HUTCHINSON-GILFORD PROGERIA SYNDROME

41 41

HUTCH‹NSON-G‹LFORD PROGER‹A SENDROMU

HUTCHINSON-GILFORD PROGERIA SYNDROME

Turkish Journal of Geriatrics

2006; 9 (1): 42-45

Dr. Sevgi Pekcan

Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› ANKARA

Tlf: 0312 305 12 24 e-mail: [email protected] Gelifl Tarihi: 20/02/2006 (Received) Kabul Tarihi: 23/02/2006 (Accepted) ‹letiflim (Correspondance)

1 _{Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤›} ve Hastal›klar› Anabilim Dal› ANKARA 2 _{Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤›}

ve Hastal›klar› Anabilim Dal› ANKARA

A

BSTRACT

H

utchinson-Gilford progeria syndrome is a premature aging disorder. The syndrome is charecterised by growth reterdasyon and progressive, premature senescent changes of skin, bones and cardiovascular system. Patients usually present between the age of 1 and 2 years with failure to thrive, alopecia and abnormal skin. Death results from cardiovascular changes in the majority of cases. The syndrome is commonly caused by a point mutation in the lamin A gene.

Key words: Hutchinson-Gilford progeria syndrome, Progeria, Premature aging

Ö

Z

H

utchinson-Gilford progeria sendromu, büyüme gerili¤i, deri, kemikler, kardiovasküler sis-temdeki ilerleyici erken yafll›l›k de¤ifliklikleri ile karekterize erken yafll›l›k hastal›¤›d›r. Bü-yüme gerili¤i, alopesi, deri de¤ifliklikleri hastalarda 1-2 yafl aras›nda görülür. Hastalar kardi-ovasküler de¤ifliklikler nedeniyle kaybedilir. Bu sendromda Lamin A geninde nokta mutasyo-nu saptanm›flt›r.

Anahtar sözcükler: Hutchinson-Gilford Progeria sendromu, Progeria, Erken yafllanma

R

EVIEW

A

RTICLE

D

ERLEME

Sevgi PEKCAN

1

Nazan ÇOBANO⁄LU

1

HUTCHINSON-GILFORD PROGERIA SYNDROME

TURKISH JOURNAL OF GERIATRICS 2006; 9(1) 42

G

‹R‹fi

H

utchinson-Gilford progeria sendromu ilk olarak 1886 y›-l›nda Jonathan Hutchinson taraf›ndan 3,5 yafy›-l›nda bir er-kek hastada tariflenmifl daha sonra 1904 y›l›nda Hastings Guilford taraf›ndan benzer özellikteki ikinci hasta bildirilmifl ve ‘progeria’ olarak tan›mlanm›fl Hutchinson –Guilford Sendro-mu (HGPS) olarak isimlendirilmifl erken yafll›l›k hastal›¤›d›r (1).

Hastalarda; kraniofasial orans›zl›k, küçük çene, kafa da-marlar›n›n belirginleflmesi, alopesi, küçük yontulmufl fleklinde burun, eklem sertli¤i, büyüme gerili¤i, t›rnak distrofisi, midfa-sial siyanoz , natal difl, deride, incelik ve sertlik, geliflmemifl büyümemifl izlenimi veren yüz ve natal difl görülebilen özellik-lerdir. Hastalar›n otopsilerinde deri, kardiovasküler sistem ve kemik anomalileri belirgindir. Hastalarda ölüm prematür ate-roskleroz, kardiak ve serebral vasküler hastal›klar nedeniyle 7-27 yafllar aras›nda gözlenmektedir (2-3).

E

P‹DEM‹YOLOJ‹

S

ekiz milyon canl› do¤umda bir görülen erkek/k›z oran› 1,5 olan bir hastal›kt›r. Tüm dünyada 100’den fazla hasta ra-por edilmifltir (2). Türkiye’den bildirilmifl hastalarda mevcuttur (4). Hastalar genellikle cinsel olgunluk ve üreme yafl›na gel-medi¤i için, flimdiye dek anne babadan çocu¤a geçifl tan›m-lanmam›flt›r. Otozomal resesif geçti¤i düflünülmüfl, ikiz efllerin birinde ve monozigotik ikizlerin her ikisinde de görüldü¤ü bil-dirilmifltir. Vakalarda izole mutasyonlar gözlenmifltir. Neden-leri aras›nda üzerinde en çok durulan kal›t›m biçimi ilerlemifl anne baba yafl›na ba¤l› mutasyonlard›r. 2003 y›l›nda Lamin A genindeki nokta mutasyonu HGPS’da tan›mlanm›flt›r (5-7).

K

L‹N‹K

Ö

ZELL‹KLER

H

astalar genellikle do¤umda normal görülürler ve genellik-le 1-2 yafl›nda ciddi geliflme gerili¤i gözgenellik-lenir. Hastal›k do-¤umdan sonra belirti verebildi¤i gibi do¤umda küçük do¤um a¤›rl›kl› olarak do¤abilirler. Hastal›k tipik yüz görünümü ve büyüme gerili¤iyle bulgu vermektedir. Natal diflte gözlenebilir. Genellikle bu çocuklar k›sa boyludur ve boya göre kilolar› dü-flüktür, seksüel matürasyonlar› yoktur. Saçlar›n azalmas›na ba¤l› kellik, kirpiklerin ve kafllar›n dökülmesi erken çocukluk-ta yayg›nd›r. Deri gevflek ve incedir. Cilçocukluk-talt› ya¤ dokusunun yayg›n kayb›na ba¤l› deri k›r›fl›kt›r. HGPS’da scleroderma yaklafl›k 6 ay üstünde gözlenir. A¤›z çevresinde siyanozda var-d›r. Geliflmemifl, büyümemifl izlenimi veren yüz yap›s› varvar-d›r. Kraniofasial orans›zl›k vard›r. Geliflmemifl, küçük çene yap›s›, küçük, yontulmufl burun belirgin özelliklerdendir. Kafa derisi üzerinde toplar damarlar belirgin bir flekilde görülür.

Genellik-le k›sa ve incedirGenellik-ler ve boylar› 100cm’den az, kilolar 12-15 kg aras›ndad›r. Di¤er klinik özellikler gecikmifl difl geliflimi, in-ce, tiz ses, dar gö¤üs kafesi, k›sa geliflmemifl klavikulad›r. Ekstremiteler genellikle incedir. Eklem çevresinde 1-2 yaflla-r›ndan itibaren bafllayan eklem sertli¤i, coxa valga ve t›rnak distrofisi gözlenir. Kemiklerde özel de¤ifliklikler görülebilir. Klavikulan›n rezorbsiyonu, fibröz doku replasman›, terminal falanks›n resorbsiyonu (acro-osteolizis), femurun aseptik nek-rozu, kalçan›n dislokasyonu yayg›nd›r. Hastalarda insülin re-zistan diabetes mellitus gözlenir. Ço¤u hastada atherosklero-za sekonder miyokardial iskemi görülmektedir (2,8-10) (Tab-lo 1).

L

ABORATUVAR

B

ULGULARI

B

u sendromda yap›lan çal›flmalar sonunda biokimyasal ve sellüler anomaliler tesbit edilmifltir (2). Yafllanman›n ne-denlerinden biri oldu¤u düflünülen ‘telomer kayb›’ hipotezine göre; ökaryotik organizmalar›n kromozomlar›n›n uçlar›nda bulunan özelleflmifl DNA tekrar dizileri olan telomerlerin her bölünme sonucunda belli miktarda azalarak yafllanmaya ne-den oldu¤udur. Telomerler DNA’n›n son k›sm›n›n

HUTCH‹NSON-G‹LFORD PROGER‹A SENDROMU

TÜRK GER‹ATR‹ DERG‹S‹ 2006; 9(1) 43

mas›nda rol oynar. Bu uç k›sm›, kromozomlar› rekombinas-yon, y›k›m, ve füzyon gibi d›fl etkilere karfl› korur ve telomer-ler kromozomun bütünlü¤ünü sa¤lar. HGPS de telomeraz ak-tivitesi ve telomer uzunlu¤u patogenezde rol oynad›¤› düflü-nülmektedir. Progeria hücrelerde somatik kromozomlarda te-lomer uzunlu¤unun progresif olarak azald›¤› gözlenmifltir (11).

HGPS de en önemli biokimyasal de¤iflikliklerden biri kon-nektif dokuda ve mezodermde oluflur. Bu sendromda görülen en faydal› bulgu idrarda hyaluronik asit at›l›m›d›r. Normal

kontrole göre 10-20 kat artt›¤›n› gösteren 2 çal›flma vard›r. Hyaluronik asit, kas, deri, vasküler sistemin yap›s›n› oluflturan bir sülfatlanmam›fl glikozaminoglikand›r. Hyaluronik asitte oluflan anomaliler derideki skleroderma benzeri de¤ifliklikleri, kollojenin sertleflmesini, damar duvarlar›n›n kalsifikasyonunu aç›kl›yabilir (2,12).

Malnutrisyonlu HGPS’li çocuklarda endojen büyüme hor-monu rezistans› gösterilmifl, baflka bir çal›flmada ise büyüme hormonu normal bulunurken insülin-like growth hormon dü-zeyi çok düflük bulunmufltur (13).

HGPS mutasyon nedeni human nükleer lamin A (LMNA) olarak tan›mlanm›flt›r. Farnesylated precursor protein olan prelamin A’dan lamin A’n›n defektif biosentezi sonucu HGPS oluflur. Lamin A (LMNA) genindeki nokta mutasyonu kromo-zom 1q’dad›r. Bu mutasyonlar spontan nokta mutasyonlar›-d›r. Lamin A memeli hücre nükleus zarf›n›n as›l yap› elemen-tidir. HGPS’lu hastalar›n fibroblast kültüründe nükleer zarf ya-p›s›nda ciddi morfolojik anomaliler görülmüfltür (6-7,14). HGPS olan bir hastada (1) (q23) delesyonu gösterilmifltir.

P

ATOF‹ZYOLOJ‹

A

rterioskleroz, nefroskleroz, myokardial fibrozis ve vaskü-ler kalsifikasyon önemli kardiovasküvaskü-ler bulgulard›r. Otop-si çal›flmalar›nda deride, kardiovasküler dokuda ve kemikte anormal bulgu gösterilmifltir. Subkutanöz ya¤ dokusu kayb› tüm hastalarda görülen bir bulgudur. Manyetik rezonans anji-ografide bilateral internal karotid arter ve vertebral arterlerde t›kan›kl›k vard›r. Patolojik çal›flmalar kan damarlar›nda pre-matüre subintimal fibrozisi göstermifltir. Deri bulgular› hasta-n›n yafl› de¤ifliklik gösterir. Epidermis genellikle normaldir ve-ya hafif hiperkeratoz ve bazal tabakada artm›fl melanin vard›r. Kollajende de disorganizasyon kal›nlaflma ve hiyalinizasyon saptan›r. Elastik doku normaldir. Kemik de¤ifliklikleri yayg›n-d›r. K›sa yap›, kranial kemiklerde ve uzun kemiklerin diafizin-de incelme vard›r. Klavikulada fibröz doku ile yer diafizin-de¤ifltiren osteolizis vard›r. Osteoporoz yayg›nd›r. Femur bafl›nda avas-küler nekroz ve terminal falanklarda akro-osteolizis vard›r. Gecikmifl veya anormal dentinizasyon yayg›nd›r (2-3,5,9).

A

YIRICI

T

ANI

A

y›r›c› tan›da Acrogeria, Werner’s Sendromu, Cockayne’s Sendromu, Metageria, Rothmund-Thomson Sendromu gibi hastal›klar ak›lda tutulmal›d›r.

P

ROGNOZ

B

üyüme bir yafl›ndan sonra etkilenmektedir. Cinsel geliflme olmamaktad›r. Çabuk yorulma hastalar›n çocuk oyunlar›-na kat›l›m›n› engellemektedir. Yaflam süresi ortalama 12-15

Tablo 1— Hutchinson-Gilford Progeria Sendromunda Bulgular Sistem veya Bölge Bulgular

Kemik ve k›k›rdak Akondrogenezis, k›sa yap› Anormal kemik geliflimi ve displazi ‹nce kafa kemikleri, aç›k ön fontanel Hipoplastik yüz kemikleri

Uzun kemiklerde dar korteks, ince diafiz, genifl Metafiz, epifizin erken kapanmas›

Eklemlerde sertlik, coxa valga, dar gö¤üs K›sa, osteolitic klavikula, bikonkav vertebra Terminal falankta agenezi veya acro-osteolizis Yüz Hidrosefalik görünüm, küçük yüz, al›nda ç›k›kl›k

Kafa derisinde belirgin toplar damarlar Küçük, belirgin burun, küçük çene Büyük, belirgin kulak, belirgin, baykufl gözü Gecikmifl, anormal difl geliflimi, küçük a¤›z ‹nce dudak, ince-tiz ses

Metabolik Büyüme gerili¤i, cilt alt› ya¤ dokusu kayb› Kilo ve boyun 3 persentil alt›nda olmas› Kardiovasküler Miyokardial fibrozis, mitral kapakta kalsifikasyon

Büyük ve küçük damarlarda atheroskleroz Vasküler düz kaslarda belirgin de¤ifliklik Deri Kal›n, hyalinize gergin deri

Ter ve ya¤ bezlerinin azalmas› Kar›n alt k›sm›, kalçada skleroderma Saç ve T›rnaklar Yolunmufl kufl fleklinde saçlar, azalma

Saçlarda k›r›lma, incelme, renkte aç›lma Kafl ve kirpiklerde azalma, kaybolma Küçük, ince, distrofik t›rnaklar Seksüel Seksüel maturasyon yoktur

Erkeklerde aspermatogenez K›zlarda overlerde primordial follikül Gö¤üslerde hipoplazi

Kas Generalize kas atrofisi, zay›f kas geliflimi Nörolojik Geliflim Zeka normaldir

HUTCHINSON-GILFORD PROGERIA SYNDROME

TURKISH JOURNAL OF GERIATRICS 2006; 9(1) 44

yafl aras›nda de¤iflmektedir. Erken yaflta koroner arter hasta-l›¤› görülebilmektedir. Ölüm en s›k kardiovasküler komplikas-yonlar nedeniyle olmaktad›r. Myokardial infaktüs gibi vaskü-ler bulgular postmortem çal›flmalarda gösterilmifltir. Ölüm ay-r›ca koroner arter hastal›¤› nedeniyle konjestif kalb yetmezli-¤ine ba¤l› da görülebilir. Ölüm genellikle ikinci dekatta geliflir. Maksimum yaflam süresi 27 yafl olarak bildirilmifltir (2,9).

T

EDAV‹

H

astal›kta kesin bir tedavi yoktur. Hastalar›n eklem flikayet-leri için fizik tedavi faydal› olabilir. Yap›lan baz› çal›flma-larda , bu hastalar›n büyüme h›zlar› iyi beslenme ve büyüme hormonu tedavisi ile artm›fl, bazal metabolik h›zlar› azalm›flt›r. Ancak bu art›fl zamanla kaybolmufl ve ateroskleroza gidiflte farkl›l›k görülmemifltir (15).

Yap›lan bir çal›flmada bisphosphonate türü ilaçlar›n prela-min A’n›n laprela-min A’a dönüflüm ifllevini etkiledi¤i, böylece HGPS olan hastalar›n kemik hastal›klar›nda etkili olabilece¤i düflünülmüfltür (14).

HGPS olan hastalarda yafl ile korele olarak görülen pro-gerin birikimi, nükleer zarfta de¤iflim ve kromatin disorgani-zasyonu, mevinolin tedavisi ile düzelmifltir. Mevinolin DNA metilasyonunu inhibe eder. Mevinolin tedavisi ile lamin A dü-zeyinin hafif artt›¤› lamin C’nin ise etkilenmedi¤i gösterilmifl-tir (16).

Nadir görülen, tipik yüz görünümü, yafll› görünümü olan, erken yaflta görülen koroner arter hastal›¤› ile büyüme gelifl-me gerili¤i flikayetlerinin ay›r›c› tan›s›nda düflünülgelifl-mesi gere-ken ve tipik muayene bulgular› ile kolayca tan› konulabilecek bir hastal›kt›r.

K

AYNAKLAR

1. Brown WT. Progeria: a human disease model of accelerated ageing. Am J Clin Nutr. 1992; 55: 1222-1224

2. Sarkar PK, Shinton RA. Hutchinson-Guilford progeria syndro-me. Postgrad Med J. 2001; 77: 312-317

3. Ackerman J, Gilbert-Barnes E. Hutchinson-Guilford progeria syndrome: a pathologic study. Pediatr Pathol Mol Med. 2002; 21 (1): 1-13

4. Üzüm K, Esener H, Kendirci M, Kurto¤lu S, Üstünbafl H B. Hutchinson-Gilford progeria sendromu. Çocuk Sa¤l›¤› ve Has-tal›klar› Dergisi. 1997; 40: 93-97

5. Pollex RL, Hegele RA. Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Clin Genet. 2004; 66 (5) 375-381

6. Corso C, Parry EM, Faragher RG, Gren MH, Parry JM. Mole-culer cytogenetic insights into the ageing syndrome Hutchin-son-Gilford progeria. Cytogenet Genome Res. 2005; 111 (1): 27-33

7. Goldman RA, Shumaker DK, Erdos MR, et al. Accumulation of mutant lamin A causee progressive changes in nuclear archi-tecture in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci. 2004; 101 (24): 8963-8968

8. Wisuthsarewong W, Viravan S. Hutchinson-Gilford progeria syndrome. J Med Assoc Thai. 1999; 82 (1): 96-102

9. Lewis M. PRELP, collagen, and a theory of Hutchinson-Gilford progeria. Ageing Research Reviews. 2003; 2: 95-105

10. Sevenants L, Wouters C, Giovannoli AS, et al. Tight skin and

limited joint movements as early presentation of Hutchinson-Gilford progeria in a 7-week-old infant. Eur J Pediatr. 2005; 164: 283-286

11. Atl› K, Bozcuk N. Telomer ve hücresel yafllanma. Geriatri.

2002; 5 (3): 111-114

12. Sweeney KJ, Weiss AS. Hyaluronic acid in progeria and the

aged phenotype. Gerontology. 1992; 38: 139-152

13. Abdenur JE, Brown WT, Freidman S, et al. Endogenous

growth hormone resistance and malnutrition in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Pediatr Res. 1991; 29: 73A

14. Toth JI, Yang SH, Qiao X, et al. Blocking protein

farnesylt-ransferase improves nuclear shape in fibroblast from humans with progeroid syndrome. Proc Natl Acad Sci. 2005; 102 (36): 12873-12878

15. Abdenur JE, Brown WT, Friedman S, Smith M, Lifshitz F.

Res-ponse to nutritional and growth hormone treatment in proge-ria. Metabolism. 1997; 46 (8): 851-856

16. Columbaro M, Capanni M, Mattioli E, et al. Rescue of

hete-rochromatin organization in Hutchinson-Gilford progeria by drug treatment. Cell Mol Life Sci. 2005; 62: 2669-2678