Bazı amin grupları taşıyan kaliks[4]aren türevlerinin sentezi ve özelliklerinin incelenmesi

(1)

T.C.

SELÇUK ÜNĐVERSĐTESĐ FEN BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ

ORTAÖĞRETĐM FEN VE MATEMATĐK ALANLAR KĐMYA EĞĐTĐMĐ ANABĐLĐM DALI

BAZI AMĐN GRUPLARI TAŞIYAN

KALĐKS[4]AREN TÜREVLERĐNĐN SENTEZĐ VE ÖZELLĐKLERĐNĐN ĐNCELENMESĐ

FATMA (ATEŞ) YILMAZ

YÜKSEK LĐSANS TEZĐ FEN BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ KĐMYA ÖĞRETMENLĐĞĐ PROGRAMI

(2)

(3)

ÖZET

YÜKSEK LĐSANS TEZĐ

BAZI AMĐN GRUPLARI TAŞIYAN KALĐKS[4]AREN TÜREVLERĐNĐN SENTEZĐ VE

ÖZELLĐKLERĐNĐN ĐNCELENMESĐ

Fatma (ATEŞ) YILMAZ

Selçuk Üniversitesi

Ortaöğretim Fen ve Matematik Alanlar Eğitimi Anabilim Dalı (Kimya Öğretmenliği Programı)

Danışman : Prof. Dr. Abdulkadir SIRIT 2008, Sayfa: 113

Jüri : Prof. Dr. Abdulkadir SIRIT Prof.Dr. Mustafa YILMAZ

Yrd. Doç. Dr. Nejdet ŞEN

Bu çalışmada rasemik Betti Baz türevleri (1, 2 ve 3) sentezlenmiş ve bu yapıların enantiyomerlerine ayrılma çalışması yapılmıştır. 1 nolu bileşik yüksek %ee’lerle enantiyomerlerine ayrılmış, 3 nolu bileşiğin yalnızca bir enantiyomeri yüksek %ee ile elde edilmiş, 2 nolu bileşiğe de aynı işlemler uygulanmasına rağmen yüksek ee’lere ulaşılamamıştır. Sentezlenen Betti Bazı türevlerinin %ee değerleri HPLC ile hesaplanmıştır. Ayrıca yine bu çalışmada kaliks[4]aren’in kiral ve kiral

(4)

olmayan beş yeni bazik N atomu taşıyan türevi (7, 8, 9,10 ve 11); 5,11,17,23 - tetra-t - bütil-25,27- Di (3-bromopropoksi) - 26,27 - dihidroksikaliks[4]aren (5) ile R-(+)-feniletilamin, 1,2 ve 3 ün, 5,11,17,23 - tetra-t - bütil-25,27- Di (4-bromobütoksi) - 26,27 - dihidroksikaliks[4]aren (6) ile de R-(+)-feniletilaminin reaksiyona sokulmasıyla elde edilmiştir.

Gerçekleştirilen tüm reaksiyonlar ĐTK ile izlenmiş ve elde edilen ürünler kolon kromatografisi ile saflaştırılarak yapıları IR ve 1H NMR teknikleriyle aydınlatıldıktan sonra kiral bileşiklerin optik çevirme açıları ölçülmüştür.

(5)

ABSTRACT

M.Sc. Thesis

SYNTHESIS OF NEW CALIX[4]ARENES BEARING SOME AMINE MOITIES AND EXAMINING OF PROPERTIES

Fatma (ATEŞ) YILMAZ

Selcuk University

Graduate School of Natural and Applied Science Department of Chemistry Education

Supervisor : Prof. Dr. Abdulkadir SIRIT 2008, Sayfa: 113

Jury : Prof. Dr. Abdulkadir SIRIT Prof.Dr. Mustafa YILMAZ Yrd. Doç. Dr. Nejdet ŞEN

In this study racemic Betti Base derivatives (1, 2 and 3) have been synthesized and enantiomeric resolution of this structures have been studied. While Compound 1 has been resolved to its enantiomers in high % ee. Only one enantiomer of compound 3 has been obtained in high % ee. Although the same procedures have been applied to compound 2, it has not been reached to high % ee. The ee values of the Betti base derivatives were determined by HPLC. Furthermore in this study , chiral and achiral five new calix[4]arene derivatives (7, 8, 9, 10 and 11) bearing nitrogen atom have been synthesized via reacting 5 or 6 with R-PEA.

(6)

The reactions were monitored by TLC and pure compounds were obtained after crystallyzation, column chromatography or both. The structures of synthesized compounds were identified by IR, 1H NMR and FAB MS and optical rotation measurements were also included.

(7)

ÖNSÖZ

Bu çalışma, Selçuk Üniversitesi Eğitim Fakültesi Kimya Eğitimi Anabilim Dalı öğretim üyelerinden Prof. Dr. Abdulkadir SIRIT’ın danışmanlığında hazırlanarak, Selçuk Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü’ne Yüksek Lisans Tezi olarak sunulmuştur. Bu çalışma aynı zamanda S. Ü. Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından BAP 07201026 no lu proje olarak desteklenmiştir.

Yüksek lisans tez konusunun seçiminde, hazırlanmasında ve çalışmamın her safhasında yardımlarını gördüğüm; beni bilgi ve önerileriyle yönlendiren değerli danışman hocam Sayın Prof. Dr. Abdulkadir SIRIT’ a saygı ve şükranlarımı sunarım.

Tezimin her aşamasında yardım ve desteklerini gördüğüm değerli hocalarım ve çalışma arkadaşlarım Yüksek Lisans Öğrencisi Hilal ÖZEN KOCABAŞ’a ve tüm AS Grup üyelerine, Selçuk Üniversitesi Eğitim Fakültesi Kimya Eğitimi Anabilim Dalı ve Fen Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümündeki diğer hocalarıma teşekkür ederim.

Son olarak aileme; anneme, babama, kardeşlerime ve eşime sonsuz sevgi ve destekleri için teşekkür ediyorum; onlar olmadan bunları gerçekleştiremezdim.

Fatma (ATEŞ) YILMAZ Konya-2008

(8)

ĐÇĐNDEKĐLER ÖZET... i ABSTRACT ...iii ÖNSÖZ... v ĐÇĐNDEKĐLER ... vi ŞEKĐLLER LĐSTESĐ... ix

ÇĐZELGELER LĐSTESĐ... xii

1. GĐRĐŞ ... 1

1.1. Kaliksarenler ... 2

1.1.3. Kaliksarenlerin Adlandırılması ... 3

1.1.4. Kaliksarenlerin Sentezi ... 5

1.1.4.1. Kaliksarenlerin Bazik Ortamda Sentezi ... 5

1.1.4.2. Bazik Ortamda Kaliksarenlerin Sentez Mekanizması... 7

1.1.4.3. Asit Katalizli Ortamda Kaliksaren Sentezi ... 9

1.1.5. Kaliksarenlerin Konformasyonları... 9

1.1.6. Kaliksarenlerin Fonksiyonlandırılması ... 13

1.1.6.1. Fenolik –OH’lar (Lower Rim) Üzerinden Fonksiyonlandırma ... 14

1.1.6.2. para-Pozisyonları (Upper Rim) Üzerinden Fonksiyonlandırma... 16

1.1.7. Kaliksarenlerin Fiziksel Özellikleri ... 20

1.1.8. Kiral Kaliksarenler ... 22

1.1.8.1. Moleküler Asimetri ... 23

1.1.8.2. Fenolik –OH’lar ya da para-Pozisyonları Üzerinden Kiral Birimlerin Bağlanması ... 23

1.1.9. Kaliksarenlerin Kullanım Alanları... 23

1.1.9.1. Enzim Mimik Olarak Kaliksarenler ... 24

1.1.9.2. Kaliksarenlerin Molekül ya da Đyon Taşıyıcı (Host) Olarak Kullanılması ... 26

(9)

1.1.9.3. Kaliksarenlerin Enantiyomerlerin Tanınmasında Kullanılması... 32

1.1.9.4. Kiral Katalizör Olarak Kaliksarenler ... 37

1.1.9.5. Kromatografide Durgun Faz Olarak Kaliksarenler... 40

1.1.9.6. Kaliksarenlerin Nanoteknolojide Kullanımı ... 42

1.2. Kirallık ve Optikçe Aktiflik ... 43

1.2.1. Enantiyomerleri Ayırma Yöntemleri ... 47

1.2.1.1. Kromatografik Metotlarla Ayırma ... 47

1.2.1.2. Bakteri Etkisiyle Ayırma... 47

1.2.1.3. Diastereomer Çiftleri Oluşturma... 48

1.3. Yüksek Performanslı Sıvı Kromatoğrafisi (HPLC) ... 50

1.3.1. HPLC’ de Kolonlar ... 50 1.3.2. HPLC’ de Dedektörler ... 51 1.3.3. HPLC’ de Çözücü Sistemleri ... 51 1.3.4. HPLC tipleri ... 52 1.3.5. Sıvı Kromatografisi Metotları ... 53 2. KAYNAK ARAŞTIRMASI ... 54 3. MATERYAL VE METOT ... 67

3.1. Kullanılan Kimyasal Maddeler ve Çözücüler ... 67

3.2. Kullanılan Aletler... 68

4. DENEYSEL BÖLÜM ... 69

4.1. Betti Bazlarının Sentezi... 69

4.1.1. 1-(α-pirolidinilbenzil)-2-naftol (1) ... 70

4.1.2. 1-(α-indolinilbenzil)-2-naftol (2)... 70

4.1.2. 1-(α-N-bütilaminobenzil)-2-naftol (3) ... 71

4.1.3. Betti Bazlarının Enantiyomerlerine ayrılması (Yarılması) ... 71

4.1.3.1. 1 Bileşiğinin Enantiyomerlerine ayrılması (Yarılması) ... 72

4.1.3.2. 3 Bileşiğinin Enantiyomerlerine ayrılması (Yarılması) ... 74

4.2. Kaliks[4]aren Türevlerinin Sentez Şeması... 77

4.2.1. 5,11,17,23-Tetra-t-bütil-25,26,27,28-tetrahidroksikaliks[4]aren (4) ... 78

4.2.2. 5,11,17,23 - Tetra-t - bütil-25,27- Di (3-bromopropoksi) - 26,27 - dihidroksikaliks[4]aren (5)... 79

(10)

4.2.3. 5,11,17,23 - Tetra-t - bütil-25,27- Di (4-bromobütoksi) - 26,27 - dihidroksikaliks[4]aren (6)... 80 4.2.4. Bileşik (7)... 80 4.2.5. Bileşik (8)... 81 4.2.6. Bileşik (9)... 82 4.2.7. Bileşik (10)... 82 4.2.8. Bileşik (11)... 83

5. ARAŞTIRMA SONUÇLARI VE TARTIŞMA ... 85

5.1. Betti Bazı Türevlerinin Sentezi... 85

5.2. Kaliksaren Türevlerinin Sentezi... 88

5.3. Kaliks[4]arenin Kiral Amin Türevleri ... 89

6. SONUÇ VE ÖNERĐLER... 93

7. KAYNAKLAR ... 94

8. EKLER... 102

(11)

ŞEKĐLLER LĐSTESĐ

Şekil 1.1. Supramoleküllerin yapısı (Siklodekstrinler, crown eterler, kaliksarenler ... 1

Şekil 1.2. Kaliks[n]arenlerin yapısı (n = 4,6,8) ... 3

Şekil 1.3. p-alkilkaliks[n]arenlerin numaralandırması... 4

Şekil 1.4. p-t– bütilkaliks[n]arenlerinin sentezi... 7

Şekil 1.5. Formaldehit ve p-substitüe fenolün baz katalizli reaksiyon sonucunda hidroksimetil fenolü oluşturması ve ardından diarilmetil bileşiklerinin oluşumu8 Şekil 1.6. Lineer tetramer... 8

Şekil 1.7. p-t-bütilkaliks[4]arenin konformasyonları ve 1H NMR spektrumları ... 11

Şekil 1.8. Đki karşıt koni konformasyonu arasındaki hızlı dönüşüm... 12

Şekil 1.9. Kaliks[4]arenin p-konumunun ve OH gruplarının şematik gösterimi... 13

Şekil 1.10. Kaliks[4]aren tetraeterlerinin konformasyonlarının sentezi ... 14

Şekil 1.11. Kaliks[4]aren’in seçici olarak fonksiyonlandırılması... 16

Şekil 1.12. Kaliks[4]arenin elektrofilik aromatik sübstitüsyonu ... 17

Şekil 1.13. p-t-bütilkaliks[4]aren’in Hidroksi uç (lower rim) ve para pozisyonu (upper rim) üzerinden fonksiyonlandırılması... 18

Şekil 1.14. Fonksiyonlandırılmış kaliksarenlere dayanan enzim modellerinin şematik gösterimi... 24

Şekil 1.15. Enzim mimik özellik gösteren kaliks[4]aren türevleri. ... 25

Şekil 1.16. p-alkilkaliks[4]aren’ in kompleks oluşturma mekanizması... 26

Şekil 1.17. Đki uçlu kaliksaren türevi ve izolösin bileşiği ... 27

Şekil 1.18. Kiral kaliks[4](azoksa)crown-7 bileşiğinin sentezi ... 28

Şekil 1.19. Kiral kaliks[4](azoksa)crown-7 türevinin Li+ ve geçiş metali katyonlarıyla yaptığı kompleksleşmenin mekanizması ... 29

Şekil 1.20. Dikromat anyonlarının ekstraksiyonu için kullanılan kaliks[4]aren diamit türevleri ... 30

Şekil 1.21. 7-12 reseptörlerinin dikromat ekstraksiyon yüzdeleri ... 30

Şekil 1.22. Budka ve ark. tarafından sentezlenen tetraüre köprülü kaliksaren türevlerinin anyonlarla kompleks oluşturma mekanizması... 31

Şekil 1.23. Đzoniyazid grubu bağlı kaliksaren türevi ve tuzu... 32

Şekil 1.24. Tetra-(S)-di-2-naftilprolinol kaliks[4]aren türevi, PEA ve norefedrin .... 33

Şekil 1.25. Optikçe aktif α, β-amino alkol grupları taşıyan kiral kaliksarenler... 34

Şekil 1.26. NMR spektrumları (a) 17a (5mM); (b) 17a (5mM) ve 18a (20mM) kompleksi; (c) 17a (5mM) ve 18a (92mM) kompleksi; (d) 17b (5mM); (e) 18b (5mM); (f) 17b (5mM) ve 18b (5mM) kompleksi ... 34

Şekil 1.27. Çalışmanın genel sentez şeması. ... 35

Şekil 1.28.Ekstraksiyon çalışmasında kullanılan seçilmiş amino asit metil esterleri.36 Şekil 1.29. Ti(IV)/kaliksaren kompleksinin katalizör olarak kullanıldığı aldol kondenzasyonu... 37

Şekil 1.30. Kiral Kaliksaren türevinin sentezi (i) Br(CH2)nBr, K2CO3, MeCN, reflux; (ii) cinchonidine, toluene, 100 ˚C, 8 saat... 38

(12)

Şekil 1.31. N-(difenilmetilen)glisin etil esterin benzil bromür ile faz transfer

alkilasyonu ... 38

Şekil 1.32. Katalizör olarak kullanılan kaliks[n]aren türevleri ve katalizlediği Michael katılma reaksiyonu ... 40

Şekil 1.33. p-tert-bütilkaliks[6]aren-1,4-benzocrown-4 bağlı silika jel durgun fazı . 41 Şekil 1.34. GC’ de durgun faz olarak kullanılan kiral kaliksaren türevi (Kirasil-Kaliks) ... 41

Şekil 1.35. Kaliksaren ve resorsaren durgun fazlarının yapısı... 42

Şekil 1.36. Sensor ve membran tekniklerinde monolayer olarak kullanılan kaliksaren türevleri ... 43

Şekil 1.37. Silika yüzeyine immoblize edilen p-t-bütilkaliks[4]arenin aromatik bileşikleri adsorbsiyonu ... 43

Şekil 1.38. Kirallık ve ayna görüntüsü... 44

Şekil 1.39. Alanin ve Talidomidin enantiyomerleri... 45

Şekil 1.40. Treonin’in stereoizomerleri arasındaki enantiyomerik ve diastereomerik ilişki... 46

Şekil 1.41.Nikotinin pseudomonas putida bakterisiyle enantiyomerlerine ayrılması 48 Şekil 1.42. Rasemik amino asitlerin aminlerle enantiyomerlerine ayrılması ... 49

Şekil 1.43. HPLC’ de kullanılan kiral durgun fazlar ... 53

Şekil 2.1. Kaliks[6]arenin kiral türevleri ... 54

Şekil 2.2. Göçüşme Reaksiyonu ... 55

Şekil 2.3. Biskaliksarenin sentezi ... 56

Şekil 2.4. Betti Bazı ve türevleri ... 57

Şekil 2.5. Betti Bazı türevinin sentezi... 57

Şekil 2.7. Kiral Katalizörün kullanıldığı reaksiyon ... 58

Şekil 2.8. Kaliksaren türevli ligantın sentezi ... 59

Şekil 2.9. Ligant, ligantın Eu3+ ve Tb3+ komplekslerinin IR (KBr) spektrumları... 59

Şekil 2.10. Ligantın Eu3+ kompleksi ... 60

Şekil 2.11. Ligantın 1H-1H COSY NMR (CHCD3) spektrumunun bir bölümü... 60

Şekil 2.12. Kiral Kaliks[4]crown sentezi... 61

Şekil 2.13. 1H NMR spektrumları; 11 nolu bileşik (a); rasemik mandelik asit (b); 11 (5 mM) ile rasemik mandelik asit (5 mM) in CDCl3 içindeki kopleksi (c). .... 61

Şekil 2.14. Sentezlenen maddeler ... 63

Şekil 2.15. Kaliks[4]arenin kiral mono ve diamid türevleri, (i) primer amin veya aminoalkol, toluen/metanol (1:1), refluks... 64

Şekil 4.1. Rasemik Betti bazlarının sentezi ... 69

Şekil 4.2. Betti Bazlarının enantiyomerlerine ayrılmasında genel şeması... 71

Şekil 4.3. 1 bileşiğinin enantiyomerlerine ayrılması ... 72

Şekil 4.4. 1 bileşiğinin HPLC sonuçları ... 73

Şekil 4.5. 3 bileşiğinin enantiyomerlerine ayrılması ... 75

Şekil 4.6. 3 bileşiğinin HPLC sonuçları ... 75

Şekil 4.7. Kaliks[4]arenin kiral türevlerinin sentez şeması ... 77

Şekil 5.1. (1) bileşiğinin sentezi... 85

Şekil 5.4. (1) bileşiğinin enantiyomerlerine ayrılması... 87

(13)

Şekil5.6.5,11,17,23-Tetra-t-bütil-25,27-Di(3-bromopropoksi)-26,27-dihidroksikaliks[4]arenin sentezi ... 88

Şekil5.7.5,11,17,23-Tetra-t-bütil-25,27-Di(4-bromobütoksi)-26,27-dihidroksikaliks[4]arenin sentezi ... 89

Şekil5.8. (7) bileşiğinin sentezi... 90

Şekil 7.1. 1 bileşiğinin 1H NMR spektrumu ... 103

Şekil 7.4. 5 bileşiğinin 1H NMR spektrumu... 106

(14)

ÇĐZELGELER LĐSTESĐ

Çizelge 1.1. Kaliks[4]arenlerin konformasyonlarına ait 1 H NMR spektrumları... 12 Çizelge 1.2. Ligandlarla metal pikratlarının sıvı –sıvı ekstraksiyon yüzdeleri... 28 Çizelge 1.3. Seçilmiş amino asit metil esterleri ile 19,20,21 ve 22a ‘ün ekstraksiyon yüzdeleri... 36 Çizelge 1.4. Farklı faz-transfer PTC katalizörlerinin enantiyoselektif faz-transfer benzilasyonu sonuçları ... 39 Çizelge 2.1. Amino asit metilesterlerinin 2 ve 3 ligandlarıyla ekstraksiyon yüzdeleria

... 55 Çizelge 2.2. Aminoalkollerin 2 ve 3 ligandlarıyla ekstraksiyon yüzdeleria... 55

Çizelge 2.3. ZnEt2 in aromatik aldehitlere enantioselektif katılması reaksiyonunda kullanılan katalizörler, verimleri ve ee’leri... 58

Çizelge 2.4. Kaliks[4]aren diester türevlerinin aminoliz reaksiyonu ... 65 Çizelge 2.5. Ligandlarlaa metal pikratların ekstraksiyonu ... 65

(15)

1. GĐRĐŞ

Supramoleküler kimyayı, en basit anlamda, birtakım kovalent olmayan (nonkovalent) bağlanma ve kompleksleşme olayı olarak düşünürsek, bağlanmayı neyin sağladığını belirtmemiz gerekir. Bu bağlamda genellikle bir molekülün [ev sahibi (host)] başka bir molekülü [konuk (guest)] bir “host-guest” kompleksi ya da “supramolekül” oluşturmak üzere bağladığını düşünürüz. Genellikle host türü büyük, ortasında boşluk bulunduran bir moleküldür. Guest türü ise monoatomik bir katyon, basit bir inorganik anyon ya da bir hormon, feromon ya da nörotransmitter gibi daha karmaşık bir molekül olabilir (Durmaz 2007).

Supramoleküler Kimyada birinci ve ikinci kuşak olarak anılan crown eterler ve siklodekstrinlerden sonra üçüncü kuşak olarak tanımlanan kaliksarenler, glukoz birimlerinden oluşan siklodekstrinler ve etilen birimlerinden oluşan crown eterlere benzer olarak fenol ve metilen birimlerinden oluşan metasiklofan sınıfına ait bileşiklerdir (Şekil 1.1). (Gutsche 1989). Bu bileşiklerin sahip olduğu özelliklerin yanında artı özelliklere de sahip olan kaliksarenler büyük miktarlarda sentezlenebilir ve çok kolay fonksiyonlandırılabilir. Sabit halka yapıları nedeniyle de metal iyonlarını ve nötral molekülleri seçici olarak tutma özeliğine sahiptirler. Bu yüzden sentez ve uygulama alanları büyük önem kazanmaktadır.

O OH O H OH O O OH O H O OH O O OH OH O O H O OH OH O O H O OH O H O H O O OH O H _OH n O O O O O O OH HO OH OH R R R R n n Şekil 1.1. Supramoleküllerin yapısı (Siklodekstrinler, crown eterler, kaliksarenler

(16)

1.1. Kaliksarenler

Kaliksarenler, bilinerek veya bilinmeyerek 1870’li yıllardan beri sentezlenmektedir. Özel bir alan olarak ilgilenilmesi ise 1940’lı yıllarda olmuştur. Kesin yapısının tayini ve tekararlanabilir sentezi ise ancak 1980’li yıllarda gerçekleştirilebilmiştir. Đlk sentezi 1872 yılında Alman organik kimyacı Adolph Von Baeyer tarafından gerçekleştirilmiştir (Thurman 1982). Daha sonraları Leo Hendrick Baekeland 20. yüzyılın başlarında yine fenol türevi olarak katı ve esnek bir reçine elde etmiş, “Bakelite” adı verilen bu reçinemsi maddelerin patentini almıştır (Baekeland 1908). 1941 yılında Avusturyalı kimyacı Alois Zinke ve çalışma grubu ‘‘Bakelite oluşum prosesi’’ üzerindeki çalışmalarını yoğunlaştırarak p-t-bütilfenol ve sulu formaldehiti NaOH varlığında muamele etmiş ve erime noktası 340°C’ nin üzerinde, çözünürlüğü az olan, yüksek molekül ağırlıklı bir ürün elde etmişlerdir. Zinke ve ark. elde edilen bu maddenin saf ve halkalı tetramerik yapıda bir madde olduğunu ileri sürmüştür (Zinke 1944).

C. David Gutsche ve arkadaşlarının 1970’lerin sonunda öncülük eden çalışmaları, fenol-formaldehit ürünleri kimyasına yeni bir ilginin doğmasına sebep oldu ve bu bileşikler onun tarafından “kaliksarenler” olarak adlandırıldı (Gutsche 1981). Yunanca vazo anlamına gelen “calix” ve aromatik halkaların varlığını belirten “arene” kelimelerinden türeyen kaliksarenlerin çeşitli çapta örnekleri sentezlendi.

Kaliksarenler, metasiklofan sınıfına ait makrosiklik oligomerlerdir ve formaldehit ile p-sübstitüe fenollerin bazik ortamdaki kondenzasyonu sonucu fenol birimlerinin hidroksil gruplarına göre orto pozisyonundan birbirlerine metilen köprüleriyle bağlanması sonucu oluşurlar (Gutsche 1989). Halkalı yapıda olmaları, kolay fonksiyonlandırılabilmeleri ve farklı büyüklüklerde molekül boşluklarına sahip olabilmeleri nedeniyle çeşitli katyon, anyon ve nötral moleküller için çok iyi reseptörler (taşıyıcı) dir.

(17)

En az üç, en çok da yirmi kez tekrar eden fenolik birimlere sahip kaliksarenler bilinmektedir (Gutsche 1989). Yapılan çalışmaların çoğu kaliks[4]aren, kaliks[6]aren ve kaliks[8]arenler üzerinedir (Şekil 1.2.). Tüm bu çalışmalardaki yaygın bir faktör kaliksaren boşluğunun bulunmasıdır. Kaliks[4]aren, kaliks[6]aren ve kaliks[8]arenin boşluk çapları sırasıyla 3.0, 7.6 ve 11.7 Å’dur (Gutsche 1989).

Şekil 1.2. Kaliks[n]arenlerin yapısı (n = 4,6,8)

Kaliksarenlerin özellikle de kaliks[4]arenlerin sentezi için gerekli optimum şartlar ve yapı tayini Gutsche tarafından belirlenmiştir. Günümüze kadar kaliksarenlerin sentezi ve uygulama alanları ile ilgili yüzlerce yayın ve kitap yazılmıştır.

1.1.3. Kaliksarenlerin Adlandırılması

Kaliksarenleri ilk sentezleyen Zinke ve Ark. onları (1952) “Cyclischen Mehrkernmethylenephenol verbindungen” şeklinde adlandırmışlardır. Conforth ve ark. (Conforth 1955) kaliksarenleri “tetrahydroxycyclotetra-m-benzylenes” şeklinde, Hayes ve Hunter (Conforth 1955, Hunter 1958) ise “Cyclicetetranuclear novolaks” şeklinde adlandırmışlardır. R R R R R R OH OH O H O H OH OH p-alkil-kaliks[6]aren OH O H O H O H OH OH OH OH R R R R R R R R p-alkil kaliks[8]aren OH OH R R HO OH R R p-alkil-kaliks[4]aren

(18)

Kaliksarenler, yapı olarak siklodekstrinlere benzeyen “metasiklofan” sınıfına ait bileşiklerdir. Bu nedenle Patrick ve Egan (1977) köprülü aromatik bileşikler olan siklofanlara benzerliklerinden dolayı “Metacyclophane” olarak adlandırmışlardır.

Kaliksarenlerin, IUPAC tarafından da kabul edilen pratik ve kısa adlandırılması ise bu bileşiklerin yapısı tam olarak aydınlatılmış ilk sentezini gerçekleştiren Gutsche (Gutsche 1978) tarafından yapılmıştır. Gutsche bu makrosiklik bileşikleri “Calix Creater” olarak bilinen yunan vazosuna benzettiği için “Calix[n]arenes” olarak adlandırmıştır. Burada “Calix” kelimesi yunancada vazo anlamında olan “chalice” kelimesinden gelmektedir. “Arene” ise aromatik halkayı ifade etmektedir. “n” harfi ise yapıdaki aromatik halka sayısını ifade etmektedir.

Kaliksarenlerin türevlendirilmesiyle birlikte adlandırmayı sistematik hale getirmek için numaralandırma sistemi uygulanmıştır (Şekil 1.3.). Kaliksarenler numaralandırıldıktan sonra adlandırılırken, fenolik birimlerin sübstitüe olmuş kısımları kaliksarenin önüne yazılır. Örneğin Şekil 1.3. de gösterilen bileşik “5,11,17,23-tetraalkil-25,26,27,28-tetrahidroksikaliks[4]aren” şeklinde adlandırılır. Ancak bu bileşik daha kısa bir ifadeyle “p-alkilkaliks[4]aren” şeklinde de adlandırılabilir. OH OH R R HO OH R R 1 2 3 4 5 6 7 8 11 17 23 25 26 27 28 9 10 12 13 14 15 16 18 19 20 21 22 24

(19)

1.1.4. Kaliksarenlerin Sentezi

Kaliksarenlerin sentezi için kullanılan reaksiyon şartları üzerinde yapılan ve uzun yıllar süren çalışmalar sonucunda fenol-formaldehit kondenzasyonunda fenol yerine p-sübstitüe fenollerin kullanılması gerektiği, aksi taktirde hem orto hem de para konumundan bağlanmalar gerçekleşeceğinden çapraz bağlı polimerler elde edilebileceği ispatlanmıştır (Hultzsch 1950). Bu konuda çalışmalarını yoğunlaştıran Gutsche ve çalışma grubu özellikle halkalı tetramer, hekzamer ve oktamer şeklindeki kaliks[4]aren ve türevlerinin sentezi üzerinde durmuşlardır. Çünkü bu tür kaliksarenler hem kolay hem de yüksek verimlerle sentezlenebilmektedir (Gutsche 1990). Özellikle p-t-bütilfenol kullanıldığında en iyi sonucun elde edilebileceğini ispatlamışlardır (Gutsche 1981, 1990).

1.1.4.1. Kaliksarenlerin Bazik Ortamda Sentezi

Kaliksarenlerin bazik ortamdaki sentezleri üzerine yapılan araştırmalar sonucunda p-t-bütilkaliks[4]arenin sentezinde maksimum verim elde etmek için gerekli olan baz miktarının yaklaşık 0.03-0.04 eşdeğer oranda olması gerektiği bulunmuştur. Bu değerin altında baz kullanıldığında verim azalırken, baz miktarı artırıldığında ise halkalı tetramerin miktarının azalarak sıfıra kadar düştüğü gözlenmiştir. Eğer baz miktarı daha da fazla (stokiyometrik oranda) alınacak olursa halkalı hekzamer oluşacaktır. Halkalı oktamer için ise katalitik miktarda baz kullanımı gereklidir (Gutsche 1981, 1984, Dhawan 1987).

Ayrıca kulanılan baz miktarı kadar türü de kaliksarenlerin sentezi için oldukça önemlidir. Kaliksarenlerin oluşum mekanizmaları incelendiğinde, oksijen atomları arasındaki uzunluklara uygun olarak kullanılan alkali metal bazının, atom çapının ne kadar etkili olduğu daha net bir biçimde anlaşılmıştır. Bu yüzden halkalı tetramer, hekzamer ve oktamerin sentezi için farklı alkali metal hidroksitleri kullanılmaktadır.

(20)

Örneğin p-t-butilkaliks[6]arenin RbOH kullanıldığında çok yüksek verimle elde edilmesi “template etki” nin bir sonucudur. Bu etki kaliksarenler üzerinde bulunan fenolik oksijen atomları arasındaki mesafenin ölçülmesi ile açıklanmıştır. Bu mesafenin halkalı tetramerde 0.8 ˚A, halkalı hekzamerde 2.0-2.9 ˚A ve halkalı oktamerde ise 4.5 ˚A olduğu bulunmuştur ve sonuçta alkali metal hidroksitlerinin iyon çaplarına göre halkalı tetramer ve oktamer sentezi için LiOH ve NaOH, halkalı hekzamer sentezi için ise RbOH veya CsOH katyonlarının tercih edilmesi gereklidir.

Zinke ve Conforth prosedürüne göre 1 ekivalan p-tert-bütilfenol, 1.5 ekivalan formaldehit ve 0.045 ekivalan NaOH 120-125°C’de 1-1.5 saat kadar ısıtılır. Bu esnada reaksiyon karışımı viskoz hale gelir ve önce turuncu ardından da sarıya döner. Soğutulan ürün küçük parçalara bölünerek difenil eter içerisine eklenir ve hafif bir azot atmosferi altında 220°C’de 1-1.5 saat ısıtılarak etil asetat ile muamele edildiğinde renksiz bir katı veren p-tert-bütilkaliks[4]arene % 50-55 verimle dönüştürülür (Şekil 1.4.).

p-tert-bütilfenol ve sulu formaldehit karışımı bazla muamele edildiğinde yukarıda anlatıldığı gibi Zinke - Conforth prosedürüne göre “precursor” olarak adlandırılan bir madde elde edilir. Bu madde daha sonra yüksek sıcaklıklara ısıtıldığında halkalaşma meydana gelir; sıcaklık ksilenin refluks olma düzeyinde ise büyük ölçüde siklik oktamer, difenil eterin refluks seviyesinde ise siklik tetramer oluşur. Đkinci durumda oluşan lineer tetramerlerin ikişer tanesi halkalı oktamere dönüşür. Oluşan bu oktamer parçalanarak halkalı tetramere dönüşmektedir.

(21)

OH 4 OH CH₂O OH 6 OH CH₂O OH 8 OH CH₂O + 4 0.045 ekivalan NaOH difenil eter, refluks

%50 4 + 4 H₂O + 6 0.34 ekivalan KOH ksilen, refluks %85 6 + 6 H₂O + 8 0.03 ekivalan NaOH ksilen, refluks %65 8 + 8 H₂O

Şekil 1.4. p-t– bütilkaliks[n]arenlerinin sentezi

1.1.4.2. Bazik Ortamda Kaliksarenlerin Sentez Mekanizması

Kaliksarenlerin bazik ortamdaki sentezlerinin ilk basamağında fenoksit iyonu oluşur ve bu nükleofil formaldehitin karbonil karbonuna saldırarak hidroksimetil fenol oluşturmasıyla devam eder (Şekil 1.5.). Uygun şartlar altında reaksiyon bu basamakta durdurulabilir ve hidroksimetil fenoller izole edilip karakterize edilebilir (Gutsche 1989).

Hidroksimetilfenolün başlangıç fenolü ile müteakip kondenzasyonu sonucunda lineer dimerler, trimerler, tetramerler oluşur ve bu prosesler nispeten ılıman şartlar altında gerçekleşir. Lineer dimer, trimer ve tetramerlerin oluşumu hidroksimetilfenollerin su kaybetmesiyle oluşan o-kinonmetit ve fenolat anyonları ara ürünleri arasındaki Michael katılması tipi reaksiyonu sonucu gerçekleşir.

(22)

R OH R O O H H R O H CH₂O R O CH₂OH OH OH R O CH₂OH R O R O R O R O H R OH R OH -Lineer oligomerler

Şekil 1.5. Formaldehit ve p-substitüe fenolün baz katalizli reaksiyon sonucunda hidroksimetil fenolü oluşturması ve ardından diarilmetil bileşiklerinin oluşumu

Oluşan dimerik yapı, reaksiyonun devam etmesi sonucunda önce trimerik ardından da tetramerik yapıya dönüşür (Şekil 1.6.).

OH R OH R OH R OH R OH

Şekil 1.6. Lineer tetramer

Elde edilen karışımın HPLC analizi sonucunca 36 dan fazla siklik olmayan bileşenin varlığı belirlenmiştir ancak hiç siklik bileşen tespit edilememiştir (Gutsche 1989). Bu karışımdan siklik oligomerlerin nasıl oluştuğu ise hala belirsizliğini korumaktadır; fakat hidrojen bağının bu proseste önemli bir rol oynadığı yönünde

(23)

kanıtlar bulunmaktadır. Kaliksarenlerin çok güçlü molekül içi hidrojen bağlarına sahip olduğu infrared spektrumlarında yaklaşık 3200 cm-1 de görülen OH gerilme bantları ile belirlenmiştir. p-tert-bütilkaliks[4]aren’in X-ray kristalografyasi katı halde koni konformasyonunda bulunduğunu göstermektedir ki bu durumda dört tane OH grubu birbirine çok yakın konumda bulunmaktadır.

1.1.4.3. Asit Katalizli Ortamda Kaliksaren Sentezi

p-alkilfenol ile formaldehitin reaksiyonunun asidik şartlar altında gerçekleştirilmesi halinde çok yüksek verimlerle lineer oligomerler oluşmasına rağmen, çok düşük verimlerle halkalı oligomer elde edilmiştir (Ludwig 1986). Bununla birlikte p-t-bütilfenol ile s-trioxane, kloroformda p-toluen sülfonik asit varlığında oldukça yüksek verimli kaliksarenler sentezlenebilmektedir (Gutsche 1990). Bazik ortamdaki reaksiyon şartların tersine, asit katalizörlü ortamda saf bir halkalı oligomer yüksek verimlerle elde edilememiştir. Bunun yerine halkalı tetramer ve daha çok aromatik halkaya sahip (7, n > 8) kaliksarenler, bazik ortamda daha büyük verimler ile elde edilebilmektedir.

Her ne kadar p-alkilfenoller formaldehit ile oldukça kolay biçimde asit katalizli kondenzasyona uğrasa da bu reaksiyon sonucunda kaliksarenlerin oluştuğuna dair herhangi bir kanıt yoktur.

1.1.5. Kaliksarenlerin Konformasyonları

Kaliks[4]arenin konformasyonel izomerizasyonu ilk olarak Megson (1953), Ott ve Zinke (1954) tarafından açıklandı ve Conforth ve ark. (1955) tarafından 4 farklı izomere sahip olduğu ispatlandı. Daha sonra Gutsche ve ark. (1983) tarafından konformasyonel özellikleri detaylı bir şekilde incelendi. Kaliksarenler yapılarında

(24)

bulunan aromatik halka sayısına göre farklı konformasyon sayısına sahip olmaktadır. Buna göre kaliks[4]arenler halkada bulunan hidroksi grupları ve para konumlarının birbirine olan durumuna göre, “koni”, “kısmi koni”, “1,2-karşılıklı” ve ‘1,3-karşılıklı’ şeklinde dört farklı konformasyon izomerine sahipken (Şekil 1.7.), kaliks[6]aren sekiz farklı konformasyona, kaliks[8]aren ise; onaltı farklı konformasyona sahiptir.

Çözelti içerisindeki bazı kaliksarenlerin proton nükleer magnetik rezonans (NMR) ölçümleri bunların başlıca koni konformasyonunda bulunduklarını göstermiştir, fakat oda sıcaklığında konformasyonel olarak hareketlidirler. Koni konformasyonunda hidroksil grupları arasındaki molekül içi hidrojen bağlarıyla sağlanan bir kararlılık vardır. Genellikle, çözelti içerisinde konformasyonel değişkenlik gösteren kaliksarenler kristallendirme ile belli bir konformasyonda sabitlenebilir. X-ray analizi katı halde konformasyonun belirlenmesi için en iyi tekniktir. Çözelti içerisindeki konformasyonların belirlenmesinde ise her bir konformasyon için metilen köprülerinin rezonansı farklı olduğu için NMR spektroskopisi oldukça kullanışlı bir araçtır.

R R R R R R R R R R R R R R R R

(25)

OH O H OH OH Koni C(CH₃)₃ Ar-CH₂-Ar Ar-H 1_{H-NMR Spektrumu} OH OH OH OH Kısmi Koni Ar-CH₂-Ar C(CH₃)₃ Ar-H 1_{H-NMR Spektrumu} 1,3-Karşılıklı C(CH₃)₃ Ar-CH₂-Ar Ar-H 1_{H-NMR Spektrumu} OH OH OH OH Ar-CH₂-Ar Ar-H C(CH₃)₃ 1_{H-NMR Spektrumu} OH _H_O OH OH 1,2-Karşılıklı

Şekil 1.7. p-t-bütilkaliks[4]arenin konformasyonları ve 1H NMR spektrumları

Örneğin tert-bütilkaliks[4]arenler için, hidroksil, aromatik ve tert-bütil gruplar için singletler beklenir. Ancak, koni konformasyonunda herbir metilen

(26)

grubunun iki protonu birbirine eş değildir ve 20ºC ya da altındaki sıcaklıklarda CDCl3 gibi apolar bir çözücü içerisinde tipik olarak eşit olmayan geminal protonlara ait etkileşme sabiti 12 – 14 Hz arasında olan bir çift dublet gözlenir. Bu sinyaller sıcaklık arttıkça genişler fakat 60ºC’den yüksek sıcaklıklarda keskin bir singlete dönüşür. Bu durum en iyi biçimde karşıt (ama aynı) iki koni konformasyonu arasındaki hızlı değişimle açıklanabilir. Bu değişimde hidroksil grubu makrosiklik yapının içinden geçer ve başlangıçta ekvatoryal olan protonlar aksiyal, aksiyal olan protonlar ise ekvatoryal hale gelir. Bundan dolayı da 1H NMR spektrumu sadece ortalama bir sinyal gösterir (Şekil 1.8.).

OH OH HO OH O H OH OH OH

Şekil 1.8. Đki karşıt koni konformasyonu arasındaki hızlı dönüşüm

Gerçek rezonans frekansı kullanılan çözücüye belli ölçüde bağlıdır ve verilen aralık CHCl3 gibi nonpolar bir çözücü içindir. Metilen köprüleri 1H NMR spektrumlarında 3,5 – 4,5 ppm de, 13C NMR spektrumlarında 31-33 ppm de sinyal vermektedir. Beklendiği gibi koni konformasyonu için yalnızca bir singlet gözlenir fakat eğer kaliks[4]aren simetriyi bozacak biçimde sübstitüe olmuşsa NMR spekturumları daha karmaşık bir hal alır.

Çizelge 1.1. Kaliks[4]arenlerin konformasyonlarına ait 1 H NMR spektrumları Konformasyon ArCH2Ar protonlarına ait sinyaller

Koni Bir çift dublet

Kısmi koni Đki çift dublet (1:1) veya bir çift dublet ve bir singlet (1:1) 1,2 karşılıklı Bir singlet ve iki dublet (1:1)

(27)

Konformasyonel dönüşümün minimuma indirilmesi için iki yol vardır:

Fenolik OH’ den veya para pozisyonundan fonksiyonlandırılarak hacimli gruplar bağlanması (Arnaud-Neu, 1992).

Her bir aril halkasına crown eter gupları bağlayarak molekül içi köprüler kurulması (Takeshita 1995).

1.1.6. Kaliksarenlerin Fonksiyonlandırılması

Kaliksarenlerin, crown eterler ve siklodekstrinlere göre organik sentezde daha çok tercih edilen makrosiklik bileşik sınıfı olmasının diğer bir nedeni de çok kolay fonksiyonlandırılabilmesidir. Kaliksarenlerin modifikasyonu ile kaliksaren çatısına farklı fonksiyonel grupların bağlanarak yeni host moleküller oluşturulmasının yanısıra, konformasyonlarının kontrolü de sağlanmış olur. Yani konformasyonel dönüşüm engellenmiş olur. Ayrıca organik çözücülerdeki çözünürlüklerinin sınırlı olmasından dolayı amaca uygun olarak çeşitli fonksiyonel grupların bağlanması gereklidir. Kaliksarenlerin fenolik -OH gruplarının bulunduğu ve dar olan kısmına ‘‘lower rim’’, geniş olan ve aril halkalarının para pozisyonunun bulunduğu kısma ise ‘‘upper rim’’ adı verilmiştir (Şekil 1.9).

OH OH OH HO OH O H HO OH 4

Hidroksi Uç

Para Pozisyonu

(28)

1.1.6.1. Fenolik –OH’lar (Lower Rim) Üzerinden Fonksiyonlandırma

Kaliksarenlerin fenolik –OH gruplarının bulunduğu bölge üzerinden fonksiyonlandırılmaları; alkil, karbonat, asetat, ester, amide, keton, amin, imin, oksim ve kiral alkil gruplar gibi birimlerin bağlanmasıyla gerçekleştirilir (Bott 1986, Arduini 1984, McKervey 1985, Ungaro 1984, Sırıt 2005, Karaküçük 2005, Yılmaz 2005, Durmaz 2006). Eter türevleri Williamson eter sentezi’ne göre alkil halojenürlerle reaksiyon sonucu elde edilir. α-halokarbonil bileşikleri ile olan reaksiyonlar da özel bir öneme sahiptir; çünkü esterler, asitler, amit ve keton türevleri iyonofor olarak kullanılabilecek özelliktedir (Gutsche 1989, Arnaud-Neu 1991, Karaküçük 2005, Bozkurt 2005, Sırıt 2005). OR₁ OR₁ OR₁ OR₁ R₁ = n-Pr Koni %34 OR₁OR₁ OR₁ OR₁ R₁ = O-CH₂CH₂CH₂CH₂OMe Kısmi koni %80 OH O H OH OH t-BuOK, Benzene R₁X NaH, THF + DMF R₁X OR₁ OR 1 OR₁ OR₁ 1,3-Karşılıklı %48 R₁ = CH₂CH₂OMe Cs₂CO₃ CH₃CN R₁X OR₁ R₁O OR₁ OR₁ R₁X Basamak (1)-(4) R₁ = Et 1,2-karşılıklı %55 Basamak (1)-(4) 1) K₂CO₃, BnBr, CH₃CN 2) EtI, KOt-Bu, THF 3) 2 eq. Me₃SiBr, CHCl₃ 4) EtI, KOt-Bu, THF

(29)

OH gruplarının tümü üzerinden fonksiyonlardırma yaygındır, fakat seçimli modifikasyon da mümkündür (Yoshimura 1996). p-tert-bütilkaliks[4]aren’in tetraalkil eterleri ve esterleri oluşturmak üzere tamamen alkillenmesi ya da açillenmesi farklı reaksiyon şartları altında gerçekleştirilebilir ve eğer hacimli gruplar lower rime bağlanırsa olası tüm konformasyonların karışımı oluşur (Groenen 1991). Stereokimyanın kontrolü uygun baz ve çözücünün seçimi ile sağlanabilir. Bu sayede kaliks[4]arenin 1,2-di, 1,3-di, tri ya da tetra eter ya da ester türevleri kolaylıkla hazırlanabilir. Örneğin; p-tert-bütilkaliks[4]aren’in alkilasyonu baz olarak NaH ve çözücü olarak ise DMF ve THF kullanılarak gerçekleştirilirse sadece koni konformasyonu oluşur. Bu reaksiyonda mono, di ya da tri alkillenmiş ürünler gözlenmemiştir (Shinkai 1993). Asetonitril içerisinde sezyum karbonatın kullanılması ile 1,3 karşılıklı konformasyon elde edilirken, benzen içerisinde potasyum tert-bütoksitin kullanılması ile kısmi koni konformasyonlu ürünler elde edilir. 1,2 karşılıklı konformasyon ise dört basamakta gerçekleştirilir.

Farklı reaksiyon şartları altında bu konformasyonların seçici oluşumlarına ilişkin mekanizmalar henüz belirlenmemiştir. Kaliksarenlerin lower rimden seçici fonksiyonlandırılmasına ilişkin birkaç metot geliştirilmiştir. Kemo-seçici fonksiyonel grup bağlanmasının ardındaki dayanak noktası kaliks[4]arendeki fenolik hidroksil gruplarının asitlik farklılığına dayanır. Genellikle, sezyum florür gibi zayıf bir bazın aşırısı çözücü olarak DMF içerisinde alkilleme reaktifinin aşırısı ile etkileştirilirse monoalkoksi kaliks[4]aren elde edilir. 1,3-dialkoksi kaliksarenler, kemoseçici olarak aseton ya da asetonitril içerisinde potasyum karbonat; 1,2-dialkoksi kaliksarenler ise çözücü olarak DMF, baz olarak ise sodyum hidrür ve 2.2 ekivalan alkilleme reaktifi kullanılarak elde edilir. DMF içerisinde baryum hidroksit/baryum oksit kullanılmasıyla trialkoksi kaliksarenler elde edilir (Şekil 1.11.).

(30)

OH O HO OH R1 R1 R1 R1 R2 R2 O O O OH R1 R1 R1 R1 R2 R2 OH O O OH R1 R1 R1 R1 R2_R2 O O HO OH R1 R1 R1 R1 R2 R2 p-tert-bütilkaliks[4]aren CsF, DMF R2_X R2_X R2_X R2_X NaH, DMF K₂CO₃, MeCN BaO, Ba(OH)₂ DMF R2 _{= 1 Alkil} R1_{= t-Bu}

Şekil 1.11. Kaliks[4]aren’in seçici olarak fonksiyonlandırılması

1.1.6.2. para-Pozisyonları (Upper Rim) Üzerinden Fonksiyonlandırma

Fenil halkalarına bağlı tert-bütil gruplarının Friedel-Crafts dealkilasyonu ile AlCl3 toluen içerisinde katalizör olarak kullanılarak kolayca giderilmesi, kaliksarenlerin para-pozisyonlarının olduğu bölgeye çok sayıda değişik fonksiyonel grubun bağlanabilmesine olanak sağlar. Kaliksarenlerle gerçekleştirilen reaksiyonların birçoğu halojenasyon (Gutsche 1985, Arduini 1990), nitrolama (Verboom 1992), sülfolama (Gutsche 1985, Shinkai 1986), klorsülfolama (Morzherin 1993), klormetilasyon (Almi 1989), açilleme (Gutsche 1986), formilasyon ve diazonyum tuzları bağlama gibi elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonudur.

(31)

OH O H OH OH AlCl₃ OH O H OH OH Toluen E + OH O H OH E E _E E OH

Şekil 1.12. Kaliks[4]arenin elektrofilik aromatik sübstitüsyonu

Gutsche ve Nam (1988) tarafından rapor edilen “kinon metit” metodu oldukça kullanışlıdır. Bu metot uygun bir sekonder aminle aminometilasyonu ve ardından quaternizasyon ve nükleofilin iki eqivalan (eq) miktarıyla etkileştirmeyi içine alır. Böylece p-tert-tetrakis(siyanometil)kaliksaren elde edilir ki bu molekül daha sonraki basamaklar için oldukça kullanışlı bir başlangıç maddesidir. Örneğin, siyano grupları amin gruplarına indirgenebilir (Gutsche 1988) ya da karboksil gruplarına hidroliz edilebilir. Kaliks[4]aren allil eterlerinin p-Claisen çevrilmesi ise fonksiyonel grupları lower rimden upper rime transfer etmede oldukça kullanışlıdır (Gutsche 1985).

(32)

OH Bu 4 4 OH H 4 OH R 4 OH R 4 OH R 4 OH R Bu 4 OR Bu 4 OR R=SO₃H R=NO₂ R=Br R=CH₂CH₂NH₂ R=CHO R=CH₂CH₂CN R=CH=NOH R=CH₂CH₂OH R=CH₂CH₂N₃ R=CH₂COH R=CH₂CN R=CH₂OCH₃ R=CH₃ R=CH2N3 R=CH₃ R=CH2CH3 R=C6H5 R=CH₃ R=CH2COR R=CH2COONH2 R=CH₂COOR R=CH2C6H5 R=COCH3 R=COC6H5 p-Kinonmetit metodu t t t (Lower Rim) (Upper Rim) Elektrofilik Substitusyon p-Claisen Çevrilmesi p-Klormetilasyon Metodu Dealkilasyon

Williamson Eter Sentezi Esterleşme

Hidroksi Uç Para Pozisyonu

Şekil 1.13. p-t-bütilkaliks[4]aren’in Hidroksi uç (lower rim) ve para pozisyonu (upper rim) üzerinden fonksiyonlandırılması

Bu kimyasal modifikasyonlar ek grupların bağlanmasıyla sadece yeni host moleküllerinin sentezine değil aynı zamanda şunlara da olanak sağlar:

Kaliks[n]arenlerin kompleksleşmesinde seçicilik ve etkililiğin artırılması

Kaliksarenlerin ester, amit ya da keton grupları içeren türevleri detaylı olarak çalışılmış ve şu genel sonuçlar çıkarılmıştır:

(33)

1. Hem ester hem de keton türevleri alkali metal iyonları ile toprak alkali metalleriyle yaptıklarından daha kuvvetli kompleks oluştururlar.

2. Đyon seçicilik konformasyona bağlıdır.

3. Koni konformasyonunda tetraesterler Na+ iyonu için seçiciyken, diğer konformasyonlar K+ için seçicidirler.

4. Seçiciliklerin düzenlenmesi alkoksi gruplarının değiştirilmesi ile mümkündür. 5. Tetraamit türevleri alkali metal iyonlarını ester türevlerinden daha kuvvetli

bağlar.

6. Ester ve keton türevlerinin aksine, amit türevleri alkali toprak metal iyonları için daha iyi kompleks yapıcıdırlar.

Fenolik oksijenler üzerinden fonksiyonlardırma, kaliksarenin konformasyonunu konformasyonel dönüşümü engelleyerek sabitler

Hacimli sübstitüentler (asetil, propil ya da daha büyükleri) makrosiklik yapının içinden geçemeyeceğinden, bu grupları taşıyan moleküllerin konformasyonlarını sabitleme ve izole etmek mümkündür. Örneğin, tert-bütilkaliks[4]arenin asetillenmesiyle oluşan tetraasetat kısmi koni konformasyonunda sabit kalır (Gutsche 1983). tert-bütilkaliks[4]arenlerin tetraallil ya da tetrabenzil türevlerine dönüştürülmesiyle elde edilen ürünler ise koni konformasyonundadır. Genelde, basit alkil halojenürlerle yapılan asetilleme ya da alkilleme kısmi koni konformasyonunun oluşumunu destekler. Benzilleme ise koni konformasyonunun oluşumunu destekler. Koni konformasyonunun oluşması çoğu zaman ortamda bulunan Na+ gibi metal iyonlarının varlığından kaynaklanan “template etki” nin bir sonucudur. Bundan dolayı, tert-bütilkaliks[4]arenler etilbromasetat ile aseton içerisinde Na2CO3 varlığında reaksiyona sokulduğunda kantitatif olarak koni izomeri oluşur.

(34)

Kaliksarenlerin çözünürlüğü artırılabilir

Kaliksarenler çoğu organik çözücüde az çözünürler fakat suda çözünmezler. Kaliksarenlerin lower rimden ester, alkil ya da amit gruplarıyla fonksiyonlandırılması organik çözücülerdeki çözünürlüğünü artırır; upper rimden sülfonat gruplarıyla fonksiyonlandırmayla ise suda çözünebilen sülfolanmış kaliksarenler elde edilir.

1.1.7. Kaliksarenlerin Fiziksel Özellikleri

Kaliksarenler, oda sıcaklığında kristal yapıda ve katı halde bulunan bileşiklerdir. Fiziksel özellikleri fenolik -OH grupları arasındaki intramoleküler hidrojen bağlarıyla belirlenir. Erime noktaları 300°C’ nin üzerindedir. Örneğin p-t-bütilkaliks[4]arenin erime noktası 342-344 ˚C iken; p-t-bütilkaliks[6]aren için 380-381 ˚C ve p-t-bütilkaliks[8]aren için 411-412 ˚C dir. Ancak türevleri daha yüksek veya düşük sıcaklıklara sahiptir. Örneğin eter ve ester türevlerinin erime noktaları 200°C civarındadır (Gutsche, 1991). Organik çözücülerde çözünürlükleri az olduğu için ayrılmaları, saflaştırılmaları ve yapılarının belirlenmesi zordur. Ancak kloroform, piridin, karbon disülfür, dimetil formamit ve dimetil sülfoksit gibi organik çözücülerde yeterli miktarda çözünürler. Kaliksarenlerin fonksiyonlandırılmasıyla, hem organik çözücüler içerisindeki hem de sudaki çözünürlükleri değişebilmektedir Örneğin ester, sülfonat ve amino gibi fonksiyonel bir grup bulunduran kaliksarenlerin sudaki çözünürlüğü artmıştır (Arduini 1984). Bununla beraber çözünürlüğe etkisi olan bir diğer durum ise, kaliksarenlerin para pozisyonunda bulunan grupların farklılığıdır. Öyle ki para pozisyonunda oktil gibi uzun zincirli alkil gruplarının bulunması çözünürlüğü önemli şekilde artırmıştır.

Serbest –OH gruplarına sahip hemen hemen tüm kaliksarenler tipik olarak 350°C civarında oldukça yüksek erime noktalarına sahiptir. Kaliksaren türevlerinin yüksek erime noktalarına sahip olmaları bunların termal olarak kararlı olduklarının

(35)

bir göstergesidir. Örneğin p-t-bütilkaliks[4]aren 342-344 ˚C, p-t-bütilkaliks[6]aren 380-381 ˚C ve p-t-bütilkaliks[8]aren 411-412 ˚C’de erir. Ancak p-pozisyonuna bağlı sübstitüentin erime noktası sıcaklığını önemli ölçüde etkileyeceği bilinmektedir (Asfari 1988). Kaliksarenlerin türevlendirilmesi genel olarak daha düşük erime noktalarının elde edilmesine neden olur. Örneğin kaliksarenin ester ve eter türevleri yaklaşık 220°C civarında erir.

Bu makrosiklik bileşiklerin bir diğer önemli özelliği ise su ve baz içerisindeki çözünmezliği; organik çözücülerde ise düşük çözünürlükleridir. Bu özellik onların ayrılması, saflaştırılması ve karakterizasyonunu zorlaştırır. Ancak kloroform, metilen kloroform, piridin, karbon disülfür, dimetil formamit ve dimetil sülfoksit gibi organik çözücülerde yeterli miktarda çözünürler ve bu özellik çözelti içerisinde spektroskopik ölçümlere olanak sağlar. Bunun yanında erime noktasını düşüren p-pozisyonuna bağlı gruplar organik çözücülerdeki çözünürlüğü artırıcı etki sağlayabilir.

Ultraviyole (UV), Đnfrared spektroskopisi (IR), Nükleer Manyetik Rezonans (NMR), X-ray Kristalografisi, Kütle Spektroskopisi (MS) ve Floresans Spektroskopisi gibi spektroskopik metotlar kaliksarenlerin fiziksel ve kimyasal özelliklerinin çalışılmasında kullanılmıştır. Bu çalışmaların sonuçları kaliksarenlerin özelliklerinin farklı yönlerini ortaya koyar. Kaliksarenlerin spektroskopik özelliklerine bakıldığında 280 nm civarında absorbansı olduğu görülür ki bu durum yapıda yer alan fenolik gruplardan kaynaklanmaktadır. Kaliksarenlerin infrared spektrumlarında önemli bir özellik ise ~3150 cm-1 deki OH gruplarına ait olağan dışı düşük frekanslı gerilme titreşimleridir. Bu düşük frekans bu makrosiklik bileşiklerde bulunan güçlü molekül içi hidrojen bağlarının varlığına bağlanmaktadır. Kaliksarenlerin yapılarının tayininde ve konformasyonlarının doğrulanmasında çözelti içerisindeler ise en sık olarak 1H NMR kullanılır. Kaliksarenlerin NMR spektrumları nispeten basittir, çünkü moleküller simetriktir. 1H NMR spektrumlarında 3.5–5.0 ppm bölgesi konformasyonun belirlenmesinde oldukça belirleyicidir. Çünkü metilen köprü protonları konformasyonel değişikliklerden oldukça çok etkilenir. Örneğin koni konformasyonunda hiçbir proton boşluk

(36)

içerisinde yer almaz. Bu nedenle 1H NMR spektrumunda biri 3.2 ppm ve diğeri 4.9 ppm civarında bir çift dublet gözlenir. Fenolik -OH gruplarına ait protonların 10 ppm civarında olması gereken protonları, molekül içi hidrojen bağlarının oluşturduğu perdeleme etkisinden dolayı yukarı alana kayar ve bir singlet verir. Para pozisyonundaki tersiyer bütil gruplarına ait hidrojenler yüksek sıcaklıkta singlet verirken düşük sıcaklıklarda bir çift dublet verir. Aril halkaları arasındaki metilen köprüsü hidrojenlerinin pikleri ise konformasyona göre değişir ve 3.0-4.5 ppm arasındadır (Çizelge 1.1.).

X-ray kristalografisi kaliksaren yapısı hakkında kesin kanıtlar ortaya koyar. Đlk olarak Andretti ve ark. 1979’da kaliks[4]aren için single kristal datası sunmuşlardır. Kütle spektroskopisi ise kaliksarenlerin molekül kütlelerinin belirlenmesinde başarıyla kullanılmıştır.

1.1.8. Kiral Kaliksarenler

Kiral kaliksarenler özellikle son dönemde potansiyel ilaç adayları, spesifik hücrelerin tanınmasında moleküler reseptörler (glikokaliksarenler, peptido-kaliksarenler gibi) ve rasemik karboksilik asitlerin kiral tanınması için enzimatik olmayan reaktifler oldukları için oldukça ilgi çekmektedir. Bu tip kaliksaren türevlerinin hazırlanmasında iki yaklaşım kullanılmıştır;

1) Farklı grupların bağlı olduğu aril halkalarının varlığının sonucu olarak moleküler asimetri

2) Kiral bir reaktif ile fenolik oksijenler ya da para-pozisyonları üzerinden fonksiyonlandırmadır.

(37)

1.1.8.1. Moleküler Asimetri

Koni konformasyonunda aril birimleri üzerinde en az üç farklı bileşenin bulunması ya da iki farklı aril grubunun bunlardan birinin diğer aromatik halkalara göre “anti” konumunda (örneğin, kısmi koni konformasyonu) olması kaliksarene moleküler simetri kazandırır. Hidroksi uca (Lower rime) bağlanan bileşenlerin en az etil grubundan daha hacimli olması gerekir. Eğer bu şekilde olmazsa, yavaş halka-dönüşüm prosesinden dolayı rasemleşme meydana gelebilir. Bununla beraber, hacimli gruplar koni konformasyonunun dışında diğer grupların da oluşmasına neden olabilir.

1.1.8.2. Fenolik –OH’lar ya da para-Pozisyonları Üzerinden Kiral Birimlerin Bağlanması

Kirallık, Hidroksi uç (lower rim) ya da para pozisyonu (upper rim) üzerinden makrosiklik halkaya kazandırılırken kaliks[4]aren başlangıç maddesi olarak kullanılarak birkaç basamak içeren çeşitli metotlar kullanılabilir. Bu, ilk olarak Gutsche ve ark. (1979) başarılmış ve p-tert-bütilkaliks[8]arenin mono- ve di-kamforsülfonil esterlerinin sentezi ve sirküler dikroik özellikleri rapor edilmiştir. Suda çözünebilen ve kiral birimler olarak (S)-2-metilbütoksi grupları taşıyan p-sülfolanmış kaliksaren türevleri de sentezlenmiş ve kompleksleşme özellikleri çalışılmıştır (Shinkai, 1987).

1.1.9. Kaliksarenlerin Kullanım Alanları

Son yıllarda üçüncü kuşak supramolekül olarak nitelendirilen kaliksarenlerin sentezinin yanı sıra kullanım alanları da dikkati çekmektedir. Konformasyonları ve

(38)

eşsiz yapıları sayesinde özellikle nötral ve iyon moleküller için reseptör olarak, enantiyomerlerin tanınması ve ayrılmasında, enzim mimik olarak, bazı reaksiyonlarda katalizör olarak, kromatografide durgun faz olarak kullanılırlar ve nanoteknolojik uygulamaları bulunmaktadır.

1.1.9.1. Enzim Mimik Olarak Kaliksarenler

Kaliksarenler enzim mimik özellik gösterebilecek şekilde uygun gruplarla fonksiyonlandırılırsa enzimin aktif bölgesini oluşturarak substratların katalitik olarak ürünlere dönüşmesini sağlayabilir.

Biyolojik prosesler için uygun model ya da mimiğin tasarlanabilmesi amacıyla çok sayıda çalışma yapılmıştır. Yapay reseptörler tasarlanırken bazı özellikleri taşıması istenir. Bunlar:

Boşluğa sahip olmaları ve uygun büyüklük ve şekle sahip olmaları Reaktif bağlanma bölgeleri

Dallar ve köprüler

Đstenen yapının oluşmasını sağlayacak bağlantılar.

Bu tip bileşik sınıflarından biri olan boşluklu yapıya sahip kaliksarenlerin uygun biçimde fonksiyonlandırılarak potansiyel enzim mimikler olarak kullanılabileceğini ilk olarak Gutsche önermiştir (Gutsche 1989). Guest türlerinin sentetik hostlar tarafından moleküler tanınması üzerine yapılan yaygın çalışmalar biyo(in)organik kimyacıları enzimlerin aktif bölgesini mimik eden katalizörler tasarlamaya teşvik etmiştir. Y X X Y Y X +

reseptör reseptör-substrat kompleksi reseptör ürünler

+ substratlar

Şekil 1.14. Fonksiyonlandırılmış kaliksarenlere dayanan enzim modellerinin şematik gösterimi.

(39)

Supramoleküler kimyanın bu alanı enzimlerle aynı katalitik fonksiyona fakat yapısal olarak daha karmaşık ve daha kararlı enzim modelleri ya da yapay enzimlerin sentezini içerir. Enzim mimik yapının temel hedefi enzimin aktif bölgelerine sahip kaliksaren-bazlı sentetik bir model oluşturmaktır. Bu model, substratlar için taşıdığı fonksiyonel gruplar sayesinde substratlarla onları ürünlere katalitik olarak dönüştürmek için etkileşim kurar (Şekil 1.14.)

Ungaro ve ark. tert-bütilkaliks[4]aren-crown-5 baryum (II) kompleksinin p-nitrofenil asetatın (pNPOAc) metanolizinde oldukça etkili bir transaçilaz katalizörü olarak davrandığını rapor etmiştir (Ungaro 1991). Monoasetatın (1) alkalin metanolizinin hızlandığı reaksiyon sırasında bir ara ürün olarak işlev gördüğü ileri sürülmektedir. O O O OAc O O O BaII (OR)₄ II N N Zn N O CH₃ O P O O NO₂ O Zn N N N H II B : 1 2

Şekil 1.15. Enzim mimik özellik gösteren kaliks[4]aren türevleri.

Reinhoudt ve grubu (1997) ise kaliks[4]aren-bazlı dinükleer çinko(II) kompleksinin fosfat diesterini hızlı ve güçlü bağladığını ve etkili transesterifikasyon sağladığını göstermiştir (Şekil 1.15). Bu nükleaz mimik için bir bifonksiyonel mekanizma da ileri sürülmüştür. Đki çinko merkezinden biri fosfat grubunun bir

(40)

R R R R

OH

OH OH

HO

Nötral Guest (Konuk)

Đyonik Guest (Konuk)

veya

Endo- Kompleks

Ekzo- Kompleks Host (Ev sahibi)

+

R R R R OH OH HO OH R R R R OH OH HO OH

Lewis asidi aktive edicisi olarak davranarak, diğeri ise nükleofilik β-hidroksi grubun aktivasyonunu artırarak nispeten hızlı bir molekül içi reaksiyonun gerçekleşmesine neden olur.

1.1.9.2. Kaliksarenlerin Molekül ya da Đyon Taşıyıcı (Host) Olarak Kullanılması

Kaliksarenlerin en önemli özelliklerinden birisi de farklı konformasyonları ve yapılarında bulunan halka boşluğu sayesinde küçük nötral molekülleri ve iyonları (metal katyonları ve anyonları) tersinir olarak tutma yetenekleridir (Şekil 1.16.). Bu kompleksler endo- ve ekzo- kompleksler şeklindedir.

Bu komplekslere örnek olarak, p-t-bütilkaliks[4]aren kloroform, toluen, benzen, ksilen, anisol ve pridin gibi çözücülerle tersinir moleküler kompleksler vermektedir. Bunlardan toluenle yaptığı kompleksin X-Ray kristalografik analizi sonucunda, toluen molekülü p-t-bütilkaliks[4]aren molekülünün boşluk kısmında tutunduğu (endo-kompleks) gözlemlenmiştir (Andreetti 1979).

(41)

O OH OH O P H OH P H O H O H O H O O OH OH H₃N+ COO

-Kaliksarenlerin organik moleküllerle verdiği komplekslerin 250°C’ nin üzerinde bile uzaklaştırılamaması çok sağlam kompleksler verdiğini göstermektedir. Kaliksarenler fenolik -OH gruplarındaki hidrojenlerin güçlü bazların etkisiyle iyonlaşabilmesi zayıf asidik karakterde olduğunu gösterir. Bundan dolayı aminlere proton vererek kompleks yapabilirler (Gutsche, 1987). Zielenkiewicz ve ark. (2005), yaptıkları bir çalışmada fosfonik asit ve propil grupları içeren iki uçlu kaliks[4]aren bileşiğini sentezlemişler ve izolösin ile yaptığı kompleksi NMR titrasyon kalorimetresi ve UV-vis spektroskopisiyle incelemişlerdir (Şekil 1.17.).

Şekil 1.17. Đki uçlu kaliksaren türevi ve izolösin bileşiği

Kaliksarenler hem polar hem de apolar bölgeler içeren bir makromolekül grubudur. Kaliksarenlerin polar bölgesi amitler, alkoller, esterler veya eter gruplarının oksijenleri arasına metal iyonlarını bağlayabilen bir boşluktan oluşur. Bazı durumlarda bu bağlanma yüksek seçicilikle olur. Bu sayede kaliksarenlerin türevleri ile atık çözeltilerden metal iyonları geri kazanılabilir.

Sırıt ve ark (2005), koni konformasyonunda yeni bir kiral kaliks[4](azoksa)crown-7 türevini sentezlemişler ve alkali, toprak alkali ve geçiş metallerinin sıvı-sıvı ekstraksiyonu çalışmalarında kullanmışlardır (Şekil 1.18.).

(42)

Şekil 1.18. Kiral kaliks[4](azoksa)crown-7 bileşiğinin sentezi

Ekstraksiyon sonuçlarına bakıldığında diğer alkali metaller arasından Li+ metal katyonunun sulu fazdan organik faza çok yüksek miktrada taşındığı ve geçiş metalleri için bu kaliksaren türevinin iyi ekstraksiyon yeteneğine sahip olduğu tespit edilmiştir (Çizelge 1.2.).

Çizelge 1.2. Ligandlarla metal pikratlarının sıvı –sıvı ekstraksiyon yüzdeleri Ekstrakte edilen metal pikrat yüzdesi (%)

Ligand Li+ Na+ K+ Cs+ Co2+ Cu2+ Cd2+ Ni2+ Pb2+ Hg2+ 3 <1.0 <1.0 <1.0 <1.0 <1.0 <1.0 <1.0 3.7 22.3 29.2 4 22.9 1.0 8.7 <1.0 42.2 61.5 47.3 26.3 82.3 83.3 Sulu faz, [metal pikrat] = 2.5 x 10-5 M; organik faz, diklormetan, [ligand] = 1 x 10-3 M, 25 oC, 1saat.

(43)

Şekil 1.19. Kiral kaliks[4](azoksa)crown-7 türevinin Li+ ve geçiş metali katyonlarıyla yaptığı kompleksleşmenin mekanizması

4 nolu bileşiğin Li+ katyonunu büyük oranda sulu fazdan organik faza taşımasının nedenini muhtemelen kaliksaren boşluğunun bu katyonun geometrik yapısına uygun olması şeklinde açıklamışlardır. Kaliksarene bağlı bulunan crown yapısındaki üç tane oksijen atomunun elektrostatik olarak Li+ katyonuyla etkileşmesi sonucu küçük iyon çapına sahip olan katyon bu boşluğa girerek yapının sabit kalmasını sağlar. Daha büyük atom çapına sahip geçiş metallerinde ise etkileşim yapıda bulunan beş oksijen ve iki azot atomuyla olmaktadır (Şekil 1.19.).

Sırıt ve ark. (2006) yaptıkları bir çalışmada kaliks[4]aren diesterlerinin aminolizi ile yeni p-t-bütilkaliks[4]aren ve kaliks[4]aren diamit türevlerini sentezlemişler (Şekil 1.20) ve bu bileşiklerin Cr2O72-/HCr2O7- anyonlarıyla kompleksleşme özelliklerini araştırmışlardır (Şekil 1.21.).

OH OH O O O O N N O O O Ph Ph H H Li Pic + H H O OH OH O O O O N N O O Ph Ph M nPic n+

(44)

OH OH O O R R R R O O OEt OEt OH OH O O R R R R O O NH NH R' R' 5 - 6 7 - 12 5: R = But 6: R = H 7: R = But_, 8: R = H, 9: R = But_, 10: R = H, 11: R = H, 12: R = H, R' = a R' = a R' = b R' = b R' = c R' = d N O N N R': a b c _d

Şekil 1.20. Dikromat anyonlarının ekstraksiyonu için kullanılan kaliks[4]aren diamit türevleri 1,5 2,5 3,5 4,5 7 8 9 10 11 12 0 20 40 60 80 100 pH % E

(45)

Budka ve ark. (2001), p-t-bütilkaliks[4]arenin tetrapropoksi, tetranitro ve tetraamin türevlerini 1,3-karşılıklı konformasyonda sentezlemişler ve Ph-N=C=O ile

etkinleştirerek tetraüre köprülü kaliks[4]aren türevlerini elde etmişlerdir (Şekil 1.22.). Bu kaliksaren türevlerinin tetrabütil amonyum tuzları ile

kompleksleşmelerini, 1H NMR’daki NH piklerinin kimyasal kaymalarına göre incelemişlerdir.

Yaptıkları bu çalışmada 13 bileşiğinin halojenler ile Cl- >Br- >I- sırasıyla iyi birer iyonofor olabileceğini tespit etmişlerdir. 13 bileşiğinin 1,3-karşılıklı konformasyonda olması bu bileşiğin halojen ile 1:2 oranında kompleks yapması gerektiğini düşündürürken yapılan çalışmalarda 1:1 oranında kompleks yaptığı Job metoduyla tespit edilmiştir. Bunun; ligandın lower rimdeki üre köprülerinde bulunan azotlar ile ikinci anyon arasında kurulabilecek hidrojen bağlarının, propoksi grupları tarafından dağıtması sebep olarak gösterilmiştir.

Şekil 1.22. Budka ve ark. tarafından sentezlenen tetraüre köprülü kaliksaren türevlerinin anyonlarla kompleks oluşturma mekanizması

Katyonların ve anyonların seçimli olarak ekstraksiyonu ile ilgili yapılan başka bir çalışmada ise Yılmaz ve ark. (2003), p-t-bütilkaliks[4]arenin lower rimi

(46)

üzerine koni konformasyonunda izoniyazid grubunu bağlamışlar ve bu bileşiği metil iyodür ile etkileştirerek piridin halkasındaki azot atomunu metillemişlerdir (Şekil 1.23.).

Şekil 1.23. Đzoniyazid grubu bağlı kaliksaren türevi ve tuzu

14 nolu bileşiğin alkali ve geçiş metali ekstraksiyonunda alkali metallere ilgi duymadığı, geçiş metalleri için ise çok etkili ekstraktant olduğu gözlenmiştir. 14 ve 15 nolu bileşiklerin dikromat anyonu ile farklı pH’ larda yapılan ekstraksiyonunda düşük pH’ larda 14 bileşiğinin dikromat anyonunu ekstrakte ederken yüksek pH’ larda bu etkinin azaldığı görülmüştür. 15 bileşiğinin ise dikromat anyonuna karşı ekstrakte etme özelliği olmadığı ekstraksiyon sonuçlarından elde edilmiştir.

1.1.9.3. Kaliksarenlerin Enantiyomerlerin Tanınmasında Kullanılması

Kiralık moleküllerin aktivitesi ve davranışını belirleyen özelliklerden biridir. Ayrıca biyolojik sistemlerde önemli bir rol oynar. Doğada bulunan biyomoleküller çoğunlukla enantiyomerik formlardan sadece birini içerir. Örneğin doğal olarak bulunan tüm amino asitler sadece L-formuna sahipken şekerler D-formuna sahiptir.

(47)

Doğal yaşam sistemleri kiral biyolojik materyalleri oluşturur ve bu materyaller rasemik ilaçların her bir stereoizomeriyle farklı şekilde etkileşerek metabolize edecek ve farklı farmakolojik aktiviteler gösterecektir. Bunun sonucu olarak bir stereoizomer istenen iyileştirici etkiyi gösterirken diğer izomer inaktif rol oynayabilir ya da zararlı etkiler yapabilir. Doğal olarak elde edilen temel yapı taşları olmalarından dolayı aminler, amino alkoller ve amino asitler gibi kiral bileşiklerin enantiyomerik tanınması oldukça önemlidir.

Özellikle kiral kaliksaren türevlerinin kiral seçicilik ve enantiyomerlerin tanınması ile ilgili pek çok çalışma bulunmaktadır. Bunlardan biri, rasemik karışımdaki kiral bileşiklerin enantiyomerik bileşiminin belirlenmesinde kullanılmasıdır. Grady ve ark. (1996) kaliksarenin floresans özellik gösteren kiral kaliksaren türevlerini sentezleyerek kiral amin türevleri olan rasemik yapıdaki 1-feniletilamin (PEA) ve norefedrin bileşiklerinin enantiyomerlerinin toplam konsantrasyondaki yüzdelerini kaliksarenin floresansının söndürülmesinden faydalanarak belirlemişlerdir (Şekil 1.24.).

Şekil 1.24. Tetra-(S)-di-2-naftilprolinol kaliks[4]aren türevi, PEA ve norefedrin

Zheng ve ark. (2004) lower riminde optikçe aktif α, β-amino alkol grupları taşıyan kaliksaren türevleri sentezlemişler ve 1H NMR spektroskopisini kullanarak

Bu OCH2C O N C OH t 4 * H3C _C NH₂ H CH3 NH₂ HO * * *

(48)

bu molekülleri rasemik mandelik asit, 2,3-dibenzoiltartarik asit ve 2-hidroksi-3-metilbütirik asitin kiral tanınmasında kullanmışlardır (Şekil 1.25. ve Şekil 1.26).

O Br Br O OH OH NH₂ O H R H H Ph K₂CO₃/CH₃CN O N H NH O OH OH R HO O H _H H R H H Ph Ph O H H Ph COOH H3C H C H3 OH H COOH H PhCOO OOCPh H COOH HOOC refluks 17 17a: R = H; 17b: R = Ph 18a 18b 18c 16

Şekil 1.25. Optikçe aktif α, β-amino alkol grupları taşıyan kiral kaliksarenler

Şekil 1.26. NMR spektrumları (a) 17a (5mM); (b) 17a (5mM) ve 18a (20mM) kompleksi; (c) 17a (5mM) ve 18a (92mM) kompleksi; (d) 17b (5mM); (e) 18b (5mM); (f) 17b (5mM) ve 18b (5mM) kompleksi

(49)

Sentezlenen bileşiklerin (17a ve 17b) karboksilik asit türevleri (18a-c) nin enantiyomerleri arasında mükemmel kiral tanıma ve oldukça büyük enantiyoseçicilik sergilediğini rapor etmişlerdir.

Yılmaz ve ark. 2006 yılında yaptıkları bir çalışmada yeni kiral kaliks[4]aren triamid türevlerini sentezlemişler ve bu türevlerin sıvı-sıvı ekstraksiyon metoduyla seçilmiş amino asit metil esterlerine karşı ekstraksiyon özelliklerini incelemişlerdir.

(50)

Şekil 1.28. Ekstraksiyon çalışmasında kullanılan seçilmiş amino asit metil esterleri.

Çizelge 1.3. Seçilmiş amino asit metil esterleri ile 19,20,21 ve 22a ‘ün ekstraksiyon yüzdeleri.

Ligand D-AlaOMe L-AlaOMe D-PheOMe L-PheOMe D-TrpOMe L-TrpOMe

19b <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 20 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1

21 54.1 56.5 71.3 68.5 68.4 69.7

22 59.5 57.4 65.8 67.5 62.6 68.3

a

Sulu faz, {amonyum pikrat] = 2 X 10-5 M; organik faz, diklormetan, [ligand]= 1 X 10-3 M; 25 °C; 1 saat.

b

Organik faz olarak kloroform kullanıldı.

Yapılan çalışmada 19 ve 20 nolu reseptörlerin seçilen aminoasit metil esterleri için iyi bir ekstraktant özelliği göstermediği görülmüştür. Fakat 21 ve 22