Gelifl tarihi: 07.04.2005 Kabul tarihi: 14.06.2005
Yaz›flma adresi: Dr. Bülent Özin. Baflkent Üniversitesi Hastanesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, 10. Sok., No: 45, 06490 Bahçelievler, Ankara. Tel: 0312 - 212 68 68 Faks: 0312 - 295 96 47 e-posta: bozin@tr.net
Ani kalp ölümü: Birincil koruma
Sudden cardiac death: primary prevention
Dr. Bülent Özin,1
Dr. Erdem Diker2
1Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, Ankara; 2Ankara Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i, Ankara
Kalp kökenli ani ölüm (ani kalp ölümü), kalple iliflkili semptomlar›n bafllamas›n› izleyen bir saat içinde hastan›n kalple iliflkili bir nedenle yaflam›n› kaybeti¤i ani ve beklenmeyen ölüm halidir. Bu yaz›-n›n bundan sonraki bölümünde, bu durum ani ölüm olarak an›lacakt›r.
Ani ölüm tüm dünyada ve ülkemizde çok önemli bir sa¤l›k sorunudur. Amerika Birleflik Devletleri’nde y›l-da yaklafl›k 300-400 bin kiflinin bu nedenle kaybedildi-¤i düflünülmektedir.[1-3]
Bu, tüm ölümlerin %12-15’ine karfl›l›k gelmekte[4] ve AIDS, meme kanseri, akci¤er
kanseri ve inme gibi önemli ölüm nedenlerinden kay-bedilen hastalar›n toplam›n› geçmektedir.[5]
Kardiyo-vasküler ölümlerin yaklafl›k yar›s› ani ölüm fleklinde ol-maktad›r.[4]Ülkemizde ani ölüm s›kl›¤› kesin olarak
bi-linmemektedir. Ancak, Türk Eriflkinlerinde Kalp
Has-tal›¤› ve Risk Faktörleri (TEKHARF) çal›flmas› verile-rine göre, 2000 y›l›nda koroner kalp hastal›¤› nedeniy-le 153 bin hastan›n kaybedildi¤i tahmin edilmektedir.[6]
Ani ölüm hemen her zaman altta yatan yap›sal ya da elektriksel bir kalp hastal›¤› sonucu oluflmaktad›r. Koro-ner arter hastal›¤›n›n (KAH), olgular›n yaklafl›k %80’inde ölümcül aritmilerin nedeni oldu¤u düflünül-mektedir.[4,7,8]Dilate kardiyomiyopati ve hipertrofik
kar-diyomiyopatinin de olgular›n %10-15’inden sorumlu oldu¤u san›lmaktad›r.[4]
Bunlar›n d›fl›nda kalan olgular-da ise,, genellikle nadir görülen ve ço¤unlu¤unu genetik elektriksel ya da yap›sal bozukluklar›n oluflturdu¤u ba-z› özel durumlar bulunmaktad›r. Bunlar aras›nda uzun QT sendromlar›, Brugada sendromu, aritmojenik sa¤ ventrikül displazisi, katekolaminerjik ventrikül taflikar-disi ve idiyopatik ventrikül fibrilasyonu say›labilir.
Sudden cardiac death is the most common mode of death, accounting for approximately half of the mortality from cardiovascular diseases. Ventricular tachyarrhyth-mias, especially sustained monomorphic ventricular tachycardia degenerating to ventricular fibrillation are the most common cause of sudden death. About 80% of the victims have coronary artery disease and sudden death is the first manifestation of the disease in a substantial number of patients. Implantable cardioverter defibrillators have been shown to be effective in preventing sudden cardiac death in various situations. In this article, the risk factors for sudden cardiac death, and the results of rele-vant studies on its primary prevention in certain diseases are reviewed.
Key words: Amiodarone/therapeutic use; cardiomyopathy, hypertrophic/drug therapy; death, sudden, cardiac/etiology/pre-vention & control; defibrillators, implantable; primary precardiac/etiology/pre-vention; risk factors; tachycardia; ventricular dysfunction, left.
Kalp kökenli ani ölüm (ani kalp ölümü), en s›k gözlenen ölüm fleklidir. Kardiyovasküler hastal›klar sonucu olan ölümlerin yaklafl›k yar›s› ani ölüm fleklinde olmaktad›r. Ventrikül tafliaritmileri, özellikle ventrikül fibrilasyonuna dönüflen monomorfik ventrikül taflikardileri, ani ölümün en s›k nedenleridir. Hastalar›n %80’inde efllik eden ko-roner arter hastal›¤› ani ölüm aç›s›ndan en önemli risk faktörüdür. Baz› hastalarda ani ölüm koroner arter has-tal›¤›n›n ilk ve son belirtisi olarak ortaya ç›kar. ‹mplante edilen kardiyoverter defibrilatörlerin ani ölümü önleme-deki baflar›s›, bu durumun önlenmesinin mümkün oldu-¤unu göstermifltir. Bu yaz›da ani ölüm risk faktörleri ile çeflitli hastal›klarda ani ölümün önlenmesi konusunda yap›lan birincil koruma çal›flmalar› de¤erlendirilmifltir.
Uzun süreli ambulatuar elektrokardiyografik iz-lemlerden elde edilen veriler, ani ölümlerin %82’sin-den tafliaritmilerin, %18’in%82’sin-den ise bradiaritmilerin sorumlu oldu¤unu göstermektedir.[9] Tafliaritmiler
aras›nda en s›k rastlanan fleklin ise ventrikül fibrilas-yonuna dejenere olan uzam›fl monomorfik ventrikül taflikardisi (VT) oldu¤u ve bunun hastalar›n %43’ün-de gözlendi¤i bildirilmektedir.[9]Polimorfik VT,
tor-sades de pointes, primer ventrikül fibrilasyonu ve at-riyal fibrilasyon ani ölüme neden olabilen di¤er ritim bozukluklar›d›r.
Ani ölümün etkin bir flekilde önlenebilmesi, bu aç›-dan yüksek riskli hastalar›n belirlenmesi ve uygun bir flekilde tedavi edilmesi, yani ani ölüm geliflecek olan bireylerin önceden saptanmas› ile mümkündür. Baz› özel hasta gruplar›nda ani ölüm riskini belirleyecek baz› yöntemler saptanm›fl olmakla birlikte, yüksek riskli olan tüm bireyleri etkin bir flekilde saptayacak bir yöntem bulunmamaktad›r. Myerburg ve ark.[10]bu
alanda kilometre tafl› say›lan de¤erlendirmelerinde, miyokard infarktüsü (M‹) geçiren, ejeksiyon fraksiyo-nu (EF) düflük olan ve uzam›fl VT olan hastalarda y›l-l›k ani ölüm riskinin %30’un üzerinde oldu¤unu; an-cak, bu hasta grubunun tüm ani ölümlerin yaklafl›k %10’unu oluflturdu¤unu; dolay›s›yla, sadece bu hasta-larda etkin olarak yap›lacak bir ani ölüm korumas›n›n hastalar›n %90’›nda koruyucu bir etkisinin olmayaca-¤›n› belirlemifllerdir. Öte yandan, 35 yafl üstü tüm erifl-kinlerin ani ölümden korunmas› için yap›lacak etkin giriflimler ise, y›ll›k ani ölüm insidans› %1-2 aras›nda olan bu gruptaki tüm ani ölümleri önlemekle beraber, tedavi komplikasyonlar› ve maliyet sorunlar› nedeniy-le baflar›l› olmayacakt›r. Bu nedennedeniy-le, ani ölümden bi-rincil korumada, olabildi¤ince genifl bir hasta grubunu içeren ve ani ölüm riskini belirlemede etkin olan özel risk belirteçlerine gereksinim vard›r.
Ani ölüm risk faktörleri
Koroner arter hastal›¤› risk faktörleri. Ani ölü-mün en s›k nedeni KAH oldu¤u için, bu aç›dan risk oluflturan tüm faktörlerin ani ölüm için de bir risk oluflturdu¤u söylenebilir. Yafl, ani ölüm için önemli bir risk faktörüdür.[4,11]
‹lerleyen yaflla, risk hem ka-d›nlar, hem de erkekler için belirgin olarak artmak-tad›r. Ancak, KAH olan bireylerde, yafl›n ilerleme-siyle ani ölümlerin tüm ölümlere oran› giderek aza-l›r.[4]
Ayr›ca, yüksek kolesterol düzeyleri, hipertansi-yon, sigara ve diyabetes mellitus da önemli risk fak-törlerindendir. Framingham çal›flmas›nda EKG anormallikleri, serum kolesterol düzeyleri, vital ka-pasite, günlük sigara miktar›, obezite ve kalp h›z›-n›n ani ölüm üzerine etkileri de¤erlendirilmifltir.[12]
Tüm bu faktörlerin tek bafllar›na ani ölüm aç›s›ndan bir risk oluflturdu¤u; ayr›ca, bu risk faktörlerinin birlikte bulunmas› durumunda riskin geometrik bir oranda artt›¤› izlenmifltir.
Fizik aktivite ile ani ölüm iliflkisi konusunda veri-ler ise çeliflkilidir. Bir yandan, a¤›r egzersizin trom-bosit agregasyonunu art›rarak ani ölüme yol açabildi-¤ine iliflkin veriler, öte yandan orta a¤›rl›ktaki egzer-sizlerin trombosit agregasyonunu azaltarak koruyucu olabilece¤ine iliflkin veriler bulunmaktad›r.[13-15]
Her ne kadar ani ölüm ile iliflkileri gösterilmifl ol-sa da, bu risk faktörleri temel olarak KAH geliflimini belirlemektedir ve ani ölümü öngörmedeki de¤erleri düflüktür.
Sol ventrikül fonksiyon bozuklu¤u. Kalp yeter-sizli¤i ve bunun fliddeti ile sol ventrikül fonksiyon bozuklu¤unun derecesi, ani ölüm aç›s›ndan birbirin-den ba¤›ms›z birer risk faktörüdür.[16,17]
Bu durum, ba-sit olarak, yap›sal kalp hastal›¤›n›n fliddeti ve derece-sinin ani ölüm ile do¤rudan iliflkili oldu¤u fleklinde de¤erlendirilebilir. Ancak, çeflitli hasta gruplar›nda yap›lan çal›flmalar, kalp yetersizli¤inin daha fliddetli ve EF’nin daha düflük oldu¤u hastalarda (hastal›k a¤›rlaflt›kça) ani ölümlerin di¤er nedenlere ba¤l› ölümlere göre daha düflük oranda gerçekleflti¤ini göstermifltir.[4] Bu nedenle, kardiyak fonksiyonlar›
de¤erlendiren ölçütler, temel olarak tüm ölümler için önemli bir belirleyici olarak kabul edilmekte ve bun-lar›n aritmik ölümü belirlemedeki seçiciliklerinin çok yüksek olmad›¤› düflünülmektedir.
Ventrikül aritmileri. Ani ölüme neden olan tafliarit-milerin hemen hepsi ventrikül erken vurular› ile tetik-lenmektedir.[10]Baz› çal›flmalarda, uzun süreli
ambula-tuar elektrokardiyografik izlemlerde saptanan komp-leks ventrikül aritmileri ile k›sa ventrikül taflikardisi ataklar›n›n ani ölüm aç›s›ndan ba¤›ms›z bir risk faktö-rü oldu¤u izlenmifltir.[16,18-21]
Ancak, ventrikül aritmile-rinin bask›lanmas›n›n ani ölümleri önledi¤ine iliflkin bir kan›t bulunmamaktad›r.[22] Görece yeni olan baz›
çal›flmalarda, ventrikül aritmilerinin ani ölüm aç›s›n-dan ba¤›ms›z bir risk oluflturduklar› sav› desteklenme-mifltir.[23,24]
Ventrikül kaynakl› aritmi s›kl›¤›n›n kardi-yak fonksiyonlar bozuldukça artt›¤› bilinmektedir. Bu-na karfl›n, belirgin sistolik fonksiyon bozuklu¤u olan hastalarda ani ölümlerin göreceli olarak daha az görül-mesi de ventrikül aritmileri s›kl›¤›n›n belirleyici rolü konusunda flüphe uyand›rmaktad›r.
Yap›sal kalp hastal›¤› zemininde geliflen uzam›fl VT’ler ise her durumda ani ölüm aç›s›ndan büyük risk olufltururlar.[25]
ritim bozukluklar›, bugüne kadar saptanan en önemli ani ölüm risk belirleyicilerindendir.[26]
Sinyal ortalamal› EKG, kalp h›z› de¤iflkenli¤i, QT dispersiyonu ve T dalgas› alternans› gibi elektrokardi-yografi temelli baz› yöntemlerle de ani ölüm riski be-lirlenebilmektedir.[11] Ancak, bu yöntemlerden hiçbiri,
klinikte ani ölüm risk belirlemesinde kullan›labilecek flekilde duyarl›l›k ve özgüllü¤e sahip bulunmam›flt›r.
Genetik faktörler. Genetik özellik gösteren uzun QT sendromlar›n›n ani ölüme yol açabildikleri uzun y›llard›r bilinmektedir.[27] Günümüzde Brugada
send-romu, aritmojenik sa¤ ventrikül displazisi, katekola-minerjik ventrikül taflikardisi, idiyopatik ventrikül fib-rilasyonu ve k›sa QT sendromlar›n›n da ani ölümün nadir rastlanan, ancak önemli nedenlerinden oldu¤u saptanm›flt›r. Genetik geçifllerinin yan› s›ra bu hasl›klar›n birço¤unun ortak özelli¤i, yüzey EKG’si ile ta-n›nabilmeleridir. Ayr›ca, yine genetik özellikler göste-ren hipertrofik kardiyomiyopati ve dilate kardiyomi-yopati gibi s›kça gözlenen hastal›klarda ani ölüm önemli bir sorundur. Bu hastal›klar ile yap›lan çal›fl-malar ve baz› epidemiyolojik çal›flçal›fl-malar, genetik özel-liklerin ani ölüm geliflimindeki rolünün san›landan da-ha fazla olabilece¤ini düflündürmektedir. Genifl kap-saml› epidemiyolojik bir çal›flmada, yak›n aile bireyle-rinden birinin ani ölüm ile kaybedilmifl olmas›n›n ani ölüm aç›s›ndan göreceli riski 1.57 kat art›rd›¤› saptan-m›flt›r.[28]Paris Prospective Study çal›flmas› ise,
paren-tal M‹ öyküsünün ölümcül miyokard infarkt› riskini belirgin olarak art›r›rken, ani ölüm aç›s›ndan bir risk oluflturmad›¤›n›; buna karfl›n, parental ani ölüm öykü-sünün, ölümcül miyokard infarkt› riskini art›rmazken, ani ölüm riskini belirgin olarak art›rd›¤›n› göstermifl-tir.[29]Bu veriler, genel nüfusta ani ölüm riskini
belirle-yebilecek baz› genetik iflaretleyiciler konusundaki araflt›rmalar› h›zland›rm›flt›r.
Sonuç olarak, yap›lan birçok çal›flmada ani ölüm aç›s›ndan risk tafl›yan çeflitli faktörler saptanm›flt›r. Bu faktörlerin bir k›sm›, sadece özel baz› hasta gruplar›nda-ki (örne¤in ciddi yap›sal kalp hastal›¤›) risgruplar›nda-ki belirleye-bilmektedir. Daha genifl hasta gruplar›na uygulanabile-cek di¤erleri ise, risk belirlemedeki etkinliklerinin dü-flük olmas› nedeniyle klinik kullan›m alan› bulamamak-tad›r. Gelecekte, tüm toplumda ani ölüm riskini belirle-yebilecek yöntemlerin bulunmas›, bu alandaki birincil koruman›n çok daha etkili olmas›n› sa¤layacakt›r.
Ani ölümün önlenmesi, t›p tarihi boyunca, baflta implante edilen defibrilatörler alan›nda öncülük ya-pan Dr. Michel Mirowski olmak üzere birçok araflt›-r›c›n›n rüyalar›n› süslemifltir. Bu alanda de¤iflik hasta gruplar›nda yap›lan çal›flmalar afla¤›da sunulmufltur.
Koroner arter hastal›¤›
Ani ölümün en önemli nedeni KAH’dir. Akut mi-yokard infarktüsü (AM‹) s›ras›nda oluflan elektriksel dengesizliklere ba¤l› olarak geliflen VT ve ventrikül fibrilasyonu, ani ölümün önemli bir nedenidir. Ani ölüm, hastalar›n önemli bir bölümünde KAH’nin ilk bulgusu olarak karfl›m›za ç›kabilmektedir. Miyokard infarktüsü geçiren bireylerde, infarkt sonras› geç dö-nemde ortaya ç›kan re-entran VT’ler ise ani ölümün en s›k rastlanan nedenidir.
Koroner arter hastal›¤› nedeniyle olan ölümler, özellikle AM‹ sonucu geliflen ölümler son y›llarda azalma göstermektedir. Koroner bak›m ünitelerinin geliflmesi, trombolitik tedavi ve primer revaskülarizas-yon uygulamalar›n›n artmas› AM‹ sonucu geliflen arit-mik ve aritarit-mik olmayan ölümlerin azalmas›na neden olmufltur. Bunlar›n d›fl›nda, koroner arter hastalar›nda ani ölümü azaltt›¤› gösterilen ilk ajan beta-blokerler-dir. Çeflitli çal›flmalarda, AM‹ sonras›nda uygulanan beta-blokerlerin hem toplam mortaliteyi hem de ani ölümü azaltt›¤› gösterilmifltir.[30-32]Bu etkinin,
beta-blo-kerlerin anti-iskemik etkilerine, otonom dengeyi sa¤-lay›c› özelliklerine ve antiaritmik etkilerine ba¤l› ola-bilece¤i düflünülmektedir.[4]
Ayr›ca, otonom dengenin sa¤lanmas›nda yard›mc› olan ve yeniden flekillenme-nin önlenmesinde önemli rol oynayan anjiyotensin dö-nüfltürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri ve aldosteron antagonistleri de yap›sal kalp hastal›¤› olan baz› bireylerde kardiyovasküler mortaliteyi ve ani ölümü azaltmaktad›r.[33,34]
Statinler de aterosklerotik plak y›rt›lmas›n› engelleyerek ani ölümden koruyucu rol oynamaktad›r.[4,35]
S›k ventrikül erken vurular› ve k›sa VT ataklar›n›n normal kalpte zarars›z iken, yap›sal kalp hastal›¤› olan kiflilerde ani ölüm için önemli bir risk faktörü olabile-ce¤inin gösterilmesi, bu aritmilerin bask›lanmas› ile ani ölümlerin önlenebilece¤i fikrini do¤urmufltur.[20]
Bu amaçla planlanan CAST çal›flmas›nda (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), M‹ geçirmifl, EF %40’›n alt›nda olan ve saatte alt›dan fazla ventrikül er-ken at›mlar› olan hastalarda baz› grup-1C antiaritmik-lerin aritmileri bask›layarak mortaliteyi azaltabilecek-leri hipotezi s›nanm›flt›r.[22] Bu çal›flmada, hastalarda
önce test ilaçlar› (enkainid, flekainid) denenmifl ve sa-dece, aritmileri bu ilaçlarla bask›lanan hastalar çal›fl-maya al›nm›flt›r. Ancak, çal›flma, denenen antiaritmik-lerle aritmileri bask›lanan hasta gruplar›ndaki mortali-tenin plaseboya göre anlaml› olarak yüksek olmas› ne-deniyle erken olarak sonland›r›lmak zorunda kal›nm›fl-t›r.[22]Özellikle akut koroner sendromlu hastalarda
antiarit-mik ilac›n özellikle iskeantiarit-mik dokuda anizotropik iletiye ve erken at›mlar s›ras›nda tek yönlü blo¤a neden olma-s› ve repolarizasyon heterojenitesine yol açmaolma-s› sonu-cu geliflti¤i düflünülmektedir.[36]
Ayr›ca, beta-blokerle-rin CAST çal›flmas›nda antiaritmik alan hastalarda be-lirgin olarak gözlenen koruyucu etkisi, otonom sinir sistemi aktivitesinin de proaritmi gelifliminde rolü ola-bilece¤ini düflündürmektedir.[37]
CAST çal›flmas›, te-tikleyici aritmilerin bask›lanmas› gibi basit bir mant›-¤›n aritmik ölümleri önlemede etkili olmad›mant›-¤›n›, duru-mun san›ld›¤›ndan daha karmafl›k oldu¤unu göstermifl ve antiaritmik tedavi konusundaki yaklafl›mlar›m›zda büyük de¤iflikliklere yol açm›flt›r.
Kapsaml› bir ikincil koruma çal›flmas›nda ami-odaronun ani ölümü önlemede di¤er antiaritmiklere oranla etkili oldu¤unun gözlenmesi, birincil koruma-da koruma-da bu ajan›n etkili olabilece¤i düflüncesini uyan-d›rm›fl ve bu konuda bir dizi çal›flma yap›lm›flt›r.[38]
Bu çal›flmalar›n ilki olan GESICA çal›flmas›nda (Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficien-cia Cardiaca en Argentina), sol ventrikül EF %35’in alt›nda olan iskemik ve iskemik olmayan kalp yeter-sizli¤i ve k›sa VT’si olan hastalarda amiodaronun mortalite üzerine etkisi araflt›r›lm›flt›r.[21,39]
Arjan-tin’de yap›lan ve ço¤unlukla Chagas hastal›¤›na ba¤-l› iskemik olmayan kardiyomiyopatisi olan hastalar›n de¤erlendirildi¤i bu çal›flmada, ani ölüm ve toplam mortalitenin amiodaron grubunda belirgin olarak azald›¤› izlenmifltir. Bu çal›flmadan k›sa bir süre son-ra yay›nlanan CHF-STAT çal›flmas›nda (Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure), sol ventrikül EF %40 ya da alt›nda olan ve saatte 10’dan fazla ventrikül erken vurular› olan has-talar amiodaron ve plaseboya randomize edilmifltir.[40]
A¤›rl›kl› olarak iskemik kökenli sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu¤u olan hastalar›n de¤erlendirildi-¤i bu çal›flmada amiodaronun toplam mortalite üze-rinde belirgin bir etkisinin olmad›¤› izlenmifltir. Alt grup analizlerinde, denenen ajan›n iskemik olmayan kardiyomiyopatili hastalarda istatistiksel olarak an-laml› olmayan bir mortalite azalmas›na neden oldu¤u da saptanm›flt›r.[40]
Bu dönemde amiodaronun akut M‹ sonras› etkinli¤i ve güvenilirli¤i de s›nanm›flt›r. Bu amaçla yap›lan EMIAT çal›flmas› (European Myocar-dial Infarct Amiodarone Trial) sol ventrikül EF %40’›n alt›nda olan, M‹ geçirmifl hastalarda; CAMIAT çal›fl-mas› (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) ise M‹ geçirmifl, k›sa VT saatte 10’dan fazla ventrikül erken vurular› olan hastalarda amiodaron ve plasebonun etkinli¤ini
karfl›laflt›rm›fl-t›r.[41,42] Bu hasta gruplar›nda amiodaron tedavisiyle
aritmik ölümlerin azald›¤›, ancak toplam
mortalite-nin etkilenmedi¤i izlenmifltir. Amiodaron ile ilgili olarak yap›lan kapsaml› bir meta-analizde ise bu ila-c›n eski M‹ ya da kalp yetersizli¤i olan yüksek riskli hastalarda mortaliteyi %13 oran›nda azaltt›¤› saptan-m›flt›r.[43]
Tüm bu çal›flmalar, amiodaronun KAH olan grupta ani ölümleri bir miktar azaltmakla birlikte top-lam mortaliteyi azaltmadaki etkisinin kan›tlanmad›-¤›n›; ancak, bu hasta grubunda gerekti¤inde güvenle kullan›labilecek bir antiaritmik oldu¤unu gösteren önemli kan›tlar sa¤lam›flt›r.
Antiaritmik ilaç tedavisinin ani ölümü önlemede çok etkin olmad›¤›n›n anlafl›lmas›yla, di¤er bir teda-vi seçene¤i olan implante edilebilir kardiyoverter de-fibrilatör (ICD) kullan›m› ön plana ç›km›flt›r. Kardi-yoverter defibrilatör tedavisinin amac›, VT ve ventri-kül fibrilasyonu epizodlar›n› sonland›rarak aritmik ölümleri önlemek ve yaflam süresini uzatmakt›r. Bu tedavinin, ani ölüm aç›s›ndan yüksek riskli bireyler-de ani ölüm ve toplam mortaliteyi önleme konusun-daki etkinli¤i baz› çal›flmalarla de¤erlendirilmifltir.
Koroner arter hastal›¤›nda ICD’lerin ani ölümü ön-lemedeki etkinli¤ini de¤erlendirmek üzere planlanan ilk çal›flma CABG-Patch çal›flmas›d›r (Coronary Ar-tery Bypass Graft Patch Trial).[44]Bu çal›flmada,
koro-ner köprüleme ameliyat› yap›lan, EF %35’in alt›nda olan ve sinyal ortalamal› EKG’de geç potansiyelleri olan hastalar ICD ve kontrol gruplar›na ayr›larak de-¤erlendirilmifltir. Ortalama 32 ayl›k takip sonunda gruplar aras›nda mortalite aç›s›ndan fark saptanma-m›flt›r.[44]
Kardiyoverter defibrilatörlerin koroner cer-rahi s›ras›nda tak›lm›fl olmas›n›n ve revaskülarizas-yonun uzun dönem etkilerinin bu çal›flman›n olum-suz sonuçlanmas›nda etkili oldu¤u düflünülmektedir. MADIT çal›flmas›nda (Multicenter Automatic Defib-rillator Implantation Trial), EF %35’in alt›nda olan, eski M‹ olan (en az 3 hafta), asemptomatik k›sa VT ataklar› olan hastalara elektrofizyolojik çal›flma yap›l-m›flt›r.[45]
Bu hastalardan taflikardi indüklenen ve intra-venöz prokainamid ile bask›lanamayan olgular ICD ve konvansiyonel tedavi kollar›na randomize edilmifl-tir.[45]
Ortalama 27 ayl›k izlem sonras›nda ICD’nin bu hastalarda çok etkili oldu¤u ve mortaliteyi %54 ora-n›nda azaltt›¤› saptanm›flt›r.[45] MUSTT çal›flmas›na
(Multicenter Unsustained Tachycardia Trial) ise M‹ geçirmifl, sol ventrikül EF %40’›n alt›nda ve k›sa VT ata¤› olan 2202 hasta al›nm›flt›r.[46]
azaltt›¤›, elektrofizyoloji k›lavuzlu¤unda verilen anti-aritmik ilaçlar›n ise mortalite üzerinde hiçbir etkisinin olmad›¤› saptanm›flt›r.[46]
Özellikle MADIT ve MUSTT çal›flmalar›nda ICD’lerin mortaliteyi belirgin olarak azaltabilmesi, ani ölümün önlenebilir bir durum oldu¤u kan›s›n›n birçok çevrede yayg›nlaflmas›na neden olmufltur. Ayr›ca, bu çal›flmalardan elde edilen sonuçlar, hastalardaki ani ölüm riskini belirleyen en önemli faktörün EF oldu¤u-nu, indüklenebilir aritmi varl›¤›n›n risk belirlemede önceden san›ld›¤› kadar önemli olmad›¤›n› düflündür-müfltür. Bu nedenle, MADIT II çal›flmas›nda oldukça basit bir protokol uygulanm›flt›r.[47]
Miyokard infarktü-sü geçirmifl, EF %30’un alt›nda olan tüm hastalar pro-filaktik defibrilatör ve kontrol gruplar›na ayr›lm›flt›r. Çal›flma, ICD grubunda sa¤lanan yarar›n belirgin öl-çüde fazla olmas› üzerine erken sonland›r›lm›flt›r. Yir-mi ayl›k takipte toplam mortalite medikal tedavi alan grupta %19.8 iken, ICD grubunda %14.2 olup fark is-tatistiksel olarak anlaml› bulunmufltur (p=0.016).[47]
Ayn› süre içinde, ICD ile göreceli risk azalmas› %30, mutlak risk azalmas› ise sadece %5.6 oran›nda bulun-mufltur.[47] Her ne kadar bu çal›flma da ICD’lerin ani
ölüm ve toplam mortaliteyi önlemedeki etkinli¤ini gösterse de, bu etkinin gücü, MADIT ve MUSTT ça-l›flmalar›ndan daha düflüktür. MADIT II çal›flmas›nda bir hastan›n yaflam›n› kurtarmak için 11 hastaya ICD tak›lmas› gerekli iken, MADIT çal›flmas›nda dört has-taya, MUSTT çal›flmas›nda ise üç hastaya ICD tak›l-mas› gerekmektedir. MADIT II çal›fltak›l-mas›n›n altgrup analizlerinde, ICD’nin mortalite üzerine faydal› etkisi en belirgin olarak QRS süresinin 120 milisaniyenin üzerinde oldu¤u gruplarda izlenmifltir.[47]
MADIT II çal›flmas›n›n de¤erlendirdi¤i hasta grubu çok genifltir ve bu hastalar›n tümüne ICD tak›lmas› çok büyük bir ekonomik yüke neden olacakt›r.[48] Yap›lan
analizlerde, bu çal›flma grubunda bir yaflam kurtarma-n›n y›ll›k maliyetinin 200-300 bin ABD dolar› aras›nda oldu¤u saptanm›flt›r.[49]
Bu nedenle, MADIT II hasta nüfusu içindeki daha yüksek riskli gruplar araflt›r›lmak-tad›r. Mikrovolt T dalga alternans› ile yap›lan çal›flma-lar, bu tekni¤in yüksek riskli hastalar› belirlemede çok de¤erli olabilece¤ini düflündürmektedir.[50,51]
Yak›n zamanlarda sonuçlar› yay›nlanan SCD-HeFT çal›flmas› (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Tri-al) hem iskemik hem de iskemik olmayan kardiyomi-yopatili hastalar› içeren büyük bir çal›flmad›r. Çal›flma-ya, New York Kalp Derne¤i evresi II ve III olan ve sol ventrikül EF %35 ya da alt›nda olan 2521 hasta al›n-m›flt›r.[52]Hastalar optimal t›bbi tedavi, bu tedaviye ek
amiodaron ya da ICD gruplar›na randomize
edilmifller-dir. Ortalama dört y›ll›k izlemde mortalite oranlar› ICD grubunda %22, amiodaron grubunda %28, kontrol gru-bunda %29 olarak saptanm›fl; ICD grugru-bunda, medikal tedavi grubuna göre tüm nedenlerden ölümde göreceli risk azalmas› %23, mutlak risk azalmas› %7.2 bulun-mufltur (p=0.007). Hastalar›n %52’sini oluflturan iske-mik kardiyomiyopati grubunda da ICD ile %21 oran›n-da göreceli risk azalmas› saptanm›flt›r.[52]MADIT II
ça-l›flmas›n›n aksine, SCD-HeFT çal›flmas›nda QRS süre-sinin genifl veya dar olmas› ile ICD’nin yarar› aras›nda iliflki bulunmam›flt›r.
Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu¤una ba¤-l› kalp yetersizli¤i olan hastalarda kardiyak resenkro-nizasyon ümit veren bir tedavi yöntemidir. Baz› kü-çük çapl› çal›flmalar ile bu yöntemin hastalarda s›n›r-l› yararlar sa¤lad›¤› gösterilmifltir.[53,54] Defibrilatör
fonksiyonu da olan resenkronizasyon cihazlar›n›n ani ölümün önlenmesinde seçkin bir yere sahip oldu¤u COMPANION çal›flmas› (Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure) ile gösterilmifltir.[55]
Bu çal›flmada iskemik ya da iske-mik kökenli olmayan toplam 1520 hasta optimal t›b-bi tedavi, kardiyak resenkronizasyon tedavisi ve de-fibrilatörlü kardiyak resenkronizasyon tedavisi kolla-r›na randomize edilmifltir. Optimal t›bbi tedavi grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, resenkronizasyon tedavisi grubunda mortalitede %24 (p=0.059), defibrilatörlü kardiyak resenkronizasyon tedavisi grubunda ise %36 (p=0.003) azalma sa¤lanm›flt›r. Bu çal›flmada, kardiyak resenkronizasyon tedavisinin toplam morta-lite üzerine olumlu etkisi istatistiksel s›n›r de¤erini aflamam›flt›r. Ancak, daha sonra yay›nlanan CARE-HF çal›flmas›nda (Cardiac Resynchronization-Heart Failure) bu yöntemin mortalite üzerinde de anlaml› etkilerinin gösterilmifl olmas›, COMPANION çal›fl-mas›nda defibrilatör kolunda elde edilen olumlu so-nuçlarda kardiyak resenkronizasyonun da önemli ol-du¤unu düflündürmektedir.[56]
Akut M‹ sonras› aritmik ölümün önlenmesi konu-sundaki son büyük çal›flma defibrilatörlerle yap›lm›fl-t›r. DINAMIT (Defibrillator in Acute Myocardial In-farction Trial) akronimi ile bilinen bu çal›flmada M‹ geçiren, ejeksiyon fraksiyonu %35 ya da alt›nda olan ve otonom ifllevleri bozulmufl olan toplam 674 hasta ICD ve kontrol gruplar›na randomize edilmifltir. Or-talama 30 ayl›k izlem sonras›nda toplam mortalitede gruplar aras›nda fark saptanmam›flt›r.[57]Bu sonuçlar,
ya-rarl› oldu¤unu gösteren bir durum de¤ildir. DINA-MIT çal›flmas›nda AM‹ sonras›nda profilaktik defib-rilatörlerin yarar› olmad›¤› gösterilmifltir. Bu çal›fl-man›n MADIT ve MADIT II çal›flmalar›ndan en bü-yük fark›, M‹ ile çal›flmaya al›nma aras›nda geçen sü-redir. Bu süre birincil önleme çal›flmalar›nda ortala-ma alt› ay, DINAMIT çal›flortala-mas›nda ise 6-40 gün ara-s›ndad›r. Miyokard infarktüsü sonras›nda en s›k gö-rülen önemli aritmi uzam›fl monomorfik VT’dir. Ani ölümün en önemli nedeni olan bu aritmi ise genellik-le infarktüs sonras› geç dönemde ortaya ç›kmaktad›r. Bu nedenle, infarktüs sonras› erken dönemde ICD’le-rin koruyucu etkisi gözlenemeyebilmektedir. MA-DIT-II çal›flmas›n›n bir analizinde, mortalitenin kon-vansiyonel tedavi grubunda M‹ sonras› dönemde gi-derek artt›¤›, bu art›fl›n ICD ile önlendi¤i ve ICD’nin yarar›n›n infarktüs sonras› geçen zamanla do¤ru orant›l› olarak artt›¤› izlenmifltir.[58]DINAMIT
çal›fl-mas›n›n uzun dönem izlemleri bize, ICD’lerin infark-tüs sonras› primer korumadaki yeri konusunda daha ayr›nt›l› bilgi verecektir.
En son yay›nlanan ACC/AHA/NASPE k›lavuzun-da, k›sa VT’si, koroner arter hastal›¤›, eski infarkt›, sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu¤u olan, elektro-fizyolojik çal›flmada uzam›fl VT ya da VF indüklenen ve s›n›f Ia antiaritmiklerle bask›lanamayan hastalarda (MADIT hasta grubu) ICD endikasyonu s›n›f I olarak de¤erlendirilmifltir.[59]Akut M‹’den en az bir ay ve
ko-roner revaskülarizasyon cerrahisinden en az üç ay son-ra ölçülen sol ventrikül EF %30 ya da alt›nda bulunan hastalarda (MADIT II hasta grubu) ICD endikasyonu s›n›f IIa olarak de¤erlendirilmifltir. Avrupa Kardiyolo-ji Derne¤i k›lavuzlar›nda da, benzer flekilde, k›sa VT, koroner arter hastal›¤›, eski infarkt›, sol ventrikül sis-tolik fonksiyon bozuklu¤u (EF %40’›n alt›nda) olan, elektrofizyolojik çal›flmada bask›lanabilen uzam›fl VT ya da VF indüklenen hastalarda ICD endikasyonu s›-n›f I olarak de¤erlendirilmifltir.[60]
‹skemik olmayan dilate kardiyomiyopati
Eriflkin yaflta olan ani ölümlerin yaklafl›k %10’un-da etyolojik neden, iskemik kökenli olmayan dilate kardiyomiyopatidir.[4] Bu hastalarda y›ll›k mortalite,
incelenen gruba ba¤l› olarak %10 ile %50 aras›nda de¤iflmektedir. Toplam 1432 hastan›n de¤erlendiril-di¤i bir meta-analizde, dört y›ll›k izlemde hastalar›n %42’sinin kaybedildi¤i, ölümlerin %28’inin de ani ölüm fleklinde gerçekleflti¤i bildirilmifltir.[61]
Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri, is-kemik ya da isis-kemik olmayan dilate kardiyomiyopa-tili hastalarda yaflam› uzatan ajanlard›r. Ancak, yap›-lan çal›flmalar bu ilaçlar›n dilate kardiyomiyopatili
hastalarda ani ölümü önlemede bir etkinli¤inin olma-d›¤›n› göstermifltir.
Beta-blokerlerin dilate kardiyomiyopatili hasta-larda denendi¤i ilk çal›flma olan MDC çal›flmas›nda (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy), metoprolo-lün ani ölümü azaltt›¤›; ancak, bunun istatistiksel ola-rak anlaml› olmad›¤› izlenmifltir.[62]Daha sonra
yap›-lan ve iskemik kökenli hastalar›n da dahil edildi¤i da-ha genifl çal›flmalarda ise, kalp yetersizli¤inde beta-blokerlerin ani ölümü de istatistiksel olarak anlaml› derecede azaltt›¤› bildirilmifltir.[63,64]
Amiodaronun da dilate kardiyomiyopatili hasta-larda ani ölümü önlemede etkili oldu¤u gösterilmifl-tir. Bu çal›flmalardan, daha çok iskemik kökenli ol-mayan hastalar›n de¤erlendirildi¤i GESICA çal›flma-s›nda amiodaronun mortalite üzerinde olumlu etkisi-nin oldu¤u izlenmifltir.[39] Daha çok iskemik kökenli
hastalar› içeren CHF-STAT çal›flmas›nda ise, morta-lite her iki grupta benzer bulunurken, iskemik olma-yan kardiyomiyopati altgrubunda amiodaron alanlar-da istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k oluflturmaya-cak flekilde düflük bulunmufltur.[40]
Koroner arter hastal›¤› gibi, dilate kardiyomiyo-patili hastalarda da ICD’lerin birincil korumadaki ro-lü ile ilgili baz› çal›flmalar yap›lm›flt›r. CAT çal›flma-s›nda (Cardiomyopathy Trial) yeni geliflmifl noniske-mik kardiyomiyopatisi olan ve EF %30 ya da alt›nda olan toplam 104 hasta ICD ve kontrol gruplar›na ay-r›lm›fl; ortalama 5.5 y›ll›k bir takip sonras›nda morta-lite aç›s›ndan gruplar aras›nda bir fark saptanmam›fl-t›r.[65] Benzer flekilde, AMIOVIRT çal›flmas›nda
(Amiodarone versus Implantable Cardioverter-De-fibrillator) da, iskemik olmayan kardiyomiyopatisi olan, EF %35 ya da alt›nda olan ve asemptomatik k›-sa VT’leri olan 103 hasta amiodaron ve ICD’ye ran-domize edilmifltir.[66]Ortalama iki y›ll›k takip
sonra-s›nda bu çal›flmada da gruplar arasonra-s›nda mortalite aç›-s›ndan belirgin fark saptanmam›flt›r. Bahsedilen ça-l›flmalar›n her ikisi de, hasta say›s›n›n belirgin bir far-k› ortaya koymada yetersiz oldu¤u yönünde önemli elefltiriler alm›flt›r. ‹skemik kökenli olmayan dilate kardiyomiyopatili hastalarda ICD’lerin etkinli¤ine iliflkin en önemli çal›flma olan DEFINITE çal›flma-s›nda (Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyo-pathy Treatment Evaluation), EF %36’n›n alt›nda olan ve ventrikül aritmileri (k›sa VT ya da uzun süre-li ambulatuar elektrokardiyografik monitörizasyonda saatte ortalama 10 ya da daha fazla ventrikül erken at›m›) olan hastalarda ICD’lerin etkisi de¤erlendiril-mifltir.[67]Ortalama 29 ay izlem sonunda, ICD ile
bir azalma (%14.1’e %7.9, p=0.08), ani kalp ölümün-de ise anlaml› bir azalma (p=0.006) saptanm›flt›r. An-cak, randomize edilen hastalar›n yaklafl›k yar›s›n› is-kemik olmayan kardiyomiyopatili hastalar›n olufltur-du¤u SCD-HeFT çal›flmas›nda, ICD’lerin sol ventri-kül fonksiyon bozuklu¤u olan hastalarda yaflam› uzatt›¤›, bunun sol ventrikül fonksiyon bozuklu¤u-nun etyolojisinden ba¤›ms›z oldu¤u bulunmufltur.[52]
Ayr›ca, SCD-HeFT çal›flmas› ile birlikte CAT, AMI-OVIRT ve DEFINITE çal›flmalar›n›n da de¤erlendi-rildi¤i bir meta-analizde, ICD’lerin iskemik olmayan kardiyomiyopatilerde primer korumada etkin oldu-¤unu gösteren veriler de mevcuttur.[68]
Avrupa Kardiyoloji Derne¤i k›lavuzunda, dilate kardiyomiyopatili seçilmifl hastalarda birincil koru-ma akoru-mac›yla ICD tak›lkoru-mas› s›n›f IIa endikasyon ola-rak de¤erlendirilmektedir.[60]
Hipertrofik kardiyomiyopati
Hipertrofik kardiyomiyopati, genç hastalarda görü-len ani ölümün en önemli nedenidir. Genetik geçiflli olan bu hastal›kta ani ölüm ventrikül tafliaritmilerine ba¤l› olarak geliflebildi¤i gibi, ç›k›m yolu gradiyentinin artmas›na ve kalp ç›kt›s›n›n ileri derecede azalmas›na ba¤l› olarak da geliflebilmektedir. Kendili¤inden oluflan uzam›fl VT, ailede ani ölüm öyküsü (riskli genetik mu-tasyon), senkop, k›sa VT ataklar›, egzersize anormal kan bas›nc› yan›t› ve afl›r› sol ventrikül hipertrofisi (du-var kal›nl›klar›n›n 30 milimetreden fazla olmas›) ani ölüm için önemli risk faktörleridir.[69,70]
Amiodaronun, antiaritmik özellikleri nedeniyle hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda ani ölümü ve mortaliteyi azaltabilece¤i bildirilmiflse de,[71]
daha sonra yap›lan çal›flmalar bu konuda önemli flüpheler uyand›rm›flt›r.[72]
Hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda ani ölümü etkin bir flekilde önledi¤i kan›tlanm›fl olan tek yöntem ICD’dir ve ikincil koruma amac›yla s›k olarak kullan›l-maktad›r.[73]Ancak, ICD’lerin hipertrofik
kardiyomiyo-patili hastalarda birincil korumada kullan›lmalar› ile il-gili veriler s›n›rl›d›r. Bu nedenle, hangi hastalara tak›l-mas› gerekti¤i konusunda bir bilgi bulunmamaktad›r.
Avrupa Kardiyoloji Derne¤i k›lavuzlar›nda, hi-pertrofik kardiyomiyopatili seçilmifl hastalarda da bi-rincil koruma amac›yla ICD tak›lmas› s›n›f IIa endi-kasyon olarak de¤erlendirilmektedir.[60]
Genetik geçiflli di¤er aritmik sendromlar
Uzun QT sendromlar›, iyon kanal› genleri ya da onlar› etkileyen genlerdeki mutasyonlar sonucu oluflan sendromlard›r.[27]
Senkop öyküsü, ailede ani ölüm
öy-küsü, baz› elektrokardiyografik parametreler ve gene-tik defektin tipi ani ölüm aç›s›ndan risk faktörleridir.[60]
Asemptomatik hastalarda ani ölümün önlenmesinde beta-blokerler çok etkilidir. Bir çal›flmada, beta-bloker önerilen (ancak önemli bir k›sm›n›n ilac› kullanmad›-¤›) asemptomatik uzun QT sendromlu hastalarda befl y›ll›k kardiyak arrest ya da ani ölüm riskinin %1’in al-t›nda oldu¤u saptanm›flt›r.[74] Semptomatik hastalarda
sol sempatik denervasyon, kal›c› kalp pilleri ve ICD’ler di¤er tedavi seçeneklerini oluflturur.[60]
K›sa QT’li hastalarda da senkop ya da ailede ani ölüm öy-küsü varl›¤›nda ICD önerilmektedir.[75]
Aritmojenik sa¤ ventrikül displazisi, sa¤ ventrikül miyokard›n›n yerine fibroadipöz dokunun yerleflti¤i bir kardiyomiyopati türüdür.[76]
Baz› hastalarda sol ventrikül de olaya kat›l›r; ancak, septum genellikle korunmufltur. Hastalar genellikle sa¤ ventrikülden köken alan uzam›fl monomorfik VT ataklar› ile klini-¤e baflvururlar. Semptomatik hastalarda tedavi seçe-nekleri antiaritmik ilaçlar, radyofrekans ablasyon ve ICD’dir. Asemptomatik hastalarda birincil korumada etkin bir tedavi tan›mlanmam›flt›r.
Brugada sendromu, sa¤ dal blo¤u paterni, sa¤ pre-kordiyal derivasyonlarda ST yüksekli¤i ve ani ölüm ile karakterize bir sendromdur. ‹lk kez 1992 y›l›nda tan›mlanan bu sendrom ile ilgili klinik veriler yeter-sizdir.[77]
Ancak, erkek cinsiyet, ailede ani ölüm öykü-sü ve EKG de¤iflikliklerinin bazal durumda belirgin olmas› ani ölüm aç›s›ndan risk oluflturmaktad›r.[60]
Farmakolojik bir tedavisi olmayan bu hastal›kta çok yüksek riskli (ailede genç yaflta ani ölüm öyküsü olan ve EKG de¤ifliklikleri belirgin olan erkek hastalar›n) asemptomatik bireylerin ICD implantasyonu aç›s›n-dan de¤erlendirilebilecekleri belirtilmektedir.[60]
Sonuç olarak, ani ölüm önemli ve önlenebilir bir sa¤l›k sorunudur. Ani ölümden birincil korumada birçok tart›flmal› konu olsa da, bu alanda son 10 y›l-da önemli aflamalar kaydedilmifltir. Ani ölümü önle-mede ICD’ler seçkin bir yere sahiptir. Bu alanda ya-p›lan çal›flmalar›n artmas› ile birçok konuda çözüm bulunabilecektir.
KAYNAKLAR
1. Gillum RF. Sudden coronary death in the United States: 1980-1985. Circulation 1989;79:756-65. 2. Myerburg RJ. Sudden cardiac death: exploring the limits
of our knowledge. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12:369-81.
3. Zheng ZJ, Croft JB, Giles WH, Mensah GA. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to 1998. Circulation 2001;104:2158-63.
Circulation 1998;98:2334-51.
5. de Vreede-Swagemakers JJ, Gorgels AP, Dubois-Arbouw WI, van Ree JW, Daemen MJ, Houben LG, et al. Out-of-hospital cardiac arrest in the 1990’s: a popula-tion-based study in the Maastricht area on incidence, characteristics and survival. J Am Coll Cardiol 1997; 30:1500-5.
6. Onat A, Kelefl ‹, Çetinkaya A, Baflar Ö, Y›ld›r›m B, Erer B ve ark. On Y›ll›k TEKHARF çal›flmas› verileri-ne göre Türk eriflkinlerinde koroverileri-ner kökenli ölüm ve olaylar›n prevalans› yüksek. Türk Kardiyol Dern Arfl 2001;29:8-19.
7. Myerburg RJ, Kessler KM, Castellanos A. Sudden car-diac death: epidemiology, transient risk, and interven-tion assessment. Ann Intern Med 1993;119:1187-97. 8. Myerburg RJ, Interian A Jr, Mitrani RM, Kessler KM,
Castellanos A. Frequency of sudden cardiac death and profiles of risk. Am J Cardiol 1997;80:10F-19F. 9. Olshausen KV, Witt T, Pop T, Treese N, Bethge KP,
Meyer J. Sudden cardiac death while wearing a Holter monitor. Am J Cardiol 1991;67:381-6.
10. Myerburg RJ, Mitrani R, Interian A Jr, Castellanos A. Interpretation of outcomes of antiarrhythmic clinical tri-als: design features and population impact. Circulation 1998;97:1514-21.
11. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001; 345:1473-82.
12. Kannel WB, Schatzkin A. Sudden death: lessons from subsets in population studies. J Am Coll Cardiol 1985; 5:141B-149B.
13. Mittleman MA, Maclure M, Tofler GH, Sherwood JB, Goldberg RJ, Muller JE. Triggering of acute myocar-dial infarction by heavy physical exertion. Protection against triggering by regular exertion. Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. N Engl J Med 1993;329:1677-83.
14. Wang JS, Jen CJ, Chen HI. Effects of chronic exercise and deconditioning on platelet function in women. J Appl Physiol 1997;83:2080-5.
15. Wang JS, Jen CJ, Kung HC, Lin LJ, Hsiue TR, Chen HI. Different effects of strenuous exercise and moder-ate exercise on plmoder-atelet function in men. Circulation 1994;90:2877-85.
16. Bigger JT Jr, Fleiss JL, Kleiger R, Miller JP, Rolnitzky LM. The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation 1984;69:250-8. 17. Risk stratification and survival after myocardial
infarc-tion. N Engl J Med 1983;309:331-6.
18. Ruberman W, Weinblatt E, Goldberg JD, Frank CW, Chaudhary BS, Shapiro S. Ventricular premature com-plexes and sudden death after myocardial infarction. Circulation 1981;64:297-305.
19. Caruso AC, Marcus FI, Hahn EA, Hartz VL, Mason JW. Predictors of arrhythmic death and cardiac arrest in the ESVEM trial. Electrophysiologic Study Versus
Electromagnetic Monitoring. Circulation 1997;96: 1888-92.
20. Maggioni AP, Zuanetti G, Franzosi MG, Rovelli F, Santoro E, Staszewsky L, et al. Prevalence and prog-nostic significance of ventricular arrhythmias after acute myocardial infarction in the fibrinolytic era. GISSI-2 results. Circulation 1993;87:312-22.
21. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Varini SD, Soifer S, Corrado G, et al. Nonsustained ventricular tachycardia in severe heart failure. Independent marker of increased mortality due to sudden death. GESICA-GEMA Investigators. Circulation 1996;94:3198-203. 22. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW,
Obias-Manno D, Barker AH, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991;324:781-8.
23. Singh SN, Fisher SG, Carson PE, Fletcher RD. Prevalence and significance of nonsustained ventricu-lar tachycardia in patients with premature ventricuventricu-lar contractions and heart failure treated with vasodilator therapy. Department of Veterans Affairs CHF STAT Investigators. J Am Coll Cardiol 1998;32:942-7. 24. Teerlink JR, Jalaluddin M, Anderson S, Kukin ML,
Eichhorn EJ, Francis G, et al. Ambulatory ventricular arrhythmias in patients with heart failure do not specifi-cally predict an increased risk of sudden death. PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation) Investigators. Circulation 2000;101:40-6. 25. Gradman A, Deedwania P, Cody R, Massie B, Packer M,
Pitt B, et al. Predictors of total mortality and sudden death in mild to moderate heart failure. Captopril-Digoxin Study Group. J Am Coll Cardiol 1989;14:564-70. 26. Baum RS, Alvarez H 3rd, Cobb LA. Survival after
resuscitation from out-of-hospital ventricular fibrilla-tion. Circulation 1974;50:1231-5.
27. Moss AJ. Long QT syndromes. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2000;2:317-22.
28. Friedlander Y, Siscovick DS, Weinmann S, Austin MA, Psaty BM, Lemaitre RN, et al. Family history as a risk factor for primary cardiac arrest. Circulation 1998;97:155-60.
29. Jouven X, Desnos M, Guerot C, Ducimetiere P. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I. Circulation 1999;99:1978-83. 30. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta
blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335-71.
31. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982;247:1707-14.
32. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:489-97.
Rosenberg Y, Pfeffer MA. Effect of angiotensin con-verting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction. A meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1999;33:598-604.
34. Solomon SD, Wang D, Finn P, Skali H, Zornoff L, McMurray JJ, et al. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients: the Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Porbidity (CHARM) Program. Circulation 2004;110:2180-3.
35. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. N Engl J Med 2003;348: 1309-21.
36. Packer DL, Munger TM, Johnson SB, Cragun KT. Mechanism of lethal proarrhythmia observed in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial: role of adrener-gic modulation of drug binding. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20(2 Pt 2):455-67.
37. Kennedy HL. Beta-blocker prevention of proarrhythmia and proischemia: clues from CAST, CAMIAT, and EMIAT. Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial. European Myocardial Infarct Amiodarone Trial. Am J Cardiol 1997;80:1208-11.
38. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE Study). The CAS-CADE Investigators. Am J Cardiol 1993;72:280-7. 39. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Perrone SV,
Bortman GR, Curiel R. Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina (GESICA). Lancet 1994;344:493-8. 40. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, Singh BN, Lewis HD,
Deedwania PC, et al. Amiodarone in patients with con-gestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med 1995;333:77-82. 41. Julian DG, Camm AJ, Frangin G, Janse MJ, Munoz A, Schwartz PJ, et al. Randomised trial of effect of amio-darone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators. Lancet 1997;349:667-74.
42. Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R, Gent M. Randomised trial of outcome after myocardial infarc-tion in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. Lancet 1997;349:675-82.
43. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500
patients in randomised trials. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Lancet 1997;350:1417-24. 44. Bigger JT Jr. Prophylactic use of implanted cardiac
defibrillators in patients at high risk for ventricular arrhythmias after coronary-artery bypass graft surgery. Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch Trial Investigators. N Engl J Med 1997;337:1569-75. 45. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Daubert JP, Higgins SL,
Klein H, et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med 1996;335:1933-40.
46. Buxton AE, Lee KL, Fisher JD, Josephson ME, Prystowsky EN, Hafley G. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators. N Engl J Med 1999;341:1882-90. 47. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Klein H, Wilber DJ,
Cannom DS, et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. N Engl J Med 2002;346:877-83.
48. Lercher P, Rotman B, Scherr D, Kraxner W, Luha O, Klein W. The impact of the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II in a university hos-pital-do all patients with myocardial infarction and reduced left ventricular function need an implantable cardioverter-defibrillator? Wien Klin Wochenschr 2003;115:167-74. [Abstract]
49. Josephson M, Wellens HJ. Implantable defibrillators and sudden cardiac death. Circulation 2004;109:2685-91. 50. Bloomfield DM, Steinman RC, Namerow PB, Parides
M, Davidenko J, Kaufman ES, et al. Microvolt T-wave alternans distinguishes between patients likely and patients not likely to benefit from implanted cardiac defibrillator therapy: a solution to the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT) II conundrum. Circulation 2004;110:1885-9.
51. Cohen RJ. Enhancing specificity without sacrificing sensitivity: potential benefits of using microvolt T-wave alternans testing to risk stratify the MADIT-II population. Card Electrophysiol Rev 2003;7:438-42. 52. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL,
Boineau R, et al. Amiodarone or an implantable car-dioverter-defibrillator for congestive heart failure. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. N Engl J Med 2005;352:225-37. 53. Linde C, Leclercq C, Rex S, Garrigue S, Lavergne T,
Cazeau S, et al. Long-term benefits of biventricular pacing in congestive heart failure: results from the MUltisite STimulation in cardiomyopathy (MUSTIC) study. J Am Coll Cardiol 2002;40:111-8.
function in chronic heart failure. Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE) Study Group. Circulation 2003;107:1985-90.
55. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. N Engl J Med 2004; 350:2140-50.
56. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators. N Engl J Med 2005; 352:1539-49.
57. Hohnloser SH, Kuck KH, Dorian P, Roberts RS, Hampton JR, Hatala R, et al. Prophylactic use of an implantable cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction. DINAMIT Investigators. N Engl J Med 2004;351:2481-8.
58. Wilber DJ, Zareba W, Hall WJ, Brown MW, Lin AC, Andrews ML, et al. Time dependence of mortality risk and defibrillator benefit after myocardial infarction. Circulation 2004;109:1082-4.
59. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, Freedman RA, Hayes DL, Hlatky MA, et al. ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines). Circulation 2002;106:2145-61. 60. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert
L, Breithardt G, Brugada P, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22:1374-450.
61. Tamburro P, Wilber D. Sudden death in idiopathic dilat-ed cardiomyopathy. Am Heart J 1992;124:1035-45. 62. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camerini F,
Fowler MB, Silver MA, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lancet 1993;342:1441-6.
63. Deedwania PC, Gottlieb S, Ghali JK, Waagstein F, Wikstrand JC. Efficacy, safety and tolerability of beta-adrenergic blockade with metoprolol CR/XL in elderly patients with heart failure. MERIT-HF Study Group. Eur Heart J 2004;25:1300-9.
64. Domanski MJ, Krause-Steinrauf H, Massie BM, Deedwania P, Follmann D, Kovar D, et al. A compar-ative analysis of the results from 4 trials of beta-block-er thbeta-block-erapy for heart failure: BEST, CIBIS-II, MERIT-HF, and COPERNICUS. BEST Investigators. J Card Fail 2003;9:354-63.
65. Bansch D, Antz M, Boczor S, Volkmer M,
Tebbenjohanns J, Seidl K, et al. Primary prevention of sudden cardiac death in idiopathic dilated cardiomy-opathy: the Cardiomyopathy Trial (CAT). Circulation 2002;105:1453-8.
66. Strickberger SA, Hummel JD, Bartlett TG, Frumin HI, Schuger CD, Beau SL, et al. Amiodarone versus implantable cardioverter-defibrillator:randomized trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and asymptomatic nonsustained ventricular tachycar-dia-AMIOVIRT. AMIOVIRT Investigators. J Am Coll Cardiol 2003;41:1707-12.
67. Kadish A, Dyer A, Daubert JP, Quigg R, Estes NA, Anderson KP, et al. Prophylactic defibrillator implanta-tion in patients with nonischemic dilated cardiomyopa-thy. Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation (DEFINITE) Investigators. N Engl J Med 2004;350:2151-8.
68. Desai AS, Fang JC, Maisel WH, Baughman KL. Implantable defibrillators for the prevention of mortal-ity in patients with nonischemic cardiomyopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2004;292:2874-9.
69. Elliott P, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2004;363:1881-91.
70. Maron BJ, Estes NA 3rd, Maron MS, Almquist AK, Link MS, Udelson JE. Primary prevention of sudden death as a novel treatment strategy in hypertrophic car-diomyopathy. Circulation 2003;107:2872-5.
71. McKenna WJ, Oakley CM, Krikler DM, Goodwin JF. Improved survival with amiodarone in patients with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular tachy-cardia. Br Heart J 1985;53:412-6.
72. Maron BJ, Olivotto I, Spirito P, Casey SA, Bellone P, Gohman TE, et al. Epidemiology of hypertrophic car-diomyopathy-related death: revisited in a large non-referral-based patient population. Circulation 2000; 102:858-64.
73. Maron BJ, Shen WK, Link MS, Epstein AE, Almquist AK, Daubert JP, et al. Efficacy of implantable car-dioverter-defibrillators for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:365-73.
74. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Schwartz PJ, Crampton RS, Benhorin J, et al. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation 2000;101:616-23.
75. Schimpf R, Wolpert C, Gaita F, Giustetto C, Borggrefe M. Short QT syndrome. Cardiovasc Res 2005;67:357-66. 76. Hulot JS, Jouven X, Empana JP, Frank R, Fontaine G.
Natural history and risk stratification of arrhythmo-genic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circulation 2004;110:1879-84.
