TAMER MUNGAN

Tam metin

(1)Prof Dr M Tamer MUNGAN tdmungan@gmail.com ANKARA Primun Non Nocere.

(2)  Zararlımı?  Yararlımı?  Nasıl. verilebilir?.  Kanıta. Dayalı Tıp !  Eldeki bilgiler ?  Öneriler……. Off-Label.

(3)

(4)  PROBİYOTİK. Yeterli miktarda alındığında konağın sağlığı ve. fizyolojisi. üzerinde. yararlı. etkileri. olan. canlı. mikroorganizmalardır.  PREBİYOTİK. Bir. tür. veya. sınırlı. sayıda. birkaç. tür. mikroorganizmanın çoğalma ve/veya aktivitesini seçici olarak stimüle ederek konağı olumlu yönde etkileyebilen ve sindirilmeyen besin bileşikleridir. J Am Diet Assoc,2008;108-510-521.

(5) Probiotics Watch 2010; Sayı 4: 3.

(6) Probiyotik olarak adlandırılan, çoğu bakteri olan, ajanlar normalde barsak florasında var olan ajanlardır.  Sağlıklı insanda; laktobasiller normalde, oral kavite,ileum, kolon ve vajende bulunur.  Oral veya vaginal alındığında, emniyetli bir şekilde tölare edilirler . • Nadiren probiyotik bağımlı bateriemi ve fungemi. rapor edilmiştir. Snydman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 2):S104-11..

(7) Stomach. 104 CFU/g Candida albicans Helicobacter pylori Lactobacillus Streptococcus Jejunum. 105-107 CFU/g Bacteroides Candida albicans Lactobacillus Streptococcus Colon. 1010-1011 CFU/g Bacteroides Bacillus Bifidobacterium Clostridium Enterococcus Eubacterium Fusobacterium Peptostreptococcus Ruminococcus Streptococcus. 500 – 1000 species Duodenum. 103-104 CFU/g Bacteroides Candida albicans Lactobacillus Streptococcus Ileum. 107-108 CFU/g Bacteroides Clostridium Enterobacteriaceae Enterococcus Lactobacillus Veillonella.

(8)   . Laktobasillus bakteriemisi: 1/1.000.000 Saccharomyces boulardii :1/5.6 milyon bifidobacterium sepsis :0. *Clin Infect Dis 2003;36(6):775-80. Epub 2003 Mar 5.. *Karpa KD. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into perspective. Ann Pharmacother 2007;41(7):1284-7. * Boyle RJ, et al. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr 2006;83(6):1256-64. . Bakteriemi-Septisemi-Fungemi RİSKİ: • • • •. İmmünosupresyon Santral sinir sistemi kateterizasyonu İntestinal epitel barierinin bozulması Şiddetli ağır hastalık varlığı.

(9) Probiyotik bakteriemisi ve fungisemisi ihtimalinin çok az olması nedeni ile, gebelik kullanımının zararlı olma ihtimali çok azdır.  Meta analiz: . • N>1500 gebe, (32-term) • Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp kombine,. placebo • Bulgular:  Malformasyon artışı yok  Doğum ağırlığı, gebelik haftası, C/S oranı benzer Dugoua JJ, et all. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542-52..

(10)

(11)

(12) .  . Probiotiklerin İlk trimesterde kullanımı, fetal malformasyon riskini arttırmamaktadır. Aselton P, et al. First-trimester drug use and congenital disorders. Obstet Gynecol 1985;65(4):451-5. Jick Het al . First-trimester drug use and congenital disorders. JAMA 1981;246(4):343-6..

(13)  . 2 çalışma mevcut Lactobacillus rhamnosus strain GG ve Bifidobacterium lactis - plasebo..  Malformasyon: YOK. . . Huurre A, et al . Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: a doubleblind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2008;38(8):1342-8. Epub 2008 May 8. Luoto R, et al . Impact of maternal probioticsupplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2010;103(12):1792-9..

(14) N=100 (Kontrol:200) (GIS sorunlar nedeni ile)  1,9-17,6W arasında gebeliklerde (mean:5,2w),  1-90 gün  Laktobasil 510 mg/gün ANOMALİ Prevalens% . • Probiyotik(+) 2 (%2,1)  paramedian yarık dudak,  dış kulak anomalisi • Kontrol 5 (%2,7)  Edward send,  Kloakal ekstrofi,  Polidaktili,  Dandy Walker,  fetal hidrops. %1,5-5.

(15)

(16) 1. x 10⁸ - 1 x10¹⁰ (colony-forming units (cfu) per 10 ml/kg)  10 ml/kg, Lactobacillus brevis • 6 – 19 günlerde fare. • 6 – 28 günlerde Tavşan (Yakabe et al. 2011).  “Lactobacillus. ve bifidobacteria”, >36W. • Atopik Dermatit prevensiyonu, Yan etki YOK (Dugoua JJ, et al. JObstetrics and Gynaecology Canada31:542 – 552.).

(17)  “Lactobacillus. and bifidobacteria”,. • 1 x 10¹⁰ cfu/gün, dozda • Gebeliğin son 4 haftasında, Yan etki: YOK (Allen SJ, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews(2):CD003048.).

(18) Uzun yıllar Tekrarlayan gebelik kayıplarının, immün bir rejeksiyon olduğu düşünülmüştür.  Bu nedenle İmmün sistemde supresyon yapan Steroidler, Immünglobulinler kullanılmış, ancak düşükler önlenememiştir.  Vücuttaki regülatuvar T hücreleri (Tregs), CD4+ T helper hücrelerinin , inflamasyon, infeksiyon ve otoimmünite de immün cevap oluşturmasının fren mekanizmalarıdır. . Samstein RM, et al. Cell 2012;150:29-38. Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012.

(19) Tregs fonksiyonları, konjenital veya akkiz bozularak fetal immün cevap üzerinde etkili olabilir.  Treg; . • Timik. (tTreg). OTOİMMÜNİTE SUPRESYON. • Periferal (pTreg)…(FOXP3) DİYET BAKTERİ ALLERGEN. YABANCI ANTİJENLERE KARŞI İMMÜN KISITLAMA.

(20) pTreg. ? Probiyotik. Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012.

(21)  Paternal. alloantijenlere karşı maternalfetal tölerans, pTregs tarafından aktive edilmektedir.  Tedavide supresyondan ziyade, töleransın etkilenmesi esas alınmalıdır.. pTregs Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012.

(22)  . Bakteriyel Vajinosis değildir. Flora: aerobic enteric ajanlar; • • • •. Escherichia coli, Staphylococcus aureus, group B streptococcus(GBS), enterococci,.  Gebelikte, Aerobik Vajinit. PROBİYOTİK YARARLI. (AV) sıklığı: %7-. 25  AV: parabazal hücre artışı !..  Gebelikte anormal flora tesbit edilen olgularda, preterm eylem ve doğum daha sık gözlenmektedir.. 2011 The Authors BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology ª 2011 RCOG.

(23)

(24) 2011 The Authors BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology ª 2011 RCOG.

(25) Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552. Gebelikte Probiyotik kullanımı Sezaryen oranlarının arttırmıyor..

(26) Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552. Gebelikte Probiyotik kullanımı doğum ağırlığını değiştirmiyor..

(27) Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552. Gebelikte Probiyotik kullanımı gebelik süresini değiştirmiyor..

(28) N=256, I. Trimester, 24 ay kontrol  double-blind study,  SONUÇLAR: . Probiyotik+ • GDM. %13. • Gelişme Geriliği • Makrosomi. Plasebo. %36 BENZER. Kontrol. %34. P=0,035. Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010) 103, 1792–1799.

(29) Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010), 103, 1792–1799.

(30) • Çift- Kör, Plasebo-kontrollu çalışma • Laktobasillus ramnosus, Bifidobakterium laktis •10¹⁰ koloni, 1x1/gün, ilk trimesterden-emzirme sonuna kadar • N=256 n=85,. GDM RİSKİ:. Diyet/probiyotik alan grupta : R=0,27 Diyet/Plasebo alan Grupta : R=1,08. CI:0,11-0,62 (%95) P=0,002 CI:0,55-2,12 (%95) P=0,8.

(31)  CC. kullanımı, NDDM kriterlerine göre daha yüksek oranda GDM sıklığını gösterir.  TC GDM prevalensi: %4,48-6,5 (CC kriterleri) . .  . Gokcel A, et all. Comparison of the criteria for gestational diabetes mellitus by NDDG and Carpenter and Coustan, and the outcomes of pregnancy. J Endocrinol Investig 2002;25(4):357–61. Satman I, el all. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care 2002;25(9):1551–6. Erem C, et all. Screening for gestational diabetes mellitus in northeastern Turkey (Trabzon City). Eur J Epidemiol 2003;18(1):39–43. Karcaaltincaba D, et all. (2009) Prevalence of gestational diabetes mellitus and gestational impaired glucose tolerance in pregnant women evaluated by National Diabetes Data Group and Carpenter and Coustan criteria. Int J Gynaecol Obstet.

(32)

(33) Risk gruplarında  Tarama testlerinde sınırda risk olabilecek olgularda  DM ? . Protokol ?.

(34) . Maternal mukozanın, Acinetobacter lwoffii, ile uyarılması sonucu, plasental TLR gen eksresyonu ile , fetal astma prevensiyonu sağlanmaktadır. Conrad ML,et all. J Exp Med 2009; 206: 2869–2877..

(35) Gebelikte probiyotik kullanımının, yenidoğan ve sonrasında atopik dermatit gelişimini azalttığı gösterilmiştir.  Cochrane 2009; Cochrane Database Syst Rev. . 2007;(4):CD006475.  N=5 çalışma  Probiyotik kullanan/kullanmayan RR=0,82 CI %95 ( 0,70-0,95 ).  Zhu. DL, et al .Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2010;12:734 –739.  RR= 0.80 (95% CI 0.70–0.90) atopik dermatitis  0.78 (0.64–0.97) IgE-associated atopik.

(36) Gebelikte maternal beslenme, fetal gelişim üzerine etkilidir.  Erken beslenme şeklinin, prenatal ve post natal gelişimde etkisi vardır.  “chronic life-style-related diseases” durumlar üzerinde etkisi vardır. .

(37)  I. Trimesterde, N=256. gebe  Amaç: maternal antropometrik değiş üzerine etki?  Lactobasillus rhamnosus GG , Bifodobakteriumlaktis kapsülleri – Plasebo  Çift kör çalışma • SONUÇ:  Probiyotik kullanımı ile santral adipozite azalıyor  NNT(Number Needed to Treat):4.

(38) . Gebelik süresinde aşırı kilo alınımı sonucu, istenmeyen obstetrik sorunlar yanında, makrosomia olabilmektedir..  Probiyotik. kullanımı ile:.  Fekal mikrobik ortam, kilo kazanımında etkilidir.  Adipozite, barsak mikrobik ortamı ile ilişkilidir.  Lipoprotein lipaz aktivasyonu  İntestinal permeabilite değişimi  Yağ asitlerinin immünomodilatör etkisi, probiyotik ajanlarca modüle edilmektedir.. .    . Collado Mcet all . Distinct composition of gutmicrobiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr 2008;88:894e9 Cani PD, , et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56:1761e72. Isolauri E, et al . Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des 2008;14:1368e75. de Vries A, et al . High-fat feeding redirects cytokine responses and decreases allergic airway eosinophilia. Clin Exp Allergy 2009;39:731e9..

(39)  . . Amaç: geç gebelikte alınan spesifik probiyotiklerin, fetal immün gen ekspresyonu üzerine etkisi? Geç gebelikte, (N=43) C/S yapılacak gebelere 14 gün süre ile probiyotik verildikten sonra doğumda amniotik sıvı ve plasentada PCR ile değerlendiridi.Ayrıca mekonyumda PCR TLR( Toll-like Receptor), ile bakteri varlığı araştırıldı. Sezaryen doğum insidansı N=29 olgu tamamlandı; • Fetal mekonyum TLR:+. artıyor!. Vaginal doğum ile vaginal florafetus teması azalıyor !!!!! Sezaryen doğumlarında, Probiyotik kullanımı ile fetal barsak konilizasyonu erken olarak sağlanabilir !.

(40)  Preterm. eylem ve kronik plasentaamnion inflamasyonu ilişkisi üzerinde durulmaktadır. • 23-28. haftadaki preterm doğumların yaklaşık. %50 sinde plasentada canlı mikroorganizma (+) bulunmuştur. • Fetoplasenter yüzeydeki bakteriyel translokasyon bir fizyolojik fenomen olarak düşünülebilir..

(41) . Erken doğum prevalensi, enfeksiyon ile artmaktadır. • Anormal vaginal flora. • Aerobik vajinitis • Bakteriyel vajinosis • İmmün sistem ? McDonald HM,et al. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:427–35 Donders GG,et al . Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:496–7 Donati L,et alArch Gynecol Obstet 2010;281:589–600 Holst RM,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;28:768–74 Hassan S,et al. J Perinat Med 2006;34:13–9 Carey JC,et al. Am J Obstet Gynecol2005;192:1341–6 McDonald HM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD000262.

(42) PLASENTA. AMNİON-FETAL MEKONYUM. TLR : Toll-like receptor.

(43)

(44) Plasenta-Amnion bakterial DNA(+) Maternal PROBİYOTİK Suplementasyonu. Fetal barsakta TLR ekspresyonu. Amniotik sıvı Laktobasillus DNA. Plasenta Laktobasillus DNA. Fetal barsak TLR2 ve TLR3 ekspresyonu. Fetal barsak TLR5ve TLR6 ekspresyonu. Mukozal İmmün cevabın gelişmesi.

(45)   . Probyotik /Gebelik outcome / N=189 çalışma, 7 tanesi uygun SONUÇLAR: • GDM sıklığı azalıyor • Maternal açlık kan şeker düzeyi azalıyor • Preeklampsi sıklığı azalıyor • C reaktif protein düzeyi azalıyor • Yan etki= YOK • Maternal lipit profili üzerinde etkisi yok.

(46) Estrogen + Progesterone.

(47)

(48) PROBİYOTİKLERİN GENİTAL SİSTEMDE ETKİ MEKANİZMASI . Probiyotikler genital ve üriner sistem enfeksiyonlarını azaltırlar. Probiyotikler bu özelliklerini aşağıdaki mekanizmalar ile sağlarlar; a) Vagina pH’sının düşürülmesi b) Salgıladıklar H2O2 ve bakteriyosinlerin bakterileri etkisizleştirmesi c) Hastalık yapan bakterilerin mukozaya yapışmasının engellenmesi (yarışmalı inhibisyon).. Reid G, Bruce AW, Fraser N, Heinemann C, Owen J, Henning B. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Med Microbiol Immunol 2001; 30:49-52.

(49) . Maternal probiyotik uygulaması ile, TLR gen ekspresyonu üzerinden feto-plasenter ünitede birtakım , immün ve metabolik programda ,olumlu etkiler olmaktadır. • GDM • Preterm Eylem ve Doğum • C/S fetal barsak kolonizasyon stimülasyonu. . Kullanıma bağlı ZARARLI ETKİ gösterilmemiştir..  Yeni. çalışmalara ve Cesaret’e ihtiyaç var !.

(50) Bakteriyel vajinosiste etkin bir tedavidir  Nüks olgularda endikedir .

(51) Teşekkürler,.

(52)

(53)