeksiyon sıklığı ve şiddetinde azalma olduğu tespit edilmiştir (109). Günde bir kez tercihen fizyoterapiden önce kullanılması önerilmektedir. Yan etki olarak; laranjit, faranjit, ses kısıklığı, göğüs ağrısı ve konjonktivit yapabilir (6).

2) Hipertonik salin: Solunum yolu yüzey sıvısının hidrasyonunu arttırarak mukosilier klirensi arttırmak için KF hastalarında kullanılmaktadır. Balgam

indüksiyonu için %3’lük fizyoterapiye yardımcı olmak için %6-7’lik salin kullanılır (110)

Bronkodilatör Tedavi

Bu amaçla kullanılan beta-2 agonistler bronkodilatasyonun yanında mukusun klirensini arttırmakta ve bronşial hiperaktiviteyi önlemektedir. İnhale bronkodilatör tedavinin göğüs fizyoterapisi ile beraber kullanıldıklarında daha etkilidirler. İnhale beta-2 agonistlerin beta-2 gün ile 4 hafta arasında kullanımları ile solunum fonksiyonlarında iyi yönde gelişme olduğu belirlenmiş olmasına rağmen, daha uzun süre kullanımları ile bu iyileşmenin devam etmemektedir (111).

Fizyoterapi

Fizyoterapide kısa dönemde; havayolu direncini azaltmak, havayolu obstrüksiyonunu azaltmak, egzersiz toleransı ve ventilasyonu geliştirmek amaçlanmıştır. Uzun dönem ise; solunum problemlerinin ilerlemesini geciktirmek ve optimal solunum fonksiyonlarını sağlamaktır. Havayolu temizleme teknikleri tablo 8’de görülmektedir.

Tablo 8. Havayolu temizleme teknikleri (6) Postural drenaj ve perküsyon

Aktif solunum teknikleri döngüsü Otojenik drenaj

Pozitif ekspiratuar basınç (PEP)

Havayoluna ossilasyon yaptıran aletler (Flutter, Acapella) Yüksek frekanslı göğüs duvarı ossilasyonu

Egzersiz

Küçük çocuklarda sekresyonların atılması için en önemli mekanizma öksürmedir. Kooperasyon eksikliğinden dolayı erken dönemde vibrasyon, perküsyon ve postüral drenajı içeren pasif bronşiyal drenaj teknikleri uygulanır. İki yaşın üzerindeki çocuklarda aktif solunum teknikleri uygulanmaya başlanabilir. Bu solunum kontrolu, torakal ekspansiyon egzersizleri ve zorlu ekspirasyon tekniğinden oluşmaktadır.

Otojenik drenaj tekniğinin amacı ekspire edilen hava akım hızlarını artırmak ve peribronşiyal basıncı düşük tutmaktır. Periferde yer alan mukusun mobilizasyonu amaçlanır. Pozitif ekspiratuar basınç ile kollateral ventilasyonunu arttırmak ve solunum yolu kollapsını önlemek için kullanılır. Havayolunda ossilasyon sağlayan aletler ezpirasyon sırasında PEP ile beraber ossilasyon oluşturarak sekresyonların atılmasını yardımcı olmaktadır. Egzersiz Solunum yollarının açılıp kapanmasını kolaylaştırarak ventilasyonu arttırır ve böylece sekresyonların atılmasını kolaylaştırır (6).

Non-invaziv Mekanik Ventilasyon Tedavisi (NİMV)

Bu tekniğin amacı üst solunum yolunda maske kullanarak ventilasyon sağlamaktır. Hava yolu temizleme teknikleri sırasında nefes darlığı olan hastalarda tercih edilebilir (112).

Akciğer Transplantasyonu

Akciğer transplantasyonunun süt çocuklarında en sık nedeni konjenital kalp hastalığı iken diğer yaş guruplarında kistik fibrozistir. Akciğer transplantasyonu terminal dönem KF hastaları için yaşam süresi ve yaşam kalitesini arttıran bir yöntemidir (113). Kerem ve arkadaşlarının kriterleri göre FEV1 <%30 olan, beslenme durumu ve egzersiz toleransı bozuk hastalar transplant açısından değerlendirilmelidir; ayrıca FEV1 <%30, PaO2 <55mmHg veya PaCO2 >50 mmHg olan hastalarda 2 yıllık ölüm oranının %50’nin üzerinde olduğu gösterilmiştir (114).

Akciğer transplantasyonu canlı vericiden lob transplantasyonu veya kadavradan akciğer transplantasyonu şeklinde yapılmaktadır. Kistik fibrozis hastalarının transplantasyon sonrası 5-7 yıllık yaşan süresi %60-70’tir (115). İlk yıl en sık ölüm nedeni enfeksiyonlar iken sonrasında bronşiyolitis obliterans ilk sırada yer alır. Bronşiyolitis obliterans transplantasyonun beşinci yılından sonra %70 kadar görülmektedir ve genellikle solunum yetmezliğine ilerlemektedir (116).

KF için akciğer transplantasyonunun kesin ve rölatif kontrendikasyonları tablo 9’da gösterilmiştir.

Tablo 9. KF akciğer transplantasyonu için kesin ve rölatif kontrendikasyonlar (6) Kesin Kontrendikasyonlar

Aktif malignite

Hepatit B veya C enfeksiyonu Ciddi akut hastalık

Aktif tüberküloz

Major psikiyatrik hastalık

Diğer organ disfonksiyonları (Ciddi kardiak, renal, hepatik hastalık) Rölatif Kontrendikasyonlar

Ventilatöre bağlı solunum yetmezliği Obezite (VKİ>25)

Ağır beslenme bozukluğu (VKİ<18) HIV enfeksiyonu

Burkholderia cenocepacia enfeksiyonu

Tüberküloz dışı mikobakteri enfeksiyonlarında çoklu ilaç direnci Torasik cerrahi öyküsü

Uzun dönem yüksek doz steroid tedavisi almış olmak Psikososyal problemler

Ciddi osteoporoz veya kas iskelet hastalığı Diğer organların minör disfonksiyonu

2.9.2. Gastrointestinal Sistem Tedavisi

Karaciğer tutulumundaki tedavi amacı hepatik zedelenmeyi, portal hipertansiyonu ve siroz gibi komplikasyonları önlemektir. KF’e bağlı karaciğer hastalığı gelişen hastalarda halen en iyi tedavi seçeneği ursodeoksikolik asittir. Ursodeoksikolik asit 20 mg/kg/gün dozunda kullanılmaktadır (6)

Pankreas tutulumunda pankreatik enzim replasmanı ve vitamin desteği verilmektedir (6).