T.C.
SELÇUK ÜNİVERSİTESİ MERAM TIP FAKÜLTESİ
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI Prof. Dr. Mehmet ÇOLAKOĞLU
ANABİLİM DALI BAŞKANI
IVF TEDAVİSİNE ALINAN VE GNRH ANALOĞU İLE LONG PROTOKOL UYGULANAN KONTROLLU OVARYAN HİPERSTİMÜLASYON SİKLUSLARINDA REKOMBİNANT FSH’A SUBOPTİMAL CEVAP VERİP,
REKOMBİNANT LH EKLENEN HASTALARIN IVF SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Fatma YAZICI YILMAZ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Mehmet ÇOLAKOĞLU
KONYA 2011
ĠÇĠNDEKĠLER Sayfa İçindekiler 1 Kısaltmalar 2 Tablolar-Şekiller-Grafikler 3 1. GİRİŞ VE AMAÇ 4 2. GENEL BİLGİLER 7 2.1. İnfetilite 7
2.1.1. İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi 8
2.1.2. İnfertilite Nedenleri 17
2.1.3. Yardımcı Üreme Teknikleri 27
2.1.3.1. Intrauterin İnseminasyon 27
2.1.3.2. İn Vitro Fertilizasyon 28
2.1.3.3. Ovaryan Hiperstimülasyon Sendromu 38
2.2. Menstrüel Siklus 38
2.3. Menstrüel Sikluta FSH ve LH’ ın Etkileri 40
3. GEREÇ VE YÖNTEM 42 4. BULGULAR 46 5. TARTIŞMA 53 6. SONUÇ 60 7. ÖZET 61 8. ABSTRACT 62 9. KAYNAKLAR 63 10. TEŞEKKÜR 78
KISALTMALAR
AMH: Antimüllerian Hormon
DHEAS-S: Dihidroepiandrostenedion Sülfat
E2: Estradiol
ET: Embriyo Transferi
FSH: Follikül Stimülan Hormon
GIFT: Gamet intrafallopian transferi
GnRH: Gonadotropin Releasing Hormon
GnRH-a: Gonadotropin Releasing Hormon Analogları
hCG: Human Koryonik Gonadotropin
HMG: Human Menopozal Gonadotropin
HSG: Histerosalpingografi
ICSI: İntrastoplazmik Sperm Enjeksiyonu
IM: İntramuskuler
IUI: İntrauterin İnseminasyon
IVF: İn Vitro Fertilizasyon
KOH: Kontrollü Ovarian Hiperstimülasyon
LH: Luteinizan Hormon
MAR: Mixed antiglobulin reaction MII Oosit: Metafaz 2 oosit
MESA: Mikroepididimal sperm aspirasyonu
MPA: Medroksi Progesteron Asetat
OHSS: Ovarian Hiperstimülasyon Sendromu
OPU: Oosit Pick Up
PKO: Polikistik Over
PKOS: Polikistik Over Sendromu
PGT: Preimplantasyon Genetik Tanı
r-FSH: Rekombinant Follikül Stimülan Hormon r-LH: Rekombinant Luteinizan Hormon TESA: Testiküler sperm aspirasyon TPMS: Total Progresif Motil Sperm
TSH: Troid Stimülan Hormon
uFSH: Üriner folliküler stimulan hormon
USG: Ultrasonografi
UP: Üriner proteinler
VKİ: Vücut kitle indeksi
TABLOLAR-ġEKĠLLER-GRAFĠKLER
Sayfa
Tablo 1: Semen Analizi Referans Değerleri (WHO) 15
Tablo 2: Sperm Terminolojisi 16
Tablo 3: Spermlerin Motilitesi 16
Tablo 4: Anovulatuar Hastalıkların Sınıflandırılması (WHO Sınıflaması ) 21 Tablo 5: İnfertil Çiftlerin Ortalama Siklus Başına Gebelik Oranları 27 Tablo 6: GnRH analoğu çeşitleri ve standart, minidoz ve ultraminidoz 30 için önerilen dozlar
Tablo 7: Oosit Maturasyonunun Değerlendirmesi 34
Tablo 8: Genel Embriyo Değerlendirmesi 35
Tablo 9: Hastaların demografik özellikleri, laboratuar bulguları ve IVF 47 endikasyonları
Tablo 10: Hastaların siklus sonuçları 51
Tablo 11: Hastaların transfer edilen embriyo sayıları ve oranları, 52 transfer gününe göre dağılımları
ġekil 1: Menstrüel siklus şematik gösterimi 39
Grafik 1: Grafik 1: Gruplar arası implantasyon, gebelik (hCG pozitifliği), 52 klinik gebelik ve devam eden gebelik oranları
1. GĠRĠġ VE AMAÇ
İnfertilite, çiftlerin en az bir yıl süreyle hiçbir kontrasepsiyon (korunma) yöntemi kullanmaksızın, düzenli cinsel ilişkide bulunmalarına rağmen çocuk sahibi olamaması durumudur. Sağlıklı çiftlerin yaklaşık % 85- 90’ nında ilk bir yıl içerisinde gebelik gerçekleşmektedir. Üreme çağındaki çiftlerin % 10-15’i infertildir. Primer infertilite daha önce hiç gebelik oluşmamasını tanımlarken, sekonder infertilite daha önce gebelik oluşması ancak korunmasız ilişkiye rağmen yeni bir gebeliğin olmaması durumudur. Otuzlu yaşların sonundaki kadınlarda infertilite görülme oranı % 25’e ulaşırken, 40 yaşından sonra fertilitede azalma daha hızlı olur (1). İnfertilite tedavisindeki bilimsel ve teknolojik gelişmeler başarı oranlarının giderek artmasını sağlamıştır.
Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT= Assisted Reproductive Technology, ART) insan üreme hücrelerinin (oosit ve sperm) vücut dışında fertilizasyonu ile embriyo elde edilmesini sağlayan yöntemlerin tümünü kapsar. Çiftlerin çocuk sahibi olabilme rüyalarını gerçekleştirmede gelişen bu teknolojiler önemli rol oynamaktadır.
Yardımcı üreme teknikleri; IUI (İntrauterin İnsemination), IVF (İn Vitro Fertilization), GIFT (Gamete Intrafallopian Transfer), ZIFT (Zygote Intrafallopian Transfer), PZD (Partial Zona Dissection), SUZI (Subzonal Insemination), TET (Tubal Embriyo Transfer) ve POST (Peritoneal Oocyte and Sperm Transfer) gibi geliştirilmiş değişik yöntemleri içerir. İlk ve hala en sık kullanılan yöntem, IVF (In Vitro Fertilization) dir. Diğer yöntemler daha invaziv olup artık günümüzde kullanım alanları azalmaktadır. Ek olarak spermin elde edilme tekniği ve sperm enjeksiyonu şimdi YÜT’nin bir başka komponentidir. Tek spermin oosit stoplazması içine enjeksiyonu, ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection ); testislerden sperm aspirasyonu, TESA; testislerden sperm ekstraksiyonu, TESE; mikrocerrahi ile epididimal sperm aspirasyonu, MESA; yardımlı embriyo tutunma tekniği (assisted hatching) ve preimplantasyon genetik tanı (PGT) geliştirilen diğer teknolojilerdir. IVF, eksojen gonadotropinler kullanılarak yapılan kontrollü ovaryan hiperstimulasyon (KOH) ile başlar. Sonrasında gelişen folliküller transvajinal ultrasonografi eşliğinde toplanır. Folliküllerden elde edilen oositler laboratuvar ortamında eşten alınan uygun spermler ile fertilize edilir. İşlem sonucunda elde edilen embriyolar transservikal yoldan anne adayının uterusuna transfer edilir. Bugün itibariyle tüm dünyada yaklaşık 3 milyon çocuk yardımcı üreme teknikleri kullanılarak dünyaya gelmiştir (2).
Yardımcı üreme tekniklerinin tarihsel gelişimini inceleyecek olursak; ilk embriyo transferi çalışmaları 1890’larda yapılan tavşan deneyleriyle başlamıştır. 1949’dan itibaren
çiftlik hayvanlarında embriyo transferi çalışmaları yapılmış, hayvanların genetik potansiyellerinin arttırılması düşünülmüştür. Bugün, bu amaçla in vitro fertilizasyon dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Spermin, fertilizasyon yeteneği için önce dişi genital organlarında kapasitasyon safhasını geçirmesi gerektiği anlaşıldıktan sonra tavşanlarda ilk in vitro fertilizasyon yapılmıştır. 1969’un sonlarında Dr. Edwards ve arkadaşları, insan oositleriyle ilk başarılı in vitro fertilizasyonu gerçekleştirdiklerini açıklamışlardır. İlk IVF gebeliği 1976 yılında fizyolog Dr. Edwars ve jinekolog Dr. Steptoe tarafından gerçekleştirilen gebeliktir. Ancak oluşan gebeliğin ektopik gebelik olması talihsizliktir. Nihayet yaklaşık 21 yıl önce, Cambridge’de 1978 yılında yine Dr. Edwards ve Dr. Steptoe tarafından in vitro fertilizasyon yöntemiyle intrauterin bir gebelik sağlanmış, Louise Brown adında sağlıklı bir bebek dünyaya gelmiştir. Zamanla IVF tedavisinin GIFT, ZIFT, TET, ICSI gibi çeşitli modifikasyonları ortaya çıkmış, uygun hastalarda kullanıma girmiştir. 1983’de Dr. Trounson ve arkadaşları tarafından ilk kez donör oosit ve dondurulmuş embriyo kullanımıyla gebelik ve sonucunda doğum elde edilmiş, 1984’de ilk GIFT bebeği (Asch ve ark.) ve 1986’da (Devroey ve ark.) ilk ZIFT bebeği dünyaya gelmiştir.
Prof.Dr. Erol TAVMERGEN ve ark. Ege Üniveristesi’nde 1988 yılında Türkiye’nin ilk tüp bebek merkezini açmaları ve çalışmalarının 18 Nisan 1989 tarihinde aynı merkezde Türkiye’nin ilk tüp bebeğinin dünyaya gelmesini sağlaması ile ülkemizde bu teknoloji hızla ilerlemiştir. Tek hücreden organizmaya giden yolda karşımıza pek çok engel çıkmaktadır. Günümüzde yapılan çalışmalar, yardımcı üreme teknikleri ile oluşturulan gebeliklerin ve canlı doğumların oranlarını yükseltmeye yöneliktir. Tüm basamaklarda tekniğe uygun işlem yapılmasına rağmen gebelik elde edilemeyen ve nedeni açıklanamayan vakalar vardır. Ancak gelişen teknoloji bize az da olsa bazı şansların kapısını açmıştır. Yapılan her yeni çalışma hala karanlık birçok yüzü bulunan infertilite sistemini anlamamız için bizlere ışık tutmaktadır. Tüm çalışmalar bilinmeyeni ortaya çıkarmaya ve açıklamaya yöneliktir. Bu alandaki her yeni çalışma implantasyon ve gebelik oranlarını arttırmayı amaçlar.
Gonadotropinlerin kullanıma girdiğinden bu yana geçen 4 dekatta ovulasyon indüksiyonu alanında çok hızlı gelişmeler olmuştur. İlaç araştırmalarındaki buluşlar, yeni protokoller ve daha iyi izlem teknikleri, daha etkin ve başarılı infertilite yaklaşımları ile sonuçlanmıştır. İleri reprodüktif teknikler şuan infertil çiftlerin problemleri için sunabilceğimiz çözümleri büyük oranda artırmıştır. Ovulasyon indüksiyonunda kullanılan farklı preperatların, yardımcı üreme tekniklerinin başarısını ne yönde etkilediği konusunda hala çok fazla tartışma vardır. Ovulasyon indüksiyonunda kullanılan farklı farmakolojik
ajanların üstün olduğu noktaları belirlemek tedavi sonuçlarının iyileştirilmesi acısından önemlidir.
Biz bu çalışmamızda, İn-vitro fertilizasyon tedavisine alınan ve GnRH analoğu ile long protokol uygulanan KOH sikluslarında rFSH’a suboptimal cevap veren hastalarda, rLH eklenen hastaların IVF sonuçlarını değerlendirmeyi amaçladık.
2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Ġnfertilite
Popülasyon demografisindeki değişiklikler biyolojik olarak daha az aktif olan ve yaşı ilerlemiş kadınların da gebe kalmaya çalışmasına yol açmaktadır. Fertilitenin yaşla beraber azaldığı gerçeğinin artık çok iyi bilinmesi nedeniyle infertil çiftler tüm tedavi seçeneklerini denemektedirler.
Kadınlarda eğitim ve kariyere yönelik çalışma isteğinin artması Bununla ilişkili olarak çocuk doğurma yaşının ilerlemesi Geç yapılan evlilikler ve boşanma sıklığının artması
Kontrasepsiyon teknikleri ve aile planlaması hizmetlerinin gelişmesi İnfertiliteye neden olabilen cinsel yolla bulaşan hastalıkların artışı
Üreme fonksiyonlarında bozukluğa ve anormal ovulasyona neden olan obezitenin yaygınlaşması fertilitenin populasyonlar genelinde azalmasına yol açmıştır.
Kadın fertilitesi ve yaşlanma arasındaki ilişki infertilite nedenleri arasında en iyi tanımlanmış olanıdır. Kontrasepsiyonun yasaklandığı doğal yaşamı seçen topluluklarda yapılmış çalışmalar yaş artışı ile fertilitenin azaldığını gösteren en iyi kanıtlardır (3). Normal bir çiftin ovulatuar siklusta gebe kalma şansı % 30 ‘dur.
3 ayda bu oran % 57, 6 ayda % 72,
1 yılda % 85,
2 yılda % 93 ‘ e çıkmaktadır (4).
Gözlemsel çalışmalardan ve kontrasepsiyon kullanmayan doğal populasyonlardan elde edilen verilere göre;
20-24 yaşlarında fertilite en yüksek seviyesinde
25-29 yaş arası % 4-8 oranında fertilitede azalma başlar 30-34 yaş arası % 15-19 oranında
35-39 yaş arası % 26-46 oranında
40 yaş sonrası % 95 oranında doğurganlık kapasitesi azalmaktadır (3, 4).
Son 20 yılda infertilite tanısında ve tedavisinde pek çok yenilik olmuştur. IVF (InVitro Fertilizasyon) ve diğer asiste reprodüktif teknolojilerin (yardımcı üreme teknikleri) ortaya çıkışı ve uygulamaya konması tıp dünyasında yeni bir çağ olarak nitelendirilmiştir. Çeşitli iletişim organları sayesinde bu yeni tedaviler çare arayan infertil çiftlere duyurulmuştur. Yardımcı üreme teknikleri başlangıçta ağır tubal faktörü olan hastalara uygulansa da günümüzde her türlü fertilite problemlerinde kullanılmaktadır.
İnfertilite nedenleri toplumlar ve yaş grupları arasında az da olsa farklılıklar gösterir. İnfertil çiftlerin nedene yönelik gruplandırılması şu şekilde olmaktadır (5).
% 15-20 ovulasyon bozuklukları % 30-40 tubal problemler %45- 50 erkek faktörü
% 10 açıklanamayan infertilite
Sadece kadın faktörü incelendiğinde, % 40 ovulatuar disfonksiyon, % 40 tubal ve pelvik patolojiler, % 15 nedeni açıklanamayan infertilite tanıları fertilite problemleridir (5, 6).
2.1.1. Ġnfertil Çiftin Değerlendirilmesi Anamnez
Yaşın kadında ilerlemesiyle over rezervi ve antral folikül sayısında azalma oluşur, overin gonadotropinlere verdiği kötü cevap nedeniyle tedavi başarısı olumsuz etkilenir. YÜT ile elde edilen başarı oranları yaş arttıkça azalmaktadır. Yaşlı kadınlarda genç yaştakilere göre elde edilen oosit ve gelişen embriyo sayısı az, implantasyon şansı düşüktür (6, 7). Taze embriyo ve oositlerin kullanıldığı YÜT sikluslarında gebelik ve canlı doğum oranları 32 yaşından önce çok az değişiklik göstermekle birlikte bu yaştan sonra düzenli olarak azalır. Embriyo transferi başına canlı doğum oranları;
35 yaş altında % 41,1 35-37 yaşlarında % 35,1 38-40 yaşlarında % 25,4
41-42 yaşlarında % 14,5 olarak bildirilmiştir (7, 8).
Bu nedenle hastanın yaşı bilinmeli ve gebelik beklentisinin yaşa bağlı olasılığı düşünülmelidir. Yaşlanmanın uterus üzerine olumsuz etkisi yoktur. Yaşla birlikte benign uterus patolojilerinde (leiyomyom, endometrial polipler, adenomyozis) artışı olmakla birlikte kadınlarda fertiliteye olumsuz etkisini gösteren çok az kanıt vardır (9, 10, 11, 12).
İnfertilitenin süresi uzadıkça çiftin organik veya fonksiyonel problemleri olduğu düşünülerek değerlendirilir. Açıklanamayan infertilite gruplarında sıklıkla uzun infertilite zamanı vardır. Daha önce elde edilmiş bir gebelik varlığı kadında ve erkekte bu dönem içinde anatomik ve hormonal sistemin yeterliliğini gösteren bir bulgudur.
Menstruasyonun düzenli olması ovulasyonun normal olduğuna işaret eder. Düzensiz veya seyrek mensturasyon dönemleri ovulatuar bozukluk olarak değerlendirilir. Menstruasyon esnasında dismenore varlığı, disparoni, fokal hassasiyet ve kul-de-sac nodularitesi peritoneal patolojileri, endometriozisi düşündürür.
Geçirilmiş operasyon ve/veya pelvik inflamatuar hastalık hikayesi, pelvik enfeksiyon, septik abortus, rüptüre apandisit, geçirilmiş ektopik gebelik, abdominal myomektomi veya adneksiyal cerrahi öyküsü tubal veya peritoneal patolojilerin olabileceğini düşündürür.
Ovulatuar problemlere yol açabilecek tiroid hastalıkları, galaktore, hirsutismus, diabet gibi sistemik hastalıklar sorgulanmalıdır.
Daha önce gebelik oluşup oluşmadığı değerlendirilir. Sekonder infertilite de tedavi daha kolay ve prognoz daha iyidir. Daha önceki infertilite tedavileri, uygulanan ilaçlar, over yanıtı, uygulanan tedaviler ve sonuçları değerlendirilir. Sigara ve alkol kullanımı üreme organ fizyolojisini olumsuz etkilemektedir. Bunların sorgulanması ovulatuar problemlere yaklaşım açısından önemlidir. Kadının partnerinin sigara içiciligi de fekundabiliteyi olumsuz etkilemektedir (13).
Genel Fizik Muayene
Tiroid muayenesinde saptanacak patolojiler (tiroid bezinde genişleme, nodül, hassasiyet) veya memede sekresyon (galaktore) tespit edilmesi endokrin problemler açısından uyarıcı olur (12). Hirsutismus varlığı ve derecesi hiperandrojenizm takibi açısından önem taşır (11).
Jinekolojik Muayene
Jinekolojik muayenede saptanacak organik veya anatomik bozukluklar infertilitenin açıklanmasında rol oynayabilir. Rutin jinekolojik muayeneye ek olarak servikal os’dan uterin kaviteye geçiş, internal os’dan fundusa kadar olan mesafenin belirlenmesi uterus hakkında bilgi edinilmesini sağlar. Vajinal enfeksiyon varlığı ve servikal erezyonlar jinekolojik muayene esnasında değerlendirilir. Pap smear testi ile serviks premalign lezyonları açısından araştırılmalıdır. Hastanın infertilite tedavisi planlanırken tespit edilen vajinal enfeksiyonları tedavi edilmelidir. Klamidyal enfeksiyonların yardımcı üreme tekniklerinde başarı şansını düşürdüğü ve erken gebelik kaybı riskini arttırdığı çalışmalarla gösterilmiştir (14, 15).
Ultrasonografi
İnfertilite değerlendirilmesinde transvajinal ultrasonografi uterus ve overlerin en yakın mesafeden görüntülenmesi için kullanılır. Uterus boyutları, pozisyonu, kontur düzeni ve myometriumun homojenitesi, eğer varsa myomatöz yapıların endometrium kavitesi ile ilişkisi incelenir. Endometrium kalınlığı, yapısı, siklusun fazı ile uyumu, intrakaviter patoloji (endometrial polip, submuköz myom) varlığı değerlendirilir (16,17). Her iki adneksiyal alan patoloji açısından görüntülenir. Overlerin yerleşimi, antral foliküllerin sayısı, kistik veya solid oluşumlar değerlendirilir.
Doppler USG ile over kan akımının ölçülmesi folikül ve oosit sayısını tahmin etmede belirleyici olabilir (18).
Pelvisin ultrasonografik incelenmesinde patoloji tespiti halinde histereskopi ve laparoskopi gibi cerrahi işlemler gerekebilir.
Laboratuar Ġncelemeleri
Hipotalamus-hipofiz – over aksının fonksiyonlarının değelendirilmesi, over rezervinin taranması amacıyla menstruel kanamanın 2.-3. gününde FSH, LH, östradiol (E2), inhibin B seviyeleri belirlenir.
Bazal serum FSH seviyelerinin >15-20 IU/ l seviyesinde bulunması fertilitenin azalmasıyla ilişkilidir (18). FSH seviyelerinin bir kez bile yüksek tespit edilmesi başarıyı azaltmaktadır.
2. gün serum östradiol (E2) değerlerinin >50 pg/ml olması ovulasyon indüksiyonunda kötü prognozla ilişkilidir. Yüksek östradiol (E2) seviyeleri artmış FSH sonucudur. Artmış östradiol (E2) düzeyinin ise FSH yı yalancı şekilde baskılayabileceği akılda tutulmalıdır. Bu nedenle östradiol (E2) ve FSH birlikte değerlendirilmelidir.
İnhibin B overdeki granuloza hücrelerince menstruasyonun foliküler fazında üretilir ve FSH üretimini baskılar. FSH’nın dolaşımda artması azalmış İnhibin B seviyesi ile ilişkilidir. Siklusun 3. gününde İnhibin B > 45 pg/ml olması iyi prognoz belirtisidir (18, 19).
Prolaktin, TSH, serbest T4 gibi aksın çalışmasına etkisi olabilecek hormon düzeyleri değerlendirilir.
AMH (antimüllerian hormon) düzeyi menstruel siklus zamanından bağımsız olarak antral folikül sayısı hakkında bilgi verebilir.
Hirsutismus saptanan olgularda DHEA-S, serbest testesteron, 17-OH-progesteron, androstenedion düzeyleri incelenir (18).
Kan grubu belirlenmeli ve tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hbs Ag, Anti-Hbs, Anti-HCV, Anti- HIV, Rubella IgG (ve/veya IgM), Toksoplazma IgG (ve/veya IgM) gibi serolojik testler yapılmalıdır (18).
Histerosalpingografi (HSG)
Uterin kavite içerisine serviksten bir kateter ile kontrast madde verilerek X-ışınları yardımıyla görüntülenmesine dayanan infertilite araştırmasında temel tanı yöntemidir. İnfertiliteye neden olabilecek uterin kavitenin konjenital anomalilerini tespit etmede ve organik patolojilerin tanımlanmasında kullanılabilir. Tüplerin açık, tıkalı oluşu, blokajın yeri, uterin kavitede sineşi, polip veya myom varlığı değerlendirilmektedir. Müllerian anomaliler,
intrakaviter kitle varlığı, intrauterin sineşi ve adezyonların varlığı infertilitenin nedenini ortaya koyabilir. İşlem menstruasyon bitiminden sonraki 2-5. günlerde yapılmalıdır. Gebelik şüphesi, aktif vajinal kanama, pelvik enfeksiyon varlığında yapılması kontrendikedir. İnfertil vakaların % 30-50 sinde fallop tüpleri tek yada iki taraflı tıkalı tespit edilmektedir (18). HSG değerlendirmesinde, floroskopi altında her iki fallop tüpünden kontrast madde geçişinin gözlenmesi ve kontrast maddenin fimbrial çıkış sonrası dağılımı tubal faktörün değerlendirilmesinde önem taşımaktadır. Pelviste belli bölgelerde kontrast maddenin göllenmesi adezyonları düşündürebilir. İnfertil hastalardaki tubal tıkanıklık varlığı tedavi şeklinin belirlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Laparoskopi ile korelasyonu % 60- 70 oranındadır (20).
Histerosonografi (Salin Ġnfüzyon Sonografisi)
Uterin kaviteye ait patolojilerin non-invaziv olarak görüntülenmesi yöntemidir. Uterin kavite içerisine ince kateter yardımıyla steril serum fizyolojik verilerek kavite duvarlarının birbirinden ayrılması sağlanır. Ultrasonografi eşliğinde kavitedeki ekojeniteler (endometrial polip, submuköz myom, sineşiler, uterin anomaliler) değerlendirilir. İşlem menstruasyon bitiminde foliküler fazda yapılmalıdır. Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan olgularda kavitenin değerlendirilmesi önerilmektedir (21).
Histeroskopi
Submüköz myom, endometrial polip, adezyon, septum gibi intrauterin anomaliler infertil çiftlerde % 10-62 oranında saptanmaktadır. Bu patolojiler özellikle YÜT kullanılacak hastalarda endometrial reseptiviteyi ve implantasyonu olumsuz etkilemektedir. Kavitedeki patolojilerden şüphelenildiğinde kaviteyi net değerlendirme amacıyla, tespit edilen patolojilerin tedavisinde altın standarttır. Endoskopik cerrahi direkt olarak intrauterin patolojinin boyutunu, şeklini ve yerleşim yerini göstermektedir. Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı veya erken gebelik kayıpları olan olgularda patolojinin değerlendirilmesini ve çözümünü saptayan bir yöntemdir (22).
Laparoskopi
Tubalardan geçişinin değerlendirilmesinin yanı sıra, myomlar, adezyon, tubal hasar, endometriozis gibi pelvik patolojilerin tanısında, uterus, overler, tüplerle ilişkili diğer anomalilerin tanınması ve aynı zamanda tedavisine olanak sağlayan bir yöntemdir. Tubal faktörlerin değerlendirilmesinde laparoskopi kesin tanımlayıcı girişimdir. Uterus, ön-arka cul-de sac, ovaryan yüzeyler, fossa ve tüpler izlenir. Servikal yoldan verilen metilen mavisi ile tubaların açık veya tıkalı olup olmadığı gözlenir. Böylece infertiliteyi etkileyen ve HSG ile tespit edilemeyen hafif derecede distal tubal hastalıklar (fimbrial tıkanıklık, fimozis), pelvik
veya adneksiyal adezyonlar ve endometriozis gözlenir. Tanı sonrası tıkanıklıkların açılması, adezyonların giderilmesi gibi cerrahi tedavi olanağıda sağlar. Ancak invaziv bir yöntem olması nedeniyle infertil çiftlerin değerlendirilmesinde ilk tercih tanı yöntemi olmamalıdır (23).
Over Rezervinin Değerlendirilmesi a)Hormonal Testler
FSH
Over rezervi, fertilize olma kapasitesinde oosit üretebilme gücüdür. Erken foliküler fazdaki (siklusun 3. günü) serum FSH konsantrasyonu en basit ve en sık uygulanan ovaryan rezerv ölçüm yöntemidir (24,25). FSH değeri ve FSH/LH oranı yükseldikçe IVF için maksimum E2 (östradiol) düzeyi, toplanan oosit sayısı, gebelik ve canlı doğum olasılığı azalmaktadır (24, 25, 26). Birçok laboratuar 3. gün serum FSH değerini 10-15 IU/L üzerininde anormal kabul etmektedir. FSH değerleri sikluslar arasında dalgalanma gösterebilir (26,27). FSH’ nın en az bir kere yüksek saptanması zayıf over rezervi yönünden anlamlı kabul edilir (28).
E2 (östradiol)
Erken foliküler fazda östradiol düzeyide over rezervi hakkında bilgi verir. E2 seviyesinin < 45 pg/ml olması beklenir. FSH gibi 3. günde E2 (östradiol) düzeyinin yüksek olması (80 pg/ml üzeri) düşük cevabı öngörür (29). Erken östradiol artışı aynı zamanda FSH değerini baskılayarak artmış değerleri maskeleyip over rezervi sonuçlarının yanlış değerlendirilmesine yol açar. Bu nedenle 3. gün her iki değerin yüksek olması over yanıtının kötü olacağının göstergesidir. Önceki siklustan kalan persiste kistik bir yapı E2 ‘nin yüksek seviyede ölçülmesine neden olabilir (30, 31).
Ġnhibin-B
Granüloza hücrelerinden salgılanan İnhibin-B’nin FSH salınımını inhibe ettiği bilinmektedir. İlerleyen yaş ve azalan over rezervi ile paralel olarak inhibin-B seviyesi azalır. 45 pg/ ml altında saptanan olgularda gebelik oranlarının düşük, tedavi iptal riskinin yüksek olduğu gösterilmiştir (29, 32).
Anti-Müllerian Hormon (AMH)
Antimüllerian Hormon (Müllerian İnhibing Faktör), dimerik bir glikoproteindir. Erkekte fetal seks farklılaşması döneminde sertoli hücrelerinde üretilir ve müllerian kanalların regresyonuna neden olur (33). AMH’nun büyüme sırasında, preantral ve erken antral foliküllerden salındığı gösterilmiştir (34, 35). Kadınlarda 6mm den küçük antral foliküller AMH salgılar. Over aktivitesi üzerine düzenleyici etkisi vardır. AMH seviyeleri çalışmaların
sonucu olarak elde edilen oosit sayıları ile serum AMH düzeyi orantılı bulunmuştur. Eşik değeri günümüz literatüründe henüz belirtilmemiştir. Over rezervi belirlemede yeni kullanıma giren ancak rutin uygulamaya henüz girememiş bir parametredir (36,37).
b)Dinamik Testler
Klomifen Sitrat Tarama Testi
CCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test/ Klomifen Sitrat Tarama Testi) de menstruasyonun 3. günü FSH ve E2 ölçümü yapılır. Takiben 5-9. günleri arasında 100 mg / gün klomifen sitrat p.o. verilir. FSH ve E2 ölçümü 3. veya 10. günde tekrarlanır. Klomifen sitrat ile folikül gelişiminin uyarılmasına cevap folikülden E2 salgılanması beklenir. Artan E2 ‘nin, FSH’ yı baskılayarak artışını engellemesi gerekmektedir. 3. veya 10. günde FSH’nın bazal değerlere göre artması veya E2 değerinde anlamlı yükseliş olmaması over rezervinin düşük olduğu olumsuz sonuç olarak değerlendirilir. İnfertil populasyonda kullanılan eşik 3.gün ve 10. FSH değerinin toplamının >26IU/L olmasıdır. 3. gün FSH değeri normalden yüksek ve anormal klomifen sitrat testi sonucu over rezervinin azaldığını düşündürür (38).
GnRH Analoğu Stimulasyon Testi (GAST)
Over rezervi iyi olgularda, GnRH analoğu uygulamasını takiben 2-3 gün sonra ‘flare etki’ olarak bilinen FSH ve LH artışına yanıt serum E2 düzeyinde artma beklenir. GAST testinin over rezervi belirlemede diğer testlere üstünlüğü bulunamamıştır. Uygulamadaki zorluk ve pahalı olması nedeniyle pratik kullanımda sıklıkla yer almamaktadır (39).
EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test/ Eksojen FSH Ovaryan Reserv Testi)
Siklusun 3. günü serum FSH ve E2 konstrasyonları ölçüldükten sonra, 300 IU FSH enjeksiyonu yapılır. Enjeksiyondan 24 saat sonra E2 düzeylerindeki değişiklik incelenerek değerlendirilir. E2 değerinde % 20 ve üzeri artış cevabın iyi olduğunu gösterir (40). Kullanılan eşik değer, bazal FSH için ≤11 IU/l ve E2 artışı için 30pg/ml dir (41).
c)Ultrasonografik Over Ölçümleri
Over fonksiyonlarının gerilemeye başlaması ile birlikte, erken foliküler fazda ultrasonografik olarak tanımlanabilen 2-10mm arasındaki antral foliküllerin sayısındaki azalma, FSH konsantrasyonlarındaki artıştan daha önce ortaya çıkabilir. Ultrasonografi ile antral foliküllerin sayımı, IVF programlarında toplanacak oositlerin sayısının tahmininde yardımcı olabilir. Erken proliferatif fazda yapılan transvajinal ultrasonografi ile overlerde gözlenen antral folikül sayısı overlerin gonadotropinler ile uyarıldığında vereceği cevabı belirlemektedir. Her iki overde toplam 15 ve daha üzeri antral folikül izlenirse overlerin cevabının iyi olacağı öngürülür. Her iki overde toplam 5 veya daha az antral folikül izlendiği
durumda gonadotropin uyarısına over yanıtı oldukça kısıtlı kalmaktadır (42, 43). Antral folikül sayısına göre yapılan derecelendirme, tedavi seması ve ilaç dozlarını belirlemede yardımcıdır (44, 45). Buna göre:
Grade I Overler; 4 ve altında antral folikül içerir, yanıtlar genellikle basarısızdır. Grade II Overler; 4-6 AF bulunur. KOH'a cevap yetersizdir.
Grade III Overler; 7-10 AF olup, bu hastalar iyi cevap verirler.
Grade IV Overler; PCO ya da PCOS benzeri olup, bunlarda foliküler atrezi ya da OHSS riski yüksektir.
Küçük overler (<3cm3) stimülasyona kötü cevap verirler ve IVF de yüksek siklus iptal oranlarına sahiptirler (41).
Transvajinal pulse doppler USG’ de ölçülen tepe sistolik akım hızı (PVS), yaş, E2 veya FSH/LH ile karşılaştırıldığında KOH a yanıtı prediksiyonda en iyi testtir (46).
Sperm Yeterliliğinin Değerlendirilmesi
Kötü semen kalitesi infertil çiftlerin % 20 sinde infertilitenin tek nedenidir. % 50-60 kadarında da nedenlerden birisidir. En az 4 hafta ara ile 2-3 günlük cinsel perhiz sonrası mastürbasyon yöntemi ile elde edilen ayrı 2 spermiogram incelenmelidir. İnfertil erkeklerin % 25-40 kadarında herhangi bir neden gösterilememektedir. % 6.2 infertil erkekte kromozomal anomaliler görülmektedir. Sperm sayısı < 10 milyon/ ml olan subgruplarda bu oran % 11’e çıkmaktadır. Varikosel, infertil erkeklerde en sık tespit edilen bulgudur. Spermatik venlerde valvüler yetmezlik veya yokluğu halinde oluşur % 90 sol testiküler vendedir. İnfertil erkeklerin % 40-50 ‘sinde görülmektedir. Semen kalitesini bozar (47). Normal değerleri belirlemekte Dünya Sağlık Örgütü (WHO) kriterleri kullanılır (Tablo 1) (48).
Tablo 1: Semen Analizi Referans Değerleri (WHO)
Hacim >1,5 ml
pH >7.2
Viskosite <3 (0-4 arasında)
Sperm konsantrasyonu >15 milyon /mL
Total sperm sayısı >39 milyon /ejakülat
Total Motilite Yüzdesi
(Progresif ve non-progresif hareketli)
>% 40
Progresif Hareket >%32
Normal morfoloji >%4
Vitalite >%58
Yuvarlak hücre <5 milyon/mL
Sperm aglütinasyonu >2 (0-4 arası
Total lökosit PMN Lökosit
0.5x106-1.0x106 1.0x106-2.0x106
Ġmmunobead Test Motil spermlerde <%50 bead bağlanması
MAR Test Motil spermlerde <%50 den daha azında
yapışkan partiküller
Sınırda semen anormalliğinde IUI (intrauterin inseminasyon) için sperm hazırlanması anormalliği düzeltebilir ancak mimimum 10 milyon motil sperm olması gerekir. İlk IVF çalışmalarında oositin, 2-6 milyon sperm ile inseminasyonu yapılıyordu. Ciddi oligospermide (Tablo 2) bu sayı sınırlayıcı idi. Gelişen tekniklerle çok ciddi erkek infertilitesinin ICSI yöntemiyle tedavi edilebileceği gösterilmiştir (49).
Faz mikroskopu altında Makler sayım kamarasına 5 μl semen konarak X20 büyütme altında 10 karede motil ve non-motil spermler sayılarak 106 ile çarpılarak mikrolitredeki sperm sayısı belirlenir (x106 /ml). Normal sperm konsantrasyonu > 15x106 /ml ve totalde 39x106 /ml dir (48). Semen analizi normal sınırlarda olan erkeklerde endokrinolojik bozukluklar çok nadirdir. Ejekulasyon olmaması (aspermi) veya ejekulat hacminin azlığı retrograd
ejekulasyonu, ejekulatuar kanal tıkanıklığını, hipogonadizmi veya konjenital bilateral vas deferens agenezisini akla getirir (50).
Tablo 2: Sperm Terminolojisi
Normospermi Referans değerlerle tanımlanan normal ejakülat Oligospermi Sperm konsantrasyonunun < 15x106 /ml olması
Astenozospermi İleri progresif sperm sayısının (A ve B kategorisi ) < % 40 olması veya A kategorisinde hareketin < % 32 olması
Teratozospermi Normal baş morfolojili sperm oranın < % 30 olması Oligoastenoteratospermi Her üç değişkenin bozukluğu
Azospermi Ejekülatta spermatozoa olmaması
Aspermi Hiç ejekülat elde edilememesi
Antikor Kaplı Spermatozoa MAR veya Immunobead Test (Motil Spermlerin >%50 antikor kaplı
Sperm morfolojisi sperm fonksiyonunu gösteren en iyi parametredir. WHO kriterlerine göre normal değer > % 4 iken, Kruger strict kriterlerine göre normal değer > % 14 olmalıdır (Tablo 1). Teratozospermi (Tablo 2) ICSI için bir endikasyondur.
Tablo 3: Spermlerin Motilitesi
+ 4 veya A Hızlı doğrusal hareket +3 veya B YavaĢ doğrusal hareket
+2 veya C Yerinde hareket
+1 veya D Hareketsiz
Motil spermlerin, toplam sperm sayısına oranı yüzde olarak motiliteyi verir. Total progresif motil spermler (TPMS), ileri hareket eden spermleri kapsar. Normal sperm konsantrasyonunun > % 40 ‘ı motil ve bu değerin % 32 ‘ si progresif (+4, +3) olmalıdır (Tablo 3). Konsepsiyon ihtimali motilitenin % 60 ‘a yaklaşmasıyla artar (51). Ejakülattan çok az veya hiç sperm elde edilemediği zaman diğer sperm elde etme teknikleri IVF veya ICSI için kullanılır.
Epididimal Sperm Aspirasyonu (MESA)
Konjenital bilateral vas deferans yokluğu veya düzeltilemeyen tıkanıklıları olan olgularda mikro cerrahi yolla sperm elde etme yöntemidir. MESA yönteminde; lokal veya genel anestezi uygulandıktan sonra skrotum üzerine küçük insizyon yapılır, tunika vajinalisler açılarak epididimisler ortaya konur. Operasyon mikroskopu ile 8-15 büyütme altında mikrocerrahi yapmaya uygun makas yardımıyla epididimal tunika açılır, tıkalı epididimisin proksimal kısmındaki en fazla motil sperm taşıyan dilate tübüllere ulaşılır. Tübül içeriği aspire edilir. Elde edilen spermler değerlendirilir, immotil veya motiliteleri düşük ise proksimalden tekrar aspirasyon işlemi yapılır. Uygun spermler elde edilince hemostaz sağlanarak anatomiye uygun şekilde dokular kapatılır (51).
Testiküler Sperm Ekstraksiyonu (TESE) ve Aspirasyonu (TESA)
Obstrüktif olmayan azospermide veya epididimal sperm aspirasyonu başarısız olan olgular da açık mikrocerrahi ile dondurma işlemi için perkütan biyopsi veya testis aspirasyonu ile sperm elde edilen yöntemlerdir. TESE yönteminde; lokal anestezi uygulandıktan sonra önce skrotum sonra tunika vajinalis açılır. Tunika albuginea üzerine yapılan 2-3 mm’lik kesiden sıkılarak dışarı çıkartılan testis dokusu ince doku makası ile kesilerek pirinç tanesi büyüklüğünde parça elde edilir ve değerlendirilmesi için 1 ml HEPES ‘li yıkama mediumun içine konur. Eğer sperm bulunamaz ise işleme testisin diğer bölümlerinden parça alınarak devam edilir. Sperm bulununca hemostaz yapılarak dokular anatomik yapılara uygun şekilde kapatılır (52). TESA yönteminde; lokal anestezi uygulandıktan sonra testis dokusu bir elin iki parmağı arasında sıkıştırıldıktan sonra içine HEPES ‘li medium çekilmiş insulin enjektörü takılan 19-21 G ‘ luk kelebek iğnesi ile testis içine girilir. Aspirasyon işlemi yapılır. Elde edilen materyal sperm varlığı yönünden incelenir (52, 53).
2.1.2. Ġnfertilite Nedenleri
Fertilite, üreme kapasitesine sahip olmaktır. Fekundabilite (aylık dönemde gebe kalma potansiyeli) 0.22/ay ve fekundite (bir menstruel siklusta gebe kalma potansiyeli) 0.15-0.18 ay olarak tanımlanmıştır. Yıllık % 85 gebelik oranı vardır. İnfertilite, 1 yıllık korunmasız ilişkiye rağmen çiftlerin gebe kalamamasıdır. Çiftlerin yaklaşık % 10-15’i infertilite tanısı almaktadır. Uzun süreli infertilitesi olan çiftlerde genelde çok sayıda ve ağır patolojiler vardır. Aşağıdaki basamaklardan biri veya birkaçındaki problem infertiliteye neden olabilmektedir (53).
Sperm, ovulasyon dönemlerinde servikste depolanmalı, fallop tüplerine ilerlemeli, oosit dölleme kapasitesine sahip olmalıdır (erkek faktörü)
Serviks spermi tutmalı, olgunlaştırmalı ve fallop tüplerine geçişi sağlamalıdır (servikal faktör)
Fallop tüpleri oositi yakalamalı sperm ve oluşan embriyonun transportunu sağlamalıdır (tubal faktör)
Uterus ve endometrium oluşan embriyo için implantasyona hazır olmalıdır (uterin faktör)
a) Anatomik Bozukluklara Bağımlı Ġnfertilite Uterin Sebepler
Konjenital ya da edinsel olup tüm infertilite nedenlerinin % 2-5’ini oluşturmaktadır. Konjenital defektler; uterus, fallop tüpleri, serviks ve üst vajenin oluşumunu sağlayan müllerian kanalların komplet yokluğu (Rokitansky-Küster-Hauser Sendromu), arkuat uterus, vajinal septum gibi anomaliler olabilir. Özellikle sekonder infertilitede dilatasyon ve küretaj, zor doğum, intrauterin araç, geçirilmiş cerrahi sonrası endometrit, adezyon veya sineşi (Asherman Sendromu) ile endometrial kavitenin parsiyel yada total tıkanıklığı oluşabilir. İntramural, submüköz myomlar kavite basısı oluşturarak obstetrik komplikasyonlara ve implantasyon bozukluğuna neden olmaktadır (53, 54).
Servikal Sebepler
Servikal faktörler ile ilişkili infertilite % 5-10 oranındadır. Serviks, sperm transportu ve kapasitasyonunda önemli görev alır. Servikal mukus ovulasyondan 24-48 saat önce değişerek, daha ince, sulu, asellüler, elastik, alkali hal alarak sperm transportunu kolaylaştırır. Sperm mukus etkileşimindeki anormallikler infertilitede servikal faktör olarak değerlendirilir (53, 54).
Endometrial Sebepler
Endometrium, menstruel siklus boyunca hormonal sekresyonlara yanıt olarak değişir, embriyonun implantasyonu için hazırlanır. Endometriumun, progesteron yetmezliğine bağlı olarak luteal fazının desteklenmemesi sonucu implantasyon problemleri oluşur. Endometrial reseptivite açısından endometrial proteinlerin salınımı, anormal integrin/adezyon molekülleri, T hücre ve natural killer aktiviteleri, embriyotoksik faktörlerin sekresyonu, uterin perfüzyon anormallikleri endometrial sebepler arasında sayılabilir (55, 56).
Tubal Sebepler
İnfertil çiftlerin % 30’unda tubal veya peritoneal faktörler tespit edilir. Proksimal ve distal tubal tıkanıklıklar, hidrosalpinks, pelvik adezyonlar, hafif-ileri endometriozis, önceki tubal cerrahi, pelvik inflamatuar hastalık gibi nedenler tubal ve peritoneal faktörler arasındadır. Tubal durum HSG veya laparoskopi ile değerlendirilir. Distal tubal
tıkanıklıklarda cerrahi başarı % 10-30 arasında değişmektedir. Bu oran IVF başarısından daha azdır. Ektopik gebelik oranı daha yüksektir. Tubal sterilizasyon yapılmış olgularda mikrocerrahi ile tekrar tubal ağızlaştırma mümkün olsada kötü cerrahi prognozda, cerrahi istemeyenlerde IVF cerrahi tedaviye alternatiftir (57). Tespit edilen hidrosalpinkste tedavi seçenekleri drenaj, distal tubal fenestrasyon ile birlikte veya tek başına proksimal tubal ligasyon ve salpenjektomidir (58). Hidrosalpinksli hastalarda IVF-ET öncesi salpenjektominin gebelik ve doğum oranlarını arttırdığı randomize kontrollu çalışmalarla gösterilmiştir (59). Periadneksiyal adezyonlar genelde infertilite ile ilişkilidir, adezyolizis sonrası gebelik oranlarının arttığı bildirilmiştir (60). Cerrahi sonrası spontan gebeliklerin çoğu 6-12. Ayda olmaktadır, daha uzun beklemenin faydası yoktur. Özellikle kadın yaşı ileri ve başka infertilite faktörleri varsa IVF tedavisine geç kalınmamalıdır.
Endometriozis etkin oosit tutulumunu, uygun oosit gelişimini veya erken embriyogenezi önleyerek, bozulmuş adneksiyal anatomi ve azalmış endometrial reseptivite ile kendini gösteren infertilite nedenidir. İleri evre endometriozisde konservatif cerrahiyi takiben IVF uygun tedavidir. Hastalarda yaş ve eşlik eden infertilite nedenleri düşünülerek tedavi planlanır (61).
b) Erkek Faktörüne Bağımlı Ġnfertilite
Erkek infertilitesi genelde sperm üretiminde azlık, sperm motilitesinin yeterli olmaması, sperm morfolojisinde anormallikler veya bu faktörlerin kombinasyonu şeklindedir. İnfertil çiftlerin % 30’unda tek nedendir. Kötü semen nedeni tıbbı veya cerrahi düzeltilebilir bozukluk ise tedavi edilebilir, hafif ama önemli semen bozukluklarında intrauterin inseminasyon (IUI) yapılabilir. Tedavisi mümkün değil ise ejekülattan, epididimden veya testislerden elde edilen spermler (MESA, TESA, TESE ) ile IVF veya ICSI uygulaması seçenek olabilir.
IUI için en iyi sonuçlar total motil sperm sayısı > 10 milyon, normal morfoloji > %14 ise oluşur. 1 milyondan az total motil spermde veya % 4 den az morfolojide nadiren gebelik sağlanır (62, 63).
c) Açıklanamayan Ġnfertilite
Tüm değerlendirmelere rağmen kadın ve erkek için yapılan infertilite taramalarında herhangi bir neden saptanamamış gruptur. % 10-30 oranında görülür. Bu grupta tedavi seçenekleri bekleme tedavisi, klomifen sitrat, kontrollu ovaryan hiperstimulasyon, klomifen veya kontrollu ovaryan hiperstimülasyon ile birlikte intrauterin inseminasyon ve IVF olabilir. İlk basamak tedavide 3-6 siklus klomifen sitrat + IUI, ikinci basamakta gonadotropinler ile KOH + IUI, son seçenek IVF önerilmektedir (64, 65). Üç yıldan sonra spontan gebelik şansı
düşüktür. Hastanın yaşı ileri ve over rezervi düşük ise klomifen sitrat + IUI 3-4 siklus denenmiş sonuç alınamamış ise IVF ile tedaviye devam edilmesi zaman kazanılması açısından değerlidir (66).
d) Ġmmunolojik Nedenler: İnfertil kadınlarda otoantikor oranı fertil kadınlardan çok daha fazla bulunmustur (% 15-45 e karşın %1-4) (2).
e) Genetik Nedenler: Turner sendromu, X kromozomu translokasyon ve delesyonu, fertilite ve fekundabilite ile ilgili genlerdeki mutasyonlar (FSH, LH reseptör mutasyonu vb.), galaktozemi gibi enzim eksiklikleri infertilite nedenleri arasındadır (2).
f) Ovulatuar Bozukluklara Bağımlı Ġnfertilite
21-35 günde düzenli menstruasyonu olan kadınların çoğunda ovulasyon gerçekleşir. Anovulasyon veya ovulasyon disfonksiyonu menstruel siklus sıklığını ve süresini etkilemektedir. Oligomenorenin en sık sebebi polikistik over hastalığı (PKOS) olup üreme çağındaki kadınların % 14’ünde bulunarak infertiliteye sık neden olabilmektedir. Anovulasyon ise amenore ile sonuçlanmaktadır. Primer amenore genelde gonad gelişim defektleri, Turner Sendromu (45X) ile ilişkili olabilir. Sekonder amenore en az 6 ay süre ile ovulasyonun olmamasıdır. Ciddi endokrin disfonksiyonu yapan tirod, adrenal, pituiter (hiperprolaktinemi) hastalıkları neden olabilir. Ancak en sık prematür over yetmezliği ile karşılaşılmaktadır (67). Ovulasyon varlığı için mid-luteal serum progesteron düzeyine bakılabilir. Foliküler fazda < 1 ng/ml ‘dir. Beklenen menstruasyondan 7 gün önce 3 ng/ml düzeylerinde olması ovulasyon göstergesidir. 10 ng/ml düzeyi luteal faz eksikliğinin olmadığını, korpus luteumun progesteron ürettiğini gösterir (68, 69). Foliküler fazda yapılan, dominant folikülün büyüme takibi rüptür öncesi 18-25mm boyutlarına dek izlenebilir. Folikülün takiplerde kaybolması ve Douglas’da sıvı varlığı ovulasyonu gösterir (70, 71, 72). 48-50 saat süren kısa zamanlı LH artışı tespiti ile ovulasyon öngörülebilir. Ancak pratikte rutin kullanımında değildir. Progesteronun termojenik etkisinden yararlanarak vücüt ısısı artışı takibiyle ovulasyon zamanı tespit edilebilir. 0.4-0.8 ºC artış izlenir. Isı artışı 10 gün sürer (73). Siklusun 21-24. günlerinde yapılan endometrial biyopside sekretuar endometriumun bulunması ovulasyonu destekler (74). Anovulasyon nedeniyle korpus luteum oluşmadığı ve progesteron üretimi gerçekleşmediği için anovulatuar kadınlarda endometrium devamlı foliküler fazdadır, artmış östrojen uyarısıyla sürekli proliferasyon göstermektedir. Luteal faz yetmezliği olarak bilinen progesteron üretim defekti endometriumu sekretuar faza getiremediği için implantasyona uygun ortam sağlayamaz, ovulatuar disfonksiyon bağımlı infertilitedir (75).
Ovulasyon indüksiyonu, cerrahi yaklaşım ve IVF anovulasyon nedenli infertiliteye yaklaşım tedavileridir. Klasik ovulasyon indüksiyonu ile bu grupta 2 yılda % 71 oranında kümülatif gebelik elde edilebilir. Klomifen sitrat ilk seçenek, gonadotropinler ise ikinci seçenek ilaçlardır. Yaşı ileri hastalarda IVF ilk seçenek düşünülmelidir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), anovulatuar olguları endojen östrojen, endojen prolaktin ve endojen gonadotropin düzeylerine göre sınıflandırmaktadır (Tablo 4) (76) .
Tablo 4: Anovulatuar Hastalıkların Sınıflandırılması (WHO Sınıflaması )
GRUP I (Hipogonadotropik hipogonadizm) Hipotalamo-hipofizer disfonksiyon
GRUP II (Normogonadotropik hipogonadizm) Östrojenik ovulatuar disfonksiyon (PKOS) GRUP III (Hipergonadotropik hipogonadizm) Over yetmezliği
Hiperprolaktinemik Anovulasyon
WHO GRUP I (Hipogonadotropik Hipogonadizm): Hipotalamo-hipofizer disfonksiyon söz konusu olduğu için pulsatil GnRH uygulaması veya human menopozal gonadotropinler (HMG) ile ovulasyon sağlanır. Gebelik oranları HMG ile siklus başına % 25-30 civarındadır. Yine bu tip hastalara rFSH ve rLH kombine stimulasyon protokolleri uygulandığında folikül gelişimi sağlandığı bildirilmiştir. Ovulasyon indüksiyonundan önce bir-iki siklus östrojen-progesteron uygulaması ile endometrium ve servikal bezlerde atrofi giderilerek gonadotropinlere iyi yanıt vermesi sağlanabilir. Kronik düşük doz step-up protokolü uygulanır. Luteal faz desteği yapılır (77). Eksojen GnRH protokolu WHO Grup I, Hipogonadotropik hipogonadizmli anovulatuar kadınlarda kullanılır. GnRH sürekli pulsatil tarzda pompa yardımıyla verilir. Fizyolojik dozlarda gonadotropin salgısını uyararak folikül gelişimini sağlar.
WHO GRUP II (Normogonadotropik Hipogonadizm): Polikistik over hastaları bu grubun çoğunluğunu oluşturmaktadır. PKOS olguların çoğunda vücüt kitle indeksi artmıştır. Bu artış anovulasyonu beraberinde getirir. Hastalarda irregüler menstruel sikluslar (35-90 gün), disfonksiyonel uterin kanama, menoraji, metroraji, hiperandrojenizm bulguları, hirsutismus ve obezite mevcuttur. Azalmış fertilite, artmış gebelik kayıpları vardır. Ultrasonografik incelemede over korteksi altında periferik dizilimli küçük foliküller (<10 mm) izlenir. FSH/LH oranının tersine döndüğü, adrenal, tiroid, prolaktin hormonlarında yükselme saptanabilir. Bu olgularda ovulasyon sağlanması için kilo kaybetmeleri, düzenli
egzersiz yapmaları önerilmesi gereken ilk yöntem olmalıdır (78, 79). Bu hasta grubunda tedavi protokolleri şöyledir:
a) Klomifen Sitrat
Normal tiroid fonksiyonlu, normal prolaktin seviyeli, galaktoresi olmayan anovulatuar infertil olgularda ovulasyon sağlanması için ilk tercih edilen ilaçtır. Bu olgular serum östrojen düzeyleri 40 pg/ml den yüksek normal menstrual cevap veren WHO II tipi olgulardır. Klomifen sitrat zayıf etkili sentetik östrojendir. İlk olarak 1956 yılında sentezlenmiştir. Oral yolla kullanılır. Ovülasyon induksiyonunda kullanılan dozlarda hipotalamus ve hipofizdeki östrojen reseptörlerine bağlanarak antiöstrojenik etki gösterir. Klomifen sitrat östrojen reseptörlerine saatler yerine haftalarca bağlandığından, östrojen reseptörlerinde down regülasyon oluşturur. Hipotalamus ve hipofiz dolaşımdaki östrojeni algılayamayacağından, GnRH amplitüdü artar, sonuçta hipofizden daha fazla FSH salgılanır (80, 81). Menstruasyonun başlangıcından sonra 3-5. günde başlanarak 50-100 mg/gün dozlarında 5 gün kullanılır. Tedavi bitimini izleyen 5-10. günler arasında dominant folikül gelişimi takip edilir. Dominant folikül gelişiyor ovulasyon olmuyor ise hCG ile ovulasyon tetiklenebilir. Başlangıç dozu folikül gelişimi için yetersiz ise diğer siklusta doz 50 mg arttırılır. Maksimum doz 250 mg / gün’ dür. Ancak 150 mg / gün dozundan yüksek dozlarda gebelik oranlarında artış gösterilememiştir (82, 83). Genellikle ilaç kullanımı iyi tolere edilir. Sıcak basması, meme hassasiyeti, bulantı-kusma, görme semptomları, başağrısı oluşabilir ancak geri dönüşümlüdür. Malignite şüphesi, karaciğer fonksiyon bozukluğu, over kisti varlığında kullanımı kontrendikedir. Vakaların %75-80'inde ovulasyon sağlanırken, bunların %35'inde gebelik sağlanabilmektedir. Klomifen sitratla 6 siklus doz artışına rağmen ovulasyon ve/veya gebelik sağlanamaması durumunda Klomifen sitrat direncinden bahsedilir. Klomifen direnci anovulatuar kadınlarda % 20-25 oranında gözlenir (84). 3-6 siklus gebelik elde edilemez ise diğer tedavi yöntemlerini değerlendirmek gerekir.
b) Aromataz Ġnhibitörleri (Letrazol)
WHO Grup II olgularında tercih edilebilecek diğer ilaç grubudur. Aromataz, Sitokrom p450 bağımlı enzimdir. Androstenedion ve testesteronun östrojenlere dönüşümünde hız belirleyici adımı katalize eder. Selektif aromataz inhibitörleri letrazol ve anastrazol menapozda meme kanseri tedavisinde östrojen yapımını baskılamak amacıyla kullanılırlar. İlaç, aromataz enzimini inhibe ederek dokulardaki östrojen biyosentezini azaltır. Klomifen sitrat, östrojenin santral etkisini azaltıp FSH salgısını arttırırken aromataz inhibitörleri (letrazol) bu etkiyi periferik östrojen sentezini azaltarak yaparlar. Antiöstrojenik etkisi klomifen sitrata göre daha azdır. Klomifen sitrata dirençli olgularda klinik deneyim kısıtlı
olsada kullanılabilir. Siklusun 3.-7. günlerinde 2.5 mg / gün doz uygulamasıyla yapılan çalışmada letrazol ile östrojen ve progesteron düzeylerinin, klomifen sitrat uygulamasına göre daha düşük, folikül sayısının daha az olduğu görülmüştür (85). KOH’da FSH dozunu azaltmak, düşük over yanıtlı hastalarda sonuçları iyileştirmek, OHSS riskini azaltmak, endojen erken LH artışını önlemek amaçlı kullanılabilir. İnsan teratojenitesine ait bilgi olmamakla beraber sıçanlarda yapılan çalışmalarda intrauterin ölüm ve fetal anomaliler bildirilmiştir (86). Bu nedenle kullanım gövenliği için daha çok klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
c) Ġnsüline Duyarlılığı Arttırıcı Ajanlar
İnsülin direnci ve hiperinsülinemi polikistik over sendromunun önemli özelliğidir. WHO grup II anovulasyonda kullanılan oral antidiabetik ajanlardan metformin, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon periferik insülin duyarlılığını arttırırlar. PKOS ‘nın büyük kısmında metformin kullanımı ovulasyonu sağlayabilir ve ilk kuşak tedavi tercihidir. 1500-1700 mg /gün dozu önerilmektedir. Klomifene dirençli hastalarla yapılan çalışmada klomifen+ metformin ile klomifen + plasebo tedavileri karşılaştırılmış, ovulasyonun klomifen+ metformin grubunda 9.34 kat arttığı bildirilmiştir (87). Metformin tedavisi bulantı, kusma, abdominal kramp ve diare gibi yan etkiler oluşturabilir. Doza bağımlı ve zamanla azalan yan etkiler olduğu için toleransı arttırmak amacıyla ilaca düşük dozda başlanıp haftalık dozun istenilen düzeye yükseltilmesi en uygun yaklaşımdır.
d) Gonadotropinler Ġle Ovulasyon Ġnduksiyonu
Eksojen gonadotropinler, 1960'lı yıllarda, ilk kez insan hipofiz bezinden FSH ve LH ekstrakte edilerek hazırlandı. Daha sonra postmenapozal kadınların idrarından elde edilmeye başlandı (88, 89, 90).
Günümüzde 4 farklı gonadotropin preparatı üretilmektedir; l - İnsan menapozal gonadotropini ( Menotropinler, HMG ) 2- Üriner saf FSH ( Ürofollitropin, u-p-FSH )
3- Yüksek saflıkta üriner FSH ( u-HP-FSH ) 4- Rekombinant FSH (rFSH )
5- Rekombinant LH
Menotropinler: 30 yılı aşkın bir süredir infertilite tedavisinde kullanılan eksojen gonadotropindir. Postmenopozal kadın idrarının, sefaroz içeren ortamdan süzülmesiyle elde edilir. Menotropinler içerisinde çeşitli üriner proteinler (UP) vardır ve oransal olarak bir ampul hMG içerisinde > % 95 UP mevcuttur. Bir HMG ampülünde 75 Ü FSH, 75 Ü LH vardır ve intramusküler (İM) olarak uygulanır.
Ürofollitropinler: Postmenapozal kadın idrarı anti-hCG antikoru içeren ortamdan geçirilerek, LH oranının azaltılmasıyla elde edilir. UP' ler açısından, HMG'ye göre daha saf olup, % 90 oranında UP içerir. Bir ampul saf-FSH, 75IU FSH aktivitesi, < %1 LH aktivitesi içerir. Saf FSH ‘da IM uygulanır.
Yüksek saflıkta üriner FSH: Postmenapozal kadın idrarının monoklonal antikorlar kullanılarak LH ve hCG'den ayrıştırılmasıyla elde edilir. u-HP-FSH < 0.001 LH aktivitesi ve < % 1 UP içermektedir. Yüksek oranda saflaştırılmış ve protein içeriği çok azaltılmış olmasından dolayı cilt altına da uygulanabilir.
Rekombinant FSH: 1996 yılından itibaren klinik kullanıma giren rekombinant FSH, insan FSH alfa ve beta subünit geninin, çin hamster over hücrelerine transferi sayesinde ve rekombinant teknoloji ile üretilmektedir. Rekombinant FSH, HMG ve saf- FSH'ya göre çok yüksek spesifik aktiviteye sahip olup, LH aktivitesi ve UP içermez (91). WHO grup I (Hipogonadotropik hipogonadizm), klomifen sitrat ve metformin ile ovulasyonun sağlanamadığı kronik anovulasyon olgularında, açıklanamayan infertilite olgularında bir sonraki tedavi basamağı gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonudur.
Rekombinant LH: LH glikoprotein yapısında α ve β olmak üzere 2 alt üniteden oluşan hormondur. Son 10 yıldır rLH çalışmalarda kullanılırken, son birkaç yıldır tedavi amacıyla kullanılmaya başlanmıştır. Özellikle hipogonadotropik hipogonadizm olgularında veya GnRH analoğu kullanılan KOH sikluslarında önerilmekle beraber daha fazla çalışmaya gereksinim vardır (92).
Geleneksel protokol (Konvansiyonel Protokol)
Eksojen gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonunda ciddi komplikasyonlar gelişebilmektedir. Bu nedenle bu ajanların kullanıma girdiği 1960'li yıllardan itibaren değişik tedavi rejimleri geliştirilmiştir. Ovulasyon indüksiyonu, kullanılan ilaç dozu, serum E2 düzeyi ve ultrasonografi ile kontrol edilmeye çalışılmıştır. Tedaviye spontan veya progesteron (oral medroksiprogesteron asetat-MPA, 10 mg/gün 10 gün) ile indüklenmiş menstruasyon kanamasının 3-5. günleri başlanır. USG'de over kisti ekarte edildikten sonra, folikül uyarımına 150 IU/gün dozunda başlanır. Uygulama günün aynı saatlerinde yapılır. Hasta serum E2 ve ultrasonografi ile periyodik olarak takip edilerek, indüksiyonun 5-7. günü ilaç dozunun artırılmasına veya tedavinin aynı dozda devamına karar verilir. Kontroller 7. günden itibaren 1-3 günlük aralıklarla yapılır. 16-18 mm lik preovulatuar folikül tespit edildiğinde 10.000 IU hCG ile ovulasyon tetiklenir. hCG uygulamasını takiben 1-3. günlerde koitus önerilir. Ovulasyonu değerlendirmek için hCG gününden 7-9 gün sonra kanda progesteron gebeliği değerlendirmek için ise hCG gününden 14-16 gün sonra, kanda βhCG düzeyi ölçülür.
Geleneksel protokolde, yüksek doz ekzojen gonadotropin kullanılması nedeniyle komplikasyonlar daha yüksek oranda görülür. Ovulasyon oranları % 50-80, kümülatif gebelik oranları % 20-30 arasında değişirken, çoğul gebelik % 23-28, OHSS % 10-20 oranlarına varabilmektedir (93, 94).
Kronik DüĢük Doz Basamaklı Artım ( Kronik Low Dose Step-Up) protokolü Pilson yaptığı çalışmasında, ilk olarak FSH eşik doz-eşik düzey kavramını esas alarak, recFSH'yı cilt altından, 75 IU/gün dozunda foliküler yanıt alınana kadar, maksimum 15 gün uyguladı. 12 mm ve üzerinde folikül sağlanamaması halinde dozu yarım ampul artırdı. Yine yanıt alınamazsa, haftada bir yarım ampul (37.5 IU) artışlar yaptı. Foliküler gelişimin sağlandığı dozda, folikül 16 mm çapa ulaşıncaya kadar devam etti. Folikül 16 mm çapa ulaştığında ovulasyonu tetiklemek için hCG uyguladı. Kronik düşük doz step-up protokolünde, ovulasyon indüksiyonuna spontan menstruel siklus veya 10 mg /gün dozunda oral MPA’nın 10 günlük kullanımı sonrası gerçekleştirilen çekilme kanamasını takiben 3-5. günlerde 75 IU/gün dozunda uygulamaya başlanır. Tedavinin 7. gününde ultrasonografık inceleme yapılır. 10 mm veya daha üstünde folikül yoksa edilmezse aynı dozda 14. güne kadar devam edilir. Hala yeterli folikül gelişimi izlenemezse doz 37.5 IU/gün artırılır. Folikül gelişimi izleninceye kadar bir hafta aralıklarla bu doz artımı tekrarlanır. (en fazla 35 güne kadar). Folikül gelişiminin (10 mm veya daha üstü) izlendiği dozda, dominant folikül 17 mm veya daha üstü boyuta ulaşıncaya kadar devam edilir. Ovulasyonu tetiklemek için 10.000 IU hCG intramüsküler uygulanır. Siklusun daha sonraki takibi geleneksel protokolde olduğu gibi yapılır. Başlangıç dozuna aşırı cevap geliştiği durumlarda, başlangıç dozu 37.5 IU /gün azaltılır. Başlangıç dozuna 14 gün içinde cevap alınamayan siklusun sonrasındaki siklusda, başlangıç dozu 37.5 IU / gün artırılır (95, 96, 97, 98). Polson'un ve ark. (98) çalışması ve daha sonraki çalışmalarda, özellikle PKOS olgularında, bu protokolle ovulasyon indüksiyonu yapıldığında, gonadotropin formu ve uygulama yolundan bağımsız olarak, monofoliküler gelişim oranında artış, çoğul gebelik ve OHSS oranında azalma saptanmıştır. hCG uygulama gününde bakılan serum LH, Progesteron ve E2 düzeylerinin daha düşük olduğu ve aylık gebelik oranlarının arttığı saptanmıştır (96, 99, 100).
Step-Down (Basamaklı Azaltım) Protokolü
Gerek geleneksel gerekse kronik düşük doz step-up protokolde, ovaryen yanıtın ortaya çıkmasından itibaren, hCG'nin uygulanacağı güne kadar, uygulanan FSH dozunda değişiklik yapılmamaktadır. Geç foliküler dönemde dominant folikülün büyümesi FSH' ya daha az bağımlıdır. Basamaklı artım protokolleri, bu dönemde serum FSH konsantrasyonunu artırarak daha çok folikül gelişmesine neden olabilir (95, 101, 102). Normal menstrüel sikluslarda,
perimenstrüel dönemde başlayıp erken foliküler dönemde devam eden, FSH artışı gözlenir. Geç foliküler dönemde ise FSH konsantrasyonu düşer. Step-down protokolün prensibi, bu FSH değişikliklerinin eksojen yoldan taklit edilmesidir. Stimülasyon başlangıcında, serum FSH konsantrasyonunun sınırlı bir süre eşik düzey üzerinde tutulmasıyla, gelişim sürecine giren folikül sayısında azalma sağlanmaktadır (102).
Klomifen Sitrat Ve Gonadotropin Ġle ArdıĢık Protokol
Klomifen sitrat kullanımına dirençli ve açıklanamayan infertilite tanısı olan hastalarda kullanılabilir. Menstruasyonun başlangıcından sonra 3- 5. günde başlanarak 50-100 mg/gün dozlarında 5 gün kullanılan standart klomifen sitrat tedavisini takiben (50-100 mg/gün) en son gün düşük doz gonadotropin (75 IU FSH veya HMG ) başlanır. Folikül gelişimi hCG uygulaması kriterlerine ulaşana dek takip edilir.
WHO GRUP III (Hipergonadotropik hipogonadizm): Endojen gonadotropin düzeyi over rezervi azalmış (primordial folikül sayısı azalmış) olgularda oluşur. Vakit kaybedilmeden yardımla üreme teknolojilerine başvurulması gerekir. Gebelik şansı oldukça düşüktür.
HĠPERPROLAKTĠNEMĠK ANOVULASYON: % 15-20 oranında oligomenoreik kadında hiperprolaktinemi mevcuttur. İnfertiliteye neden olması GnRH salgısında azalmaya yol açarak hipogonadizm oluşturması şeklindedir. Vakaların çoğunda prolaktin salgısının supresyonu ile hipogonadizm tablosu geri döner. % 40-50’sinde neden prolaktinomalardır. % 30’unda neden tespit edilemez. % 3-5’inde primer hipotiroidi mevcuttur. Ayırıcı tanı için serum TSH düzeyi ölçülmelidir. Serum prolaktini üst sınırı 30-40 ng /ml dir. Genelde amenore serum prolaktin düzeyleri 100 ng/ml üzerinde ise gözlenir. Prolaktinoma bu düzeyin üzerinde sıklıkla tespit edilir. Galaktore % 30-40 vakada mevcuttur. Hiperprolaktinemik olgunun amenoresi veya infertilitesi varsa prolaktin düzeyinin normale dönmesi sağlanmalıdır. Dopamin agonisti hiperprolaktinemi nedeniyle anovulasyon tedavisinde kullanılır. Bromokriptin ve kabergolin kullanılan dopamin agonistleridir. Prolaktin seviyeleri normale gelince pulsatil GnRH salgısı başlar ve ovulasyon normale döner. Bromokriptin kullanımına 1.25-2.5 mg dozundan başlanır. Doz kademeli arttırılır. Tedavi başlandıktan kısa süre içinde prolaktin düzeyleri düşer ve sabit kalır. Sikluslar tedavi başladıktan 6-8 hafta içinde % 70-90 normale döner (103). Kabergolinin düşük dozlarda serum prolaktinini normale getirdiğini gösteren çalışmalar vardır.
2.1.3. Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT)
Yardımcı üreme teknikleri, overden ovulasyonun sağlanmasını veya oositlerin elde edilmesini, ejekülattan ya da cerrahi yollarla alınan spermlerin oositler ile bir araya getirilmesini, eğer laboratuar ortamında embriyolar elde edilmiş ise uterin kaviteye transferini sağlayan bir tedavi sürecidir. İnfertil çiftlerin infertilite nedenlerine uygun seçilecek YÜT tedavileri sonucu elde edilen gebelik oranları belirtilmiştir (Tablo 5), (104).
Tablo 5: İnfertil Çiftlerin Ortalama Siklus Başına Gebelik Oranları
Tedavi uygulanmamış % 1.3-1.4
İntrauterin inseminasyon (IUI) %3.8
Klomifen sitrat %5.6
Klomifen sitrat + IUI %8.3
Gonadotropinler %7.7
Gonadotropinler + IUI %17.1
IVF % 20.7
2.1.3.1. Ġntrauterin Ġnseminasyon (IUI)
İntrauterin inseminasyon infertilite tedavisinde yıllardır yaygın biçimde kullanılan bir metoddur. İntrauterin inseminasyon (IUI), spermatozoa'nın direkt olarak uterus kavitesine aktarılması demektir (105). Düşük sperm sayısı, zayıf motilite, zayıf penetrasyon yeteneği ve servikal immünite bozukluklarında daha fazla motil spermin fertilizasyon sahasına ulaşmasını sağlar. İntrauterin inseminasyon değişik endikasyonlarla uygulanmakta ve farklı gebelik oranları elde edilmektedir. Normal koitus sonrası kadın genital yollarında sperm sayısının 105-106 oranında azaldığı belirtilmektedir (106). İnfertil çiftlerde IUI uygulandığında, sadece ovulasyon zamanlaması yapılarak gerçekleştirilen koitlere göre daha başarılı sonuçlar elde edilmektedir (107). Bu başarıda ovulasyonun daha iyi zamanlanmış olmasının yanısıra daha fazla spermin oosit yakınına aktarılmasının da rolü olduğu söylenebilir (108). İntrauterin inseminasyon başarısının over hiperstimulasyonu ile birlikte uygulandığında arttığı birçok araştırıcı tarafından gösterilmiştir (109, 110, 111).
2.1.3.2. Ġn vitro Fertilizasyon (IVF)
YÜT özellikle açıklanamayan infertilite tedavisinde çığır açan ve her geçen gün daha da ilerleyen bir tekniktir. En sık kullanılan YÜT teknikleri IVF, ICSI, GIFT, ZIFT, TET dir. GIFT, ZIFT, TET daha invazif olmalarının yanısıra diğer tekniklerle karşılaştırıldığında çok da avantajlı değildir. IVF, YÜT arasında en sık uygulanandır. Ciddi tubal hastalık, ciddi endometriozis, ciddi erkek faktörü, multifaktoryel infertilite, overyan yetmezlik, yaşa bağlı ya da açıklanamayan infertilite olgularında gebelik şansını arttırır. IVF’te sperm sayısı <3milyon, normal morfoloji <%4 ise prognoz kötüdür. Oligoastenospermi ve teratospermi de tercih edilen yöntem ICSI dir.
Ġn vitro Fertilizasyon (IVF) Öncesi Değerlendirme
Kontrollu ovaryan hiperstimülasyonda (KOH) overlerden mümkün olduğunca çok sayıda ve iyi kalitede oosit elde edilmesi amaçlanmaktadır. İnvitro fertilizasyon (IVF) için en ideal stimulasyon rejimi, minimal yan etkiye sahip, siklus iptal oranları en düşük, ilaç maliyeti en az, monitorizasyonu kolay ve sonucunda tekil gebeliği sağlayabilecek şekilde olmalıdır. Over kapasitesi IVF planlanan her kadında değerlendirilmelidir. 3. gün FSH düzeyi başlanacak uygun gonadotropin dozunu belirlemek için önemlidir. Transvajinal ultrasonografi ile overler incelenerek antral folikül sayısı belirlenir. Enfeksiyöz hastalıkların taranması ve tedavisi gereklidir. Yalancı (mock) embriyo transferi uterin kavitenin derinliğini ve en başarılı atravmatik embriyo transferini yapmak için denenebilir. İmplantasyonu etkileyecek submukoz myom, endometrial polip, sineşi tanısı için uterin kavite ultrasonografi, HSG, sonohisterografi veya ofis histeroskopi ile değerlendirilebilir (92).
Kontrollu Ovaryan Hiperstimulasyon (KOH) Seçenekleri a) Doğal siklus
İlk IVF gebeliği uyarılmamış doğal siklustan toplanan oositler ile elde edilmiştir. Ancak doğal siklusta bir oosit ve bir embriyo oluştuğu için siklus başına gebelik elde edilme şansı düşüktür (92).
b) Klomifen Sitrat
3. gün başlanan 100 mg klomifen sitrat 5-8 gün kullanılır, normal ovulatuar kadında 2 veya fazla folikül geliştirir. Düşük maliyet, az monitorizasyon gerekliliği yüzünden dost IVF tedavi rejimi gibi görünmektedir (92).
c) Klomifen sitrat ve Eksojen Gonadotropin ile ArdıĢık Tedavi
5 gün 100 mg /gün klomifen sitrat tedavisine gonadotropin eklenmesi tek başına klomifen tedavisine göre daha başarılıdır.
d) Uzun Etkili GnRH Agonistleri ile Yapılan Down Regülasyon Sonrasında Eksojen Gonadotropin Tedavisi ( Long Protokoller)
Deneysel ve klinik çalışmalarda tekrarlayan invivo kullanımının gonadotropinler üzerinde bifazik salınım yaptığı bulunmuştur. İlk olarak FSH ve LH da ani salınım (flare up etki) olur, daha sonra GnRH reseptörü down regülasyonu ile hipofizer desensitizasyon aşaması gelişir. Gonadotropin sentezindeki azalma GnRH-a kullanımı oldukça devam eder. Desensitizasyonun şiddet ve süresi en azından LH için doza bağımlıdır. Yine doz ve formülasyona bağlı olarak ilaç bırakıldıktan sonra da endojen GnRH a refrakter bir period oluşur. GnRH-a nin bu özellikleri iki tedavi protokolünde kullanılmaktadır (112, 113). Bir önceki siklusun mid-luteal döneminde başlanan GnRH analoğu ile hipofizer down regülasyon oluşturulur. Overlerin baskılanmasını takiben gonadotropin uyarısı ile folikül gelişimi sağlanır. Böylece senkron folikül gelişimi uyarılırken, LH ‘nın erken ve kontrolsüz yükselişi engellenir (114). Genellikle adetin 21. günü başlanır, en az 14 gün süreyle GnRH analoğu uygulanır. Takip eden menstruasyonun 1-3. günlerinde yapılan ultrasonografi kontrolünde 10 mm den büyük folikül yoksa, E2 düzeyi 50 pg/ml altında ise hipofizer desensitizasyonun tamamlandığı düşünülür, GnRH analoğuna ara vermeden kanamanın 3. günü tedaviye gonadotropin eklenir. 14 gün analog kullanımına rağmen hormonal baskılanma sağlanamaz ise kullanım süresi E2 düzeyi 50 pg/ml altına düşünceye dek uzatılır. Tedavi sürecinde serum E2 düzeyi, gonadotropin eklendikten 3-5 gün sonra yükselmeye başlar ve gonadotropin dozunun over cevabı için yeterli olup olmadığının göstergesidir. Tedavinin 5-6. gününde ölçülen 100 pg /ml seviyesi dozun yetersiz olduğunu düşündürür, doz artışı yapılmalıdır. 3 gün aralıklarla E2 düzeyi (her bir 14 mm boyutundaki folikül için 150-200 pg/ml) ve ultrasonografi ile folikül büyümesi takip edilir. Genelde hedef en az 2 tane 17-18 mm çapında ve 14-16 mm çapında birkaç tane folikül elde etmektir. Son foliküler maturasyon için 5000-10.000 IU hCG İ.M uygulaması yapılır. Benzer etki için rekombinant hCG yaklaşık 250 μg dozunda geliştirilmiştir ve şu anda kullanımdadır (115). En iyi gebelik sonuçlarının endometrial kalınlık 8-9 mm ve trilaminar (üç katlı görünüm) oluştuğunda elde edildiği bilinmektedir. hCG günü transvajinal ultrasonografi ile ölçülen kalınlık 6-7 mm altında ise sonuçların olumsuz olduğu çalışmalarda bildirilmiştir (116). Aşırı endometrial kalınlık (14 mm üzeri) varlığıda kötü prognozla ilişkilidir.
Kullanımdaki GnRH agonistleri;
a) Leuprolid Asetat: En sık kullanılan formdur. Ciltaltı enjeksiyon şeklinde 1.0 mg/gün dozunda, 10-14 gün süresince menstruasyon başlayana dek uygulanır, kullanıma ara verilmeden gonadotropin tedavisi başlangıcı ile dozu günlük 0.5 mg ‘a düşürülür.
