Koroner Arter Hastal›¤› Risk Faktörü Olarak Kad›nlarda
ve Yafll›larda Lipoprotein (a)
Amaç: Kad›nlarda ve yafll›larda koroner arter hastal›¤› (KAH) için bir risk faktörü olarak lipoprotein (a) [Lp(a)]’ n›n rolü aç›k de¤ildir. Bu çal›flmada, cinsiyet ve yafl farkl›l›klar›n› da göz önüne alarak serum Lp(a) de¤erleri ile KAH aras›ndaki iliflkiyi de¤erlendirdik.
Yöntem: Gö¤üs a¤r›s› nedeniyle koroner anjiyografi yap›lan 535 hastada, Lp(a) düzeyleri ve di¤er lipid parametreleri de¤erlendirildi. 535 hastadan 163’ünün (70 erkek, 93 kad›n) koroner arterleri anjiyo-grafik olarak normal bulundu. 372 hasta ise (300 erkek, 72 kad›n) en az›ndan bir koroner arterde anlaml› koroner lezyona sahipti.
Bulgular: Hipertansiyon, sigara, diyabet, düflük dansiteli lipoprotein-kolesterol (LDL-K), trigliserid ve yüksek dansiteli lipoprotein-kolesterolden (HDL-K) baflka, yükselmifl Lp(a) de¤erleri 55 yafl alt›ndaki her iki cinsiyette KAH’n›n ba¤›ms›z bir belirleyicisiydi (odds ratio [OR] erkekler için 5.1, p<0.01; kad›nlar için 2.3, p<0.05). Elli befl yafl›n üzerindeki hastalarda ise yükselmifl Lp(a) de¤erleri her iki cinste de KAH ile iliflkili de¤ildi (OR erkekler için 1.3, p= AD; OR kad›nlar için 1.2, p=AD).
Sonuç: Elli befl yafl›n üzerindeki hem kad›n hem de erkek hastalarda yüksek Lp(a) konsantrasyonlar› ile anjiyografik olarak saptanm›fl KAH aras›nda herhangi bir iliflki bulamad›k. Sonuçlar›m›z yükselmifl Lp (a)’n›n, hem kad›n hem de erkeklerde prematüre KAH için ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤unu düflündürmektedir. (Ana Kar Der, 2001; 1:259-263)
Anahtar Kelimeler: Koroner arter hastal›¤›, lipoprotein (a), cinsiyet, yafl
Dr. Ak›n Serdar*, Dr. Dilek Yeflilbursa*, Dr. Zehra Serdar**
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji*, Biyokimya**Anabilim Dallar›, Bursa
Girifl
Lipoprotein (a) [Lp(a)], düflük dansiteli lipoprote-in (LDL) ile bir glikoprotelipoprote-in olan apo(a)’n›n apo B-100’e disülfid ba¤›yla ba¤lanmas›yla oluflan bir lipop-rotein kompleksidir (1,2). Lp(a) düzeyinin yüksek ol-mas› koroner arter hastal›¤› (KAH) için bir risk faktö-rü olarak kabul edilmektedir (3-5).
Lp(a)’n›n proaterojenik ve protrombotik mekaniz-ma ile ateroskleroza neden oldu¤u düflünülmektedir. Apolipoprotein (Apo) (a) fibrinolitik bir proenzim olan plazminojene yap›sal olarak benzerlik gösterir. ‹n vitro yap›lan çal›flmalarda endotel hücre yüzeyinde plazminojen ba¤lanma yerlerine Lp(a)’n›n ba¤land›¤› gösterilmifltir. Ayr›ca Lp(a), plazminojenin doku plaz-minojen aktivatörü (t-PA) taraf›ndan aktivasyonunu inhibe etmektedir. Bu etkilerine ilave olarak Lp(a)’n›n arter duvar›nda aterosklerotik plakta depoland›¤› da
gösterilmifltir. Lp(a)’n›n LDL’ye göre oksidasyona da-ha duyarl› olmas› “scavenger” reseptörler taraf›ndan al›nmas›n› kolaylaflt›rmaktad›r (6-10).
Bugüne kadar yap›lan de¤iflik çal›flmalarda yük-sek Lp(a) düzeyinin KAH, koroner anjiyoplasti sonra-s› restenoz, KAH progresyonu, serebrovasküler has-tal›klar ve periferik damar hastal›¤› ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir (5, 11-13). Bu çal›flmalar›n yan›s›ra, KAH ile Lp(a) düzeyleri aras›nda iliflkinin saptanmad›-¤› çal›flmalar da vard›r (14, 15).
Bu çal›flma, Lp(a)’n›n yafl ve cinsiyet göz önüne al›narak KAH için ba¤›ms›z bir risk faktörü olup olma-d›¤›n› ve Lp(a) düzeyi ile KAH yayg›nl›¤› aras›ndaki iliflkiyi araflt›rmak için planlanm›flt›r.
Yöntemler
Ocak 1999 - Temmuz 1999 tarihleri aras›nda kli-ni¤imizde diyagnostik amaçla koroner anjiyografi ya-p›lan 535 hasta çal›flmaya al›nd›. Anjiyografi sonuçla-r›na göre, olgular›n 372’si (300 erkek, 72 kad›n)
ta grubunu olufltururken, 163 olgu da (70 erkek, 93 kad›n) kontrol grubunu oluflturdu. Çal›flmaya al›nan olgular aras›nda Lp(a) düzeyini etkileyecek ilaç (niko-tinik asit, östrojen) kullanan yoktu. Ayr›ca son bir ay içinde miyokard infarktüsü geçiren olgular ile koro-ner arter baypas operasyonu geçiren olgular ve son dönem böbrek hastalar› çal›flma d›fl› b›rak›ld›.
Koroner anjiyografi tüm hastalara 12 saat açl›k-tan sonra Judkins tekni¤i ile yap›ld›. Sa¤ ve sol koro-ner arterler selektif olarak mültipl projeksiyonlarda görüntülendi. Anjiyografik de¤erlendirme iki ayr› kar-diyolog taraf›ndan yap›ld›. Ana koroner arterlerden birinde % 50’nin üzerinde daralma saptanmas› an-laml› olarak kabul edildi. Bir veya daha fazla koroner arterinde anlaml› daralma saptanan olgular koroner arter hastas› olarak tan›mland›. Herhangi bir daral-man›n saptanmad›¤› olgular ise kontrol olarak kabul edildi. Koroner arter hastal›¤›n›n yayg›nl›¤› kantitatif bir metod olan Gensini skorlama sistemi ile 15 seg-ment kullan›larak de¤erlendirildi (16).
Açl›k venöz kan örnekleri anjiyografi öncesi al›nd›. Serum total kolesterol ve trigliserid düzeyleri enzima-tik yöntemle otoanalizörde (Technicon-Dax 72, USA) çal›fl›ld›. Yüksek dansiteli lipoprotein-kolesterol (HDL-K) ölçümünde ise apo B içeren lipoproteinler dekst-ransülfat-magnezyum klorür çözeltisi ile çöktürüldük-ten sonra süpernatan›n kolesterol içeri¤i total koles-terol ölçümünde oldu¤u gibi enzimatik yöntemle oto-analizörde saptand› (17). LDL-K de¤erleri Friedewald formülü kullan›larak hesapland› (18). Apo AI ve Apo B düzeyleri immünotürbidimetrik prensibe dayal› yöntemle nefelometrede (Sanofi Pasteur, Kallestad QM-300, France) çal›fl›ld›. Lp(a) ölçümünde ise ELISA yöntemi (Coaliza Lp(a), Chromogenix, Sweden) kulla-n›ld› (19). Ortalama intra-assay ve inter-assay % CV (Coefficients of Variation) de¤erleri s›ras›yla 3.0 ve 2.9 bulundu. 30 mg/dl’ nin üzerindeki Lp(a) de¤erle-ri yüksek olarak kabul edildi. Hastalar ayr›ca di¤er de¤erle-risk faktörleri (hipertansiyon, sigara, diyabetes mellitus ve aile öyküsü) ve M‹ öyküsü yönünden de sorguland›-lar. Hipertansiyon; antihipertansif ilaç kullan›m› veya sistolik kan bas›nc›n›n ≥140 mmHg ve diyastolik kan bas›nc›n›n ≥90 mmHg olmas›, sigara; düzenli sigara içimi veya son üç y›l içinde sigaray› b›rakma durumun-da risk faktörü olarak kabul edildi. Diyabet anamnez-leri olup ilaç kullananlar ya da açl›k kan fleker de¤eri ≥120 mg/dl olan olgular diyabetik olarak kabul edil-diler. Birinci derece akrabalar›nda 60 yafl›n alt›nda KAH tespit edilmesi ise pozitif aile öyküsü olarak de-¤erlendirildi.
‹statistik: Normal da¤›l›m gösteren parametreler
için ortalama ± standart sapma de¤erleri kullan›ld›. Lp(a) düzeylerinin da¤›l›m› simetrik olmad›¤› için or-tanca de¤er verildi. Gruplar aras›nda risk faktörlerinin karfl›laflt›r›lmas›nda ki-kare testi, Lp(a) de¤erlerinin karfl›laflt›r›lmas›nda ise non-parametrik Kruskall Wallis testi kullan›ld›. Normal da¤›l›m gösteren parametrele-rin karfl›laflt›r›lmas›nda ise efllefltirilmemifl Student’s t-testi kullan›ld›. Artm›fl Lp(a) de¤erleri ile KAH aras›n-daki iliflkinin bir ölçüsü olarak Odds oranlar› (Odds ra-tios – OR) hesapland›. Hipertansiyon, sigara, diyabet, trigliserid, LDL-K ve HDL-K için “multivariate logistic regression” modelleri uyguland›.
Bulgular
Hastalar›n demografik özellikleri ve koroner risk faktörleri Tablo I’de verildi. Çal›flmaya al›nan 535 has-tan›n 372’si erkek, 163’ü kad›nd›. Yap›lan anjiyogra-fi sonucu 163 hastan›n (70 erkek, 93 kad›n) koroner arterleri normal bulunurken, 372 hastan›n (300 er-kek, 72 kad›n) ise en az›ndan bir koroner arterde lez-yona sahip oldu¤u belirlendi. Kontrol grubuna göre KAH saptanan olgular aras›nda sigara içen ve diyabe-tes mellitusu olan hasta say›s› daha fazla bulunurken HDL-K ve Apo AI de¤erleri daha düflük, buna karfl›n LDL-K, trigliserid ve Apo B de¤erleri daha yüksek bu-lundu. Çal›flmaya ald›¤›m›z hastalar›n % 16’s› lipid düflürücü ilaç kullanmaktayd›. Lp(a) düzeyleri büyük oranda genetik faktörler taraf›ndan belirlendi¤i için, nikotinik asit ve hormon replasman tedavisi d›fl›nda li-pid düflürücü ajanlar›n kullan›m›n›n Lp(a) düzeyleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Bizim çal›flma grubumuzdaki hastalar›n hiçbiri nikotinik asit ve hor-mon replasman tedavisi alm›yordu.
KAH olan grupta, ortalama Lp(a) konsantrasyonu 38.1 ± 28.4 mg/dl ve ortanca de¤eri 25 mg/dl bulu-nurken, kontrol grubunda ise s›ras›yla 28.2 ± 25.1 mg/dl ve 16 mg/dl olarak bulundu.
de¤er s›ras›yla, 19 mg/dl ve 15 mg/dl) karfl›n arada-ki fark istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi. Ellibefl yafl›n üzerindeki kad›n olgularda da benzer flekilde KAH olanlar›n (n= 52) Lp(a) de¤erleri KAH olmayanlara (n= 38) göre daha yüksek bulundu (ortanca de¤er s›-ras›yla, 21 mg/dl ve 15 mg/dl). Ancak, aradaki fark istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi. Yap›lan korelasyon çal›flmas›nda Lp(a) de¤erleri ile Gensini skorlama sis-temi ile belirlenen hastal›¤›n fliddeti aras›nda da an-laml› bir iliflki bulunamad›.
Yap›lan lojistik regresyon analizinde, tüm hastalar birlikte de¤erlendirildi¤inde; Lp(a) (OR: 1.5, p<0.001), LDL-K (OR: 2.4, p<0.001), düflük HDL-K (OR: 2.4, p<0.05), diyabetes mellitus (OR: 1.8, % 95 Cl p<0.05) ve sigara (OR: 1.3, p<0.05) KAH için ba-¤›ms›z birer risk faktörü olarak bulunurken, ne hiper-tansiyon (OR: 1.07, p>0.05) ne de trigliserid düzeyle-ri (OR: 0.89, p>0.05) için ayn› anlaml›l›k bulunamad›. Hem 55 yafl›n alt›nda hem de 55 yafl›n üstündeki
has-talar› inceledi¤imizde, yükselmifl Lp(a) de¤erleri 55 yafl›n alt›ndaki her iki cinste de KAH ile ba¤›ms›z ola-rak iliflkiliydi (kad›nlar için OR: 2.3, p<0.05; erkekler için OR: 5.1, p<0.01). Fakat 55 yafl›n üstündeki her iki cinste de anlaml› bir iliflki bulunamad› (kad›nlar için OR: 1.2, p>0.05; erkekler için OR: 1.3, p>0.05).
Tart›flma
Anjiyografik olarak KAH tan›s› konulan genifl bir Türk hasta grubunda Lp(a) düzeylerini saptayarak KAH ile olan iliflkisini araflt›rd›k.
Lipid Araflt›rma Klinik Çal›flmas›’n›n (20) sonuçlar› 35–59 yafl aras›ndaki hiperlipidemik erkeklerde non-fatal miyokard infaktüsü ve KAH’na ba¤l› ölümlerde Lp(a)’n›n ba¤›ms›z bir belirleyici oldu¤unu göster-mektedir. Lipoprotein (a) ve KAH aras›ndaki iliflki ge-nellikle erkeklerde araflt›r›lm›flt›r. Ancak, Lp(a)’n›n aterojenik riski kad›nlarda ve yafll›larda yeterince
Parametreler KAH (n=372) Kontrol Grubu (n=163) p
Yafl (Y›l) 56±9 54±10 AD a Erkek / Kad›n 300/72 70/93 -Sigara (%) 206(%52) 55(%38) <0.01 Hipertansiyon (%) 155(%40) 54(%38) AD Diyabetes mellitus (%) 77(%20) 16(%11) <0.05 Aile Öyküsü (%) 153(%39) 60(%42) AD Total Kolesterol (mg/dl) 217±43 195±44 <0.001 LDL-K (mg/dl) 147±39 126±31 <0.001 HDL-K (mg/dl) 32±7 35±8 <0.001 Trigliserid (mg/dl) 186±107 172±88 AD Lp(a) (mg/dl) b 25 16 <0.001 Apo B (mg/dl) 136±34 127±33 <0.05 Apo AI (mg/dl) 129±25 136±26 <0.01
KAH: Koroner Arter Hastal›¤›, LDL-K: Düflük Dansiteli Lipoprotein-Kolesterol, HDL-K: Yüksek Dansiteli Lipoprotein-Kolesterol, Lp(a): Lipoprotein (a) Apo: Apolipoprotein
a
AD: Anlaml› De¤il
b
Lp(a) de¤erleri “ortanca de¤er” olarak verilmifltir.
Tablo 1: Olgular›n Demografik Özellikleri ve Lipid Profilleri
KAH (n) Lp(a) (mg/dl) Kontrol Grubu (n) Lp(a) a (mg/dl) p <55 yafl (erkek) 130 33 48 15 <0.0001 >55 yafl (erkek) 170 19 22 15 AD b <55 yafl (kad›n) 20 34 55 16 <0.001
>55 yafl (kad›n) 52 21 38 15 AD
KAH: Koroner Arter Hastal›¤›, Lp(a): Lipoprotein (a) a Lp(a) de¤erleri “ortanca de¤er” olarak verilmifltir. b AD: Anlaml› De¤il
araflt›r›lmam›flt›r. Yap›lan çal›flmalarda KAH ve çeflitli risk faktörleri aras›nda yafl ve cinsiyet farkl›l›klar› oldu-¤u ileri sürülmüfltür. Örne¤in, düflük HDL-K ve yüksek trigliserid düzeylerinin kad›nlarda erkeklere göre da-ha güçlü bir risk belirleyicisi oldu¤u bildirilmifltir (21,22). Koroner arter hastal›¤› için bir risk faktörü olan yüksek Lp(a) düzeyleri de cinsiyet ve yafl aras›n-da farkl›l›k gösterebilir. Bu konuaras›n-da yay›nlanan çal›fl-malar›n say›s› oldukça azd›r (23,24). Bu çal›flma, Lp(a) ve KAH aras›ndaki iliflkiyi cinsiyet ve yafl› da göz önüne alarak araflt›rmak için planlanm›flt›r.
Dahlen ve arkadafllar› (3) koroner arter hastalar›n-da Lp(a) için cinsiyet farkl›l›¤› oldu¤unu ileri sürmüfl-lerdir. Bu çal›flmada 30 mg/dl’nin üzerindeki Lp(a) düzeyleri sadece 55 yafl›n alt›ndaki genç erkekler için bir risk faktörü olarak bulunurken, kad›nlar için her yafl grubunda bir risk faktörü olarak bulunmufltur.
Prospektif bir çal›flma olan Framingham Kalp Ça-l›flmas›’nda (25) 3103 kad›n ortalama 12 y›l takip edilmifl ve Lp(a) kad›nlarda kardiyovasküler hastal›k-lar için ba¤›ms›z bir risk faktörü ohastal›k-larak bulunmufltur.
Bizim çal›flmam›z›n sonuçlar›, yüksek Lp(a) düzeyi-nin 55 yafl›n alt›ndaki hem kad›nlarda hem de erkek-lerde bir risk faktörü oldu¤unu göstermektedir. Elli befl yafl›n üstündeki kad›n ve erkeklerde ise ba¤›ms›z bir risk faktörü olarak saptanamam›flt›r. Sonuçlar, da-ha önceki çal›flmalarda gösterildi¤i gibi, yüksek Lp(a) düzeyi ile prematür KAH aras›ndaki iliflkiye ve Lp(a)’n›n aterojenik potansiyeline iflaret etmektedir. Baz› çal›flmalar Lp(a)’n›n KAH’daki önemini do¤-rulamam›flt›r (14,15). Örne¤in, Quebec Kardiyovas-küler Çal›flmas›’nda (26) Lp(a) ba¤›ms›z bir risk faktö-rü olarak bulunmam›flt›r. Bir baflka çal›flmada da 40-84 yafllar› aras›nda 14916 erkek 5 y›l süreyle takip edilmifl ve fatal ve nonfatal miyokard infarktüsü ile Lp(a)’n›n iliflkisi saptanamam›flt›r (27).
Bu çeliflki çal›fl›lan grup ile kullan›lan yöntemdeki farkl›l›ktan ileri gelmektedir. Bu çal›flmalar›n baz›lar› hasta ve kontrol grubunun karfl›laflt›r›ld›¤› kesitsel ça-l›flmalar (3,28); di¤erleri ise koroner aterosklerozda Lp(a)’n›n rolünü araflt›ran prospektif çal›flmalard›r (25, 26, 29, 30).
Helsinki Kalp Çal›flmas›’nda (30) 4801 hiperlipide-mik erkek hastada yüksek Lp(a) düzeyleri KAH için bir risk faktörü olarak bulunmam›flt›r. Bu çal›flmada se-rumlar -200C’de 5-18 y›l bekletilmifltir. Yap›lan çal›fl-malarda serumun donma ve çözülmesinin ve uzun süre saklanmas›n›n Lp(a) düzeyini etkiledi¤i bildirilmifltir (31,32). Helsinki Kalp Çal›flmas›’nda serumun -200C’de uzun süreli saklanmas› Lp(a) ile KAH
aras›n-da iliflki saptanamamas›n›n nedeni olabilir.
Bizim çal›flmam›zda Lp(a) analizi taze örneklerde yap›larak, uzun süre depolama s›ras›nda oluflabilecek serum Lp(a) düzeylerindeki azalma ortadan kald›r›l-m›flt›r. Taze serum örneklerinin kullan›ld›¤› bir çal›fl-mada (30) bizim çal›flmam›zda oldu¤u gibi Lp(a) KAH için bir risk faktörü olarak bulunmufltur. Lp(a)’n›n ta-ze serumda çal›fl›ld›¤› bu prospektif çal›flmada, 20-54 yafllar› aras›nda ve baflka bir risk faktörünün olmad›-¤› 2191 erkek 5 y›l süreyle takip edilmifl ve prematür KAH gelifliminde Lp(a) ba¤›ms›z bir risk faktörü ola-rak bulunmufltur.
Çal›flmam›zda, Lp(a) düzeyleri ile KAH’n›n yayg›n-l›¤› aras›nda bir iliflki saptanamam›flt›r. Bu sonuç, ay-n› iliflkiyi göstermekte baflar›s›z olan di¤er araflt›rma-c›lar›n sonuçlar› ile uyumludur (14, 15, 28).
Lp(a) düzeyleri akut koroner sendromlardan da etkilenebilir. Slunga ve arkadafllar› (33) akut miyo-kard infarktüsü sonras› Lp(a)’n›n geçici olarak yüksel-di¤ini göstermifllerdir. Ancak yükselen Lp(a) de¤erle-ri 30 gün içinde bafllang›ç de¤erlede¤erle-rine dönmektedir (34). Bu nedenle biz de son bir ay içinde miyokard in-farktüsü geçiren olgular› çal›flma d›fl› b›rakt›k.
Sonuç olarak; bu çal›flma yüksek Lp(a) düzeyleri-nin hem erkek hem de kad›nlarda prematür KAH için ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤unu göstermektedir. Ancak 55 yafl›n üzerindeki kad›n ve erkeklerde Lp(a) ile KAH aras›nda böyle bir iliflki saptanamam›flt›r.
Kaynaklar
1. Scanu AM. Atherothrombogenicity of Lipoprotein (a): The Debate. Am J Cardiol 1998; 82: 26Q-33Q.
2. Marcovina SM, Koschinsky ML. Lipoprotein (a) concentra-tion and apolipoprotein (a) size. Circulaconcentra-tion 1999; 100: 1151-3.
3. Dahlen GH, Guyton JR, Attar M, Farmer JA, Kautz JA, Got-to AM. Association of levels of lipoprotein Lp(a), plas-ma lipids, and other lipoproteins with coronary artery dise-ase documented by angiography. Circulation 1986; 74: 758-65.
4. Labeur C, De Bacquer D, De Backer G, et al. Plasma lipop-rotein(a) values and severity of coronary artery disease in a large population of patients undergoing coronary angiog-raphy. Clin Chem 1992; 38: 2261-6.
5. Stein JH, Rosenson RS. Lipoprotein Lp(a) excess and coro-nary heart disease. Arch Intern Med 1997; 157: 1170-6. 6. Ranby M. Studies on the kinetics of plasminogen
activati-on by tissue plasminogen activator. Biochim Biophys Acta 1982; 704: 461-9.
re-lated. Biochim Biophys Acta 1988; 960: 91-7.
8. Scanu AM. Lipoprotein(a). Link between structure and pat-hology. Ann Epidemiol 1992; 2: 407-12.
9. Scanu AM, Lawn RM, Berg K. Lipoprotein(a) and atherosc-lerosis. Ann Intern Med 1991; 115: 209-18.
10. Reblin T, Meyer N, Labeur C, Henne-Bruns D, Beisiegel U. Extraction of lipoprotein(a), apoB, and apoE from fresh hu-man arterial wall and atherosclerotic plaques. Atheroscle-rosis 1995; 113: 179-88.
11. Nguyen TT, Ellefson RD, Hodge DO, et al. Predictive value of electrophoretically detected lipoprotein (a) for coronary heart disease and cerebrovascular disease in a community-based cohort of 9936 men and women. Circulation 1997; 96: 1390-7.
12. Craig WY, Neveux LM, Palomaki GE, et al. Lipoprotein (a) as a risk factor for ischemic heart disease: metaanalysis of prospective studies. Clin Chem 1998; 44: 2301-6. 13. Seman LJ, Deluca C, Jenner JL, et al. Lipoprotein
(a)-Cho-lesterol and coronary heart disease in the Framingham He-art Study. Clin Chem 1999; 45: 1039-46.
14. Hearn J, DeMaio S, Roubin G, Hammarstrom M, Sgoutas DS. Predictive value of lipoprotein(a) and other serum li-poproteins in the angiographic diagnosis of coronary ar-tery disease. Am J Cardiol 1990; 66: 1176-80.
15. Stiel GM, Reblin T, Buhrlen M, Lattermann A, Nianaber CA. Differences in lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) le-vels in men and women with advanced coronary atherosc-lerosis. Coronary Artery Disease 1995; 6: 347-50. 16. Gensini GG. A more meaningful scoring system for
deter-mining the severity of coronary heart disease. Am J Cardi-ol 1983; 51: 606-16.
17. Demacker PNM, Vos-Janssen HE, Hijmans AGM, van’t La-ar A, Jansen AP. Measurement of high density lipoprotein cholesterol in serum. Comparison of six isolation methods with enzymatic cholesterol analysis. Clin Chem 1980; 26: 1780-6.
18. Friedewald WT, Levy RI, Fredricksen DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plas-ma, without use of preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18: 499-502.
19. Wong WLT, Eaton DL, Berloul A, et al. A monoclonal anti-body based enzyme linked immunosorbent assay of lipop-rotein (a). Clin Chem 1990; 36: 192-7.
20. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Jenner JL, et al. Lipoprotein(a) levels and risk of coronary heart disease in men: The Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial. JAMA 1994; 271: 999-1003.
21. Bass KM, Newshaffer CJ, Klag MJ, Bush TL. Plasma lipop-rotein levels as predictors of cardiovascular death in
wo-men. Arch Intern Med 1993; 153: 2209-16.
22. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. High density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: Four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8-15. 23. Simons L, Friedlander Y, Simons J, McCallum J. Lipoprote-in(a) is not associated with coronary heart disease in the el-derly: Cross sectional data from the Dubbo study. Athe-rosclerosis 1993; 99: 87-95.
24. Kario K, Matsuo T, Imiya M, et al. Close relation between lipoprotein(a) levels and atherothrombotic disease in Japa-nese subjects >75 years of age. Am J Cardiol 1994; 73: 1187-90.
25. Bostom AG, Gagnon DR, Cupples A, et al. A prospective investigation of elevated lipoprotein(a) detected by elect-rophoresis and cardiovascular disease in women: The Fra-mingham Heart Study. Circulation 1994; 90: 1688-95. 26. Cant›n B, Gagnon F, Moorjan› S, et al. Is lipoprotein(a) an
independent risk factor for ischemic heart disease in men? The Quebec Cardiovascular Study. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 519-25.
27. Ridker PM, Hennekes CH, Stampfer MJ. A prospective study of lipoprotein(a) and the risk of myocardial infarcti-on. JAMA 1993; 270: 2195-9.
28. Schwartzman RA, Cox ID, Poloniecki J, Crook R, Seymour CA, Kaski JC. Elevated plasma lipoprotein(a) is associated with coronary artery disease in patients with chronic stab-le angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1260-6. 29. Bostom AG, Cupples LA, Jenner JL, et al. Elevated plasma
lipoprotein(a) and coronary heart disease in men aged 55 years and younger. JAMA 1996; 276; 544-8.
30. Jauhiainen M, Koskinen P, Ehnholm C, et al. Lipoprotein(a) and coronary heart disease risk: A nested case-control study of the Helsinki Heart Study participants. Atheroscle-rosis 1991; 89: 59-67.
31. Craig WY, Poulin SE, Forster NR, Neveux LM, Wald NJU, Ledue TB. Effect of sample storage on the assay of lipop-rotein(a) by commercially available radial immunodiffusion and enzyme linked immunosorbent assay kits. Clin Chem 1992; 38: 550-3.
32. Lovejoy K, Bachorik PS. Lp(a) measurements may be unre-liable in stored sera. Circulation 1994; 90(suppl 1): 504, Abstract 2714.
33. Slunga L, Jhonson O, Dahlen GH, Eriksson S. Lipoprote-in(a) and acute phase proteins in acute myocardial infarc-tion. Scand J Clin Lab Invest 1992; 52: 95-101.
