İlaçların Kullanılma Yolları ve Emilme
T.C.
ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ VETERİNER FAKÜLTESİ
FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI
2-139
• Farmakokinetik ilaçların;
• Emilimini
• Kan ve dokulara dağılımını
• Biyotransformasyon (BT)’a uğramalarını ve
• Vücuttan atılmalarını matematik modellerle inceleyen bilim dalıdır.
FARMAKOKİNETİK
Farmakokinetik
İlaçların Emilmesi
• İlaçların emilimi
uygulandıkları yerlerden kan dolaşımına girmesi
anlamına gelir.
Genel
Bilgiler
• İlaçların; vücutta belli bir organı veya dokuyu,
• Belli bir etkeni (bakteri, parazit vb)
etkileyebilmeleri için etki yerlerine belli bir eşik yoğunluğu aşacak miktarda ulaşmaları
gerekmektedir.
• İlaçların etki yerlerine ulaşmaları
• İlk aşamada uygulama yerlerinden emilmesi
• İkinci aşamada kan dolaşımı aracılığı hedef bölgeye götürülmesi ile olur.
Genel Bilgiler
• Emilme hızı
• İlaçların fiziko-kimyasal özellikleri (iyonizasyon, partikül büyüklüğü, kristal yapısı)
• Uygulama yolu (Ağızdan, Deri, DA, Kİ, Dİ vb)
• Emilim yüzeyinin genişliği
• Emilim alanındaki kan akımı (damarlaşma)
• Ödem
• İlacın farmasötik şekli
Genel Bilgiler
• Emilme hızı
• Formülasyona damar daraltıcı veya genişletici bir madde katılması
• Yerel veya sistemik bir dolaşım yetmezliği bulunup bulunmamasına göre değişiklik gösterir.
Genel Bilgiler
• Bir ilacın emilmesi, vücutta dağılması, BT’u ve atılması olaylarında hücre zarlarından geçmesi gerekir.
• Bu nedenle
• İlaçların zarlardan geçmesi ile ilgili olayları,
• İlaç moleküllerinin dağılması ile ilgili fizikokimyasal özellikleri ve
• Bu geçişi etkileyen zarların yapısını bilmek son derece önemlidir.
Biyolojik Zarlar ve İlaçların Geçişi
• İki katmanlı lipit tabaka ile bunların arasında gömülü proteinlerden yapılmıştır.
• Zarın kalınlığı 40-50 A° (1 A°= 0.1 nm)
• Zar lipitlerinde (fosfolipit) suyu ve yağı seven gruplar bulunur.
• Bunlardan
• Yağı seven (lipofilik) gruplar zarın dışında
• Suyu seven (hidrofilik) gruplar zarın iç
katmanlarında düzgün bir şekilde sıralanmıştır.
Hücre zarı
Hücre zarı
• Zarda fosfolipit tabakanın yanı sıra glikoprotein de bulunur.
• Lipit ve protein oranları hücre çeşidine göre değişiklik göstermektedir.
• Alyuvarlarda ağırlık hesabına göre zarın
• % 60’ı protein
• % 31’i fosfolipit
• % 9’u kolesteroldür.
Hücre zarı
• Lipit / protein oranı
• Miyelin kılıfında 4/1
• Karaciğer hücrelerinde 1.4/1
• Bağırsak epitel hücrelerinde 1/4.6
• Lipit tabaka kolesterol ve fosfolipitlerden yapılmıştır.
• Kolesterol bu tabakaya dayanıklılık katar ve akıcılığını etkiler.
Hücre zarı
• Lipit tabakada hem doymuş hem de doymamış yağ asitleri bulunur.
• Doymamış yağ asitlerinin artması zarın akıcılığını artırır.
• Zar lipitlerinde doymamış yağ asitlerinin fazla olması çeşitli oksitleyici maddelere karşı zarın dayanıklılığını azaltır.
Hücre zarı
• Hücre zarları başlıca dört gruba ayrılır:
• Tip I: Yüksek lipit içeriğine sahip zarlardır ve genelde sinir sisteminde bulunurlar.
• Tip II ve III: Etkin taşımanın söz konusu olduğu zarlardır.
• Tip IV: Böbrek glomerüllerinde ve karaciğer paranşiminde bulunan büyük delik ve kanallar içeren zarlardır.
Hücre zarı
• Zar proteinleri de suyu seven (hidrofilik) ve
sevmeyen (hidrofobik) olmak üzere ikiye ayrılır.
• Suyu sevenler zarın dış katmanlarında, sevmeyenler iç kısmında bulunurlar.
• Zar proteinleri
• Hücre zarının yapısını oluştururlar.
• Enzim
• Reseptör ve
• Taşıt (ATPaz) olarak görev yaparlar.
Hücre zarı
• Hücre zarlarındaki glikoproteinler
• Zarın sadece dış yüzeyinde bulunurlar.
• Hücreye kimlik kazandırırlar.
• Viral reseptör olarak iş görürler ve
• Antijenik özellik taşırlar.
Hücre zarı
• Hücre zarlarında 4 A° çapında delikler bulunur.
• Bu delikler çeşitli maddelerin süzülme ile zarın bir tarafından diğerine geçişini sağlarlar.
• Proteinlerin oluşturduğu kanallar da iyonize maddelerin (Na+, K+, Ca++ ve Cl- gibi) geçişini sağlarlar.
Hücre zarı
• İlaçların zarları geçişinde başlıca;
• Molekül büyüklüğü ve biçimi
• Emilme yerindeki çözünürlükleri
• İyonlaşma dereceleri
• İyonize ve iyonize olmamış moleküllerin yağda çözünme oranları önem taşır.
İlaçların Geçişi
• İlaçlar emilirken
• Damar endoteli,
• Bağırsak (tek katlı) ve
• Deri (çok katlı) epiteli gibi hücresel bariyerleri aşaması gerekir.
İlaçların Geçişi
• Basit difüzyon
• Etkin taşıma
• Kolaylaştırılmış difüzyon
• Endositozdur.
• Bunlara
• Süzülme ve
• İyonofor aracılığı ile taşınma eklenebilir.
İlaçların zarları geçişinde aracılık
eden olaylar
• İlaç ve diğer maddelerin zarın bir yüzeyinden diğerine taşınmasında en önemli yoldur.
• Basit difüzyon yolu ile
• Yağda kolay çözünen ve
• İyonize olmayan maddeler zarı geçerler.
Basit difüzyon
Basit difüzyon
• Yarı geçirgen zarla ayrılmış ortamda ilaçlar yüksek
yoğunlukta bulunduğu taraftan, düşük
yoğunlukta bulunduğu tarafa doğru yoğunluk farkına bağlı olarak
(birinci derece kinetik) geçerler.
• Basit difüzyonda ilacın geçişini etkileyen en önemli iki husus
• İlacın yağ-su dağılım katsayısı ve
• İki ortam arasındaki yoğunluk farkıdır.
Basit difüzyon
• İlaç yağda iyi çözünüyorsa (Y/S dağılım
katsayısı büyük) zarda ilaç yoğunluğu artar ve geçiş hızlanır.
• Şayet ilaç iyonize değilse kararlı bir yoğunluğa ulaştıktan sonra zarın iki tarafında serbest ilaç yoğunluğu birbirinin aynı olur.
Basit difüzyon
• İyonize bileşiklerde kararlı durum yoğunluğu iki ortam arasındaki pH farkına bağlıdır.
• Özetlemek gerekirse
• Yağ/su dağılım katsayısı büyük ve iyonize olmamış maddeler biyolojik zarları kolay geçerken,
• İyonize ve inorganik maddeler ile büyük
moleküllü ilaç ve diğer maddelerin bu yolla geçişi zordur.
Basit difüzyon
• Hücre zarı su dahil pek çok maddeye karşı serbestçe geçiş sağlar.
• Bu geçişte 4 A° çapındaki delikler rol oynar.
• Karaciğerde sinuzoidal zarlar ve böbreklerde
glomerüller çevresindeki daha büyük deliklerden (40-45 A°) molekül ağırlığı 65 000 dalton’dan
büyük maddeler de süzülebilirler.
Süzülme
• Lipit tabakanın deliklere göre oranı daha fazla olduğu için (damar endotelinde % 0.1)
• Delikler aracılığı ile süzülme
• Lipit tabakadan basit difüzyona göre daha az önem taşır.
Süzülme
İlaçların Geçişi
•Süzülme
• İyonize ilaç molekülleri iyonofor molekülleri ile
sarılıp maskelenir ve yağda çözünür hale getirilir.
• Bu şekilde zarın lipit kısmında çözünerek diğer tarafa geçen ilaç molekülü iyonofordan ayrılır ve serbest kalır.
İyonoforlarla taşınma
İyonoforlarla taşınma
Kanal iyonoforuyla taşınma
Taşıyıcı iyonoforla taşınma
• İlaç moleküllerinin yoğunluk ve iyon yüküne bağlı olmaksızın biyolojik zarlardan enerji harcanarak taşınmasıdır.
• İlaç, zarın bir yüzünden taşıyıcıya (protein) bağlanır ve zarı geçtikten sonra ondan ayrılır.
• Taşıyıcı yeni ilaç moleküllerini bağlamak için önceki yerine geri döner.
Etkin taşıma
• Taşıyıcı protein (Na,K-ATPaz), hücre dışında K+’u, hücre içinde Na+’u bağlar.
• ATP ile protein fosforile edilir.
• Zarın iç yüzünde K+, dışında Na+ serbest kalır.
• Bu şekilde iki yönlü farklı iki maddenin taşınma olayı gerçekleşir.
Etkin taşıma
• Sodyum ve glikozun sindirim kanalından emilimi de etkin taşımaya bir örnektir.
• Ortamdaki ilaç yoğunluğu belli bir düzeyi
geçtiğinde taşınma mekanizması doyurulur ve
• Bu noktadan sonra taşınma hızı yoğunluğa bağlı olarak artış göstermez (sıfır derece kinetiği).
Etkin taşıma
• Taşımayı sağlayan moleküller birden fazla maddenin taşınmasında görevli olabilir.
• Bunun sonucu aynı taşıyıcı ile taşınan farklı
maddelerin arasında taşıyıcıya bağlanmak için yarış şekillenir ve
• Birbirlerinin emilimlerini azaltabilirler.
Etkin taşıma
• Etkin taşımaya;
• Sindirim kanalından besin maddelerinin emilimi
• Kuvvetli asidik ve bazik ilaçların idrara geçişi
• Karaciğerde metabolize edilen ilaçların safraya geçişi
• Penisilinlerin sinir sisteminden uzaklaştırılması
• Aminoglikozidlerin bakteri hücresine girişi örnek olarak verilebilir.
Etkin taşıma
Etkin taşıma
Etkin taşıma
Sodyum ve glikozun aynı yönde
etkin taşınması
Sodyum ve Potasyumun Zıt Yönlü
Etkin Taşıması
Zıt Yönlü Etkin Taşıma
• İlaçların taşıyıcılar aracılığı ile enerji harcanmaksızın taşınmasıdır.
• Taşıyıcıların doyurulması söz konusudur.
• Aynı zamanda yarışmalı olarak bir madde diğer maddenin geçişini engelleyebilir.
Kolaylaştırılmış difüzyon
• Basit difüzyonda olduğu gibi ilaç molekülleri çok yoğun oldukları ortamdan, az yoğun oldukları ortama doğru geçerler.
• Kolaylaştırılmış difüzyon basit difüzyona göre daha hızlıdır.
Kolaylaştırılmış difüzyon
Kolaylaştırılmış difüzyonla
glikozun hücreye girişi
İlaçların
Geçişi
• Pinositoz hücre zarının cebe benzer bir girinti yapıp hücre dışındaki sıvı damlacığı buraya alıp içeriğini sitoplazma ile birleştirmesidir.
• Katı maddelerin hücreye girişine fagositoz denir.
• Büyük moleküllerin ve kolloidlerin emilimi ile
• Yabancı maddelerin RES hücreleri tarafından uzaklaştırılmasında önem taşır.
• Bu yolla 200-400 bin atom ağırlığındaki bileşikler dahi emilebilir.
Endositoz (Pinositoz, Fagositoz)
İlaçların Geçişi
• Basit difüzyonda emilimi etkileyen etmenler;
• İlacın molekül büyüklüğü
• İyonlaşma oranı
• Su ve yağdaki çözünürlüğüdür.
Emilim ve Dağılımı Etkileyen
Fizikokimyasal Olaylar
• Basit difüzyonda madde molekülü küçüldükçe o oranda hızlı emilir.
• Küçük moleküllü maddelerin emilim hızını yavaşlatmak için
• Propiyonat
• Enantat
• Benzoat gibi tuzları hazırlanır
Molekül Büyüklüğü
• Antelmintiklerin sindirim kanalında uzun süre kalmaları için
• Pamoat
• Hidroksinaftoat esterleri hazırlanır.
Molekül Büyüklüğü
• Polar bileşikler suda, polar olmayanlar ise yağda iyi çözünürler.
• İyonize olmayan bileşikler, yağ-su dağılım katsayıları büyük olduğu için zarları kolay geçerler.
• Tersine olarak iyonize bileşiklerin yağda
çözünürlükleri çok düşük olduğu için zarlardan geçişleri son derece sınırlıdır.
Su ve Yağda Çözünme
• Suda çözünürlüğü kolaylaştıran gruplar
• Alkolik (-OH)
• Amid (CO.NH2) ve
• Karboksili (COOH) gruplar
Su ve Yağda Çözünme
• Yağda çözünürlüğü kolaylaştıran gruplar
• Benzen halkası
• Hidrokarbon zinciri
• Steroid çekirdek
• Alkil, aril gibi oksijen içermeyen gruplar
• Br, Cl ve I gibi halojenler
Su ve Yağda Çözünme
• Ortamın pH’sı düştüğünde (pH 7.0) zayıf
organik asitlerin iyonize olmayan kısımları artar ve emilimleri kolaylaşır.
• Tersine düşük pH ortamında (pH 7.0) zayıf organik bazların iyonize olan moleküllerinin sayısı artar ve emilmeleri zorlaşır.
• Bu durum pH dağılım hipotezi olarak bilinir.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• İlaçların çoğunluğu zayıf asidik yada bazik haldedir.
• Vücut sıvılarında çözelti halinde hem iyonize hem de iyonize olmayan şekilde bulunurlar.
• Çözelti halindeki zayıf organik asit ve bazın ayrışması ise;
HA H+ + A- B + H+ BH+ şeklinde formüle edilebilir.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• Bir maddenin iyonlaşma derecesi
• Ortamın pH’sına ve
• İlacın pKa’sına bağlıdır.
• pKa herhangi bir asit veya baz madde için sabit bir değerdir.
• pKa bir maddenin hidrojen iyonlarını (H+) kabul etme yeteneğinin bir ölçüsüdür.
• Bu değer asidik iyonlaşma derecesinin negatif logaritması olarak hesaplanır.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• pKa değerini formüle etmek gerekirse;
Ka = k1/k2 yada
Ka = [H+] x [A-] / [HA] olarak ifade edilir.
pKa = - log Ka olarak hesaplanır.
• pKa bir asit veya bazın nispi gücünü gösteren sabit bir değerdir.
• Örneğin pKa’sı 5 (Ka = 1 x 10-5) olan bir asidin nispi gücü pKa’sı 3 (Ka = 1 x 10-3) olan daha zayıftır. Yani daha az iyonize haldedir.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• İlaçların genelde pKa’ları 3-11 arasındadır ve normal vücut sıvılarında hem iyonize, hem de iyonize olmayan şekilde bulunurlar.
• Genel olarak
• pH yükseldikçe (pH 7) organik bazik ilaçların
• pH düştükçe (pH 7) organik asidik ilaçların iyonize kısımları azalır.
• Kuvvetli asitler ve zayıf bazlar düşük pKa değerine sahiptirler.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• Belli bir pH’da ilaçların iyonlaşma oranları
Henderson-Hasselbalch eşitliğinden hesaplanır:
• Asit ilaçlar için iyonlaşma oranı
pKa-pH = log [ İyonize olmayan ilaç yoğunluğu ] İyonize ilaç yoğunluğu
veya
pH = pKa + log10 [ İyonize ilaç yoğunluğu ]
İyonize olamayan ilaç yoğunluğu
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• Bazik ilaçlar için iyonlaşma oranı
pKa-pH = log [ İyonize ilaç yoğunluğu ] İyonize olmayan ilaç yoğunluğu veya
pH = pKa+log10 [İyonize olmayan ilaç yoğunluğu]
İyonize ilaç yoğunluğu
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• Asit ilaçlar için iyonlaşma oranı pH-pKa = log (A-/HA) veya anti log pH-pKa = A-/HA
• Bazik ilaçlar için iyonlaşma oranı pH-pKA = log (B/BH+) veya antilog pH-pKa = B/BH+
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• İyonize olan moleküller (A-, BH+) suda kolay çözünürler (hidrofilik)
• İyonize olmamış moleküller ise (B, HA) yağda kolay çözünürler.
• Yağda kolay çözünen bileşikler ise biyolojik zarları kolay geçerler.
• pKa = pH olduğunda; ortamdaki ilaç
moleküllerinin yukarıdaki formüller gereği %
50’si iyonlaşmış, % 50’si de iyonlaşmamış halde bulunur.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• pKa değeri küçük olan asidik madde güçlü asit, büyük olan ise zayıf asit;
• pKa değeri büyük olan bazik madde güçlü baz, küçük olan ise zayıf baz olarak nitelendirilir.
• pH değeri pKa değerinin 1 birim altında
bulunduğunda herhangi bir asit % 9 oranında iyonize haldedir
pH-pKa = log (A-/HA)
log10 = -1, 0.1 değerine karşılık (0.1 9/91)
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• Yukarıdaki örnek baz bir madde için düşünülürse
pH-pKa = -1
pH-pKa = log (B/BH+)
log10 = -1 0.1 değerine denktir (0.1 9/91)
bazik maddenin iyonlaşan kısmı formülden de görülebileceği gibi % 91’dir.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• pH ile iyonlaşma arasındaki ilişki incelendiğinde pH’daki küçük değişiklikler, özellikle zayıf
organik elektrolitler (asit veya baz)’de
• pKa’sı vücut pH’sına yakın olan iyonize
olmamış şekilde bulunan ilaç moleküllerinin oranında büyük değişikliğe yol açar
• Bu nedenle pKa’sı 6-9 arasında olan ilaçların iyonlaşma derecesi vücut pH’sındaki
değişikliklerden oldukça etkilenir.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
Asit ve bazların iyonlaşma oranları
pKa-pH İyonlaşma oranları
Asidik madde Bazik madde
-4.0 99.99 0.01
-3.0 99.90 0.10
-2.0 99.01 0.99
-1.0 90.91 9.09
-0.1 56 44
0.0 50 50
+0.1 44 56
+1.0 9.09 90.91
+2.0 0.99 99.01
+3.0 0.10 99.90
+4.0 0.01 99.99
• Vücut sıvılarının pH’sı düşünüldüğünde
• pH 1’den (mide sıvısı)
• pH 8’e (idrar) kadar değişiklik göstermektedir.
• Tablodan da görülebileceği gibi pK’a sı 7.5’un üzerinde olan organik asitler (fenitoin,
barbitüratlar) tüm pH derecelerinde iyonize olmamış halde bulunurlar.
• Bunların zarları geçişleri hızlıdır ve vücut pH’sından etkilenmez.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• pKa’sı 3-7.5 arasındaki güçlü asitler vücut
pH’sından etkilenirler. pKa’sı 2.5’in altındaki çok güçlü asitler mideden dahi zor emilir.
• Bazik ilaçlarda pKa’sı 5’in altındakilerin (Kafein 0.8) emilimi tablodan da görüleceği gibi genelde pH’ya bağlı olmaksızın gerçekleşir.
• pKa’sı 5-11 arasında olan daha güçlü bazik
ilaçların emilimi pH’ya bağımlıdır. Bu maddelerin mideden emilimleri son derece yavaştır.
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
• Zayıf bir organik asit ve bazın mide içeriğinde iyonlaşması
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
Zayıf asit (Benzoik asit pKa = 4) Mide içeriği pH = 2
• 4-2 = log (İyonize olmayan/İyonize)
• 2 = log (İO/İ)
• Antilog 2 = 100 yada
• İO/İ = 100 veya İO/İ = 1/0.01
• İyonize olmayan = % 99.01
• İyonize = %0.99
Zayıf baz (Anilin pKa = 5) Mide içeriği pH = 2
• 5-2 = log (İyonize/İyonize olmayan)
• 3 = log (İ/İO)
• Antilog 3 = 1000 yada
• İ/İO = 1000 veya İ/İO = 1/0.001
• İyonize = % 99.90
• İyonize olmayan = % 0.1
• Zayıf bir organik asit ve bazın bağırsak içeriğinde iyonlaşması
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
Zayıf asit (Benzoik asit pKa = 4) Bağırsak içeriği pH = 6
• 4-6 = log (İyonize olmayan/İyonize)
• -2 = log (İO/İ)
• Antilog -2 = 0.01 yada
• İO/İ = 0.01 veya İO/İ = 1/100
• İyonize olmayan = % 0.99
• İyonize = % 99.01
Zayıf baz (Anilin pKa = 5) Bağırsak içeriği pH = 6
• 5-6 = log (İyonize/İyonize olmayan)
• -1 = log (İ/İO)
• Antilog -1 = 0.1 yada
• İ/İO = 1/10
• İyonize olmayan = % 90.91
• İyonize = % 9.09
• Biyolojik zarların her iki yüzeyinde pH farkı bulunması nedeni ile ilaçların bu iki kısımda iyonlaşma dereceleri de farklı olacaktır.
• Denge durumu söz konusu olduğunda iyonlaşmanın fazla olduğu kısımda ilaç molekülleri (İ+İO) daha fazla olacaktır.
• Bu olaya iyon tuzağı mekanizması adı verilir.
İyon Tuzağı Mekanizması
• Bir maddenin pKa değeri bilindiğinde bu
maddenin vücuttaki iki kesim arasındaki teorik denge oranı hesaplanabilir. Buna göre
Asitler için
Ym/Yp= 1 + antilog (pHm-pKa) / 1 + antilog (pHp-pKa)
Bazlar için
Ym/Yp = 1 + antilog (pKa-pHm) / 1 + antilog (pKa-pHp)
Ym: Midedeki yoğunluk Yp: Plazmadaki yoğunluk pHm: Mide pH’sı
pHp : Plazma pH’sı
pH dağılım hipotezi ve iyonlaşma
Zayıf organik asidin mide ve
plazmadaki yoğunluğu
• Kurşun asetat ile civa ve kadmiyumun halojenli tuzları hariç tuzlar son derece polar bileşiklerdir.
• Yağda hemen hemen hiç çözünmezler.
• Hidrolize olmayan ilaç tuzları asit ve alkali
ortamda iyonize halde bulunur ve hücre zarlarını zor geçerler.
• Yapılarında hem asidik, hem de bazik gruplar bulunduran (amfoterik) maddeler de asidik ve bazik ortamda iyonize halde bulunurlar ve
biyolojik zarları zor geçerler.
Tuzların iyonlaşması
• Güçlü asit ve zayıf bir bazın tuzu sulu ortamda hidrolize olduğunda asidik çözelti oluşturur.
• Zayıf asit ve güçlü bazın tuzu sulu ortamda hidrolize olduğunda alkali çözelti meydana getirir.
• Zayıf asit ile zayıf bazın sulu ortamdaki çözeltileri asidik, bazik yada nötraldir.
• Güçlü asit ve güçlü bazların çözeltileri sulu ortamda hidrolize olmazlar. Yani nötraldirler.
Tuzların iyonlaşması
• Organik asit bir maddenin çözeltisi bazik bir
çözelti ile karşılaştığında nötralizasyon meydana gelir. İyonize olmamış organik asit ve bazlar bu şekilde çökerler.
• Bu durum farmasötik ilaç geçimsizliği olarak açıklanır.
• Bu durumun önüne geçmek için ilaç tuzu ile hazırlanan çözeltinin pH’sı bilinmelidir.
Tuzların iyonlaşması
• Örneğin:
• İlaçların nitrat, sülfat ve hidroklorür (anyonik kısımları) tuzları son derece asidiktir (morfin sülfat, meperidin hidroklorür, pilokarpin nitrat).
• Buna karşın katyonik kısımları (morfin, meperidin, pilokarpin) zayıf baziktir.
• Dolayısı ile bu ilaçların sudaki çözeltileri asidik olacaktır.
Tuzların iyonlaşması
• Benzer şekilde:
• Katyonik kısımları sodyum ve potasyum olan ilaç tuzları
• Varfarin sodyum,
• Penisilin G potasyum gibi
suda çözündüğünde bazik çözelti meydana getiriler.
Tuzların iyonlaşması
• Benzer şekilde:
• Katyonik ismin sonuna –onium veya –inium takısı alan ve anyonu klor, brom, iyot, nitrat veya sülfat olan ilaçlar (benzalkonium klorür, setilpridinyum klorür vb) kuvvetli asit ve
bazların tuzlarıdır ve suyla nötral çözelti yapar.
Tuzların iyonlaşması
İlaçların Kullanılma
Yolları
• İlaçlardan istenilen etkiyi elde edebilmek için;
• Etki edecekleri hedef yapılarda belli bir eşik değerin üzerinde bulunmaları ve
• Bu eşik düzeyin üzeri yoğunlukta belli süre kalmaları gereklidir.
Genel Bilgiler
• İlaçların hedef noktada etki göstermeleri için gerekli eşik düzey en küçük etkili yoğunluk (EKEY) olarak adlandırılır.
• Etki noktalarında EKEY düzeyinde ilaç yoğunluğu sağlayabilmek için ilaçlar belli aralıklarla ve bölünerek verilirler.
Genel Bilgiler
• Deri
• Mukozalar
• Sindirim,
• Dil altı,
• Düz bağırsak,
• Solunum,
• Vagina,
• Burun mukozası,
• Göz konjuktivası vb)
İlaç Uygulama Yolları
• Parenteral
• Deri altı (DA, SC)
• Kas içi (Kİ, İM)
• Vena içi (Dİ, Vİ, IV)
• Arter içi
• Periton içi (Pİ, IP)
• Trakea içi
• Kalp içi
• Kemik iliği içi
• Spinal kanal (BOS) içi yolla verilirler.
İlaç Uygulama Yolları
• Çeşitli deri hastalıkların sağaltımı amacı ile ilaçlar çözelti, losyon, merhem, krem ve toz şeklinde deri yüzeyine uygulanırlar.
• Bunun yanı sıra bazen sistemik (nitrogliserin) etki elde etmek için de ilaçlar deri yolu ile
kullanılabilirler.
• Deri yağda çözünmeyen maddeler ve su için geçirgen değildir.
• Mukozalardaki hız kadar olmasa da yağda çözünen bileşikler deri yolu ile emilirler.
Deri Yolu
86-139
• Nikotin, Dieldrin, Paratiyon, CCl4, ve Sarin gibi bazı maddeler deriden kolayca emilip
zehirlenmeye sebep olurlar.
• İlaçların deriden emilmesinde derinin
• Epidermis tabakasının yapısı ve
• Fizikokimyasal özelliği önemlidir.
Deri Yolu
Deri Yolu
Derinin yapısı Epidermis;
•Stratum corneum (Asidik)
•Stratum lucidum
•Stratum
granulosum
•Stratum malpighi (Alkali)
• Bu şekilde suda çözünen maddelerin deriden geçişini sınırlandıran elektro-fizyolojik bir engel olan polarize bir alan meydana gelir.
• Bu nedenle deri yüzeyinde asiditeyi azaltan maddeler deri geçirgenliğini artırırlar.
• Keratin tabaka (Stratum corneum) lipit
bakımından zengindir. Bu durum su ve suda çözünen maddelerin geçişini engeller.
Deri Yolu
• Derideki kıl follikülleri, ter ve yağ bezleri de ilaçların geçişine aracılık ederler.
• Deriden ilaçların geçişini etkileyen durumlar arasında;
• Çeşitli fiziksel faktörler (ısı, irkilti, masaj)
• Kimyasal maddeler (keratin eritici maddeler- salisilik asit gibi-)
• Derinin bütünlüğünü bozan olaylar (yara, yanık, sıyrık vb) sayılabilir.
Deri Yolu
Taşıt madde olarak merhem ve kremlerde
• Hayvansal yağ kullanılanlar hızlı
• Bitkisel yağ kullanılanlar orta
• Madeni yağ kullanılanlara yavaş emilirler
Deri Yolu
Deri yolu ile ilaçların emilimi
Mukoza yoları arasında başlıca;
• Sindirim kanalı mukozası
• Solunum sistemi mukozası
• Vagina mukozası
• Göz mukozası ve
• İdrar yolu mukozası sayılabilir.
Mukoza Yolu
• Sindirim kanalı mukozası
• Uygulama kolaylığı,
• Güvenli olması ve
• İlacın saf yada steril olmasının gerekmemesi nedeni ile en sık kullanılan yoldur.
Sindirim Kanalı
• Bu yolla kullanılan ilaçlar
• Katı (kapsül, tablet, draje, granül, kaşe, toz, çiğneme tableti, köpüren tablet vb)
• Sıvı (çözelti, süspansiyon, şurup, posyon, sübye, damla, eliksir vb) olarak hazırlanırlar.
Sindirim Kanalı
• Maddenin molekül büyüklüğü, kristal şekli ve çözelti yoğunluğu,
• Birlikte kullanılan diğer maddelerle etkileşme,
• Formülasyonu ve farmasötik şekli,
• Sindirim sisteminin türlere göre farklı yapısı,
• Sindirim hareketleri, boşalma süresi ve salgıları,
• Sindirim kanalı içeriğinin sıvısı ve ozmolaritesi
• Sindirim kanalındaki mikrobiyel faaliyet
• Kanal mukozasının epitel bütünlüğü önemlidir.
Sindirim Kanalından İlaçların
Emilmesinde
• İlaçların burada yeterli süre kalmaması ve
epitelinin çok katlı yassı epitel olması nedeni ile ilaçların buradan emilimi son derece azdır.
Ağız yolu
• Ağız yolu ile verilen ilaçların emiliminde önemli bir faktör de ilaçların farmasötik şeklidir. İlaçların sindirim kanalı mukozasından emilim hızları
çoktan aza doğru;
•Çözelti
•Süspansiyon
•Sıkıştırılmış tablet
• Şeker kakao kaplı tablet
• Bağırsak kaplamalı tablet şeklindedir.
Ağız yolu
Sindirimden İlaçların
Emilimi
• Antiasidler ve H2-reseptör bloköreleri mide pH’sını yükseltip ilaçların dağılma ve
çözünmelerini azaltıp emilimlerini kısıtlarlar.
• Sindirim kanalından emilme genellikle basit difüzyonla meydana gelir.
Ağız yolu
• Kanal boyunca ortam pH’sı dolayısı ile ilaçların iyonize olmayan kısımları ne kadar fazla ise
emilmeleri de o ölçüde hızlı ve fazla olur.
• pKa’sı 3’ün üzerinde asidik ve
• 7-8’in altında olan bazik ilaçlar ince bağırsaklardan iyi emilirler.
Ağız yolu
• Midenin asit ortamında su, alkol ve zayıf asidik maddeler iyonize olmamış halde bulunurlar ve mideden emilimleri iyidir.
• Tek midelilerden etçillerde emilim iyi, tek tırnaklılarda ise mideden emilim zayıftır.
Ağız yolu
• Gevişenlerde ise abomasumdan emilim iyidir.
• Sindirim kanalından ilaçların emilmesinde
midenin boşalma süresi emilimin hızını etkileyen önemli faktörlerden biridir.
Ağız yolu
• Gevişenlerde rumen pH’sının (5.5-6.5) belli aralıkta tutulması (UYA=Tükürük) ilaçların emilimi açısından son derece önemlidir.
• Ön midelerde ilaçların seyreltilmesi emilme hızını etkilese de emilme oranını değiştirmez.
• Sindirim kanalının mikroflorası da ilaçların emiliminde önemli değişikliğe sebep olur.
• Yağda çözünebilen organik bazik ilaçlar iyon tuzağı mekanizması ile rumene geçerler.
Ağız yolu
• Atropin, adrenerjik ilaçlar, nöroleptikler,
antihistaminikler ve opioidler mide-bağırsak hareketlerini azaltırlar.
• Parasempatomimetikler, antasidler, bazı
sürgütler midenin boşalma süresini ve içeriğin bağırsaklardan geçiş süresini kısaltırlar.
• Kloramfenikol, tetrasiklin ve neomisin gibi bazı ilaçlar sindirim kanalı kıvrımlarını hasara uğratıp kendi ve diğer ilaçların emilimlerini artırırlar.
Ağız yolu
• Sindirim kanalında parçalanan ilaçlar
(gevişenlerde kalp glikozidleri, hayvanlarda tiroksin dışındaki hormonlar, penisilin G vb),
• Kusma ve yutma güçlüğü olan hayvanlar,
• Sindirim kanalı mukozasının kanaması,
• Yüzeyde tutucu maddeler (kömür, kaolin, kalsiyum bileşikleri) ile aynı zamanda
verilmemelidirler.
Ağız yolu ile ilaçların kullanılmaması
gereken durumlar
• Aspirin,
• Adrenalin,
• İzoproteranol,
• Meperidin,
• Progesteron,
• Terbutalin,
• Salbutamol,
• Nitrogliserin ve
• Organik nitratlar
Sindirim yolu ile biyoyaralanımı
düşük ilaçlar
• Ağız boşluğu ve özellikle dil altı damarlar yönünden oldukça zengindir.
• Buradan emilen ilaçlar karaciğere uğramadan sistemik dolaşıma girerler. Genelde insanlarda tercih edilen bir yoldur.
Dil altı yolu
• Bu yolla verilen ilaçlar arasında organik nitratlar, izoproteranol ve steroid hormonlar sayılabilir.
• Genelde çabuk çözünen küçük tablet (linguet) veya çözelti halindeki ilaçlar dil altı yolla
kullanılırlar.
• Çözelti halindekiler küp şekere dökülerek, tabletler ise dil altına doğrudan uygulanırlar.
Dil altı yolu
• Yerel veya sistemik etki oluşturmak için kullanılır.
• Sistemik etki oluşturmak için ağız yolu ile
kullanıma engel bir durum olduğunda (kusma, yutma güçlüğü) kullanılır.
• Dil altı yolda olduğu gibi rektal yoldan emilen ilaçlar da doğrudan genel dolaşıma karışırlar.
• Bu yolla ilaçlar merhem, çözelti yada fitil şeklinde uygulanırlar.
• Çözelti halinde tazyiksiz (infüzyon) yada tazyikli (lavman, emana) olarak uygulanırlar.
Düz bağırsak yolu
• Burun mukozası ve alveoller ilaçların emilimi açısından önem taşır.
• Alveollerin çeperi yoğun kan damarı ile kaplıdır.
Özellikle bazı maddeler (CO, NH3, SO2 gibi
gazlar; CCl4, benzen, terebentin esansı, uçucu sıvı anestezik maddelerin buharı; silika gibi katı maddeler) açısından oldukça geçirgendir.
• Aerosolde bulunan maddelerin tanecik çapı solunum yollarında tutulmaları açısından son derece önemlidir.
Solunum Yolu
Solunum Yolu
• Tanecik boyutu
• 5 m’den büyükler naso-farangeal bölgede,
• 2-5 m arasındakiler trakea-bronşial bölgede tutunurken
• 1 m’den küçükler alveollere kadar ulaşırlar.
Solunum Yolu
• Alveollerden ilaçların emilimi gazlarla ilgili fizik kanunlarına bağlı olarak gerçekleşir.
• Dalton kanunu: Alveol havasında madde
yoğunluğu ne kadar yüksekse parsiyel basıncı o oranda yüksek olur.
• Henri kanunu: Gaz veya buhar basıncının artması bir maddenin kandaki çözünürlüğünü artırır.
Gazlarla ilgili fizik kanunları
• Ostwalt katsayısı: Belli bir sıcaklık ve basınçta eşit hacimdeki kan ve gazdan oluşan ikili
sistemde gazın dağılım oranıdır. Bu katsayı;
• Kandaki çözünürlüğü düşük olanın küçük,
• Fazla olanın ise büyük olarak değerlendirilir.
Gazlarla ilgili fizik kanunları
• Graham kanunu: Solunum yolundan emilmede maddenin özgül ağırlığı da önemlidir. Biyolojik zarlardan geçişin hızı özgül ağırlığın karesi (d2) ile ters orantılıdır.
Gazlarla ilgili fizik kanunları
• İlaçlar solunum yolu ile başlıca ;
• Tütsü,
• Koklatma,
• Püskürtme ve
• Soluk borusuna enjeksiyonla uygulanırlar.
Solunum yolu ile ilaçların
uygulanması
• Sıcaklıkla uçabilen maddelerin koklatılmasıdır.
• Başlıca; Kuru ve Yaş tütsü olarak uygulanır.
• Kuru tütsü: İlacın doğrudan ateşe, kızgın tuğla yada kiremide konularak tütsü haline
getirilmesidir.
• Yaş tütsü: İlacın kaynar su, ısıtılmış saman vb üzerine dökülerek uçurulmasıdır.
• Solunum yolu antiseptikleri ve balgam söktürücüler bu yolla uygulanırlar.
Tütsü
• Sıcaklıkta kendiliğinden buharlaşabilen maddelerin uygulama şeklidir.
• Uçucu sıvı genel anestezikler bu yolla uygulanırlar.
• Yağ-su dağılım katsayısı büyük olan, küçük
molekül ağırlığına sahip maddeler alveollerden hızlı bir şekilde emilerek sistemik etki
oluştururlar.
Koklatma
• Basınçlı aerosol halinde hazırlanan ilaçların
püskürtücü aletler ile çok küçük tanecikler haline getirilerek genellikle burun mukozasına
püskürtülüp koklatılması yolu ile uygulanmasıdır.
• İtici gücü
• Buhar basıncı yüksek olan bir sıvı (freonlarda olduğu gibi) yada
• Basınç altında sıvılaştırılmış gazlar sağlarlar.
• Bunların yanı sıra atomizör yada nebulizör
yardımı ile sıvı ilaçlar aerosol olarak uygulanırlar.
Püskürtme
• Nadir olarak kullanılan bir yöntemdir.
• Çözelti, diğer enjeksiyonluk çözeltilerde olması gereken özellikleri taşımalıdır.
Soluk borusuna enjeksiyon
• Sistemik olmaktan ziyade ilaçlar yerel olarak vagina yolu ile uygulanırlar.
• Dişilerde üreme sisteminin bakteriyel, mantar ve paraziter hastalıklarında tercih edilir.
• İlaçlar bu yolla krem, merhem ve ovül şeklinde kullanılır.
• Doğum sonrası ve kanamalı durumlarda uterustan ilaçların emilimi kolay ve hızlı bir şekilde gerçekleşir.
Vagina Yolu
• Göz hastalıklarının sağaltımı ve gözün
muayenesinde yerel olarak ilaç uygulamasında tercih edilen bir yoldur.
• Konjuktivaya uygulanan ilaçlar korneadan göze;
• Epitel
• Stroma ve
• Endotel tabakaları geçerek girerler.
Konjuktiva Yolu
• Göze uygulanan ilaç şekline kollir adı verilir.
Damla veya merhem olarak hazırlanır.
• Kollirler düşük yoğunlukta ve mikropsuz olmalıdırlar.
Konjuktiva Yolu
• Parenteral uygulanacak bir ilaç;
• Mikropsuz
• İzotonik
• Vücut pH’sına yakın olmalı ve
• Ateş yapıcı bir madde içermemelidir.
Parenteral Yollar
• Başlıca parenteral yollar:
• Deri içi
• Deri altı (DA)
• Kas içi (Kİ)
• Damar içi (Dİ)
• Periton içi (Pİ)
• Meme içi (Mİ)
• Spinal subaroknoid aralık
• Diğer yollar (eklem, tendo, kalp)
Parenteral Yollar
Parenteral Yollar
• Seyrek olarak başvurulur.
• Verem ve ruam hastalığının teşhisinde kullanılır.
• Verilen çözelti miktarı 0.1-0.2 ml arasında değişir.
Deri İçi Uygulama
• Deri altına enjekte edilen sıvı ilaç çözeltisi yağ ve bağ dokuya yayılarak hızla emilir.
• DA yolla ilaçların emilmesi genellikle 30 dk’dır.
• Yağlı çözeltilerin emilimi az olduğundan DA uygulanmaz.
Deri Altı (DA) Yol
• Emilimin hızı
• Enjeksiyon yerinin damarlaşma durumu,
• İlacın yağ-su dağılım katsayısı,
• İlaca maruz kalan alan (emilim yüzeyi)
• İlacın yoğunluğu
• İlacın iyonlaşma durumuna göre değişir.
Deri Altı (DA) Yol
• Hayvan türüne göre DA uygulanacak ilaç miktarı:
• Köpek ve kedide 1-2 ml
• Büyük baş hayvanlarda 5-10 ml’dir.
• DA yol bazen sıvı-elektrolit dengenin
düzeltilmesinde de kullanılır. Bu uygulamaya hipodermokliz adı verilir.
Deri Altı (DA) Yol
• DA yolla ilaçların emilimlerini;
• Hızlandırmak için çözeltiye hiyaluronidaz gibi bağ dokuyu parçalayan enzimler,
• Yavaşlatmak içinse adrenalin ve efedrin gibi damar daraltıcı maddeler katılır.
Deri Altı (DA) Yol
• Bazı ilaçlar DA küçük tablet veya kristaller şeklinde uygulanırlar.
• Tabletler özel bir tabanca ile yada küçük bir kesiyi (ensizyon) takiben deri altına
yerleştirilirler.
• Mikrokristalize ilaç şekli ise bir çözücü içinde eritilen ilaç DA enjekte edildikten sonra çözücü emilir ve etkin madde bölgede çökerek depo oluşturur.
Deri Altı (DA) Yol
• İrkiltici veya ağrı yapıcı özellikte olmayan veya başka maddelerle birlikte kullanıldığında bu
özellikleri maskelenen ilaç çözeltileri veya süspansiyonları Kİ uygulanırlar.
• Kİ çözelti
• İnsan ve küçük baş hayvanlara 5-10 ml,
• Büyükbaşlarda 20 ml verilebilir.
Kas İçi (Kİ) Uygulama
• Sulu çözelti halinde hazırlanan ilaçlar
verilmelerini takiben 30 dk içinde en yüksek plazma yoğunluğuna ulaşırlar.
• Yağlı çözelti veya süspansiyonlar, emilimleri
yavaş olduğu için, uygulama bölgelerinde depo görevi yapar.
Kas İçi (Kİ) Uygulama
• Dİ denildiğinde vena içi uygulama akla gelir.
• Sadece sulu çözeltiler uygulanır.
• İlacın etkisi 15-20 sn içerisinde başlar.
• Dokular için irkiltici ilaçlar Dİ rahatça kullanılabilirler ancak damar dışına kaçmamasına özen gösterilmelidir.
Damar İçi (Dİ) Uygulama
• Dİ uygulama genellikle yavaş olarak yapılır.
• Bazen ilaçlar genel anesteziye girişi
kolaylaştırmakta olduğu gibi hızlı Dİ enjeksiyonla da uygulanabilirler.
• Bazen de Dİ sürekli infüzyonla ilaçlar
uygulanabilirler. Yarı ömrün 7 katı süresinde ilaçlar plazmada karalı yoğunluk (% 99)
oluştururlar.
Damar İçi (Dİ) Uygulama
• Dİ yolla ilaç uygulaması
• At ve sığırlarda Vena jugularis
• Köpeklerde V.saphena
• Tavşanlarda V.auricularis magna’dan yapılır.
• Dİ yolla;
• Alyuvarları parçalayan,
• Kanın yapısını bozan ve
• Yağlı taşıtlarla hazırlanan ilaçlar kullanılmaz.
Damar İçi (Dİ) Uygulama
• Meme hastalıklarının sağaltımında ilaçlar yerel olarak meme içi kullanılırlar.
• Meme içi kullanılacak ilaçlar;
• Sulu veya yağlı çözelti yada
• Merhem veya krem şeklinde hazırlanırlar.
Meme İçi Yol
• Yerel anesteziklere adrenalin gibi damar daraltıcı ilaçlar katılarak emilme geciktirilebilir.
• İlaçların zor çözünebilir tuz veya ester şekilleri hazırlanıp emilimleri yavaşlatılır (prokain
penisilin G, benzatin penisilin G, steroidlerin propiyonat ve benzoat tuzları).
Emilmenin Geciktirilmesi
• İlacın fiziksel durumunun değiştirilmesi emilimi geciktirebilir (insülinin çinko süspansiyonu,
pensilin ve oksitetrasiklinlerin çözeltilerine yağ, alüminyumlu yağ katılması).
• Deri altına dikme tablet şeklinde uygulama (steroidler) emilimi geciktirir.
Emilmenin Geciktirilmesi
• İlaçların Dİ yol dışında diğer yollarla verildiğinde emilerek genel dolaşıma geçen miktarı
(oranı)’na biyoyararlanım denir.
• Bir maddenin biyoyararlanımı F değeri olarak bilinir ve % olarak ifade edilir.
• 1000 mg olarak verilen bir maddenin F değeri % 60 ise o maddenin 600 mg’ı genel dolaşıma
girmiş demektir.
• Bir maddenin Dİ uygulanması onun sistemik biyoyararlanımını ifade eder.
Biyoyararlanım
• Yeni etkin madde ve formülasyon hazırlanması
• Formülasyonda etkin madde miktarının değiştirilmesi
• Etkin maddenin yeni formülasyona sokulması
• Uygulama yolunun değiştirilmesi,
• Uygulama aralığı veya dozunun değiştirilmesi,
• Yaş, cinsiyet, beslenme ve hastalığın incelenmesi
• Benzer formülasyonların karşılaştırılması (biyoeşdeğerlik)
Biyoyararlanımın kullanıldığı alanlar
• Biyoyararlanımda etkin maddenin duyarlı şekilde ölçüldüğü plazma, serum, kan, tükürük idrar gibi vücut sıvılarındaki etkin madde miktarı belirlenir.
• Zamana göre sıvılardaki (plazma, serum) etkin madde yoğunluğunu gösteren eğri elde edilir.
Biyoyararlanımın hesaplanması
Biyoyararlanımın hesaplanması
• En küçük etkili yoğunluk (EKEY)
• Plazma doruk ilaç
yoğunluğu (Ydoruk, Cmax)
• Plazma doruk yoğunluğa ulaşma süresi (Zdoruk, Tmax)
• Eğrinin altında kalan alan (EAA, AUC) ve
• En küçük etkili
yoğunluğun (EKEY) üzerinde kalma süresi
• Biyoyararlanım başlıca ikiye ayrılır:
• Mutlak biyoyaralanım
• İlacın Dİ yola göre diğer uygulama
yollarından emime durumunu ifade eder.
• Nispi biyoyararlanım
• İlacın Dİ kullanıma uygun şekli yoksa
ağızdan verilen çözeltisini karşılaştırmak için kullanılır.
Biyoyararlanımın sınıflandırılması
• Katı haldeki ilacın sindirim sisteminde tam çözünmemesi,
• İlacın sindirim sistemi içeriğinde yıkımlanması,
• Mukozal epitelden zor geçmesi,
• Sistemik dolaşıma girmeden bağırsak duvarı
veya karaciğerde BT’a uğraması (ilk geçiş etkisi)
Biyoyararlanımı etkileyen faktörler
• Ağızdan verilen maddelerin sistemik dolaşıma girmeden önce bağırsak duvarı ve karaciğerden geçerken BT tepkimelerine maruz kalmaları ve etki kaybına uğramalarıdır.
• Dİ verilen ilaçlar dolaşımda bulunurken her geçiş sırasında kanın sadece % 20-30’u karaciğere
uğrar. Bu durum ilaçların BT hızlarını yavaşlatır.
• İlk geçiş etkisi yanlışlıkla sindirim sisteminden ilaçların emilmemesi olarak algılanmamalıdır.
İlk geçiş etkisi
İlk geçiş etkisi
• Biyoeşdeğerlilik, aynı etkin maddeyi içeren benzer formülasyonların benzeri etkiler
oluşturacakları yönünde birbirlerine benzemesidir.
Biyoeşdeğerlilik
• Farmakolojik eşdeğerlilik
• Farmasötik eşdeğerlilik
• Kimyasal eşdeğerlilik
• Biyolojik eşdeğerlilik
• Klinik eşdeğerlilik
Biyoeşdeğerlilik çeşitleri
• Farmakolojik eşdeğerlilik:
• İki ayrı farmasötik şeklin içine kimyasal olarak farklı ancak vücutta aynı etkin molekülleri
ortaya çıkaran ve aynı farmakolojik etkiye sahip moleküllerin katılmasıdır.
Biyoeşdeğerlilik çeşitleri
• Farmasötik eşdeğerlilik:
• Aynı türden farmasötik şekle aynı maddenin eş miktarının katılmasıdır.
Biyoeşdeğerlilik çeşitleri
• Kimyasal eşdeğerlilik:
• Bir etkin maddeyi aynı miktarda içeren ve aynı dozda kullanılan değişik farmasötik şekillerin
resmi olarak öngörülen fiziko-kimyasal özelikleri taşımasıdır.
Biyoeşdeğerlilik çeşitleri
• Kimyasal eşdeğerlilik:
• Bir etkin maddeyi aynı miktarda içeren ve aynı dozda kullanılan değişik farmasötik şekillerin
resmi olarak öngörülen fiziko-kimyasal özelikleri taşımasıdır.
• Biyolojik eşdeğerlilik:
• Aynı canlıda ve aynı deneysel şartlarda tek veya tekrarlanan dozlarda eş biyoyararlanım ölçütlerine sahip olan ilaçların durumudur.
Biyoeşdeğerlilik çeşitleri
• Klinik eşdeğerlilik:
• Aynı canlıda aynı doz ve doz aralığında
verildiğinde aynı sağaltıcı etkiye yol açan ve farmakolojik, kimyasal veya farmasötik olarak eşdeğer ilaçları ifade eder.
Biyoeşdeğerlilik çeşitleri
• Yeni doğan denildiğinde doğumu izleyen ilk 4-8 haftalık süre kastedilir.
• İlaçların farmakokinetikleri yeni doğanlarda erginlere göre farklıdır ve metabolize edilme süreleri uzundur.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• Barbitüratlar ve MSS baskısı oluşturan ilaçlar açısından özellikle dikkat edilmelidir.
• Çok kısa ve kısa etki süreli barbitüratların etki süreleri oldukça uzayabilir.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• Antibakteriyel maddeler açısından ise bu ölçüde önem taşımaz.
• Bunlarda ilacın plazma ilaç yoğunluğu / zaman eğrisi ve hastalık odağındaki ilaç yoğunluğu
etkilenir.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• Erginlerle yeni doğanlar arasında;
• İlacın metabolizmasına giren enzimler,
• Böbrek ve diğer atılma organları,
• Plazma proteinlerine bağlanma,
• Kan-beyin engelinin yapısının farklı olması ilaçların farmakokinetiğini değiştirir.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• Yeni doğanların yukarda bahsedilen
farklılıklarından dolayı ilaç kullanımında doz ve doz aralıklarının ayarlanması gereklidir.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• Sindirim sisteminden emilimi ve ilk geçiş etkisinde maruz kalmaması nedeni ile sistemik
biyoyaralanımı daha iyidir.
• Plazma proteinlerine bağlanma oranları düşüktür.
• Dağılım hacmi büyüktür.
• Kan-beyin engeli ilaçlara daha geçirgendir.
• Vücuttan atılma süresi uzundur.
• Etkileri daha güçlüdür.
Yeni doğanlarda ilaçların;
• Genel olarak dört haftadan büyüklerde böbrekler üzerine istenmeyen etkileri olmayan ilaçlar ergin dozunda kullanılabilir.
• Daha küçük hayvanlarda ise;
• Barbitürik asidin dozu azaltılmalı
• Vücuda ön ilaç olarak alınan Vitamin D, prednizon, kortizon, kloralhidrat,
antraglikozidler ve bunların ester bileşiklerinin dozları artırılmalıdır.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• Özellikle ilk 24 saat içinde sindirim kanalı emme yeteneği fazladır. Doğumu izleyen ilk 24 saat
içinde kolostrumla antikorların alınması bu nedenle önemlidir.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• Streptomisin, Spektinomisin, Neomisin gibi aminoglikozid antibiyotiklerin sindirimden biyoyararlanımı erginlerde düşük olmasına
rağmen yeni doğanlarda zehirlenme meydana getirecek ölçüde emilebilir.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• İlk geçiş etkisi dolayısı ile sindirimden sistemik biyoyararlanımı düşük fenitoin, lidokain,
diazepam gibi ilaçların yeni doğanlarda biyoyararlanımı yüksektir.
Yeni doğanlarda İlaç kullanımı
• Kanatlıların toplu olarak yetiştirildiği göz önüne alındığında ilaçların yem ve sularına katılarak sürü uygulaması yapılması söz konusudur.
• Bu durum uygulama kolaylığı getirdiği gibi zamandan da kazanç sağlar.
• Bunun yanı sıra çeşitli stres faktörlerini de ortadan kaldırır.
Kanatlılarda İlaç Kullanımı
• Ancak sürü uygulamasında yaş, yetiştirme tipi ve mevsime göre günlük su ihtiyacı ve yem
tüketiminin bilinmesi gereklidir.
• İlaçlı yem veya suyun belli bir zamanda tüketilmesi de gereklidir.
Kanatlılarda İlaç Kullanımı
• İlacın biyoyaralanımı, farmasötik şekli, sindirim kanalında çözünme özelliği, yemin bileşimi ve hayvan türüne göre farklılıklar gösterir.
• Diğer hayvanlarda belirtilen etmenler kanatlıların sindirim siteminden ilaç emiliminde de geçerlidir.
• Ağızdan ilaç genelde yeme veya suya
karıştırılarak; bazen de kapsül ve tabletler yutturularak uygulanır.
• Uzun süreli kullanılan gelişmeyi hızlandırıcı ve yemden yararlanmayı artıcı ilaçlar yeme katılır.
Ağızdan uygulama
• Kısa süreli sağaltıcı olarak kullanılacak ilaçlar suya katılarak uygulanırlar. Ancak bu durumda;
• İlaç formülasyonunun suyun tadını bozması,
• Suda ilacın dayanıklılığının az olması,
• Bazı ilaçların suda az çözünmesi ve
• Suda ilacın etkinliğini değiştirebilecek
maddelerin (klor) ve kirleticilerin bulunması gibi dezavantajlar bulunur.
Ağızdan uygulama
• İlaçların suya katılarak uygulanmasında günlük su tüketimi bilinmelidir. Bu pratik olarak yem
tüketiminin 2-3 katı olarak alınır.
• Ancak çevre sıcaklığının yükselmesi durumunda yem tüketimin azalırken; su tüketimin artacağı göz önüne alınmalıdır.
• Çevre sıcaklığının 1 C artması su tüketimini % 5- 10 oranında artırır.
• İlaçlı suyun içilmesini teşvik etmek için uygulamadan 2-3 saat önce su kesilir.
Ağızdan uygulama
• Kİ, DA veya Dİ verilebilir.
• Kİ uygulama genellikle
• Göğüs ve
• Bacak bölgesine yapılır.
Parenteral uygulama
• DA uygulama
• Boyun arkası,
• Kanat altı veya
• Kasık bölgesine yapılır.
Parenteral uygulama
• Antiseptikler, antibiyotikler, antiparaziter ve
mantar hastalıklarının sağaltımında kullanılan ilaçlar yara veya deri hastalıklarında çözelti, toz, losyon, krem, merhem şeklinde haricen
kullanılabilir.
Deri yolu
• Sinüzit vb hastalıklarında antibiyotik çözeltileri burun içi yolla enjekte edilebilir.
• Bunun yanı sıra göz hastalıklarında toplu halde püskürtme şeklinde de ilaçlar uygulanabilirler.
Diğer yollar
• Antibiyotik sağaltımında mikroflora dengesi
bozulup başta Salmonella olmak üzere hastalık yapıcı bakteri, maya ve mantarlar üreyebilir.
İlaçların İstenmeyen Etkileri
• Özellikle tavuklar organik fosforlu (OF) bileşiklere oldukça duyarlıdırlar.
• Nikarbazin yumurta tavuklarında kullanılmamalıdır.
• Sülfonamidler karbonik anhidraz enzim etkinliğini bozduğundan yumurta tavuklarında
kullanılmamalıdır.
