Sıvı Setlerinden Sorpsiyonu ve

(1)

FABAD Farın. Bil. Der.

9, 15 - 24, 1984

FABAD J. Pharm. Sci.

9, 15 - 24, 1984

llaclann Plastik lntravenöz

I

Sıvı Setlerinden Sorpsiyonu ve

Diazepam

Filiz HINCAL l*l

Özet : Bu derlemede i.v. infüzyonla verilen ilaçların plastik i.v.

sıvı setlerinden sorpsiyon suretiyle kayıpları, ülkemizde kullanılan iki tip PVC infüzyon seti ve diazepam etkileşmesi de ele alınarak tartı

şılmıştır. Bu tip ilaç-plastik etkileşmeleri, sonuçta ortaya çıkan ka-

yıpların, hastaya verilen ilaç miktarında, dolayısıyla terapötik cevapda azalmaya sebep olması nedeniyle klinik yönden önem taşımaktadır. Et-

kileşmeleri önlemek ya da en aza indirebilmek için uygulanabilecek önlemler tartışılmıştır.

SORPTION OF DHVGS FROM PLASTIC l.V. DELIVERY SYSTEMS AND DIAZEPAM

Suınmary : In this review, the loss of drugs from i.v. solutions during continuous infusions, considering also the significant interac- tion of diazepam with two types of PVC i.v. infusion sets used in Tur- key, is discussed. Such drug-plastic interactions and the resultant losses are of clinical iınportance due to reduced delivery of drug to the patient with the possibility of decreased therapeutical response.

The measures can be taken to overcome or minimize such interactions are reviewed.

GİRİŞ

Plastik materyalin farmasötik endüstrideki kullanımı 1950'lerden

~u yam>. artan bir hızla yaygınlaş.

mıştır. Kolay işıenebilme, hafiflik, az yer ^işgaletme, kırılmaya karşı

C*l H.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı, Hacettepe -Ankara.

(2)

camdan daha dayanaklı oluş, esnek- lik ve ucuzluk gibi avantajları plastik yapım ve tüketiminin her ^yıl geometrik bir tarzda artışına sebeb olmaktadır. Muhafaza kapları, şırıngalar, infüzyon torbaları, infüz- yon setleri ve filtreler şeklindeki 'faygın kullanımın yanında, sürek- li salıveren tabletler başta olmak üzere bazı yeni ılaç taşıma sistem- lerinde de plastik materyal kulla-

nımı söz konusudur (1, 2).

Günlük yaşamın çeşitli diğer

a !anlarına da büyük ölçüde girmiş

olan plastik maddeler, tıp ve far- lltasötik yönünden insan sağlığı ile

ilgıli çeşitli problemleri de birlikte

getirmiştir (1). Başka bir deyişle,

plastiklerin üstün niteliklere sahip

olmaları demek :ıırursızca kullanı

labilmeleri demek değildir. Özellik-

lı:ı sorpsiyon ve ^sızmaOeachingl gibi ilaç-plastık etkileşmeleri farma- sötik yönden de, klinik uygulama yönünden de sorun yaratabilmek- tedir.

Sorpsiyon, plastik materyalin yüzeyi ile etkileşme &uretiyle «adsorpsiyon• ve materyalin iç yüze- yine dahil olma suretiyle •absorpsiyon» olaylarını içine alır. Başka l-,ir deyişle, plastikle temasta olan iiaç veya ilaç preparatlarından bir veya daha fazla maddenin plasti-

ğe geçmesi olayıdır.

Sızma ise plastik materyalden

J.:ıir veya daha fazla elemanın te-

masta ^olduğuçözeltiye (ya da biyolojik dokuya) ^sızması^, göçetmesi

rılayıdır. Plastik yapısındaki çeşitli

elemanlar, özellikle ftalat esterleri

~ibi plastifiyan maddeler bu yolla sisteme sızabilirler.

Böylece, sızma yabancı kimyasal maddelerin sisteme geçmesi ve giderek ilaç-yabancı kimyasal mad- de etkileşmesi sonucu ilacın bozun-

masına yolaçabilir, ya da biyolojik dokulara yabancı kimyasal mad- de girişine sebeb olur. Sorpsiyon ise doğrudan ilaç kaybı ile sonuç-

lanır. Böyle kayıplar plazma ilaç düzeyinin beklenenin çok altında elmasına, dolayısıyla terapötik ce-

vabın azalmasına sebeb olabilir. Bu r edenle de klinik yönden önem ta-

şır.

PLASTİK i.v. sıvı SETLERi İLE ETKİLEŞEN İLAÇLAR

Klormetiazol, klorpromazin, promazin, prometazin , tiyopental, Liyoridazin, trifluperazin, isosorbit dinitrat, diazepam, nitrogliserin, in- sülin, ve heparinin, i.v. infüzyon

esnasında, genellikkı polivinil klo- rür CPVCJ ve selüloz propiyonat- dan ^yapılanplastik set materyali i1e etkileşme suretiyle kayba uğra

dıkları gösterilmiştir (3-10). Etki-

leşme ve kayıplar genel klinik uygulama koşullarında % 40'a varan boyutlarda olup etkileşme mekaniz-

ması ilacın fizikokimyasal özellikle- ri ve plastik materyale ait ^yapısal ve fiziksel bazı özellikler ile iliş

kilidir (lll. Heparin ve insülinde adsorpsiyon, diğerlerinde ise ab-

sorp~iyon suretiyle kayıp söz konusudur.

(3)

DİAZEPAM

Diazepamın i.m. yoldan absorp- siyonu yavaştır ve tam değildir.

Hatta i.m. diazepamın oral diaze·

pamdan daha az etkili olduğunu

gösteren çalışmalar vardır Cl2, 13).

Diazepam pratik olarak suda çö- zünmeyen bir ilaçtır. Bu çözünür- lük problemi nedeniyle injeksiyon yerinde çöktüğü, i.m. yoldan etkin-

liğinin de bu nedenle az olduğu sanılmaktadır C14l. Nitekim injek- tabl diazepam; propilen glikol <% 40), etanol C% 10>. sodyum benzoat ve benzoik asit C% 5) ve benzil al- kol c % ı.sı 'den oluşan bir kosolvan sistemi içinde çözülerek hazırlanır

<15).

Bu nedenlerle diazepamın in- jektabl olarak verilmesi gereken hallerde i.v. yol tercih edilir. i.v.

diazepam konvülsiyon, eklampsi ve tetani tedavisinde, pre- ve post- operatü anestezik olarak, doğum

larda analjeziklere ek olarak ve uzun süreli yapay solunum esna-

sında sedatü olarak sık kullanılır

(16-21). Ancak diazepamın doğru

dan i.v. injeksiyonu sıklıkla trom- boflebite yol açar (22). Ayrıca yaş.

Iılarda, hepatik fonksiyon bozuklu-

ğu olanlarda, ağır kardiak veya pulmoner hastalığı olanlarda veya

aynı anda diğer santral depresan

ilaçları alanlarda apne, hipotansi- yon ve kardiak arest gibi ciddi yan etkilere sebeb olabilir (23). İşte

tilin bu nedenlerle, i.v. diazepam

uygulamalarında «devamlı i.v. in- füzyon• tercih edilen bir yoldur.

Diazepamın çeşitli i.v. sıvılarla

C % 5 dekstroz, se!Ulll fizyolojik, Ringer çözeltisi ve laktatlı Ringer çözeltisi gibi) hazırlanan infüzyon çözeltileri cam i.v. sıvı şişelerinde

24 saat süreyle, fiziksel ve kimyasal olarak dayanıklıdır (24). Buna

karşılık çeşitli araştırıcılar plastik infüzyon torbalarında muhafaza

esnasında (4, 5, 25-27) veya de-

vamlı i.v. infüzyon sırasında plastik set materyali ile etkileşme sonucu kayıplar olduğunu gözlemiş

lerdir (4, 5, 9-11, 28, 29).

Ülkemizde kullanılan i.v. sıvı

setlerindeki durumu araştırmak amacıyla Hacettepe Üniversitesi Hastanelerinde kullanılan iki tip PVC i.v. sıvı setiyle ve diazepamla yaplan bir araştırmada (10) önem- li kayıplar gözlenmiştir (Şekil 1 ve 2). Tablo l'de bu çalışmaya ait ka-

yıp verileri karşılaştırmalı olarak verilmektedir. Söz konusu çalışma

da iki farklı dilüsyonda; ı

:

ıo co.ı

mg/m]) ve ı: 20 C0.05 rng/mD, %

s'lik dekstroz içinde hazırlanan

diazepam çözeltileri iki farklı akış hızınua; 50 ml/saat (...,25 damla/

dakika) ve ıoo ml/saat (,...50 damla/dakikal, klinik kullanım koşul

larında plastik i.v. sıvı setlerinden infüze edilmiştir. Başlangıç konsantrasyonu cam serum şişesi

içinden çekilen

o.

zaman örnekle- rinde saptanmış, farklı zaman ara-

lıklarında set ucundan toplanan ör- neklerde diazep,am konsantrasyon-

ları tayin edilmiştir.

Şekil 1 ve 2'in incelenmesi, göz- lenen kayıpların akış hızına bağım-

(4)

"'

~ 90 ::::>

>- E ~ Qj°

N

.o

.: 80 . . . . c

"'

>< 0 .. -.. ---

---

---0---0- -

.. o---··

"' 70

"O

c

"' ....

~

"'

:~ 60

<...>

c o

>.

N ::::ı

'C

50

o- o ·

⁰

0· ·· --

2 3 s ¹⁰

Zaman ( Sa.at

Şekil ı. 1. PVC infüzyon setinden 50 mi/saat C..J ve ıoo mi/saat (-) akış hızında yapılan infüzyonlarda gözlenen, başlangıç

konsantrasyonunun (50 .ug/mll yüzdesi olarak, diazepam kon.

santrasyonu-zaman profili ııoı

lı, fakat başlangıç konsantrasyo- nundan bağımsız olduğunu göste.

rir. Akış hızı azaldıkça kayıp art- maktadrr. Buna karşılık aynı akış hızında iki farkh diazepam kon- santrasyonunda gözlenen kayıplar arasındaki fark önemsizdir.

Her iki tip i.v. sıvı setinde göz- lenen kayıpların yavaş ve ^devamlı

oluşu diazepamın plastik matriksi- ne difüzyonla kontrol edilen bir sorpsiyon prosesi ile dahil oldu-

ğunu gcsterir. Diazepam konsantrasyonunun sorpsiyon prosesi üze- rinde etkili olmaması da sature

edilebilir bir bağlanma, yani ad- sorpsiyondan ziyade bir partisyon prosesinin varlığını göstermekte- dir. Nitekim diazepam pK. 3.3 olan (30) zayıf bir bazdır. pH'sı 4.78·4.92 olarak ölçülen (10) dekstroz çözel- tilerinde % 90 oranında noniyonize halde bulunacaktır. Lipitde ve PVC' deki çözünürlüğü de çok yüksektir

(11, 31).

, Kaybır. akış hızına bağımlılığı

absorpsiyon derecesinin i.v. çözel- ti ile plastiğin temas süresine ba·

ğımlı oluşundan ileri gelmektedir.

Bu nedenle yavaş akış hızlarında

(5)

E

"'

~ cıı N

"' 80 o

c:

"'

~ 70 c:

2

...

3 4

s

Zarıan Saat

ŞQlı:ll 2. Il. PVC infüzyon setinden 50 ml/saat L..l ve 100 mi/saat C- 1 akış hızında ve 50 µg/ml ıel ve ıoo µg/ml COJ başlangıç konsantrasyonları ile yapılan infüzyonlarda gözlenen, ~

langıcın yüzdesi olarak diazepam konsantrasyonu-zaman pro.

filleri (10)

diazepam kayıpları artmaktadır.

Yine aynı nedenlerle çözelti ile temas eden plastik alanı arttıkça dia.

zepamın plastik materyalden ab- sorpsiyonu artacaktır ıııı. İncele

nen setlerden JI. nin boyutları, do-

layısıyla total temas alanı I. setden

% 100 daha büyüktür. Buna karşı

lık I. set ile kayıplar daha yüksek- tir. O halde birim plastik materyal

alanı başına düşen kayıp ya da sorpsiyon I. setde çok daha yük- sektir. !ki set arasındaki bu farkın bileşim farklarına bağlı olduğu dü-

şünülmüştür. Çünki ilaçların PVC

ile etkileşmeleri plastik materyalin

yapısına ve özellikle plastifiyan konsantrasyonuna büyük ölçüde

bağlıdır (32). Ancak bu iki setin

bileşimleri konusunda bilgi sağla

namadığından bu husus irdelene-

memiştir.

SONUÇLAR VE ÖNERİLER

Devamlı infüzyonla hastaya verilen bir ilacın hangi hızda verildi-

ğini bilmek klinik uygulamanın

etkinlik ve güvenliği açısından

önemlidir. Bu bilgi, farmakokine- tik çalışmalarda kinetik parametre-

(6)

Tablo 1. Ülkemizde Kullanılan İki Tip Plastik i.v. Sıvı Setinien İn.

füze Edilen DiazePa.m/Dekstroz Çözeltilerinde GOzlenen Kü·

mülatif Kayıplar cıoı

Diazepam Konsantrasyonu (0.05 mg/mD Diazepam Konsantrasyonu (0.10 mg/mll

Maksimum Maksimum

Akış Kayıp ^Kayıp

İnfüzyon ^Hızı Zaman Maksimum s. Sa.atde 10. Saatde Zaman Mahsumim 3. Saatde 10. saatde Seti Cml/saatl Cdakikal % Kayıp % Kayıp % Kayıp CDakikal % Kayıp % Kayıp % Kayıp

1. 100 45 20.46 11.04

-

³⁰ ^22.30 ^11.54

50 30 46.45 34.90 26.27 30 47.60 37.03 32.06

II. ¹⁰⁰ ³⁰ 20.58 9.19

50 30 34.45 20.59 14.31 15 36.55 24.67 19.55

(7)

!erin doğru hesab1 için de gerekli- dir. Oysa kullanılan infüzyon sis- temine, ilacın, çözeltinin ve plasti-

ğin fizikokimyasal özelliklerine

bağlı olarak ortaya çıkabilecek

ilaç-plastik etkileşmeleri bu hedef-

lere ulaşmayı engelteyecektir.

İlaç-plastik etkileşmelerini en az düzeyde tutabilmek için, etki-

leşme mekanizmalarını dikkate ala- rak saptanacak bazı öneri ve ön- lemler uygulanabilir. Diazepam gibi, plastik materyalden difüzyon suretiyle sorpsiyona uğrayan ilaç-

ların kaybı,

al Mümkün olduğunca hızlı akış hızında infüzyon yapılması,

bl İnfüzyon seti boyutlarının küçültülmesi.

el İnfüzyon sisteminin inert bir plastik materyalden yapılması, örneğin poliolefin Cpolietilen, polipropilenl infüzyon setlerinin

kullanımı (7, 33-3Sl suretiyle azal-

tılabilir hatta tamamen ortadan

kaldırılabilir Nitekim, Kowaluk ve

diğ., geleneksel plastik infüzyon setlerinden yaklaşık 8 saatlik infüz- yon sonunda klorpromazin hidrok- lorür'de % 41, klormetiazol edisi- lat'da % 34, nitrogliserin'de % 34, tiopental sodyum·da % 16, isosorbit dinitrat'da % 30 va diazepam'- da % 20 olarak saptadıkları kayıp

ların, poliolefin infüzyon setleri

kullanımı ile ihmal edilebilir dere- cede ~aldığını gözlemişlerdir {35).

Heparin ve insülin gibi plastik materyalle adsorpsiyoll- mekaniz-

ması ile etkileşen ilaçlarda kayıp,

mevcut bağlanma bölgelerinin sa- türasyonu.na. bağımlılık gösterir.

Dolayısıyla, temas alanı arttıkça kayıp yüzdesi artar. Ancak kayıp,

temas süresi ile orantılı değilıiir,

maksimum adsorpsiyon hızla geli- şir. örneğin insülin infüzyonunda kay;plar, hemen başlangıçda % 7B'e ulaşabilmektedir (36). Bu tip ilaç-plastik etkileşmeleri, infüzyon

sıvılarına insan serum albumini veya elektrolit ilavesi ile ve de poliolefin materyal kullanımı ile azal-

tılabilmektedir C36l.

!Geliş Tarihi : 31.10.1983)

KAYNAKLAR

ı. Autian, J., «Plastics•, Ca.sar.ett and Doull's Toxicology. The Basic Science of Poison'da. Ed.

J. Doull, C.D. Klaassen, M.0.

Amdur. 2. Ed. Macmillan Publ.

Co., New York, s. 531, 1980.

2. Chien, Y.W., «Methods to Ac- hieve Sustained Drug Deli- very•, Sustalııed and Control- led Release'de. Ed. J.R. Robin- son. Ma.rcel Dekker Inc., New York, s. 211, 1978.

3. Roberts, M.S., Cussum, P.A., P.A., Galbraith, A.J., Boyd, G.W.. «The Availability of Nitroglycerin from Parenteral Solutions•, J. Pharın. Pharma- col., 32, 237-244, 1980.

4. Cloyd, J.C., Vezeau, C., Miller, K.W., «Availability of Diaze·

pam from Plastic Containers•,

(8)

Am. J. Hosp. Pharm., 37, 492- 496, 1980.

5. Parker, W.A., MacCara, M.E.,

«Compatibility of Diazepam with Intravenous Fluid Conta- lners and Administration Sets,

Anı J. Hosp. Pharm., 37, 496- 600, 1980.

6. Hirsch, J.I., Wood, J.H., Tho- mas, R.B., «Insulin Adsorption to Polyolefin Infusion Bottles and Polyvinyl Chloride Admi- nistraLion Sets-, Am. J. Hosp.

Pharm., 38, 995-997, 1981.

7. Cossum, P.A., Roberts, M.S., cAvailability of Isosorbide Di- nitrate, Diazepam and Chlor- methiazole, from i.v. Delivery Systems», Eur. J. Clin. Phar- macol., 19. 181-185, 1981.

8. Tunbringe, L.J., Lloyd, J.V., Penhall, R.K., Wise, A.L.. Ma·

loney, T., «Stability of Diluted

Heparin Sodium Stored in Plastic Syringes», Am. J. Hosp.

Pharm., 38, 1001-1004, 1981.

9. Kowaluk, E.A., Roberts, M.S., Polack, A.E., «lnteractions between Drugs and Intravenous Delivery Systems», Anı. J.

Hosp. Pharm., 39, 460-467, 1982.

10. Hıncal, F., Başaran, N., «Avai-

lability of Diazepam -from

Polyvinylchloride Administra- tion Sets•, Labo-Pharma, Probl.

Tcch., 31, 417-450, 1983.

ll. Mason, N.A., Cline, S., Hye- neck., M.L., Berard.1. R.R., Ho,

N.F.H., Flynn, G.L., «Factors Affecting Diazepam Infusion : Solubility, Administration - Set Composition and Flow Rate», Am. J. Hosp. Pharm., 38, 1(49- 1454, 1981.

12. Assaf, R.A.E., Dundee, J.W., Gamble, J.A.S., cTha Influence of the Route of Administration on the Clinical Action of Dia- zepam», Anesthesia, 30, 152- 158, 1975.

13. Gamble, J.A., Dundee, J.W., Assaf, R.A.E., «Plasma Diaze- pam Levels after Single-Dose Oral and Jntramuscular Admi- nistration•, Anesthesia, 30, 16-i·

169, 1975.

14_ Tuttle, C.B., clntramuscular In.

jections and Rioavailabil:ty•, Am. J. Hosp. Pharm., 34, ~5- 968, 1977.

15. Carstensen, J.T., Su, K.E.S., Maddrell, P., «Themıodynamic

and Kinetic Aspects of Paren- teral Benzodiazep1nes». Bull.

Parenter. Drug Assoc., 25, 193- 202, 1971.

16. Khalid, M.S., Schulz, H., «The Treatment and Management of Emergency Status Epilepti- cus•, Epilepsia, 17, 73-76, 1976.

17. Kasturilal, K .. Shetti, R.N., «Ro- le of Diazepam in the Mana- gement of Eclampsia>, Curr.

Ther. Rrs., 18, 627-635, 1975_

18. Tehrani, J.B., Cavanaugh, A.,

«Dia7epam Infusion in the

(9)

Treatment Intcll, Clin.

1977.

of Tetatus• Orug Pharm., 11, 491,

19. Ellioı. B.W., Hill, J.G .. Cole A.P., ((Continuous Pethidine- Diazepam Infusion during La- bor and its effects on the New- born•, Brit. J, Obstet. Gynae- col., 82, 126-131, 1975.

20. Dundee, J.W., Haslet, W.H.K.,

«The Benzodiazepines: A review of their Actions and uses relative to Anesthetic Practi- ce., Brit. J. Anesth., 42, 217-234, 1970.

21. Greenblatt, D.J., Shader, R.I.,

•Benzodiazepines-, N. EngJ. J.

Med., 291, 1239-1243, 1974.

22. Langdm, D.E., Harlan, J.R., Gailey, R.L., cThrombophlebi- tis with Diazepam used Intra- venously •, J. Am. Med. Assoc., 223. 184-lfl5. 1973.

23. Greenbiatt D.J., Koch-Weser, J., «Adverse Reactior,s to Int- ravenous Diazepam., Aın. J.

Med. Sci., 226, 261-266, 1973.

24. Morris, M.E.. cCompatibility and Stability of Diazepam. In- jection Following dilution wit.h Intravenous fluids., Am. J.

Hosp. Phann., 35, 669-672, 1978.

25. Parker, W.E.. Morris, M.E., Shearer, C.A., «lncompatibility ot Diazepam Injection in Plas-

tic Intravenous Bags». Am. J.

Hosp. Pharm., 36, 505-507, 1979.

26. kowaluk, E.A., Roberts M.$., Blackburn, H.D., Polack, A.E.,

«lnteractions between Drugs and Polyvinylchloride Infusion Bags», Am. J. Hosp. 'Pharm., 38, 130&-1314, 1981.

27. Yliruusi, J.K., Sothrnann A.G ..

Laine, R.H., Rajasilta, R.A., Kristoffersson. E.R., «Sorptive loss of Diazepam and Nitrogl- ycerin

types Hosp.

1982.

from solutions to three of Containers•, Aın. J.

Pharm.. 39, 1010-1021,

28. MacKichan, J., Duffner, P.K., Cohen. M.E., «Adsorption of Diazepam to Plastic Tubing-, N. Engl, J. Med., 301, 332-333, 1979.

29. Dasta, J.F., Brier, K., Schon!i- eld, S., «Loss of Diazepam to Drug Delivery Systems•, Am.

J. Hosp. Pharm., 37, 1176-1177, 1980.

30. Barrett, J., Smyth, W.F., Da- vidson, I.E., «An examination of Acid-Base Equilibria of 1,4- Benzodiazepines by Spectrop- hotometry•, J. Pharm, Pharma- col., 25, 387-393, 1973.

31. Hanch, C., Leo, A., cSubstitu·

ent Constant for Correlation Analysis in Cbemistry and Bi- ology•, Wiles and Son, 1979.

32. Bray, C.S., Meakin, B.J., «The Effects of P~asticizers on the Interactions of PVC with Benzocaine•, J. Pharm. Pha.r- macol., 29, 49P, 1977.

(10)

33. Roberts, M.S., Cossum, P.A., Kowaluk, E.A., «Plastic Syrin- ges and Intravenous Infusions», Med. J. Aust., 580-581, 1980.

34. Baaske, D.M., Amann, A.H., Karnatz, N.N., «Administrati- on Set suitable for use with lntravenous Nitrogliserin•, Am. J. Hosp. Pharm., 39, 121- 1::!2, 1982.

35. Kowaluk, E.A., Roberts, M.S., Polack, A.E., «Drug loss in Polyolefin Infusion Systems•, Am. J. Hosp. Pharm., 40, 118- 119, 1983.

36. Weber, S., Wood, W.A., Jack- son, E.A., «Availability of Insu-

lın from Parenteral Nutrient Solutions•, Am. J. Hosp. Ph- arm., 34, 353-357, 1977.