Gökay AKSARAY*, Cem KAPTANOĞLU*
ÖZET
Alzheimer hastalığı; bilişsel, davranışsal ve konuşma işlevlerinde ortaya çıkan belirtilerle seyreden nörodeje-neratif bir sendromdur. Bu yazıda, bilişsel semptomlara ve bilişsel işlevlerdeki yıkıma yönelik yeni ilaçlardan söz edilerek, gelecekteki tedavi yaklaşımları tartışılmıştır.
Anahtar kelimeler: Alzheimer hastalığı, ilaç tedavisi, asetilkolinesteraz inhibitörleri Düşünen Adam; 1999, 12 (1): 35-41
SUMMARY
Alzheimer's disease is a progressive, neurodegenerative syndrome that often first manifests with mild cognitive, language, and behavioural symptoms that gradually worsen in severity, eventually requiring total care for affec-ted patients. Clinical pharmacological approaches toward improvement of cognitive symptoms are discussed, with an emphasis on cholinergic approaches, since they currently appear most promising. Current research app-roaches to slowing the rate of cognitive decline are discussed.
Key words: Alzheimer's disease, pharmacological approaches, acetylcholinesterase inhibitors GİRİŞ
Alzheimer hastalığı ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın belirtilerini gösteren kişi için olduğu kadar, ailesinin, yakın çevresinin yaşamını
da olumsuz yönde etkilemektedir. Alzheimer has-talığı aynı zamanda önemli bir halk sağlığı sorunu-dur. Günümüzde tüm Batı toplumlarında olduğu gibi ülkemizde de ortalama yaşam süresinin uzaması ne-deniyle yaşlı grubun genel nüfus içindeki oranı
gi-derek artış göstermektedir.
Buna bağlı olarak yaşlılıkta görülen tıbbi ve psiki-yatrik hastalıkların yaygınlığmda da artış olmakta-dır. Altmış yaşındaki popülasyonda yaklaşık % 1 olan Alzheimer hastalığının prevalansı, sonraki her beş yılda ikiye katlanarak 85 yaş ve üstü grupta oranı % 35-45'e ulaşır (1). Ancak bu hastalığın, yaş -lanma sürecinin doğal ve kaçınılmaz bir sonucu ol-madığını vurgulamak gerekir.
Alzheimer hastalığını etyolojisi ve patofizyolojisi ile ilgili bilgiler giderek artmaktadır. 13-amiloid oluş u-munun ve parankimde birikmesinin Alzheimer has-talığının patogenezinin temel özelliği olduğu ortak görüşü vardır. Senil plaldar ve nörofibriller düğ
üm-ler, nöronal dejenerasyona ve hücre kaybına neden olur. Nükleus bazalis, lokus seruleus ve raphe nuk-leusdaki hücre kayıplan nörotransmitter sentezini
et-kileyerek sırasıyla asetilkolin, nöropinefrin ve sero-tonin defisitlerine yol açar (2).
Kolinerjik defisit, hastalığın erken dönemlerinde or-taya çıkar. Alzheimer hastalığında görülen özgün kimi davranışsal ve bilişsel değişikliklerin oluş ma-sında katkısı vardır. Kolinerjik ajanlarla beyindeki kolinerjik fonksiyonlann artırılması tedavi
yakla-şımlanndan biridir (3).
İkinci tedavi yaklaşımı ise I3-amiloid oluşum süreç- terim müdahale edilmesidir (4). Üçüncü tedavi yak-
* Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı
Alzheimer Hastalığının ilaç. Tedavisinde Yenilikler Aksaray, Kaptanoğlu
laşımı, nörofibriller düğümlerin önemli bir elementi olan tau proteinlerin oluşumunun azaltılmasını he-defler (5).
Diğer tedavi yaklaşımları ise; kolinerjik defisit dı
-şındaki nörotransmitter defisitlerine yönelik tedavi yalclaşımlannı, sinir büyüme faktörleri ve östrojen kullanımı ile kolinerjik atrofinin önlenmesini, anti-oksidanlann kullanılması ile serbest radikallerin neden olduğu oksidatif hasarın sınırlandınlmasını ve antiinflamatuarlann kullanılması ile inflamasyonun azaltılmasını kapsar (6).
A. Bilişsel semptomların tedavisinde farmakolojik yaklaşımlar
Alzheimer hastalığında görülen bilişsel yıkıma yö-nelik kullanılan ilaçların başında kolinerjik ajanlar gelir. Alzheimer hastalığının etyolojisinde yer alan kolinerjik hipotez; korteks ve diğer beyin bölgelerin-de kolinerjik hücre kaybının bilişsel yıkıma neden olduğunu ileri sürmektedir.
Tedavide kullanılan kolinerjik ajanları; muskarinik ve nikotinik agonistler, kolinesteraz inhibitörleri ve asetil kolin salımmını dolaylı etkileyen ajanlar ola-rak sınıflayabiliriz. Xanomeline, milameline, SB202026 ve AF102B gibi kolinerjik agonistler ümit verici olmakla birlikte erken dönem araştırma sürecindedirler. Kolinesteraz inhibitörleri olarak; bi-rinci kuşak kolinesteraz inhibitörlerini (öm. takrin, fizostigmin), ikinci kuşak kolinesteraz inhibitörlerini (öm. donepezil, rivastigmin, metrifonat ve galanta-min) ve eptastigmini sayabiliriz (6'7) .
Kolinesteraz inhibitörlerinin farmakolojik etkileri gi-derek daha çok ortaya konmaktadır. Kolinesteraz in-hibitörleri, intrasinaptik alanda asetilkolin artışına neden olarak muskarinik ve nikotinik reseptörlere daha fazla bağlanır. Önceleri bu süreçlerin altta yatan patogenezi etkilemeden bilişsel semptomlarda düzelmeye yol açtığı düşünülmüştür.
Yeni yapılan araştırmalarda kolinesteraz inhibitör-lerinin; nikotinik reseptörler aracılığıyla nöropro-tektif etkileri olduğu (8), muskarinik reseptörleri sti-müle ederek nörotropik rejenerasyonu artırdıldarı (9), amiloid prokürsör protein (APP) ve 13-amiloid oluşumunu regüle ettikleri saptanmıştır (10) .
Takrin: Reverzibl, selektif olmayan asetilkolineste-raz inhibitörüdür. İntrasnaptik asetilkolin miktarını
artırarak etkinliğini gösterir. Biyoyararlanımı
ki-şiden kişiye değişiklik göstermekle birlikte düşük (% 17) orandadır. Yiyeceklerde abzorbsiyonu azalır. Ortalama yanlanma ömrü 5-7 saattir. Aktif metabo-liti (1-hidroksitakrin) vardır. 1-hidroksitakrinin tera-pötik ve yan etki profili takrine benzer. Metaboliz-masında P-450 1A2(CYP1A2) izoenzimini kullanır. Fluvoksamin, simetidin gibi CYP1A2 inhibitörleri serum takrin düzeyini artım. Takrin; teofilin kleren-sini 50 azaltırken diazepam, digoksin ve warfarin gibi ilaçların farmakokinetiklerine etkisi olmaz.
Kli-nik kullanım dozlarında (80-160 mg/gün) % 30 ora-nında kolinesteraz inhibisyonu Sağlar (11) .
Takrin, özellikle hafif ve orta derece bilişsel yıkımı
olan Alzheimer hastalarında çalışılmıştır. Çift kör plasebo kontrollü beş çalışmasında 2000'i aşkın has- tanın sonuçları ortaya konulmuştur (12- 16) . Bu
ça-lışmalarda, 6-30 hafta süreyle takrin alan Alzheimer
hastalarının % 30-40'ında ılımlı düzeyde işlevsel ve bilişsel düzelme saptanmıştır. Kontrol grubunda bu oran % 10 olarak belirtilmektedir. Yanıt dozla iliş -kilidir. Günde 120-160 mg'ı tolere eden hastalarda yanıt daha iyidir. Takrin alan hastaların % 60'ı ça-lışmayı tamamlamıştır.
Hastaların % 30'u ise karaciğer enzimleri yükseldiği için çalışmadan çıkarılmışlardır. Karaciğer enzimleri normalin üst sınırının üç katı yükseldiğinde, ilacın bırakılması önerilir. Hastaların % 10'u ise ilaç yan etkilerinden dolayı çalışmayı terketmişlerdir. Ko-linerjik yan etkiler (bulantı, kusma gibi) önde gelen yan etkileri oluşturmaktadır. Takrin alan Alzheimer hastalarında yapılan bir meta-analiz çalışmasında, tedavinin ilk üç ayında bilişsel performansa olumlu etkisi vurgulanmıştır.
Aynı çalışmada takrinin, davranışsal semptomlara ve bireyin işlevselliğine olumlu etkilerinin olmadığı
bildirilmektedir (17). İki yıllık izlem çalışmasında ise, 120 mg/gün dozundan daha yüksek takrin kul-lananların daha geç bakım hastası oldukları bildiril-miştir (18). Takrin'in etkinliği, çok ağır ya da çok
hafif bilişsel yıkımı olan Alzheimer hastalarında henüz ortaya konmamıştır.
Asetilkolinesteraz inhibitörlerinde beklendi
ğ
i gibi
kolinerjik yan etkiler (bulant
ı
, kusma gibi) görülür.
Hastalar
ı
n % 10-20'sinde gözlenen bu durum
hafif-orta düzeydedir. Daha nadir görülen kolinerjik yan
etkiler bradikardi ve mide asit salg
ı
s
ı
n
ı
n art
ışı
d
ı
r.
Kardiyak ileti sorunlar
ı
olanlarda ve ülser sorunu
olanlar ya da nonsteroid antiinflamatuar ilaç
kulla-nanlarda dikkatli kullan
ı
lmal
ı
d
ı
r. Kolinerjik yan
et-kiler 2.-4. günlerde ortaya ç
ı
kar. ilac
ı
n kullan
ı
lmas
ı
ile yan etkilerin sonraki günlerde tolere edilmesi
daha kolayla
şı
r.
Takrin hepatosellüler hasar yapmaktad
ı
r. Hastalar
ı
n
% 30'unda karaci
ğ
er enzimlerinde üç misli art
ış
lar
gözlenebilmektedir. Ço
ğ
unlukla asemptomatik
sey-reder ve ilaç b
ı
rak
ı
l
ı
nca de
ğ
erler geriye döner.
Böy-lesi hastalarda doz yava
ş
yava
ş
art
ı
nlarak % 80
ol-guda sorun a
şı
labilir. Hastalar
ı
n % 5-10'unda
karaci-ğ
er enzimleri 10 kat artabilmektedir. Tedavinin
ge-nellikle 6.-8. haftalar
ı
nda olu
ş
an bu durumun ilac
ı
n
kesilmesi ile geriye dönmesi daha zordur
(19)
.He-patotoksisite kad
ı
nlarda daha yayg
ı
nd
ı
r.
Takrin ile tedaviye 40 mg/gün dörde bölünmü
ş
doz-da ba
ş
lan
ı
r. Her 6 haftada bir 40 mg art
ı
nlarak 160
mg/gün doza ç
ı
kar
ı
l
ı
r. Ki
ş
inin tolere edebilece
ğ
i en
yüksek dozlara (160 mg/gün dozlara kadar) ç
ı
k
ı
l-mal
ı
d
ı
r. Çünkü bili
ş
sel düzelme dozla ili
ş
kili olarak
yüksek dozlarda daha fazlad
ı
r. Tahin ile 3-6 ayl
ı
k
tedaviden sonra klinik iyilik gözlenmezse ilac
ı
n
ke-silmesi uygundur. Takrin
ı
l
ı
ml
ı
ve orta derece y
ı
-k
ı
m
ı
olan Alzheimer hastalar
ı
nda kullan
ı
lmaktad
ı
r.
Karaci
ğ
er hasan olan hastalarda kontrendikedir.
Hastaya ve ailesine faydalan ve olas
ı
yan etkileri
hakk
ı
nda bilgi verilmelidir. Dörde bölünmü
ş
doz-larda kullan
ı
l
ı
rken düzenli karaci
ğ
er enzim
ölçüm-leri yap
ı
lmal
ı
d
ı
r. Hepatotoksisitesi nedeniyle
tedavi-ye ba
ş
lamadan önce alanin aminotransferaz (ALT)
düzeyi saptan
ı
r. ALT düzeyi yüksek ise ilaca ba
ş
lan-maz. Tedaviye ba
ş
lad
ı
ktan sonra ya da doz art
ı
m
ı
n-da her iki haftan-da bir, üç ay süre ile ALT düzeyi
öl-çülür. Kullan
ı
lan ilaç miktar
ı
sabit hale geldi
ğ
inde
ALT ölçümleri üç ayda bir yap
ı
l
ı
r. E
ğ
er ALT düzeyi
normalin 3-5 kat
ı
artarsa bir önceki doza dü
ş
ülür.
ALT düzeyi normalin 5-10 kat
ı
artarsa ilaç
kesilme-lidir. Normal s
ı
n
ı
rlara indikten sonra ilac
ı
n tekrar
ba
ş
lanmas
ı
dü
ş
ünülebilir (20).
Donepezil:
Reversibl, selektif asetilkolenesteraz
in-hibitörüdür. Biyoyararlarum oran
ı
yakla
şı
k % 100'
dür. Oral kullan
ı
m dozundan 2-4 saat sonra plazma
pik konsantrasyonuna ula
şı
r. Absorbsiyonu yiyecek
lerle önemsiz düzeyde etkilenir. Eliminasyon yan
ömrü 70 saattir. Protein ba
ğ
lanma oran
ı
% 93-96'
d
ı
r. Karaci
ğ
erde glukuronidasyonun yan
ı
s
ı
ra
CYP2D6 ve CYP3A3/4 ile metabolize edilir. Dört
metabolitinden ikisi aktiftir. Ketokonazol (CYP3A3/
4 inhibitörü) ve kinidin (CPY2D6 inhibitörü)
do-nepezil metabolizmas
ı
n
ı
inhibe ederler. Donepezil'
in; teofilin, warfarin, digoksin ve simetidin gibi
ilaç-lann farmakokineti
ğ
i üzerinde etkileri yoktur (11).
Çift kör plasebo kontrollü üç çal
ış
mada etkinli
ğ
i
ara
ş
t
ı
nlm
ış
t
ı
r.
İ
lk çal
ış
mada hafif ve orta derece
kognitif y
ı
k
ı
m
ı
olan 450 Alzheimer hastas
ı
12
haf-tal
ı
k paralel grup çal
ış
mas
ı
na al
ı
nm
ış
t
ı
r. Hastalar
rastgele plasebo ya da 5 ve 10 mg/gün donepezil
al-m
ış
lard
ı
r. Yüksek doz donepezil alan hastalarda,
kli-nik gözlemlere ve nöropsikiyatrik testlere yans
ı
yan
ı
l
ı
ml
ı
düzelme saptanm
ış
t
ı
r (21)
.İ
kinci çal
ış
ma yine
12 haftal
ı
k paralel grup çal
ış
mas
ı
d
ı
r. 468 hasta
pla-sebo ya da 5 mg/gün ve 10 mg/gün donepezil
al-m
ış
lard
ı
r (22)
.Üçüncü çal
ış
ma 473 hastan
ı
n kat
ı
ld
ığı
24 haftal
ı
k
bir çal
ış
mad
ı
r. Plasebo, 5 mg/gün ve 10 mg/gün
do-nepezil alm
ış
lard
ı
r (23)
.Üç çal
ış
mada da tedavi
gru-bunda, gerek klinik gözlemlerle ve gerek k
ı
sa
kog-nitif muayene puanlar
ı
ile nöropsikiyatrik test
per-formanslar
ı
sonucunda
ı
l
ı
ml
ı
derecede iyilik
saptan-m
ış
t
ı
r. Donepezile yan
ı
t
ı
n 10 mg/gün dozunda çok
daha yüksek oldu
ğ
u bildirilmi
ş
tir. Takrin ile yap
ı
lan
çal
ış
malardaki gözlemlerde oldu
ğ
u gibi 12-24
haf-tal
ı
k donepezil tedavisinden sonra ilac
ı
b
ı
rakan
talar, 3-6 hafta içinde plasebo ile tedavi edilen
has-talar
ı
n bili
ş
sel seviyelerine dönmü
ş
lerdir.
İ
ki y
ı
l
ı
a
ş
an izlem çal
ış
mas
ı
nda 5 mg/gün ve daha fazla
do-nepezil alan hastalar
ı
n, ba
ş
lang
ı
çtaki bili
ş
sel
per-formanslann
ı
40 hafta koruduklar
ı
ya da üstüne ç
ı
k-t
ı
klar
ı
gözlenmi
ş
tir (24)
.Donepezil kullananlarda istenmeyen yan etkiler
pe-riferik kolinerjik etkiler ile ilgilidir. Hastalar
ı
n %
10-20'sinde bulant
ı
, kusma ve diare görülür. Kas
kramplan ve yorgunluk hastalar
ı
n % 8-10'unda söz
konusudur. Kolinerjik yan etkiler
ı
l
ı
ml
ı
düzeyde ve
birkaç gün devam eder. Tedaviye devam edilmesiyle
Alzheimer Hastalığının ilaç Tedavisinde Yenilikler Aksaray, Kaptanoğlu
giderek ortadan kalkar. Transaminazlarda yükselme-ye neden olmamaktadır. Ancak araştırmaların sınırlı
olduğu ve daha geniş gruplarda, tekrarlı çalışmalara ihtiyaç bulunduğunu belirtmek gerekir (20) .
Donepezil, takrin ile benzer etkinliğe sahiptir. Done-pezilin günde tek doz kullanılması ve karaciğer enzim ölçümlerinin düzenli akibinin gerekmemesi önemli avantajlandır. Donepezil için başlama dozu 5
--mg/gün'dür. Bir hafta sonra 10 mg/gün dozuna çı -kılır Tolere edilebildiği böylesi yüksek dozlara kılmalıdır. Çünkü bu dozlarda etkinliği daha fazla-dır. Kolinerjik yan etkilerin yüksek dozlarda daha fazla olacağı da bilinmelidir. Donepezil kullanımı n-da etkinlik ve yan etkilerle ilgili n-daha çok çalış mala-ra ihtiyaç vardır (20).
Takrin ve donepezilin tedavide ılımlı etkinliği ne-deniyle alternatif yaklaşımların tartışılması gerekir. Bunlar; vitamin E, selegiline, psikososyal girişimler uygulanması, deneysel çalışmaların sonucunu bek-lemek ya da tedavi etmemek gibi alternatifleri içerir. Rivastigmin: Psödoirrevirsibl selektif asetilkolines-teraz inhibitörüdür. Asetilkolin gibi asetilkolineste-raz enziminin esteratik kısmına bağlanırlar. Ancak ayrılması çok yavaş olur. Aktivitesindeki böylesi "psödoirreversibl" işleyiş nedeniyle plazma yan ömrü 2 saat olmasına rağmen beyindeki kolinesteraz inhibisyonu 10 saat sürer. Rivastigmin, Alzheimer hastalığında kolinerjik disfonksiyonun olduğu hip-pokampus ve kortekse yönelik seçiciliği vardır. Ase-tilkolinesteraz ile etkileşimi sonucu inaktive olur. Karaciğer mikrozomal enzim sisteminde metabolize olmaz (").
Plasebo kontrollü çalışmalarda Alzheimer hastaları -nın kognitif test puanlanna yansıyan düzelmeler gözlenmiştir. Diğer kolinesteraz inhibitörlerinde ol-duğu gibi doza bağlı aktivite gösterir. Yüksek doz-larda (6-12 mg/gün) daha fazla iyileşme söz konusu-dur. En sık görülen yan etkiler; özellikle gastrointes-tinal sisteme ait bulantı, kusma, diare ve anoreksi gibi kolinerjik yan etkilerdir (25). Rivastgmin ile
veriler henüz sınırlıdır.
Metrifonat: İrreversibl merkezi sinir sistemi koli- nesteraz inhibitörüdür. diğer kolinesteraz enzimle- rine göre asetilkolinesteraz enzimine seçiciliği daha
fazladır. Lineer farmakokinetiğe sahiptir. Doz aralığı
40-300 mg/gün'dür. Klinik yanıt ilaç konsantras-yonundan çok kolinesteraz inhibisyon düzeyleri ile ilişkilidir. Rivastigrninin kırmızı küre kolinesteraz inhibisyonu yarı ömrü 50 gündür. Kırmızı küre ko-linesteraz aktivitesi, merkezi sinir sistemi kolines-teraz aktivitesi ile yakın bağlantılıdır ve periferdeki modeli olarak kabul edilir. Metrifonatın; ranitidin, warfarin, digoksin ve simetidin gibi ilaçlarla etkile-
şimi yoktur (11,26) .
Metrifonat ile yapılan çift kör plasebo kontrollü dört çalışma vardır. ilk çalışmada; 480 Alzheimer hastası
12 hafta süresince takip edilmiştir. İlk iki hafta met-rifonat günde tek doz 0.5, 0.9, 2 mg/kg yükleme do-zundan sonra sırasıyla; 0.2, 0.3 ve 0.65 mg/kg idame dozlarda 10 hafta ilacı kullanmışlardır. Çalışmaya katılan hastalardan % 89-94'ü çalışmayı tamamla-mışlardır. Yüksek, doz (0.65 mg/kg) metrifonat alan hastalarda daha belirgin olmak üzere kognitif puan-larda iyileşme saptanmıştır.
Araştırmacılar; karaciğer toksisitesinin
gözlenmedi-ğini, en sık gastrointestinal sisteme ait yan etkilerin (karın ağnsı, bulantı, kusma gibi) geliştiğini bildir-mektedirler (27). İkinci çalışma ise aynı araştırma grubu tarafından yapılan 24 haftalık çalışmadır. Ça-lışmayı plasebo grubundan % 88, metrifonat gru-bundan ise % 79 hasta tamamlamıştır. Hastaların ilacı iyi tolere ettikleri belirtilmektedir. Metrifonat'ın bilişsel semptomların yanısıra davranışsal semptom-lara da olumlu etkisi olduğu bildirilmektedir (28). Becker ve ark. çalışmalarında benzer sonuçlara ulaş -mışlardır (29). Çift kör plasebo kontrollü dördüncü çalışmada, 3 ay metrifonat tedavisinden sonra bi-lişsel ve klinik düzelme gözlendiği bildirilmiştir. Açık uçlu 18 aylık izlem çalışması döneminde ise metrifonat alan hastalarda Kısa Kognitif Durum Ba-kısı puanının yılda sadece 1.68 puan azaldığı belir-tilmektedir (30).
B. Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatan farmakolojik yaklaşımlar
Alzheimer hastalığında tedavi yaklaşımlarından biri de bilişsel ve işlevsel aktivitelerdeki yıla= yavaş -latılmasıdır. Böylelikle hastanın yaşam kalitesi ve otonomisi korunur. Alzheimer hastalığının ilerleme-
sinin yava
ş
lat
ı
lmas
ı
, nöronal hasar
ı
n olu
ş
um
süreç-lerine etkileyerek mümkündür. Antioksidanlar,
mo-noamin oksida7 inhibitörleri (MAOI),
antiinflama-tuar ajanlar, kolinerjik ajanlar, östrojen ve nörotrofik
faktörler bu anlamda dikkati çeken farmakolojik
ajanlard
ı
r.
Antioksidanlar ve MAO inhibitörleri:
Beyinin
ok-sidatif streslere duyarl
ı
oldu
ğ
u bilinmektedir.
Böy-lesi durumlarda; DNA parçalanmas
ı
, membran
ha-san ve nöronal ölümün oldu
ğ
u nörodejenerasyon
gerçekle
ş
ir. Oksidasyon fonksiyonuna duyarl
ı
bir
enzim olan glutamin sentetaz aktivitesinin yitimi
Alzheimer hastalar
ı
nda gözlenen serbest radikallerin
olu
ş
umuna ve endojen antioksidan aktivitesinde
azalmaya yol açar. Nöroprotektif etkiye sahip
oldu-ğ
u dü
ş
ünülen antioksidanlar aras
ı
nda MAO
inhibi-törleri, vitamin E, askorbik asit, koenzim Q ve
ide-benoneyi sayabiliriz (6)
.Uzun süre dü
ş
ük doz selegilin (selektif MAO
in-hibitörü-tip B) alan hastalarda serbest radikallerin ve
di
ğ
er nörotoksinlerin azald
ığı
bildirilmi
ş
tir. Selegilin
ve vitamin E ile yap
ı
lan plasebo kontrollü iki y
ı
ll
ı
k
izlem çal
ış
mas
ı
nda; selegilin ve vitamin E plaseboya
üstün bulunmu
ş
tur (31)
.Antiinflamatuar ajanlar:
Alzheimer hastal
ığı
n
ı
n
pa-togenezi ile ilgili öne ç
ı
kan hipotezlerden biri de
inf-lamasyonun oldu
ğ
u ve immün sistemin rol oynad
ığı
görü
ş
üdür. Senil plaldann ve astrositlerin çevresinde
mikroglia hücreleri gözlenir. Sitokinler özellikle
in-terlökin-1 ve interlökin-6 konsantrasyonlan
Alzhei-mer hastal
ığı
nda artm
ış
t
ı
r. Bu inflamatuar faktörler,
amiloid prekürsör proteini (APP) uyarmalan
nede-niyle nörotoksik (3-amiloid olu
ş
umunda önemli rol
oynarlar (6)
.Romatoid artritli hastalarda (uzun süre
antiinflama-tuar tedavi alan) Alzheimer hastal
ığı
n
ı
n görülme s
ı
k-l
ığı
beklenmedik oranda dü
ş
üktür. Bu gözlem,
Alz-heimer hastal
ığı
na kar
şı
korunmada nonsteroid
an-tünflamatuarlann (NSAI) etkin oldu
ğ
u teorisini
des-teklemektedir.
İ
kiz çal
ış
malar
ı
n da NSAI'
ı
n
koru-yucu etkisi oldu
ğ
u gösterilmi
ş
tir (32)
.Rogers ve ark.
yapt
ığı
plasebo kontrollü çal
ış
mada; indometazin
alan grupta bili
ş
sel fonksiyonlarm korundu
ğ
u oysa
plasebo grubunda bili
ş
sel y
ı
k
ı
m
ı
n devam etti
ğ
i
göz-lenmi
ş
tir (33)
.C. Alzheimer hastalığının farmakolojik tedavisinde gelecekteki yaklaşımlar
Alzheimer hastal
ığı
na yönelik deneysel tedavi
yak-la
şı
rr
ı
lan, "hastal
ığı
n seyri de
ğ
i
ş
tirilebilinir mi?"
so-rusuna odaklanm
ış
t
ı
r. Bu alanda at
ı
lacak olumlu
ad
ı
mlar, önemli epidemiyolojik, sosyal ve ekonomik
kazançlar
ı
da beraberinde getirecektir. Hastal
ığı
n
ba
ş
lang
ı
ç ya
şı
n
ı
n birkaç y
ı
l geciktirilmesi,
preva-lans
ı
n
ı
önemli oranda azaltacakt
ı
r.
Çalışmaların odaklandığı alanlar:
1) Kullan
ı
ma girmi
ş
ve girecek olan kolinesteraz
in-hibitörü ilaçlar
ı
n Alzheimer hastal
ığı
n
ı
n seyrini
de-ğ
i
ş
tirebilme imkan
ı
,
2) Antiinflamatuar ilaçlar gibi kullan
ı
mda olan
ancak Alzheimer hastal
ığı
tedavisinde kullan
ı
lmas
ı
-na henüz izin verilmemi
ş
ilaçlar
ı
n hastal
ığı
n seyrini
yava
ş
latabileçe
ğ
i,
3) r3-amiloid
reseptörünü bloke eden
-moleküler-yakla
şı
mlar olarak s
ı
ralayabiliriz (34)
.Kolinesteraz inhibitörleri:
Takrin ve donepezil d
ı
-şı
nda ikinci ku
ş
ak kolinesteraz inhibitörleri
rivas-tigmin, metrifonat, galantamin ve oral fizostigmin
ile ilgili çal
ış
malar devam etmektedir. Bu tedavi
yakla
şı
mlar
ı
M1 muskarinik reseptör agonistlerinin
tedaviye ilavesi ile daha etkili olacakt
ı
r. Xenomelin
böyle bir ajand
ı
r. Dü
ş
ük dozlarda etkili olmas
ı
,
vü-cutta birikmemesi, dü
ş
ük ilaç etkile
ş
imi, plazma
proteinlerine dü
ş
ük oranda ba
ğ
lanmas
ı
, kabul
edi-lebilir yan etki profili ile gelecek için ümit veren bir
ilaçt
ı
r (35)
.Kolinesteraz inhibitörleri (fenserin gibi)
ile ilgili çal
ış
ma alanlar
ı
ndan biri de B-amiloid
dü-zeylerini azaltmalar
ı
konusudur (36)
.Antiinflamatuar alanlar:
Alzheimer hastalar
ı
nda
si-tokinlerin (interlökin-1, interlökin-6) yan
ı
s
ı
ra akut
faz proteinleri (al-antikemotripsin,
a2-makroglobu-lin ve C-reaktif protein) de artar. Alzheimer
has-talar
ı
nda
ş
iddetli akut faz yan
ı
t
ı
ile bili
ş
sel
semp-tomlar arasmda ili
ş
ki oldu
ğ
u saptanm
ış
t
ı
r. Merkezi
sinir sisteminin inflamasyon yan
ı
t
ı
n
ı
önlemede,
prednizon gibi kortikosteroidler en etkili ve geni
ş
spektrumu olan ajanlard
ı
r. Ön çal
ış
malar 10 mg/gün
prednizonun Alzheimer hastalar
ı
nda akut faz yan
ı
-t
ı
n
ı
baslulamad
ığı
, 20 mg/gün dozunun
al-antike-motripsin düzeyini azaltt
ığı
saptand
ı
(37)
.Alzheimer Hastalığının ilaç Tedavisinde Yenilikler Aksaray, Kaptanoğlu
İbobrufen gibi nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, Alzheimer hastalığının başlama yaşını geciktirdiği yönündeki epidemiyolojik çalışmalar sonucu ilgi toplamıştır. Bu alanda araştırılan diğer ilaçlar ise an-timalarial ilaçlar kolşisin ve dapson'dur (34).
Moleküler yaklaşım: (3-amiloid reseptör araştırması, Alzheimer hastalığında önemli çalışma alanlarından biridir. B-amiloid için reseptör saptanırsa bu resep-tör yoluyla B-amiloid nörotoksisitesini engelleyecek ilaç geliştirilebilir. B-amiloid reseptörüne spesifik çalışan bu ilaçların terapötik kullanımı, gelecekte he-yecan verici konulardan biri olacaktır (34).
Kolinesteraz inhibitörlerinin Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılması ilk kez 1979 yılında olmuş -tur. Bu grup ilaçların hastalığın kimi semptomlannı
azaltacağı düşüncesi 10 yılı biraz aşan bir süreçte gerçekleşmiştir. Büyük olasılılda gelecekteki 10 yıl ise Alzheimer hastalığının seyrini değiştirecek ilaç-ları göreceğimiz yıllar olacaktır.
KAYNAKLAR
t
1. Cummings JL: Alzheimer's disease management. J Clin Psychiatry 59(Suppl 13):4-5, 1998.
2. Ceylan ME, Göka E: Alkol kullanım bozukluklan, yaşlılık psi-kiyatrisi, demans. 1. baskı, Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul 1998; s.167-222.
3. Bartus RT, Dean RL, Beer B ve ark: The cholinergic hypot-hesis of geriatric memory dysfunction. Science 30:217 (4558):408-14, 1982.
4. Rubin EH: Current advances in Alzheimer's disease. A medical model paradigm for psychiatric education. Psychiatry Clin North Am 1:77-89, 1997.
5. Trojanowski JQ, Lee VM-Y: Phosphorylation of neuronal cytoskeletal proteins in Alzheimer's disease and Lewy body de-mentias. Ann NY Acad Sci 15:92-109, 1994.
6. Schneider LS: New therapeutic approaches to cognitive im-pairment. J Clin Psychiatry 59(Suppl 11):8-13, 1998.
7. Taylor P: Development of acetylcholinesterase inhibitors in the therapy of Alzheimer's disease. Neurology 51(Suppl 1):S30-S35, 1998.
8. Nordberg A, Lilja A, Lundqvist H, et al: Tacrine restores cho-linergic nicotinic receptors and glucose metabolism in Alzheimer patients as visualized by positron emission tomography. Ne-urobiol Aging 6:747-58, 1992.
9. Farlow MR, Evans RM: Pharmacologic treatment of cognition in Alzheimer's dementia. Neurology 51(Suppl 1):S36-44, 1998. 10. Nitsch RM, Slack BE, Wurtman RJ, et al: Release of Alz-heimer amyloid precursor derivatives stimulated by activation of muscarinic acetylchohne receptors. Science 258:304-7, 1992. 11.Crismon ML: Pharmacokinetics and drug interactions of cho-linesterase inhibitors adminiNteı ed in Alzheimer's disease. Phar-macotherapy I N t_ t', 2,;. I - : 998.
12. Davis KL, Thal LJ, Gamzu ER, et al: A double-blind, pla-cebo-controlled multicenter study of tacrine for Alzheimer's di-sease. The Tacrine Collaborative Study Group. N Engl J Med
18:1253-9, 1992.
13.Farlow M, Gracon SI, Hershey LA, et al: A controlled trial of tacrine in Alzheimer's disease. The Tacrine Study Group. JAMA 18:2523-9, 1992.
14.Knapp MJ, Knopman DS, Solomon PR, et al: A 30-week ran-domized controlled trial of high-dose -t-acrine in patients with Alz-heimer's disease. The Tacrine Group Study. JAMA 13:985-91,
1994.
15.Forette F, Hoover T, Gracon SI, et al: A double-blind, pla-cebo-controlled, enriched population study of tacrine in patients with Alzheimer's disease. Eur J Neurology 2:1-10, 1995. 16. Foster NL, Petersen RC, Gracon SI, et al: An enriched-population, double-blind, placebo-controlled, crossover study of tacrine and lecithin in Alzheimer's disease. The Tacrine 970-6 Study Group. Dementia 5:260-6, 1996.
17.Qizilbash N, Whitehead A, Higgins J, et al: Cholinesterase in-hibition for Alzheimer's disease. A meta-analysis of the tacrine trials. JAMA 280:1777-82, 1998.
18.Knopman D, Schneider L, Davis K, et al: Long-term tacrine (Cognex) treatment: effects on nursing home placement and mor-tality. Tacrine Study Group. Neurology 1:166-77, 1996.
19 Watkins PB, Zimmerman HJ, Knapp MJ, et al: Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer's di-sease. JAMA 271:992-98, 1994.
20. American Psychiatric Association: Practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer's disease and other de-mentias of late life. Am J Psychiatry 154(Suppl 5):1-39, 1997. 21.Rogers SL, Friedhoff LT, Apter JT, et al: The efficacy and sa-fety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Donepezil Study Group. Dementia 6:293-303, 1996. 22. Rogers SL Doody RS, Mohs RC, Friedhoff LT: Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med 9:1021-31, 1998.
23.Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al: A 24-week double-blind, placebo-controlled trial of donezepil in patients with Alz-heimer's disease. donepezil Study Group. Neurology 1:136-45, 1998.
24. Rogers SL, Friedhoff LT: Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alheimer's disease: an intern in analysis of the results of a US multicentre open label extension study. Eur Neuropsychopharmacol 1:67-75, 1998.
25. Sramek JJ, Anand R, Wardle TS, et al: Safety/tolerability trial of SDZ ENA 713 in patients with probable Alzheimer's disease. Life Sci 15:1201-7, 1996.
26. Cummings JL: Metrifonate: overview of safety and efficacy: Pharmacotherapy 18(2 Pt 2):43-6, 1998.
27. Cummings JL, Cyrus PA, Bieber F, et al: Metrifonate tre-atment of the cognitive deficits of Alzheimer's disease. Met-rifonate treatment of the cognitive deficits of Alzheimer's disease. Metrifonate Study Group. Neurology 5:1214-21, 1998.
28. Morris JC, Cyrus PA, Orazem J, et al: Metrifonate benefits cognitive, behavioral, and global function in patients with Alz-heimer's disease. Neurology 5:1222-30, 1998.
29. Becker RE, Colliver JA, Markwell SJ, et al: Effects of met-rifonate on cognitive decline in Alzheimer disease: a double-blind, placebo-controlled, 6-month study. Alzheimer Dis Assoc Dis 1:54-7, 1998.
30. Becker RE, Colliver JA, Markwell SJ, et al: Double-blind, placebo-controlled study of metrifonate, an acetylcholinesterase inhibitor, for Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Dis 3:124- 31, 1996.
31. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, et al: A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. N Engl J Med 17:1216-22, 1997.
32. Breitner JC, Gau BA, Welsh KA, et al: Inverse association of anti-inflammatory treatments and Alzheimer's disease: initial re-sults of a co-twin control study. Neurology 2:227-32, 1994. 33.Rogers J, Kirby LC, Hempelman SR, et al: Clinical trial of in-domethacin in Alzheimer's disease. Neurology 43:1609-11, 1993. 34. Davis KL: Future therapeutic approaches to Alzheimer's di-sease. J Clin Psychiatry 59(Suppl 11):14-6, 1998.
35. Bodick NC, Offen WW, Levey Al, et al: Effects of xa-nomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive
function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Arch Neurol 4:465-73, 1997.
36. Haroutunian V, Greig N, Pei X-F, et al: Pharmacological mo-dulation of Alzheimer's beta-amyloid precursor protein levels in the CSF of rats with forebrain cholinergic system lesions. Brain Res Mol Brain Res 1-2:161-8, 1997.
37. Aisen PS, Marin D, Alsteil L, et al: A pilot study of pred-nisone in Alzheimer's disease. Dementia 4:201-6, 1996.
