T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
PSİKİYATRİ ANABİLİM DALI
ŞİZOFRENİ HASTALARINDA TOTAL ANTİOKSİDAN
VE OKSİDAN KAPASİTENİN BİLİŞSEL
FONKSİYONLARLA İLİŞKİSİ
Dr. Mehmet Emin YÜKSEL
TIPTA UZMANLIK TEZİ
PSİKİYATRİ ANABİLİM DALI
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
PSİKİYATRİ ANABİLİM DALI
ŞİZOFRENİ HASTALARINDA TOTAL ANTİOKSİDAN
VE OKSİDAN KAPASİTENİN BİLİŞSEL
FONKSİYONLARLA İLİŞKİSİ
Dr. Mehmet Emin YÜKSEL
TIPTA UZMANLIK TEZİ
DANIŞMAN
Yard. Doç. Dr. Mehmet Cemal KAYA
DİYARBAKIR–2013
ÖNSÖZ
Asistanlığım süresince eğitimime destek olan hocalarıma, tez süresi boyunca bana yardımcı olan tez danışmanım Yrd.Doç.Dr.M.Cemal KAYA’ya teşekkür ederim.
Asistanlığım süresince beraber çalıştığım asistan arkadaşlarıma, klinikte çalıştığım hemşire ve personel arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Tez süresi boyunca kognitif fonksiyon testler konusunda bana yardımcı olan ayrıca odalarını kullanmama izin veren psikolog arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Kan bankası çalışanlarına tezim boyunca bana gösterdikleri sabırdan dolayı teşekkür ederim.
Tez yazım aşamasında sabahlara kadar çalışıp ihmal ettiğim eşim ve çocuklarıma teşekkür ederim.
ÖZET
Amaç: Nöronlar oksidatif hasara oldukça hasastır. Bozulmuş kognitif fonksiyonların nöron hasarıyla ilişkili olduğu kabul edilmektedir. Kognitif fonksiyonların şizofrenide bozulduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Artmış oksidatif stresin şizofreninin fizyopatolojisi ile ilişkili olduğuna ilişkin çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmada şizofreni hastalarında kognitif fonksiyonlarla oksidatif parametreler arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır.
Yöntem: Çalışmaya 50 şizofreni hastası, kontrol grubu için 50 sağlıklı birey alınmıştır. Hasta ve kontrol grubundan uygun serum örnekleri alınarak total antioksidan seviyesi (TAS), total oksidan seviyesi (TOS) ve oksidatif stres indeksi (OSİ) çalışılmıştır. Aynı zamanda Frontal Assement Batary (FAB), Sayı Dizisi Öğrenme Testi (SDÖT) ve Stroop testleri kontrol ve hasta grubuna uygulanmıştır. Bulunan sonuçlar grup içi ve gruplar arasında karşılaştırılmıştır.
Sonuçlar: Şizofreni ve kontrol grubu karşılaştırldığında tüm kognitif fonksiyonlar şizofreni grubunda daha kötü bulunmuştur. Buna karşın TAS, TOS ve OSİ değerleri arasında fark bulunmamıştır. Hasta grubunda yapılan değerlendirmede TAS ve kognitif fonksiyonlar arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. Kontrol grubunda ise oksidatif parametrelerle kognitif fonksiyonlar arasında ilişki bulunmamıştır.
Tartışma: Bu çalışmada antioksidan düzeyi yüksek olan hastalarda kognitif fonksiyonların daha iyi olduğu bulunmuştur. Şizofrenide ciddi yeti yitimi ile ilgili olan kognitif fonksiyonların oksidatif sistemle olan ilişkisi konusunda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Şizofreni, Total oksidan kapasite, Total antioksidan kapasite, Oksidatif stres, Kognitif fonksiyonlar
ABSTRACT
Aim: Neurons are highly suspectible to oxidative damage. İt is assumed that cognitive functions are associated with neuronal damage. Many studies have shown that cognitive function is impaired in schizophrenia. There are some studies as to increased oxidative stress is associated with the pathophysiology of schizophrenia. In this study, it is aimed to investigate the relationship between oxidative parameters and cognitive functions in patients with schizophrenia.
Method: In this study 50 schizophrenic patients and 50 healthy subjects were included in the control group. Suitable serum samples were collected from the patients and control group then oxidative stres index(OSI), total antioxidant status(TAS), total oxidant status(TOS) were investigated. Frontal Assement Batary (FAB), Serial Digit Learning Test (SDLT) and Stroop tests are applied to the patient and the control group at the same time. Findings were compared between the group itself and groups.
Results: When schizophrenia and control group were compared, all the cognitive functions were found to be worse in patients with schizophrenia. However, TAS, TOS and OSI values were not been different. The evaluation found a significant relationship between FAB and TAS in the patient group. Whereas, there was no relationship between oxidative parameters and cognitive functions in control group.
Discussion: In this study, it was found that cognitive functions were better in patients with high levels of antioxidants. . More work is needed on the relationship of the cognitive functions related to severe disability in schizophrenia with the oxidative system.
Key Words: Schizophrenia, Oxidative stress, Total antioxidant status, Total oxidant status, Cognitive functions
İÇİNDEKİLER TABLOLAR DİZİNİ ... VIII 1 GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2 GENEL BİLGİLER ... 3 2.1 ŞİZOFRENİN TANIMI ... 3 2.2 ŞİZOFRENİ TARİHÇE ... 3
2.3 ŞİZOFRENİ İÇİN TANI ÖLÇÜTLERİ (DSM IV-TR) ... 5
2.4 ŞİZOFRENİ ALT GURUPLARDA TANI ÖLÇÜTLERİ ... 6
2.5 ŞİZOFRENİ EPİDEMİYOLOJİSİ ... 7
2.6 ŞİZOFRENİ GELİŞİMİNDE RİSK ETKENLERİ VE ETYOLOJİ ... 8
2.6.1 Prenatal dönem etkenleri ... 8
2.6.2 Prenatal enfeksiyonlar ... 9 2.6.3 Obstetrik komplikasyonlar ... 10 2.6.4 Çevresel faktörler ... 11 2.6.5 Kişilik özellikleri ... 11 2.6.6 Yaş ... 12 2.6.7 Cinsiyet ... 12 2.6.8 Medeni durum ... 12
2.6.9 Stresli yaşam olayları ... 13
2.6.10 Bağışıklık sistemi ... 13
2.6.11 Endokrin sistem ... 14
2.6.12 Genetik etkenler ... 14
2.6.13 Nöroanatomik değişiklikler ... 15
2.6.14 Nörokimyasal değişiklikler... 16
2.7 NÖROGELİŞİMSEL VE NÖRODEGENERATİF VARSAYIMLAR ... 18
2.7.1 Nörogelişimsel varsayım ... 18
2.7.2 Nörodejeneratif Varsayım ... 21
2.7.3 Karma varsayım ... 21
2.8 KOGNİTİF FONKSİYONLAR ... 22
2.8.2 Oryantasyon ... 23
2.8.3 Bellek ... 23
2.8.4 Yürütücü İşlevler ... 24
2.8.5 Görsel Uzamsal Süreçler ... 25
2.8.6 Dikkat ... 26
2.8.7 Algı ... 27
2.8.8 Yargılama ve İçgörü ... 27
2.9 ŞİZOFRENİDE GÖZLENEN BİLİŞSEL BOZUKLUKLAR ... 28
2.9.1 Bellek ... 29
2.9.2 Çalışma Belleği ... 29
2.9.3 Yürütücü İşlevler ... 30
2.10 REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİ ... 30
2.10.1 Reaktif Oksijen Türlerinin Oluşumu Ve Yapısı ... 32
2.10.1.1 Oksidatif Fosforilasyon ... 32
2.10.2 Reaktif Oksijen Türlerinin Biyokimyası ve Özellikleri ... 33
2.10.2.1 Süperoksit Anyonu (O2--) ... 33
2.10.2.2 Hidrojen Peroksit (H2O2) ... 34
2.10.2.3 Hipoklorik Asit (HOCl) ... 34
2.10.2.4 Hidroksil Radikali (OH ) ... 35
2.10.3 ANTİOKSİDANLAR ... 36
2.10.4 Antioksidan Enzimler ... 37
2.10.4.1 Süperoksit Dismutaz (SOD) ... 37
2.10.4.2 Süperoksit Redüktaz (SOR) ... 38
2.10.4.3 Katalaz (CAT) ... 38
2.10.4.4 Peroksiredoksin (Prx) ... 39
2.10.4.5 Glutatyon Peroksidaz (GSH-Px) ... 39
2.10.5 Zincir Kıran Antioksidanlar ... 40
2.10.5.1 Glutatyon ... 40
2.10.5.2 C Vitamini ... 41
2.10.5.3 E Vitamini ... 41
2.10.5.4 Karotenoidler ... 41
2.10.5.6 Metal Bağlayan Proteinler ... 42
2.10.6 Oksidatif Hasara Uğrayan Hücresel Yapıtaşları ... 42
2.10.6.1 Zar Lipitleri ... 42
2.10.6.2 DNA ... 42
2.10.6.3 Proteinler ... 43
2.11 REAKTİF OKSJEN TÜRLERİNİN KAYNAĞI ... 43
2.11.1 Serbest Radikallerin Hücre İçi Kaynakları ... 43
2.11.2 Serbest Radikallerin Hücre Dışı Kaynakları ... 44
2.11.3 Şizofreni Etyopatogenezinde Oksidatif Stresin Rolü ... 44
3 GEREÇ VE YÖNTEM ... 47
4 BULGULAR ... 55
4.1.1 Şizofreni alt gruplarına ait verilerin karşılaştırması ... 57
5 TARTIŞMA ... 65
5.1 ŞİZOFRENİ HASTALARINDA OKSİDATİF STRES İLE KOGNİTİF FONKSİYONLAR İLİŞKİSİ ... 65
5.2 ŞİZOFRENİ VE KONGİTİF FONKSİYONLAR ... 67
5.3 ŞİZOFRENİ VE OKSİDATİF STRES ... 69
5.4 ÇALIŞMANIN KISITLILIKLARI ... 71
6 SONUÇLAR ... 72
7 KAYNAKLAR ... 73
TABLOLAR DİZİNİ
TABLO 1: REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİ ... ….32
TABLO 2: HASTA VE KONTROL GRUBUNA AİT SOSYODEMOGRAFİK BULGULAR ... ….56
TABLO 3:HASTA VE KONTROL GRUPLARININ ALIŞKANLIK VE FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ ... ….56
TABLO 4: GRUPLARIN TAS, TOS VE OSİ DEĞERLERİ ... ….57
TABLO 5:HASTA VE KONTROL GRUPLARININ KONGNİTİF FONKSİYON DEĞERLERİ ... ….57
TABLO 6: ŞİZOFRENİ ALT GRUPLARININ SOSYODEMOGRAFİK VERİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI…. ... 58
TABLO 7: HASTALIK GRUPLARININ ALIŞKANLIK VE FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ ... ….58
TABLO 8: HASTALIK ALTGRUPLARININ TAS, TOS VE OSİ DEĞERİ ... ….59
TABLO 9: ŞİZOFRENİ ALTGRUPLARININ HASTALIK SÜRESİ VE TEDAVİSİZ GEÇEN SÜRELERİ . ….59 TABLO 10: ŞİZOFRENİ ALTGRUPLARININ KOGNİTİF FONKSİYONLARI ... ….60
TABLO 11: ŞİZOFRENİ ALT GRUPLARININ HASTALIK ŞİDDETİ İLE İLİŞKİSİ ... ….60
TABLO 12: HASTALIK ŞİDDETİ İLE KOGNİTİF KONKSİYONLAR ARASINDAKİ KORELASYON .. ….61
TABLO 13: HASTALIK ŞİDDETİ İLE TAS, TOS VE OSİ ARASINDAKİ KORELASYON ... ….61
TABLO 14: HASTALIK SÜRESİ VE TEDAVİSİZ GEÇEN SÜRE İLE TAS, TOS VE OSİ DEĞERLERİ ARASINDA KORELASYON ... ….62
TABLO 15: HASTA VE KONTROL GRUPLARININ TAS, TOS VE OSİ DEĞERLERİ İLE KOGNİTİF FONKSİYONLARI ARASINDAKİ KORELASYON ANALİZİ ... ….63
TABLO 16: HASTA VE KONTROL GRUPLARI ARASINDA KOGNİTİF FONKSİYON AÇISINDAN LOJİSTİK REGRESYON ANALİZİ ... ….64
KISALTMALAR
DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ROT : Reaktif Oksijen Türleri
DNA : Deoksiribonükleik asit RNA : Ribonükleik asit PUFA : Poliansatüre yağ asidi SOD : Süperoksit dismutaz GSH : Glutatyon
GSH- Px : Glutatyon Peroksidaz CAT : Katalaz
TAK : Total Antioksidan Kapasite SOD : Süperoksit dismutaz
MDA : Malondialdehit O2.- : Süperoksit
OH : Hidroksil Radikali HO2. : Hidroperoksit Radikali
HOCl : Hipoklorikasit Radikali NO : Nitrik oksit
NO2 : Nitrojen dioksit HNO3 : Nitrik asit
NOS : Nitrik Oksit Sentaz H2O2 : Hidrojen peroksit
O2 : Singlet oksijen
ONOO : Peroksinitrit HOCl : Hipoklorit
GSH-Rd : Glutatyon redüktaz GST : Glutation-S-Transferaz PLA2 : Fosfolipaz A2
SPSS : Statistical Package for Social Science RAT : Reaktif Azot Türleri
PET : Pozitron Emisyon Tomografisi
DLPFK : Doğrudan Yolak Dorsolateral Prefontal Korteks ALS : Amiyotropik Lateral Skleroz
Prx : Peroksiredoksin
CGİ : Klinik Global İzlenim Ölçeği
CGİ-S : Klinik Global İzlenim Ölçeği-Hastalık Şiddeti Maddesi PANSS : Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği
FAB : Frontal Değerlendirme Bataryası TBAG : Temel Birimler Araştırma Gurubu SDÖT : Sayı Dizisi Öğrenme Testi
TAS : Total Antioksidan Seviyesi
1 GİRİŞ ve AMAÇ
Şizofreni; dünya nüfusunun yaklaşık %1’ni etkileyen kronik, ağır ve işlev bozukluğuna yol açan psikiyatrik bir hastalıktır (1). Şizofreni gerçeğin çarpıtılması, algılama, düşünce ve davranışlarda bozukluklarla seyreden genel psikiyatrik hastalıktır. Şizofreninin toplumsal yaygınlığı, dünya çapında belirgin farklılıklar göstermemektedir. Yaşam boyu prevalansı %0.5 ile %1.5 civarındadır. Şizofreni çok değişik gidiş ve sonlanış özellikleri gösteren kronik bir hastalıktır (2). Tüm şizofreni hastalarının %20-30’unun yaşamlarını normal bir şekilde sürdürebildikleri, %20-30’unun orta derecede semptomlara sahip olmaya devam ettikleri ve %40-60’ının da tüm yaşamları boyunca belirli bir şekilde hasta olarak devam ettikleri belirtilmektedir (3). Şizofreni hastalarının normal popülasyona göre 2 ile 4 kat daha fazla ölüm oranlarına sahip oldukları, ölüm nedenleri olarak sıklıkla; intihar, kaza, enfeksiyon, kalp damar ve solunum sistemi hastalıkları görülmektedir (2). Kronikleşme oranı ve hastalığın olumsuz seyri göz önüne alındığında şizofreni ile yapılacak çalışmalar daha fazla önem kazanmaktadır.
Şizofrenide, işlem belleği denilen bilişsel işlevde bozuk oldduğuna dair yayınlar son yıllarda artmıştır. Dikkati toparlayabilme, akıl yürütme, sorun çözme, öğrenme ve karmaşık düşünsel işlemleri anlamlandırabilme gibi kongitif fonksiyonlarda yetersizlikler sık görülür. Zekada belirli bir yetersizlik olmasada, soyutlama yetisinde zayıflama ve belirgin yıkım sık görülmektedir (2).
Remisyonda sayılan ve psikotik semptomların en az düzeyde olduğu şizofreni hastalarında hezeyan ve halüsinasyonların prevalansı %20-40 arasında değişirken, kognitif bozuklukların %85 oranında olması, kognitif bozukluğun şizofrenideki yaygınlığını ve en önemli semptom kümesi olduğunu gösterir (4).
Beyin, oksijen radikallerine hassas olup önemli oranda oksijen tüketen bir organ olmasının yanında serbest oksijen radikalleri daha fazla miktarda oluşturmaktadır. Bununla birlikte, beyin, oksidan hasarından etkilenebilen demir ve çoklu doymamış yağ asitlerini büyük miktarda içerirken, katalaz gibi antioksidanları,
nispeten düşük seviyelerde ihtiva etmektedir. Sonuçta beyin hücrelerinin işlevleri üzerinde olumsuz etkileri öngörülebilen oksidatif stresin beynin önemli bir fonksiyonu olan kognitif fonksiyonları etkileyebilir (5).
Ratlarda yapılan bir çalışmada, ratların antioksidan mekanizmaları beyinde “2-cyclohexene-1-one” ile zedelendiği ve sonrasında ratlarda kognitif bozukluğun ortaya çıktığı saptanmıştır. Bir antioksidan olan N-asetil sisteinin verilmesi ile kognitif fonksiyonlarda bir iyileşmenin olduğu belirlenmiştir. Bu durum kognitif fonksiyonlar ve oksidan/antioksidan mekanizmalar arasında bir ilişkinin olabileceğini ortaya koymaktadır (6).
Oksidatif stresin genellikle karbonhidrat, protein, lipit ve DNA metabolizması üzerindeki toksik etkileri nedeniyle bir çok hastalığa yol açtığı bildirilmektedir (7). Yapılan bir çalışmada, oksidan ve antioksidan sistemin her ikisinin ve oksidan/antioksidan dengesizliğinin şizofreninin fizyopatolojisinde rol alabileceğini ve antioksidan ilaçların önceki çalışmalarda da önerildiği gibi şizofreninin klasik tedavisine eklenebileceğini göstermektedir (8).
Artmış oksidatif stresin şizofreninin fizyopatolojisi ile ilişkili olduğuna inanılsa da, bu konuda yapılan çalışmalarda farklı sonuçlara ulaşılmıştır. Yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar şizofreni hastalığında oksidatif bir dengesizliğin varlığına işaret etmektedir (9).
Çalışmamıza benzer olan çalışmalar olmakla birlikte çalışmalar arasında metodlojik farklılıklar öne çıkmaktadır. Biz bu çalışmada şizofreni fizyopatolojisinde öne çıkmaya başlayan oksidatif stresin, hastalığın seyrinde önemli bir yeri olan kognitif fonksiyonlardaki kayıplar ile ilişkisini önceki çalışmalardan daha kapsamlı bir şekilde inceleyerek ortaya koymayı amaçladık.
2 GENEL BİLGİLER
2.1 Şizofrenin Tanımı
Şizofreni; kronik, yaygın, yeti yitimine yol açan, dünya nüfusunun önemli bir bölümünü etkileyen ve derinden yıkıcı psikopatolojik etkileri olan bir ruhsal bozukluktur (3, 2). Davranışın bilişsel, emosyonel, algısal ve diğer yönlerini kapsayan, klinik görünümü değişkenlik gösteren bir sendromdur. Görünümü hastadan hastaya ve zaman içerisinde izlemde değişkenlik gösterir. Hastalığın etkisi ağırdır ve uzun sürelidir (3). Kişi alışılagelmiş algılama ve yorumlama biçimlerine yabancılaşır, kendine özgü bir içe kapanım dünyasına çekilir. Kişiyi gençlik yıllarından itibaren üretim dışına itebildiğinden ve çevresiyle önemli uyumsuzluk ve çatışmalar yaşamasına yol açabildiğinden dolayı topluma maliyeti oldukça yüksektir (10).
2.2 Şizofreni Tarihçe
Tarihte M.Ö. 15. Yüzyılda yazılan metinlerde şizofreni belirtilerine rastlanmaktadır (10). 18. yüzyıla gelinceye kadar akıl hastaları toplum içinde şeytani varlıklar olarak değerlendirilmiş ve bu nedenlerle çeşitli işkencelere maruz kaldıkları gözlenmiştir. 18. yüzyılda şizofreni araştırılmaya ve tedavi edilmeye değer tıbbi bir durum olarak ortaya çıkmış, psikotik bozuklukların bazıları delilik olarak nitelenmiştir (3).
Şizofreniyle ilgili tanımlamalardan en bilineni 19. yüzyılın ilk yıllarında Fransa’da Phillippe Pinel tarafından yapılmıştır. Phillippe Pinel hastalıkları beş kategori tanımlamış, bu hastaların çoğunu “düşünme yeteneğinin ortadan kalkması ya da bozulması (demans)” diye adlandırdığı bir grubun içine sokmuştur. 1810 yılında İngiltere’de John Haslam “Deliliğe Dair İllüstrasyonlar” adlı kitabında psikotik bir hastanın renkli görünümünü sunmuştur.Bu eserde gençlik çağında başlayıp, içe kapanma ve düşünce bozukluğu ile seyrettiğini belirttiği ve
adlandıramadığı bozukluğun şizofreni olduğunu düşünebiliriz. Halen İngiliz psikiyatristlerin bir kısmı şizofreniyi “Pinel-Haslam hastalığı “ olarak nitelendirmektedir (11, 12).
Almanya’da Karl Kahlbaum katı postür ve mutizm ile karakterize bir durum olarak “katatoni” tanımını yapmıştır. Öğrencisi Ewald Hecker uygunsuz, saçma manyerizmler, aşırı derecede regresif davranışlar ve anlamsız saçma düşünceyle seyreden psikotik tabloları “hebefreni” olarak adlandırmıştır (11).
Demans precox (juvenil demans) terimini Avusturya’lı bir psikiyatrist olan Morel 1860 yılında kullanmıştır (13).
Emil Kraepelin 1898 yılında demans precox, katatoni ve hebefreni olarak adlandırılan durumların aynı hastalık sürecinin alt tipleri olabileceğini ileri sürmüş, paranoid ve basit alttiplerini de ekleyerek “erken demans (dementia praecox)” terimini önermiş ve daha sonra bunu nüks ve remisyonlarla seyreden manik-depresif psikozdan ayırmıştır (2, 11).
Eugen Bleuler “Dementia Praecox ve Şizofreniler Grubu” adlı kitabını 1911’de yayınlamıştır. Bu kitaptata kişinin ruhsal hayatındaki yarılmanın önemli olduğunu vurgulayarak; Yunanca aklın bölünmesi anlamına gelen “Schizophrenia” adını önermiş ve temel belirtilerini 4A olarak tanımladığı; affect, autism, ambivalance, assosiation (çağrışım bozukluğu, otizm, ambivalans, duygulanım bozukluğu) olduğunu söylemiştir (11, 13).
Kurt Schneider 20. yüzyıl ortalarında şizofreni için “birincil belirtileri” tanımlamıştır. Schneider’in bu belirtileri şizofreni tanısı konulurken yaygın biçimde kullanılmaktadır. Günümüzde Amerikan Psikiyatri Derneğinin (APA) “DSM” ve dünya sağlık örgütünün “ICD” sınıflandırmalarında da bu belirtilere önem verilmektedir (11, 14).
2.3
Şizofreni İçin Tanı Ölçütleri (DSM IV-TR)A. Karakteristik Semptomlar: Bir aylık bir dönem boyunca (başarıyla tedavi edilmişse daha kısa bir süre), bu sürenin önemli bir kesiminde aşağıdakilerden ikisinin (yada daha fazlasının) bulunması:
1. Hezeyanlar (sanrılar)
2. Hallüsinasyonlar (varsanılar) 3. Dezorganize konuşma
4. İleri derecede dezorganize ya da katatonik davranış
5. Negatif semptomlar; yani affektif donukluk, aloji yada avolisyon.
Not: Hezeyanlar bizar ise yada hallüsinasyonlar kişinin davranış yada düşünceleri üzerine sürekli yorum yapmakta olan seslerden yada iki ya da daha fazla sesin birbirleriyle konuşmasından oluşuyorsa A Tanı Ölçütünden sadece bir semptomun bulunması yeterlidir.
B. Toplumsal/mesleki işlev bozukluğu: İş, kişiler arası ilişkiler ya da kendine bakım gibi önemli işlevsellik alanlarından bir ya da birden fazlası, bu bozukluğun başlangıcından beri geçen sürenin önemli bir kesiminde, bu bozukluğun başlangıcından önce erişilen düzeyin belirgin olarak altında kalmıştır. Başlangıcı çocukluk ya da ergenlik dönemine uzanıyorsa, kişiler arası ilişkilerde, eğitimle ilgili ya da mesleki başarıda beklenen düzeye erişilememiştir.
C. Süre: Bu bozukluğun süregiden belirtileri en az 6 ay süreyle kalıcı olur. Bu 6 aylık süre, en az bir ay süreyle (başarıyla tedavi edilmişse daha kısa bir süre) A Tanı Ölçütünü karşılayan semptomları kapsamalıdır; prodromal yada rezidüel semptomların bulunduğu dönemleri kapsayabilir. Bu bozukluğun belirtileri, prodromal ya da rezidüel dönemlerde, sadece negatif semptomlarla ya da A Tanı ölçütünde sıralanan iki ya da daha fazla semptomun daha hafif biçimleriyle (örn. acayip inanışlar, olağan dışı algısal yaşantılar) kendilerini gösterebilir.
D. Şizoaffektif Bozukluğun ve Duygudurum Bozukluğunun Dışlanması: Şizoaffektif Bozukluk ve Psikotik Özellikler Gösteren Duygudurum Bozukluğu dışlanmıştır, çünkü ya (3) aktif-evre semptomları ile birlikte aynı zamanda Majör Depresif, Manik ya da Mikst Epizodlar ortaya çıkmamıştır ya da (2) aktif-evre semptomları sırasında duygudurum epizodları ortaya çıkmışsa bile bunların toplam süresi aktif ve rezidüel dönemlerin süresine göre daha kısa olmuştur.
E. Madde kullanımının/genel tıbbi durumun dışlanması: Bu bozukluk bir maddenin (örn. kötüye kullanılabilen bir ilaç, tedavi için kullanılan bir ilaç) doğrudan fizyolojik etkilerine ya da genel tıbbi bir duruma bağlı olarak ortaya çıkmamıştır.
F. Bir Yaygın Gelişimsel Bozuklukla olan ilişkisi: Otistik Bozukluk ya da diğer bir Yaygın Gelişimsel Bozukluk öyküsü varsa, ancak en az bir ay süreyle (başarıyla tedavi edilmişse daha kısa bir süre) belirgin hezeyan ya da hallüsinasyonlar da varsa Şizofreni ek tanısı konabilir (2).
2.4 Şizofreni Alt Guruplarda Tanı Ölçütleri
DSM IV TR tanı sistemi şizofreniyi daha çok klinik bulguları göz önünde bulundurarak beş alttipe ayırmaktadır:
Paranoid Tip: Aşağıdaki ölçütlerin karşılandığı şizofreni tipidir: Bir veya daha fazla hezeyan ya da sık işitsel hallüsinasyonun olması.
Şunlardan hiçbirinin belirgin olarak görülmemesi: dezorganize konuşma, dezorganize ya da katatonik davranış, sığ ya da uygunsuz affekt.
Dezorganize Tip: Aşağıdaki ölçütlerin karşılandığı şizofreni tipidir: Aşağıdakilerden hepsi belirgin olarak görülmelidir;
1. Dezorganize konuşma 2. Dezorganize davranış
3. Sığ ya da uygunsuz duygulanım.
Katatonik Tip: Klinik görüntünün aşağıdaki ölçütlerden en az ikisi tarafından baskın olarak oluşturulduğu şizofreni tipidir:
1. Katalepsi (balmumu esnekliğide dahil olmak üzere) yada stuporla izlenen motor hareketsizlik,
2. Aşırı motor aktivite (dış uyaranla etkilenmeyen ve belirgin olarak amaçsız olan motor aktivite artışı)
3. Aşırı negativizm (tüm komutlara karşı kayıtsız biçimde direnç gösterme yada onu hareket ettirmeye yönelik tüm girişimlere karşın, kişideki katı postürn korunması) ya da konuşmama (mutizm) durumu 4. Postür alma (istemli olarak uygunsuz yada acayip postür, stereotipik
hareketler, belirgin manyerizm ya da grimas) ile görülen, istemli hareketlerde acayiplikler
5. Ekolali ya da ekopraksi
Ayrışmamış Tip: A ölçütlerini karşılayan belirtilerin gözlendiği, ancak bu belirtilerin paranoid, dezorganize ya da katatonik tip ölçütlerini karşılamadığı şizofreni tipidir.
Rezidüel Tip: Aşağıdaki ölçütlerin karşılandığı şizofreni tipidir:
A. Belirgin hezeyan, hallüsinasyon, dezorganize konuşma ve ileri derecede dezorganize ve katatonik davranış bulunmamalıdır.
B. Negatif belirtiler veya iki ya da daha fazla A ölçütünü karşılayan belirtilerin (garip inanışlar, alışılmadık algı deneyimleri vb.) hafif şekillerde bulunması ile süregenlik göstermelidir (15).
2.5 Şizofreni Epidemiyolojisi
Şizofreninin toplumsal yaygınlığı; tanı ölçütleri zaman içinde değişmesine rağmen, dünya çapında belirgin farklılıklar göstermemektedir. Yaşam boyu prevalansı %0.5 ile %1.5 civarındadır (11, 16, 17).
Şizofreni genellikle 45 yaşın altında ortaya çıkar (10). Başlangıç yaşı erkekler ve kadınlar arasında farklılık göstermektedir. Erkeklerde en sık 20-25 yaşları arasıda, ikinci olarakta 30-35 yaşlarında izlenmekte iken, kadınlarda başlangıç yaşı erkeklere oranla ortalama 5 yıl daha geçtir. Bununla birlikte otuzlu yaşların ortalarına kadar erkeklerde daha sık gözlenirken, 40 yaşından sonra kadın erkek oranı kadınların lehine yükselmektedir (16, 18).
Cinsiyet farklılığı açısından bakıldığında ise erkeklerde %1.02, kadınlarda %1.05 oranında izlenmektedir (11, 19).
Sosyoekonomik açıdan prevelanslar karşılaştırıldığında; sosyoekonomik durumu düşük olanlarda beş kat fazla görüldüğü belirtilmektedir (11, 16).
Şizofreni hastalarının sıklıkla hiç evlenmediği, boşanma ve ayrı yaşama oranlarının ise arttığı gözlenmiştir. Yapılan izlem çalışmaları bekar olmanın erkeklerde 12-50 kat, kadınlarda ise 3-15 kat şizofreni gelişimiyle daha fazla ilişkili olduğunu göstermiştir. Hiç evlenmemiş şizofreni hastalarının premorbid işlevselliğinin daha bozuk olduğu, psikozun daha erken yaşta başladığı ve hastalığın daha kötü bir gidiş gösterdiği izlenmektedir (11, 17, 20, 21).
2.6 Şizofreni Gelişiminde Risk Etkenleri Ve Etyoloji
2.6.1 Prenatal dönem etkenleri
Annenin yaşadığı aşırı çevresel stresin fetüsü etkileyip, şizofreni gelişimi için bir risk oluşturabileceği görüşü öne atılmıştır. Birinci trimestrde yetersiz beslenmenin neden olduğu akut açlığın şizofreni gelişimi bakımından hassasiyete ve artmış riske neden olabileceği ileri sürülmüştür. Yine preşizofrenik bebeklerde tanımlanan düşük doğum ağırlığı ve baş çevresinin genişliğinde izlenen küçüklük de malnütrisyon ile bağdaştırılmıştır (11, 16, 22).
Kış sonu ve bahar başlangıcında doğanlarda izlenen şizofreni sıklığını D vitamini eksikliğinin şizofreni için bir risk faktörü olabileceği öne sürülmüştür (11, 16, 23).
2.6.2 Prenatal enfeksiyonlar
Merkezi sinir sistemi enfeksiyonlarında psikotik belirtiler izlenebildiği gibi şizofreni hastalarının annelerinin hamileliğinde izlenen enfeksiyonların sıklığı, şizofreni etyolojisinde viral enfeksiyonlar başta olmak üzere intrauterin enfeksiyonların rolünü gündeme getirmiştir (11, 24).
Geç kış ya da bahar aylarında doğanlarda % 5-8 oranında daha fazla şizofreni hastalığı bildirilmiştir (11, 25, 26). Gestasyon dönemi geç kış ya da bahar aylarında olan kadınlarda 2. trimestrinde geçirilen herpes virüs enfeksiyonları arasında ilişki kuran çalışmalar ön planda gelmektedir. Herpes simplex virüsleri tip 1 ve tip 6, sitomegalovirüs, varisella-zoster virüs, epstein barr virüsü, enfluenza A ve B, Borna disease virüs, mumps ve retro virüs enfeksiyonları ile difteri, zona, pnömoni, polio, nadiren rubella gibi enfeksiyonların etkilerinden söz edilmektedir (11, 24, 26, 27, 28).
Virüs enfeksiyonları enflamatuar reaksiyonlar yarattığı gibi immunolojik süreçleri tetikleyebilmektedir. Öncelikle non-spesifik immun sistemi aşırı derecede aktive edip monosit ve gama delta hücrelerin artışına sebep olurken, interlökin-6 düzeyi artışına sebep olur. İnterlökin-6 aktivasyonu ile monosit ve makrofajları aktive eder. Enflamatuar süreçlerden kaynaklanan damarsal hasarlar ise kan/BOS seddinde bozulmaya sebep olabilir (11, 29).
Merkezi sinir sisteminde harabiyet yapabilen virüslerin hücre içine girip, genetik yapıları da etkileyebildikleri ileri sürülmektedir (11, 30).
Bütün bu verilere karşın virüslerin fetüs gelişimi üzerindeki toksik etkileri konusunda yeterli kanıt yoktur. H astaların BOS ve post-mortem çalışmalarda beyin dokularında viral işaretleyiciler de bulunamamıştır. Bu arada
herpes enfeksiyonlarının şizofreni oluşumundaki etkisini doğrulamayan çalışmalara da rastlanmaktadır (11, 31).
2.6.3 Obstetrik komplikasyonlar
Obstetrik riskler anne, doğum ve bebekle ilgili nedenler olarak sınıflandırılabilir.
Anneyle ilgili nedenler arasında çok sayıda doğum, gebelikte alkol alımı, sigara kullanımı, gebelikte açlık, preeklampsi, RH uyuşmazlığı ile ilgili çalışmalar yapılmıştır. Anne karnındaki bebekte oksijen yetersizliği ya da travmaya neden olan hipoksi, asfiksi, toksemi gibi perinatal anomalilerin şizofreni için risk faktörü olabileceği ve bu komplikasyon ve anomalilerin şizofreninin ortaya çıkma riskini 1.3 ila 2 kat arttırdığı öne sürülmektedir. Bu konuyla ilgili olarak tüm bu etkenler içinde en çok üzerinde durulanı preeklampsi ve hipoksidir. Malprezantasyon ve göbek bağıyla ilgili komplikasyonlar, uzamış doğum, vakum tatbiki, fötal stres, düşük doğum ağırlığı ve prematür doğum ile ilgili çalışmalar da yapılmıştır. Risk etkenlerinin özellikle 25 yaş öncesinde başlayan şizofrenilerde etkili olabileceği, geç başlangıçlı şizofrenide ise bunun olası bir neden olarak gösterilemeyeceği öne sürülmektedir. Hipoksi sonucu ortaya çıkabilecek iskemi nedeniyle gelişebilecek ventriküler kanamaların şizofrenideki ventriküler genişlemelere neden olabileceği düşünülmüştür. Hipoksiye eşlik eden sitotoksik hasarın şizofreni oluşumunda rolü olduğu düşünülen glutamaterjik işlevleri olumsuz etkileyebileceği düşünülmektedir. Şizofreninin beyin gelişiminin çok erken dönemlerinde oluşan ve korteksde bulunan sinapslardaki azalmayla ilişkili olabileceği öne sürülmektedir (11, 12).
Obstetrik komplikasyonların gerek şizofreni oluşumundaki etkileri gerekse şizofreni riskini arttırdığı konusundaki bilgiler kesin değildir. Şizofreni oluşumundaki olası rolleri konusunda bu anomalilerin tek başlarına olan etkilerinden çok, bunların genetik etkenlerle olan karşılıklı etkileşimleri üzerinde durulmaktadır. Çünkü beynin gelişim sürecinde ortaya çıkan ve beyin gelişimini olumsuz olarak etkileyen benzer etkenler tüm kişilerde benzer olumsuz etkileri göstermediği gibi, farklı zamanlarda
izlenen ve beyin gelişimini bozan etkenler de benzer bir hastalık tablosuna neden olabilmektedir (11).
2.6.4 Çevresel faktörler
Sosyal yönden yoksunluk gösteren ailede doğmanın şizofrenide bir risk etkeni olabileceği öne sürülmektedir. Kırsal kesimlerde doğup, büyüyen ya da çocukluk döneminin büyük bölümünü kırsal kesimlerde geçiren kişilerde şizofreni olma riski şehirde doğup büyüyenlerden daha fazla olduğu öne sürülmektedir. Bu konuda hamilelik ile ilgili risklerin, beslenme yetersizliklerinin, enfeksiyonların ya da toksik etkenlerin rolü olabileceği düşünülmekte ancak halen kesin veriler elde edilememektedir. Düşük ekonomik koşullar ya da sosyal ortamlarda yaşayanlarda şizofreni riskinin daha fazla olduğu yönünde yapılan çalışmalarda bunu doğrulayan veriler elde edilmiştir (11, 32).
Ayrıca üst sosyal sınıftan, stres düzeyi yüksek ve çocuklarından aşırı beklentileri olan ebeveynlerin, çocuğu etkileyip hastalığın ortaya çıkmasında rol oynayabileceği ileri sürülmüştür (33).
2.6.5 Kişilik özellikleri
Şizofreni için risk etkenleri arasında erken çocukluk özellikleri ve kişilik yapısı da incelenmiş, daha çok şizoid ve şizotipal kişilik özellikleri üzerinde durulmuştur. Erken gelişim özellikleri olarak konuşma ve eğitim sorunları, tek başına oynama eğilimi, yakın arkadaşı olmayışı, küçük grupları tercih etme, sosyal ortamlarda tedirginlik duyma, ergenlikte zayıf sosyal uyum, karşı cinsten sürekli bir arkadaşının olmayışı gibi özelliklerin varlığından söz edilmiştir.
Birçok şizofreni hastası sosyal yönden izole, fazla arkadaş edinemeyen, kendi başına yaşamayı yeğleyen içe dönük bir yaşam biçimi gösterir. Bu izolasyonun
hastalığın oluşmasından çok önce, hatta çocukluk döneminde başladığı ve bunun da hastalıkla ilişkili olduğu düşünülmektedir (11, 34).
2.6.6 Yaş
Şizofreniyi geç başlangıçlı ve erken başlangıçlı olmak üzere ikiye ayıran bazı araştırmacılar vardır.
Şizofreni başlama yaşı azaldıkça genetik belirleyiciliğin arttığına dair çalışmalar vardır. Şizofreni hastalığı erkeklerde kadınlara oranla ortalama 5 yıl daha erken başlamakta, daha sık nüks etmekte, prognozu da daha kötü olmaktadır. Bu konuda erkeklerdeki travmalar, biyolojik nedenler gibi nörogelişimsel etkenlerden söz edilmişsede kanıtlanamamıştır. Başlangıç yaşı küçüldükçe akrabalardaki şizofreni riski artmaktadır (11, 13).
2.6.7 Cinsiyet
Kadınlarda yaşın ilerlemesiyle şizofreni görülme sıklığı artmakdadır. Bu oran 40 yaşından sonra artmaktadır. 60 yaşından sonra 1 erkeğe karşı 4 yada 6 kadına çıktığı belirtilse de Dünya Sağlık Örgütünün 10 ülkeyi içeren çalışmasında 54 yaşına kadar şizofreninin kadın ve erkeklerdeki risk oranı eşit olarak bulunmuştur (11, 35).
Erkeklerin kadınlara göre şizofreniye daha duyarlı olduğu öne sürülmektedir. Erkeklerdeki bu yüksek duyarlılık seks kromozomları aracılığıyla geçiş gösterir. Bu genetik duyarlılık nöronal gelişimde bazı problemlerin ortaya çıkmasına sebep olurakşizofreninin ortaya çıkmasına neden olur (13).
2.6.8 Medeni durum
Hastanın medeni durumu incelendiğinde evlenmemiş olmak bir risk faktörü olarak değerlendirilebilir (13).
2.6.9 Stresli yaşam olayları
Akut şizofreni belirtilerinin başlamasından vede hastalığın nükslerinden önceki sürelerde, kişinin yaşadığı ağır stresli yaşam olaylarının varlığından söz edilmektedir. Stresli yaşam olayları, ailedeki sağlıksız duygu dışavurumu, madde kullanımı, kafa travmaları da risk etkenleri olarak değerlendirilip çalışmalar yapılmıştır (11, 13).
Gerek kişisel ve ailevi göç öyküsü olanlar gerek göç edenlerin ikinci kuşaklarında da şizofreni için önemli bir risk etkeni olarak değerlendirilmektedir. Ancak burada rol oynayan nedenler hala kesin olarak bilinmemektedir. Bazı yazarlar bu kişilerin zaten hastalanmaya başladıkları için belli bir yerde barınamayıp göç ettiklerini ileri sürerken, bazıları da hastalığa yatkınlığı olan kişilerde değişen çevrenin, sosyal eşitsizliği algılamanın, burada da kişileri etkileyen; yaşam zorlukları, enfeksiyonlar, madde kullanımı, toplumda yaşadıkları ırk ayrımcılığı gibi çevresel etkenlerin işe karıştığı öne sürülmektedir (11, 13).
Şehirlerde ve endüstriyel bölgelerde köylere göre şizofreni insidansı daha yüksektir. Sosyal ve ekonomik destek zayıflığı da şizofreni insidansını arttıran faktörlerden biridir (11, 13).
2.6.10 Bağışıklık sistemi
Şizofreni hastalarında, bağışıklık sistemiyle ilgili bazı değişiklikler görülmektedir. Bunların başlıcaları T hücresi interlökin-2 üretiminde azalma,lenfositlerin sayısında ve etkinliğinde azalma, nöronlara karşı anormal hücresel ve hümoral reaktivite ve beyin dokusuna karşı antikorların varlığıdır. Bu bulguların nörotoksik bir virüs enfeksiyonuna ya da endojen bir otoimmun hastalığa bağlı olabileceği düşünülmüştür (10).
2.6.11 Endokrin sistem
Şizofrenide endokrin sistem anormallikleri de bildirilmiştir. Şizofreni hastalarında deksametazon supresyon testine normallere oranla nonsuprese cevap ortaya çıktığı görülmüştür. Luteinizan hormon ve folikül uyarıcı hormon düzeylerinde azalma saptanmış, tirotropin salgılatıcı hormon ve gonadotropin hormon ile yapılan uyarılmaya karşı prolaktin ve büyüme hormonu yanıtlarında küntleşme bildirilmiştir. Apomorfine büyüme hormonu yanıtındada küntleşmiştir (10).
2.6.12 Genetik etkenler
Toplumsal ve biyolojik etkenlerin şizofrenideki rolü araştırılmış olup, bunların bir kısmı etyoloji konusundaki kuramlar için çıkış noktası olmuştur. Bunların başında genetik etkenler gelmektedir. Hasta bir akraba ile paylaşılan gen oranında şizofreni riskinin arttığını gösteren ailesel yükümlülük çalışmaları da yapılmıştır. Genetik çalışmalara göre şizofreni riskinin en sık monozigot ikizlerde gözlendiği bununla birlikte sırasıyla anne ve babanın her ikisininde şizofreni hastası olduğu çocuklarda, dizigot ikizlerde ve birinci derece akraba olanlarda artış olduğu görülmektedir (11, 13, 16).
Monozigot ikizlerde hastalık konkordansı %33-78 oranında değişirken, dizigot ikizlerde oran % 8-28 arasında değişir. Şizofrenlerin birinci derecede akrabalarında şizofreni gelişme riski normal kişilerin akrabalarına oranla 5 kat daha yüksektir. Hem anne hem babanın şizofren olduğu durumda, çocuklarda şizofreni gelişme riski % 40’dır (13).
Genetik etkenler hastalığın etyolojisinde önemli bir role sahiptir ancak şizofreninin belirti ve sonlanış biçimlerindeki çeşitlilik hastalığın oluş nedenini açıklamayı zorlaştırmaktadır. Kanıtlanmış biyokimyasal bir bozukluk olmadığı gibi şizofreniyi ortaya çıkaracak özgün bir stres kaynağı gösterilememiştir (10).
Ailede hastalığın sık görülmesi aynı çevresel etkenlere bağlı olabileceğinden, aile çalışmaları genetik yatkınlık açısından kesin kanıt olarak kabul edilmemektedir.
Şizofrenideki olası genetik geçişin, geleneksel otozomal dominant ya da resesif özelliklerle bilinen mendel tipi kalıtıma uymadığı bilinmektedir. Bununla birlikte belli kromozom bölgelerinde orta düzeyde etkisi olan genlerin varlığına ilişkin yineleyen bulgular elde edilmiştir. Moleküler genetik çalışmaları ışığında D3 ve 5-HT2A reseptörlerini kodlayan en az iki allelin varlığının şizofreniye yatkınlığı arttırdığı düşünülmektedir. Yapılan çalışmalar 22q11 bölgesinin etkisini ve 5. kromozom üzerindeki lokusun varlığını göstermektedir. X kromozomunun ve 18. Ve 19. kromozomların şizofreni ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir (10).
Bu bulgular şizofrenide genetik yatkınlığı düşündürmekle birlikte, tek ve çift yumurta ikizi çalışmalarında tek yumurta ikizlerinde konkordansın %100 olmaması genetik olmayan faktörlerin de şizofreni patogenezinde önemli rolleri olacağını ortaya koymaktadır. Şu ana dek şizofreni ile kesin nedensel ilişkisi olan bir gen tanımlanmamıştır (10).
2.6.13 Nöroanatomik değişiklikler
Şizofreni hastalarında nöroanotomik değişikliklerin saptanması hastalığın etyolojisinde bu değişikliklerin rol oynayabileceğini düşündürmüştür.En sık bildirilen nöroanatomik bulgu; sağlıklı kontrollere göre, lateral ve üçüncü ventriküllerde genişlemedir. Ayrıca sulkuslarda genişleme ve serebellumda atrofi de bildirilmektedir (10, 11, 36).
Manyetik rezonans görüntüleme ile yapılan çalışmalarda beynin frontal lob hacminde azalma bildirilmiştir. Bu bulgular degeneratif bir süreçten çok gelişimsel bir bozukluğun olduğunu düşündürmektedir. Daha sonra yapılan çalışmalarda talamus, amigdala, hipokampus, parahipokampus, medyal temporal lob, singulat girus ve üst temporal lob gibi bölgelerin hacminde azalma tespit edilmiştir (10, 11, 36).
Birçok çalışma şizofrenide toplam beyin dokusunda azalma ve beyin omurilik sıvısında artma olduğunu belirtmektedir. Kortikal gri cevherde genel bir azalma olduğu yinelenen bir bulgu iken, beyaz cevherde azalma saptayan çalışmalar da
vardır. Ayrıca şizofrenide gelişimsel bozukluklar arasında en sık bildirilen; büyük kavum septum pallusidum olması beyin görüntüleme yöntemleri yapılan çeşitli çalışmalar ile saptanmıştır. Korpus kallosumun bulunmaması da şizofrenide artmış oranda izlenmekte, gri cevher heterotopisi gibi nöron göçünde bozukluğu yansıtan bulgular da şizofrenide sık gözlenmektedir (10, 11, 36).
Şizofrenide işlevsel ve metabolik bozuklukları saptamak amacıyla Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT), fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme kullanılarak yapılan çalışmalarda; frontal bölge olan kan akımında ve glukoz metabolizmasında azalma olduğu gözlenmiştir (10, 11, 36).
2.6.14 Nörokimyasal değişiklikler
Şizofrenide dopaminerjik etkinlikte artış olduğunu iddia eden “dopamin varsayımı” şizofreni fizyopatolojisini açıklamaya çalışan en popüler varsayımlardan birisidir. Bu varsayım, dopamin sistemi üzerinden etki eden ilaçlarla ilgili gözlemlere dayanmaktadır (37).
Pek çok kanıt şizofreniden sorumlu olaylar zincirinde dopaminerjik aktivasyon artışının rolü olduğunu desteklemektedir. Ancak negatif ve bilişsel belirtilerin, dopaminerjik aktiviteyi azaltan antipsikotiklere yeterince yanıt vermemesi, hatta kimi zaman negatif belirtilerin şiddetlenmesine yol açması; bu varsayımı yetersiz hale getirmekte ve şizofrenide dopaminerjik aktivite artışında başka faktörlerin de rol oynadığını düşündürmektedir (37).
Fonksiyonel beyin görüntüleme çalışmaları negatif belirtilerin ve bilişsel işlev bozukluklarının prefrontal korteks işlevlerinde azalmayla ilişkili olabileceğini göstermiştir (37).
Dopamin varsayımına göre; mezensefalondan limbik sisteme uzanan dopaminerjik yolaklardaki aktivite artışı pozitif psikotik belirtilere, mezensefalondan prefrontal kortekse uzanan dopaminerjik yolaklardaki aktivite eksikliği ise negatif
belirtiler ve bilişsel bozukluğa neden olmaktadır (37).
Nörogelişimsel yaklaşıma uygun olan bir görüşe göre; prefrontal korteksteki dopaminerjik yetersizliği kompanse etmek üzere, işlevsel olarak ve yaygın bir şekilde limbik alanlarda dopaminerjik aktivite artmakta ve bu durum pozitif belirtilere neden olmaktadır (11, 38).
Günümüzde geliştirilen ilaçların yalnız dopaminerjik sisteme değil diğer nörotransmitter sistemlerine de etkisi olduğu görülmekte, dolayısıyla; şizofrenide Serotonin, Glutamat, Gama amino bütirik asit, Kolesistokinin, Asetilkolin gibi diğer nöromodülatörlerin de rolü olduğu ileri sürülmektedir. Nörotransmitter sistemleri aralarında karşılıklı etkileşimler vardır. Serotonin; merkezi sinir sisteminde basit bir diyet aminoasidi olan triptofandan sentezlenen bir nörotransmitterdir. Dopamin ile güçlü bir etkileşimi vardır ve dopamini inhibe eden düzenekleri ayarlamaktadır. Dopaminerjik nörotransmisyondaki bozukluklar araştırılırken, son zamanlarda yapılan çalışmalarda şizofrenide glutamaterjik disfonksiyon ve özellikle NMDA reseptör aracılı nöroiletim üzerinde durulmaktadır. Glutamat, merkezi sinir sisteminin başlıca eksitatör nörotransmitteridir. Diğer bir eksitatör esansiyel aminoasit olan Aspartat ile nörogelişim ve nörotoksisitede rol oynar. Glutamatın, dopamin ve diğer nörotransmisyon yolakları ile bağlantıları nedeniyle, şizofreni oluşumundaki olası rolü üzerinde durulmaktadır. Glutamat sinir sistemi gelişimi sırasında aksonların hedeflerine yönelmelerinde ve gerek genetik, gerek sinaptik, gerekse yapısal düzeylerdeki nöronal plastisitenin oluşumunda rol almaktadır. Şizofrenide beynin belirli bölgelerinde glutamaterjik nöronal iletim anomalileri olabileceği, NMDA reseptör düzeyinin düşmesi ve reseptör aktivitesinin azalması sonucu ortaya çıkan “azalmış glutamaterjik aktivite” ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür. NMDA reseptörlerinin olası rolü daha fazla vurgulanmakla beraber AMPA ve kainat reseptörlerinin ekspresyonlarından da söz edilmektedir (11, 39).
GABA ise merkezi sinir sisteminin ana inhibitör nörotransmitteridir. GABA nöronlarının dopaminerjik ve glutaminerjik nöronlar üzerine potent inhibitör etkisi olduğundan, prefrontal korteksteki GABA’erjik değişikliklerin şizofrenide rolü olabileceği düşünülmektedir (13, 37).
Bu veriler ışığında sonuç olarak, şizofreninin risk faktörlerinin incelenmesinde en az dört ana elemanın birbiriyle bütünleştirilmesi gerekir:
a) bir hastalığın ekspresyonuna genetik yatkınlık, b) bireyin yaşam olayları, stres etkenleri,
c) bireyin kişiliği, başa çıkma becerileri ve çevresinin ona sunduğu sosyal destek,
d) birey ve genomu üzerine etkili olan, virüsler, toksinler ve çeşitli hastalıklar dahil olmak üzere diğer çevresel etkenler (13, 37).
2.7 Nörogelişimsel ve Nörodegeneratif Varsayımlar
Bu hastalık oldukça karmaşık bir sendrom olup, ortaya çıkmasında birden fazla etyolojik etkenin rol oynadığı düşünülmektedir. Hastalığın nasıl ortaya çıktığını anlama konusu önemlidir. Genel olarak kabul gören varsayıma (iki vuruş varsayımı) göre; gelişimin erken dönemlerinde genetik yada çevresel etkenlerle beyin gelişimi bozulmakta, bu bozukluk uzun dönemde hassasiyet ya da yatkınlık yaratmakta ve yaşamın daha sonraki dönemlerinde kişiyi etkileyen biyolojik ya da psikolojik nitelikli olay ya da olaylar şizofreni belirtilerini ortaya çıkmaktadır (11; 40).
Şizofreni oluşumunda nörogelişimsel, nörodegeneratif ve karma varsayım olmak üzere 3 genel varsayımdan söz edilmektedir (11).
2.7.1 Nörogelişimsel varsayım
Nörogelişimsel varsayıma göre; şizofreninin beynin gelişimi sırasında oluşmaya başlayan bir bozukluk olduğu ileri sürülmektedir. Bu konuda özellikle frontal, parietal, temporal ve limbik korteks arasında anormal bağlantılara yol açan “anormal beyin gelişimi” üzerinde durulmaktadır (11, 13, 38).
Başlangıçta oluşan bir lezyonun ilerleyen süreçlerde beynin matürasyonunu etkileyip değiştirerek, daha ileri yaşlarda hastalığın çıkmasına olanak sağladığı ileri sürülmektedir. Hamileliğin, özellikle 2. trimesteri gibi erken dönemlerinde ortaya çıkan bazı patolojik süreçlerin bu konuda önemli rol oynadıkları düşünülmektedir. Zira nöronların diğer nöronlarla bağlantıyı sağlamak üzere göç etmeleri gibi pek çok etken, bu dönemde beyin gelişimini etkileyip, işlevsel nöronal ağ oluşumunu engelleyebilmektedir (11, 13, 38).
Gebelikte nörogenezis sırasında genç nöron adacıkları, korteksi oluşturmak üzere içten dışa, kortekse doğru göç ederler. Her nöron tabakası kendinden öncekini geçerek yeni katmanlar oluşturur. Katmanlardaki nöronlar birbirleriyle sinaptik bağlantılar kurarak “nöronal devreler” oluştururlar. Şizofrenisi olan hastalarda, özelikle prefrontal korteksin oluşumu sırasında bu göçte bir yetersizlik olduğu ve bu nedenle kortikal bölgeye ulaşması gereken ama ulaşmayan nöronların, daha derin katmanlarda takılarak yoğunlaştığı ya da esas yerlerinin çok yakınlarına kadar gidip, buradaki komşu nöronlarla gerekli optimal ilişkiyi gerçekleştiremeyen yetersiz bağlantılar kurdukları öne sürülmektedir. Bunlarla ilişkili olarak, nöronların olmamaları gereken yerlere gitmeleri sonucunda izlenenen ektopik gri cevher olgusuna şizofrenisi olanlarda daha sık rastlandığı bildirilmektedir (11, 41).
Gerek doğum öncesi gerekse doğum sonrası beynin nörogelişimsel sürecindeki anormallik ve defektlerin, belli bir sessiz dönem geçtikten sonra, ergenlik ya da genç erişkinlik yaşlarında dopamine aşırı duyarlılık gelişmesi yada prefrontal korteksteki bozulmuş dopamin işlevinin subkortikal dopamin aktivasyonunu arttırması gibi patolojik nöronal olayları harekete geçirerek şizofrenik bir sendromun ortaya çıkmasına yol açabileceği düşünülmektedir (11, 14, 42).
Bu geç aktivasyon hayvan deneylerinde de ortaya koyulmuştur. Örneğin hipokampus bölgesinde harabiyet oluşturulan deney hayvanlarında, sessiz geçen bir süreyi takiben, hiperaktivite ve stresli uyarana artmış yanıt gibi patolojiler izlenmektedir (11, 14, 42).
Öncül dönemin başlangıcından, şizofreninin ilk belirtilerinin ortaya çıktığı zamana kadar geçen sürede, patolojik bir sürecin hipokampus hacminde azalmaya neden olabileceği ve yine şizofreni için riskli bireylerde, genetik kontrol altında tutulan mezotemporal ve frontal bölgelerin hacmini etkileyen bir sürecin hastalığın ortaya çıkışından sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir. Özellikle de limbik ve prefrontal korteks ile bunların bağlantılarını içeren kortikal gelişim anomalilerinin nörolojik gelişme bozukluklarına ya da anormal beyin gelişimine neden olabilecekleri ileri sürülmektedir (11, 14, 42).
Şizofrenisi olanların kortekslerinde izlenen korteks hacmindeki azalmaların; nöron kaybını yansıtmadığı, olasılıkla küçülmüş nöropil ya da nöron boyutlarına eşlik ettiği ileri sürülmektedir. Bu da; şizofreni hastalarında nöron sayısında azalma olmaksızın, sinaptik bağlantıların sayısındaki azalmadan yani sinaptik budanmadan söz eden çalışmalarla paralellik göstermektedir (11, 14, 42).
Degeneratif değişiklerin aksine nörogelişimsel varsayıma göre; nöronal gelişimin erken dönemlerinde, genetik ve erken gelişimsel etkenlerin bir araya gelmesiyle beyin hasarı oluşmakta, beynin normal olgunlaşma süreci bozulmakta ve nöron gelişimi olumsuz etkilenmektedir (11, 14, 42).
Bu etki, hücre çoğalması, farklılaşması, hücre göçü, sinaptik budanma ve programlı hücre ölümü aşamalarında olabilir. Sinir sisteminin gelişimiyle birlikte tüm bu etkiler sonucunda ortaya çıkabilecek sinyal iletimi ve nöron devrelerindeki bozulmaların, şizofreni belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açtığı düşünülmektedir (11, 14, 42).
Şizofreni hastalarının çocukluk öykülerinde anormal nörolojik ve davranışsal bulgular olması, doğumda obstetrik komplikasyonların sıklığının yüksek olması, şizofrenisi olan hastalarda şizofreni riskiyle ilişkili görünen bazı beyin yapılarında izlenen farklılıklar, ölüm sonrası çalışmalarda gliozis gibi nörodejenerasyona ilişkin bulguların yokluğu nörogelişimsel modeli desteklemektedir (11, 14, 42).
2.7.2 Nörodejeneratif varsayım
Nörodejeneratif varsayıma göre; hastalığın etyolojisinde kronik ve ilerleyici yıkım rol oynamaktadır. Şizofrenide ilerleyici nitelik gösteren nörodejeneratif hastalıkların bazı özelliklerinin bulunduğu düşünülmektedir. Birçok hastada hastalık başladıktan sonra klinik olarak kötüleşme görülür. Zaman içinde bilişsel ve sosyal yıkım izlenen hastalar yanında bu bulguların görülmediği hastalar da mevcuttur (11, 43).
Şizofreninin başlangıcı ile 4 sene sonraki bulguların karşılaştırıldığı bir çalışmada frontotemporal kortikal gri cevher azalması yada lateral ventriküllerde genişleme gibi anormalliklerin gitgide arttığı bildirilmiş ve bu bulgular şizofreninin progresif olarak ilerleyen bir süreç olduğu şeklinde yorumlanmıştır (11, 43).
Yine bazı çalışmalar sonucunda kronik şizofrenili hastalarda izlenen beyin yapılarında hacim azalması gibi anatomik değişikliklerin, ilk epizod şizofrenilerde izlenmediği vurgulanmaktadır (11, 44). Bazı araştırmacılar ise, şizofrenililerin korteks gri cevherlerinde ilerleyen azalma bulduklarından bahsetmişler ve negatif bulgularla gliozis ve apoptozis arasındaki ilişkiyi vurgulamışlardır.
Nörodejeneratif bir sürecin aleyhine olan en önemli bulgu ise dejenerasyonun ifadesi olan gliozisin MR’da şizofreni hastalarının beyinlerinde saptanamamasıdır (14).
2.7.3 Karma varsayım
Yaşamın erken evresinde tamamlanan, ancak hastalık başlayana kadar belirti göstermeyen, hastalık ortaya çıktıktan sonra giderek kötüleşmesine yol açan böyle bir klinik tablonun, sadece nörogelişimsel yada nörodejeneratif bir süreçle açıklanması zordur. Bu nedenle şizofrenide hem nörogelişimsel hem nörodejeneratif süreçlerin varolabileceği öne sürülmektedir (11, 45, 46).
Kişide nörogelişimsel bir defekt mevcut olması halinde, hastalığın ortaya çıkacağı döneme kadar sağlıklı alanlar bu durumu kompanse edebilir. Bu defekt normal gelişimsel olaylarla, yani ikinci bir patoloji gerçekleşmeden ya da tetiği çeken bir durumla, mesela adölesan dönemde sinaptik düzenlenme sürecinde ya da çevresel etkenlerle etkileşerek hastalığı başlatıyor olabilir (11, 45, 46).
2.8 Kognitif Fonksiyonlar
Kognitif fonksiyonlar bilinç, dikkat, oryantasyon, algı, bellek, yürütücü işlevler, dil, yargılama ve iç görü şeklinde ayrı başlıklara ayrılmaktadır. Son yıllardaki teknolojik gelişimler özellikle moleküler düzeydeki bilgi birikimi kognitif işlevlerin fizyopatolojisinin aydınlatılmasına katkılar sağlamıştır. Bilişsel işlevler bir bütünlük içinde ele alınmalıdır. Bu işlevlerin ilk adımı olan algının başlaması ve tamamlanması için bilincin açık olması gerekmektedir. Algının bir sonraki aşaması ise alınan bilginin işlenmesi ve belleğe yerleştirilmesidir. Bu süreçte başta talamus olmak üzere subkortikal bölgelerdeki sinaptik etkileşimin rolü büyüktür. Uyarım sürdüğünde hücre içine alınan aminoasitlerden protein sentez edilerek bilgi saklanmaktadır. Bu sistemik aktivasyonun sürdürülmesinde başta asetilkolin ve norepinefrin olmak üzere çeşitli nörotransmitterler rol oynamaktadır (47).
Biliş, duyum ve algılardan gelen veriler üzerinde plan ve stratejiler uygulanarak elde edilen dil, problem çözme ve düşünme gibi bir hayli karmaşık süreçlere verilen addır. Bilgi işleme; bilginin duyumsanıp algılanması, seçilmesi, özümsenerek kodlanması (encoding), depolanması (Storage), geri çağırılması (retrieval) ve davranışın oluşturulması işlemlerini kapsar (48).
2.8.1 Bilinç
Bilinç bireyin kendisinden ve çevresinden haberdar olma durumudur. Nörolojik açıdan bilinçlilik durumundan başka bilincin içeriği de önemlidir. Bilincin
talamus aktivitesine dayanmaktadır. Zira bu yapıların lezyonu bilinçlilik durumuna dokunmadan içeriğini değiştirirler. Oysa beyin sapında yer alan retiküler aktivatör sistem (RAS) doğrudan doğruya bilinci etkilemektedir. RAS uyku-uyanıklılık ve komaların oluşumunda rol oynayan başlıca anatomik bölgedir. Bilinçle ilgili en önemli nörotransmitter asetilkolindir (47).
2.8.2 Oryantasyon
Kişinin bulunduğu yeri, çevresini, zamanı ve kendisiyle ilgili durumları gerçeğe uygun bir biçimde değerlendirme, farkına varma, uzaydaki konumunu belirleyebilme yeteneğidir. Oryantasyon yetisi zaman, yer ve kimlik olmak üzere üç bölümde incelenir. Oryantasyonu normal bir insan o anda nerede bulunduğunu, saati, günü, haftayı, ayı, mevsimi, yılı ve kendisinin ne durumda olduğunu belirtecektir. Bu bilgilerde eksiklikler, yanılmalar, gerçeğe uygun olmayan cevaplar alınıyorsa o kişinin oryantasyonunda bozukluklar olduğu kanısına varılır. Deliryum ve demansı bulunan hastalarda oryantasyon bozulabilir. Öncelikle zamana daha sonra yere karşı oryantasyon bozulur. Kişiye oryantasyonun bozulması nadir olup, bu durum çok ağır olgularda ortaya çıkar (47, 49).
2.8.3 Bellek
Bellek terimi geçmiş 'deneyimlerin anımsanması ile ilgili çeşitli faktörleri içerir. Bellek, bir uyaranın algılanması ile onun yeniden anımsanması arasında gerçekleşen özgün fizyolojik Ve psikolojik süreçlere dayanır. Algılama, dikkat, emosyonel durum, uyaranın içeriği Ve süresi gibi bazı faktörlere bağlıdır. Hatırlama ve tekrar ortaya çıkarma, bilince çıkarma Ve sözel olarak ifade etme yeteneğinin göstergesidir (50).
Bilgi işleme sürecinde ilk olarak uyaran ya da bilgi duyu organları yoluyla merkezi sinir sistemine ulaşır. Daha sonra bu bilgi tanımlanır ve ilişkilendirilir yani kodlanır. Kodlanan bilgi daha sonra kullanılmak amacıyla depolanır. Bu kodlama ve depolama süreci bellek işlevleri olarak tanımlanabilir (51).
Bellek, çeşitli yazarlar tarafından farklı özelliklerine göre sınıflandırılır. Belleğin zamansal değerlere göre sınıflandırılması genel kabul görmüştür ancak içeriğe dayalı ayırım üzerinde fikir birliği sağlanamamıştır. Zamansal sınıflama, 19. yüzyıl sonlarında Hering, Ebbimglıaus ve ardından Atkinson ve Shiffrin tarafından yapılmış ve çok kısa süreli (anlık), kısa süreli (çalışma belleği) ve uzun süreli bellek olarak üç grup tanımlanmıştır. Sonradan duysal bellek, yani duysal kanallardaki girdiye dayanan bilginin milisaniyeler içinde depolanması da sınıflamaya eklenmiştir (51).
Bellek içeriğine göre, kabaca ikiye ayrılabilir: 1. Açık (explicit, ifade edilen, declarative) bellek
2. Örtük (implicit, ifade edilemeyen, non-declarative) bellek.
Açık bellek, kabaca “bilgi” ile örtük bellek ise “beceriler” ile ilgilidir. Açık bellek, bireyin bilgiyi edinme ve anımsama sürecinin farkında olduğunu belirten bir terimdir; insanlar, yerler, şeyler hakkıda gerçek bilgi ve bunların ne anlama geldiğini bilmeyi anlatır. Örtük bellek, bireyin bilgiyi edinme sürecinin, hatta böyle bir bilgiye sahip olduğunun bile farkında olmaması anlamındadır. Epizodik (olaysal) bellek, kişisel bilgiler ve olaylara ait, sözel olmayan bilgiler içerir ve aktif olarak anımsanır; semantik (anlamsal) bellek ise sözel ve genel gerçeklerle ilgili bilgiler içerir ve bilinir. Kısa süreli bellek ya da çalışına belleği, parietal korteks ve PFK’nin özellikle arka-yan bölümü (dorsolateral PFK) ile ilgili olup, bu alanlar bilgiyi güncel tutan yapılardır. Bilginin kodlanması ve pekiştirilmesi limbik sistemle, depolanması beyin korteksiyle, bilginin geri çağrılması ise prefrontotemporopolar ağ ile ilişkilidir (51).
2.8.4 Yürütücü işlevler
Yürütücü işlevler ise kişinin planlama, amaçlı etkinlikleri yürütebilme ve bu amaçlı davranışlarda etkin performans gösterebilme yetisini gösterir (52). Bu işlevleri başarı ile gerçekleştirebilmek için dış dünyayı sürekli olarak gözlemlemek, gerekli olan bilgilere dikkati yönlendirebilmek, uzun dönemli bellekten ilişkili bilgiyi
çağırabilmek, alınan bilgileri birleştirebilmek, işleyebilmek ve uygun yanıtı ortaya çıkarabilmek gerekir. Bu işlevlerin tümüne yürütücü işlevler adı verilmektedir (53).
Yürütücü kontrolün merkezi prefontal korteks olmakla birlikte, yürütücü işlevlerin altında yatan devre çok sayıda subkortikal çekirdeği de içermektedir (53). Yürütücü işlevlerin uygun şekilde işlev görebilmesi için PFK ve subkortikal çekirdekleri içine alan doğrudan ve dolaylı yolakların bir denge içinde çalışıyor olması gerekmektedir. Doğrudan yolak dorsolateral prefrontal korteks’ten (DLPFK) çıkıp kaudat çekirdeğe, oradan globus pallidusun internal kısmı substansia nigranın pars retikulatasına gider ve oradan talamusun mediadorsal kısmından DLPFK’e geri döner. Dolaylı yolak ise sırası ile kaudat, dış globus pallidus, subtalamik çekirdek, internal globus pallidus/substansia nigra pars retikulata ve mediodorsal talamusa uğrar ve kortekse geri döner (53).
2.8.5 Görsel uzamsal süreçler
Görsel-uzamsal süreçler; görselleştirme, yöneliım, görsel-uzamsal tarama, tepki hızı, aceleci tepkilerin ketlenmesi ve görsel uzamsal dikkati içermektedir. Sağ hemisferin özellikle sağ parietal lobun hasarı sonucunda görsel-uzamsal işlevlerde yetersizlikler oluşmaktadır. Primat görme sisteminde nesnel algılama ve görsel uzamsal algılamaya eşlik eden iki işlevsel yol bulunmaktadır. Bunlar, her ikisi de primer görme korteksinden başlayan oksipitotemporal (Ventral) yolak ve oksipitoparietal (dorsal) yolaktır. Dorsal yol nesnenin “nerede” olduğuyla, ventral yol ise nesnenin “ne” olduğuyla ilgilidir. “Ne” ve “nerede” bilgisi birlikte kullanılmaktadır ve bu birleştirici işlevi prefrontal korteks üstlenmiştir (48).
Görsel-Uzamsal Tarama: Görsel-uzamsal tarama, mekandaki görsel
uyarıcının aranması, taranması ve bulunması davranışlarını içermektedir (54). Görsel-uzamsal tarama görsel uzamsal süreçlerin motor bileşenini vurgulamakta olup frontal göz alanlarının aktivasyonu ile ortaya çıkmaktadır (48, 55).
Tepki Hızı: Uyarıcı maddeleri hızlı olarak algılama yeteneğini, tarama
yeterliliğini ve hızlı tepkide bulunma yeteneğini ifade eder. Uyarıcı özelliklerinin benzediği koşullarda tarama süresi şaşırtıcı uyarıcının sayısının artmasına paralel olarak uzamaktadır (48).
Görsel-Uzamsal Dikkat: Görme sistemi görme alanı içerisinde bulunan
birçok nesneyi algılamakla birlikte görme sisteminin bilgi algılama kapasitesi sınırlıdır. Görme sistemi, görme alanı içerisinde bulunan birden fazla nesneye yada uyarıcıya dikkat etmek için rekabete girmektedir ve görsel seçici dikkat hangi nesneye dikkat edileceğini belirlemektedir. Görsel-uzamsal algılama görevlerinde başarılı bir performans sergileyebilmek için, hedef uyarıcının şaşırtıcı uyarıcılardan ayırt edilmesi yani dikkatin hedef uyarıcıya odaklanması (odaklanmış dikkat) ve bunun görev boyunca sürdürülmesi (sürdürülen dikkat) gerekmektedir (48). uzamsal dikkat beyindeki farklı alanların iş birliğiyle ortaya çıkmaktadır. Görsel-uzamsal dikkatin bilinen en yaygın patolojisi görsel-Görsel-uzamsal ihmal sendromudur. Görsel uzamsal ihmal, beyin hasarının karşıt yarı alanında bulunan görsel uyarıcılara tepkide bulunmama yada hatalı tepki verme eğilimini ifade etmektedir (56).
Ataklık: görsel uzaysal algılama görevlerinde deneklerin hedef uyarıcıyı
doğru olarak algılamadan benzer uyarıcılara tepkide bulunması, yani aceleci tepkilerin ketlenememesi bir kişilik özelliği olan ataklık olarak değerlendirilmektedir. Ataklığın görsel uzaysal süreçler üzerinde olumsuz etkisi bulunmaktadır (54, 57, 58).
2.8.6 Dikkat
Dikkat, bireyin duyu organları aracılığıyla ulaşabildiği ve bu yolla farkında olduğu fenomenal çevresinde meydana gelen uyarıcılara zihinsel alıcılarını yönlendirmesi durumu olarak tanımlanabilir (59, 60).
Dikkat; odaklanma, sürdürülme ve yönelim (orientation) tepkisi olmak üzere üç temel bileşenden oluşur. Dikkat, odak ve bilgi işleme akışını kontrol eden bir süreçtir.
Seçici dikkat; dikkatin bir yönünün dışsal uyaran ya da içsel ruhsal temsiller üzerine odaklanmasıdır.
Sürdürülen dikkat (sustained attention); sürdürülen dikkat yeteneği “vijilans” olarak adlandırılır ve birkaç dakikalık bir periyottan l saate kadar uzanan uyanıklık ve konsantrasyon gerektiren görevler ile test edilebilir (61).
2.8.7 Algı
Dış ve iç uyaranların farkına varılıp, alınıp değerlendirilmesidir. Yaşadığımız dünya ile ilişkilerimizin temelini algılarımız oluşturmaktadır. Algı normalde objeden gelen etkinin beş duyu organında tenbih yaşatması, duyu organından kalkan iletim yollarıyla beyindeki her duyuya özel bölgelere varması ve oralarda oluşan sembollerin önceki bilgilerle birleşerek bir anlam kazanması yoluyla oluşmaktadır. Bellek, dikkat gibi kognitif fonksiyonlarla birlikte işlev görmektedir. Algı bozuklukları organik ve psişik kökenli olabilmektedir (47).
2.8.8 Yargılama ve içgörü
Kognitif fonksiyonların en üst öğesi olan yargılama; olayları ve fikirleri birbiriyle kıyaslayarak ilişkilerini anlama, onlardan doğru ve gerçeğe uygun sonuçlar çıkarma yeteneğidir. Yargılama objektif ve subjektif yargılama alanları şeklinde incelenmektedir. Objektif yargılama kişinin dış çevrede olup bitenleri doğru olarak kavrayabilmesidir. Subjektif yargılamaya içgörüde denilmektedir, kişinin kendi gözlemini yapabilmesi, kendisini anlaması olarak tanımlanmaktadır. Zeka geriliklerinde, ağır depresyonda, şizofreni, mani, delüzyonel bozukluklarda ve çeşitli organik ruhsal tepkilerde yargılama bozmaktadır (47).
2.8.9 Şizofrenide Gözlenen Bilişsel Bozukluklar
Uygulanan çok sayıda ve değişken nöropsikolojik testlerde, hastaların klinik karakteristiklerine, ilaç tedavilerine ilişkin birkaç metodolojik sorunun varlığına rağmen ortaya çıkan bilişsel defisitlerin tutarlı bir kalıba sahip olduğu görünmektedir. Şizofrenide bilişsel bozukluklar dikkat, bellek ve yönetici işlevler olmak üzere kabaca üç gruba ayrılabilir (62). Bunların beynin farklı anatomik bölgelerinden kaynaklanması, şizofrenideki beyin işlevi bozukluğunun bölgesel değil, yaygın olduğu izlenimini vermektedir (63, 64).
Şizofrenide yürütücü işlevler, dikkat, algısal/motor işlemleme, vijilans (dikkati sürdürme), sözel öğrenme ve bellek, sözel ve uzamsal çalışma bellek, sözel akıcılık gibi bilişsel işlevlerin özgün alanlarında yaygın bozukluk olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir (65, 66). Böylesi yaygın bilişsel bozukluğun şizofrenide kortiko-serebellar-talamik-kortikal döngüleri içine alan bir etkilenmenin göstergesi olabileceği bildirilmiştir (67).
Bazı çalışmalarda bellek bozukluğu dikkatteki bozulmaya bağlansada, bellek bozukluğu, dikkate gereksinim derecesi farklı olan durumlarda da görüldüğünden, bellek bozukluğu dikkat yetersizliğine bağlanamaz. Bu nedenle şizofreni hastalarında, dikkat ve bellek yetersizlikleri birbirinden nispeten bağımsızdır (62, 68).
Şizofrenide görülen nöropsikolojik bozulmanın spesifik grupları (69)
1. Devamlı dikkat, dikkati sürdürme, dikkati odaklamanın olmaması 2. Bellek (tanıma, geri çağırma, sözel ve görsel bilgiyi kaydedememe) 3. Çalışma belleği (bilişsel olarak işlenen bilgilerin geçici saklanması)
4. Yürütücü işlevler (karmaşık, amaca yönelik davranışlar için gerekli bilişsel işlevler, çevresel değişikliklere ve ihtiyaçlara göre adaptasyon, beklenti, amaç seçimi, alternatifleri öz önünde bulundurma, planlama, esneklik, kendini izleme ve kendinin farkındalığı)
