Kompleman Sisteminin Aterosklerozdaki Rolü

(1)

Tiirk Kardiyol Dem Arş 2004:32:28-37 DERLEMELER (Reviews)

Kompleman Sisteminin Aterosklerozdaki Rolü

Prof. Dr. Gülay HERGENÇ

Y1id1z Teknik Üniversitesi, iliyokimya Böliimii, istanbul

Özet

Kronik injlamatuvar bir hastailk olan aterosklerozda kompleman sisteminin de ro/ii o/mas1 do{;aldn·. Kompleman sistemi plazmacia inaktif olarak bulunan emim/erin kademe/i aktirasyonu ile inf/amaluvar peptidlerin, opsoninlerin ve hiicre :an sa/dm kompleksinin oluştu,~// bir yoldur. Kompleman sistemi. p!hlllaşma, kinin ve fibrinolitik sistem birbirileri ile ı•e ba:1 hücre zcm proteinleri ile etkileşim halindedir. Henıosta: sisteminde yer alan bir çok protein ve reseptörii kompleman akti- vasyonll, ba,~IŞikilk cem/n, sitakin sa/mmımdan etki/enmektedir. Kompleman sisteminin aktivasyon11n11n da, koagiilasyon sistemi.jibrinoli:, kininogenez, anjiyogenez sistemleri gibi, kontak sistem tarafindantetiklendiği gösterilmiştir. Kon1plemana

ba,~/annuş immlinkompleks/er tronıbosir agregasyon11 ve rrombo:a sebep o/maktcuilr. Kompleman C3 (C3) dii:eyleri bir çok lipid parametresi ile anlamli ilişki sergilemektedir. Son yillarda asilasyon 11yanc1 protein (ASP) isimli proteinin CJ'ren fak- tör B ve faktör D varil,/?mdan oiiiŞIIIğll, lipoprotein ve trigliserid metaho/i:nıasmda ve gl i koz raşmmasmda çok önemli ro/ii

old11,~11 gösterilmiştir. HDL'in antiaterojen fonksiyonlan arasmda, kompleman aktiı•asyom/111111 baskliamnas1 da yer almakta- du·. HDL'nin majör apolipoproteini olan apo Al, kompleman sistemi terminal kompleksinin ol11şmasnn ini! i he eder ı•e komp- leman sistemi dii:en/eyici proteinlerine etki eder. Modifiye ve akside lipoproteinlerin kompleman faktörlerin iiretilmesine ı•e

aktivasyonlarma sehep oldu,~// gösterilmiştir. Kompleman kaskadmdan salman başlica inj7anıatllı•arfaktör olan C5a. nötro- /iller için çok k11vretli bir kemoarraktcmcilr ve damara nötrofillerin infiltrasyonuna sebep o/11r. Köpiik lukresinin ateroskle- rotik /e:yon ilaline çevri/me sürecinde de kompleman sisteminin ro/ii blllllmnaktacilr. C3 dii:eylerinin önceden iskemik hir olay yaşomemuş erkeklerde M/'nin kuvvetli ve ba,~lmSIZ bir be/il·reci o/d11,/J11 saptanniiŞIIr. Miyokard iskemisi ve sonraSilidaki repe1:{iizyon, kareliyak cerrahi girişimler kompleman sistemini aktive etmektedir. Kompleman sisteminin bem komponentleri aterosk/ero: öngörmede, erken miyokard infarktiisiiniin aymn tan/Sil/da ve inflanıasyonu kontrol alt ma almada faydali belirt eç olmaya adayel n·; dok11 ve kanda kanritatil ve kalitatif ölçiimleri yaplimaktachr. (Türk Kareliyol Dem Arş 2004; 32:

28-37)

Anahtar kelimeler: Asi/asymıuuyanc1 protein, ateroskleroz. C3, İl~/famasyon, kompleman sistemi

Suınmary

Role of Complemenı System in Atlıerosclerosis

Ir is norunexpected that complement system lıas a role in atherosclerosis ıvhiclı isa chronic inj7ammmory disease. Comp/e-

nıe/11 system isa pathway in whicll inj7anımatory peptides, opsonins and membrane at((tck comple.r are produced by srepu·ise activarion of inactiı·e p/asma proreins. Comp/enıe/11 system. coagularion. kin hı and ftbrino/ytic parhu•ays are in close inter- acrion. lmmuncomplexes hmmd ro complemenr ca use platelet aggregation and thrombosis. Many proteins of the hemostaric system cmd rheir receptors are a.ffected hy complemenr actiı-arion, in11n111te response and cytokine re/ease. Actil'CIIion of the complemelll system /ike coag11larion system,ftbrinolysis, kininagenesis and angiogenesis, is triggered hy the contact system.

Serum complement C .ı (C3) /eve/s show significant associations w ith sel'erallipid parameters. Acylarion stim11/ating protein formed fi'omthree eliffereni complenıent factors in adipose tiss11e has be en slwwn to play a very important role in lipoprotein and triglyceride metabolism ,and glucose transport. S11ppression of the complemenr acrivarion is among the antiatherogene- tic Jiuıctions of HDL. Apo Al, the major apolipoprotein of HDL, inhibits the fonnation of the terminal complement comp/e.r and has ejf'ecrs on the regulatory proteins of the comp/eme/11 system. Modiji'ed cmd o.ridized lipoproteins lwı•e been shoıvn to induce prodllction and oxidation of complement factors. C5a. the major in/fammatory factor released by the complement system, i.1· a rery powe1jiil clıemoallractant for nelllrophi/s. Complement system has a role in the conversion offoam eel/s to mheroscleroric lesions. C3 /eve/ ıva s fowıd ro be an independent predictor of myocardial infi'action in men w ith 110 preı•ious

ischemic eve lll. Meas11renıent of various components of the complement system may be promising in predicrion of atherosc- lerosis, di.fferentiarioll of a11 early Ml fi'om a reversible ischemic event and in the control of an inj7ammarory response in post-Ml repe1jusion. (Türk Kareliyol Dem Arş 2004; 32: 28-37)

Key words: Acylarion stimulating prorei11, arherosclerosis, C3, complement system, i11j7ammation

Yazışma adresi: Prof. Dr. Gülay Hergenç, Yazıcıbaşı Sok. 12/10.81040 Feneryolu Kadıköy-istanbul Tel: (02 12) 259 70 70-2576, Cep: (0532) 709 34 24, Faks: (02 1 2) 588 02 77, c-posta: ghergenc@superonline.conı

Alındığı tarih: 20 Haziran. revizyoıı kabulü: 9 Ekim 2003

(2)

Ateroskleroz basit bir lipid birikimi hastalığı değildir, sistemik bir inflamasyon boyutu bu- lunmaktadır cıı. Sistemik inflamasyon ve dola-

şımdaki antikorlar, immunkompleksler ve kompleman aktİvasyon ürünleri endotelin pro- adezif ve prokoagülan yüzeye dönüşmesine etki eden ve damar patolojisini hızlandıran faktörler olarak düşünülmektedir <2>. Aterogenezde inflamatuar mekanizmaların dislipidemiye eşlik etti-

ği ve aterosklerozun geç komplikasyonu olan tromboza da yol açtığı bilinmektedir (3). Son

yıllarda yoğun çalışınalara konu olan C-reaktif protein (CRP), arterde hücresel hasara yol açan kompleman aktivasyonunda rol almaktadır C⁴l.

CSa'nın ise CRP salınımını uyaran IL6 salınıma

yol açması kısır bir döngü oluşturabilir csı. Bu

yazıda kompleman sisteminin kan yağları, obe- site, pıhtılaşma sistemi ve ateroskleroz ile olan

ilişkileri üzerinde durulacaktır (Şekil 1).

Konağı istila eden patojenlere karşı konağı sa- vunmada antikorları tamamlayıcı, komplemen- ter, fonksiyon gösteren kompleman sistemi (KS) ani ve spesifik olmayan cevap oluştur

makla ve konak defans mekanizmasının humo-

G. Hergr11ç: Komplrma11 Sistemiliili Aterosklero:daki Ro/ii

pıhtılaşma sistemi

ı

/

k;,;,.;,"m;

trombositler - - - kompleman sistem

/

yağ metabolizması fibrinolitik sistem Şekill. Komplema11 sistemiliili di_~er sistemler/e ilişkisi

masını uyaran etkiler gösterirler. Kompleman sistemi klasik ve alternatif yol (properdin yolu) ve bu iki yolun birleşerek terminal yol ve sonucunda oluşan hücre zarı saldırı kompleksini

kapsamaktadır (Şekil 2). Mannoz bağlayıcı Iek- tinin (MBL) rol aldığı !ektin yolu da klasik yol- la birleşmekledir (8). Kompleman Sistemi bir di- zi plazma proteini ve hücre zarı reseptöründen

oluşmaktadır. Hepatositler, monositler, makrofajlar, böbreğin tübüler ve glomerüler hücreleri kompleman komponentlerinin sentez yerlerin- den bazılarıdır. Kompleman sistemi proteinleri, serum total proteinin % 1 O'nu oluşturur, beyin emurilik sıvısında ise kompleman düzeyleri çok

düşüktür.

..-- n"ikrorganizma - -

ral ve doğal kısmını temsil etmekte, İmınun ve

inflaınatuar reaksiyonlara katılarak bu re-

aksiyonları güçlendirınektedirler. KS, fa- gositozu güçlendirme, B hücrelerinin antijen duyarlılığını artırma, immunkoınpleks

leri dolaşımdan uzaklaştırma, büyük ve çözünmez immun agregatların oluşumunu

önleme gibi işlevlere sahiptir (6)_

klasik yol ıt ·f ı

Antijen:Antikor

a ^ernlatı

^yo

Kompleksi ycı MBL _

Kompleman sistemine kısa bir bakış

Kompleks kompleman sisteminin etki me- kanizmaları Tablo 1 'de gösterilmiştir (7)_

KS plazmada inaktif olarak bulunan en- zimlerin kademelİ aktivasyonu ile inflamatuar peptidlerin, opsoninlerin ve hücre

zarı saldırı kompleksinin oluştuğu bir yoldur. Bu yolda oluşan proteinler anafilatok- si, inflamasyon bölgelerinde vazodilatas- yon, vasküler permeabiliteyi artıran (C3a, C4a, CSa) ve fagositlerin endotele yapış-

Cl _.--C4 .- alternatifyol C3 Properdin. Faktör B. D

~ C 3^konvertı^z7

'llö7a ~

C3H O

"'J·7X

²

,~cj 1

^c^3bBbP

klasık yol C3

. C3(Hz0) ----~4------

konvertız? C3a C3b ol'"'

klasik yol CS C4bZa3b (C3b)nBbP alternatif yol CS konvertız? '" ol konvertız?

c~

^cG

C~CSb ~

r-

⁷

""""'' "'"""~~((:·

(M BL: mannoz bağlayıcılektin)

CSb678(9)n hücre zarı h ücum kampeksi

Şekil2. Kompll'mall sistemi: Klasik. altematif yol ve tcrmi11al komponentler

29

(3)

T!lrk Kardiyol Dem Arş 2004:32:28-37

Aktivasyon sırasında kompleman komponentlerinin çoğu enzimatİk olarak, biri daha büyük olmak üzere, 2 parçaya ayrılır. Küçük parça ana- filatoksik, kemotaksik ve vasküler geçirgenliği artırıcı özellikler gösterirken, büyük fragman bakteri zarlan veya immunkompleks gibi farklı

yüzeylere bağlanma ve bir sonraki komponenti aktive eden enzimatİk bölgeye sahiptirler.

Kompleman sisteminin klasik yolu

Antijen-antikor İmınun kompleksler, CRP, fib- ronektin ve fibrinojen klasik yolun aktivatörle- ridir. E. koli ve Salmonella gibi düşük virulans-

lı bazı bakteriler, gram negatif bakteriler, para- influenza virüs gibi virüsler Clq ile direkt olarak etkileşime girerek klasik yolu antikor yok-

luğunda aktive edebilir (9-I0-1⁴>. Klasik yolun immunolojik olmayan aktivatörleri de bulun- maktadır. Ürat kristalleri, denatüre DNA, RNA tümör virusleri, bakteri endotoksini, bazı poli- anyonlar, eş-molar heparin:protamin klasik yolu dolaysız olarak aktive edebilirler <7l. IgG ve alt grupları, IgM grubu immunoglobulinler de klasik yolu aktive edebilir. Bir tek IgM veya iki IgG'nin bakteri veya virüsle enfekte olmuş host hücresi yüzeyine bağlanması, aktivasyon için yetebilir. Çözünür antijenler ise ancak büyük multimoleküler antijen-antikor kompleksleri

(imınunkompleks) halinde kompleman sistemini aktifleştirirler (Şekil 2).

Lektin Yolu: Doğal bağışıklıkta, henüz kaza-

nılmış immun cevap oluşmadan önceki devre- de, önemli rol üstlenir. Mikroorganizmaların

yüzeylerindeki mannoz ve N-asetilglikozamin gibi karbonhidratları tanıyan koliektin ailesinin bir üyesi olan mannoz bağlayıcı !ektin (MBL) de klasik kompleman yolu aktive edebilmekte- dir<IO)_

Kompleman sisteminin alternatif yolu

E.koli, tripanoioma, diğer parazitler, virüsle in- fekte olmuş hücreler, maya hücre duvarı, kobra venom faktörü, nefritik faktör, dekstran sülfat,

polivinil sülfat, nöraminidaz ile muamele edil-

miş eritrositler, insanda diğer memeiiierin erit- rositleri, antijen-antikor kompleksleri, lg A ve klasik yolu aktive eden immunglobulinler, lipo- polisakkarid ve diğer bakteri ürünleri kompleman sistemini alternatif yol aracılığı ile aktive ederler. Alternatif yol bakteri hücumuncla ön safta yer alır ve henüz konağın antikor üretimi için yeterli zaman bulamadığı dönemde devreye girer (7)_ Klasik yolun etkinleştirilmesi sonucunda aktifleşen C3 de, alternatif yolu aktifleştire

bilmektedir. C3 klasik ve alternatif yolun birleş

tiği noktada yer alır ve kompleman sisteminin en önemli üyelerinden biridir. Dalaşımda C3 proteolitik enzimierin etkisi ile C3a ve C3b'ye

ayrılmakta, ancak faktör I ve H ile sürekli ola- rakinaktive edilerek düşük düzeyde tutulmakta-

dır. Patojen mikroorganizmaların polisakkarid ve lipopolisakkaridleri varlığında bu denge bo-

zulduğunda C3b, faktör B ve D ile etkileşime

girer. Dalaşımda devamlı olarak hidrolize uğra

yarak farklı bir konfoı·masyona çevrilen C3, faktör B'ye, bu ikiliye de faktör D bağlanır ve sonuçta faktör B kırılır. Geride kalan kompleks, alternatif yol C3 konvertazdır. Properdin, bu

konverıaza bağlanır ve onu stabilize eder ve kompleman kaskadının devamını sağlar. Faktör D, plazmacia aktif halde bulunan bir proteazdır.

Kompleman sisteminin ortak yolu - terminal yol

C5'in alternatif veya klasik yol CS ^konve^rtazına (C4b2a3b ve, C3bBb veya C3bPBb) bağlanıp kırılması ile ortak yol başlar. Son ürün olan hücre zarı saldırı kompleksi transmembran silindrik bir kanaldır. Bu kanal sayesinde su moleküllerinin hücre içine girmesi sonucunda, hücre ozmotik ve kimyasal dengesini sürdü- remez.

Kompleman sisteminin kontrolu, düzenleyici moleküller ve reseptörleri

Klasik yol farklı aşamalarda düzenlenmektedir:

Evrim sırasında kompleman sisteminin konak

(4)

Tablo 1. Kompleman sisteminin etki mekanizmaları

Konağı istila eden bazı mikrorganizmaların (hücre, bakteri ve kapsüllü virüsler) ve konak için yabancı hücrelerin lizisi

Opsonizasyon ile yabancı hücre, bakteri, virüs ve mantarların fagositoza hazırlanmasına katkı

Yabancı partiktillerin özgün kompleman fragmanları ilc kap- lanarak fagositik hücrelerin üzerindeki reseptörlcr t:ırafından bağlanmalan

innamasyon ve bağışıklık cevaplarının özelliklerini düzenle- yen fragmanların oluşturulması, vasküler geçirgenliğin arttı- rılması, fagositik lökositlerin antijenin bulunduğu bölgelere çekme işlevleri, immun kompleksterin temizlenmesi, antikor üretiminin yanı sıra nötrofil ve monosit aktivitelerinin düzen- lenmcsi, virus nötralizasyonu, ıııakrofajlann dağılımı ve ade- ransı, kemik iliğinden lökositlerin ınobilizasyonu

dokulanna zarar vermesini önleyebilmek amacı

ile bir çok kontrol proteini ortaya çıkmıştır (7,1ll. Kompleman reseptörleri eritrosit, monosit, makrofaj, nötrofil, B ve T lenfosit, eozinofil, NK, düz kas, epitel ve Langerhans gibi bir çok hücre üzerinde bulunmaktadır. Kompleman sisteminde görev alan reseptörler, ligandları ve

fonksiyonları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Kompleks metabolik donanımları olan bazı

hücreler ise, kompleman komplekslerini içleri- ne alarak etkisiz hale getirdikten sonra vezikül- ler halinde hücre zarından atarak kendilerini sa- vunabilmektedir.

Kompleman sistemi -lipid metabolizması

Adipöz doku alternatif yol faktörlerinden adipsin'in ana kaynağı olmanın yanısıra, faktör B ve C3 de üretmektedir ⁽^t2)^.Adipsinin kompleman faktör D ile aynı protein olduğu gösterilmiştir.

ADN, kompleman faktör D, C3 konverlaz akti- vatör, properdin aktivatör D adipsinin diğer isimlendiriliş şekilleridir. Adipsin tarafından kı

rılan faktör B, faktör C3b ile kompleks oluştu

rur. Bu kompleks alternatif yolun C3 konverta-

zıdır (13). Asilasyon uyarıcı protein (ASP) bu üç faktörden adipöz dokuda üretilmektedir. ASP sentezinde hız kısıtlayıcı basamak faktör B üre- timidir. Trigliserid sentezinin bugüne kadar bi- linen en kuvvetli uyancısı olan ASP'nin <¹⁴l se-

31

G. H ergenç: Kompleman Sisieminin Alerosk/ero:daki Ro/ii

kans analizi ile, C3a'nın aktif olmayan parçası

olan C3adesArg ile aynı molekül olduğunu gös-

terilmiştir. ASP'nin salınımı insülin tarafından düzenlenınektedir (15). ASP adipositlerde yağ

asidi asilasyonunun kuvvetli bir uyarıcısıdır.

Adipsinin barsaktaki üretiminin de, şilomikron

lardan adipositlerin lipid alımı ile ilgili olabile-

ceği düşünülmektedir

Adipsin eksikliği birçok hayvan obezite mode- linde gözlenmiştir. Genetik ve deneysel olarak

indüklenmiş bazı obezite modellerinde, adipsin kan düzeyleri ile adipositlerdeki mRNA düzey- lerinin azaldığı saptanmıştır. Adipsin düzeyle- rindeki azalmanın, obezite gelişme nedeni ola-

bileceği düşünülmektedir.

Şilomikronlar, adipositlerde C3 üretimini uyar-

maktadır (!5,16). Açlık C3 düzeylerinin en önemli belirteci bel çevresi iken, postprandiyal C3 düzeylerinin postprandiyal lipidemi ile an-

lamlı bir ilişki sergilediği gösterilmiştir.

Kompleman aktivasyonu çok sıkı düzenlenen bir olaydır, ancak adipöz dokudaki kompleman aktivasyonu henüz bilinmemektedir (t7). Alter- natif yolun pozitif düzenleyicisi properdin adi- pöz dokuda bulunmuştur (ısı. Adipositlerin C3 reseptöründen ayrı olarak ASP-C3adesArg re- septörü de eksprese ettiklerine dair bulgular ASP'nin adipositteki otokrin etkisi ve metabo-

lizmasındaki merkezi rolü hakkında bir fikir ve- rebilmektedir.

Kompleman faktör Clq'ya yapısal benzerliği

bulunan Acrp30'a (30 kDa - adiposit kompleman ilişkili protein) AdipoQ, APMI, adipo- nektin, "gclatin bağlayıcı protein" veya "adipo- sitin en yaygın gen transkripti" gibi isimler de

verilmiştir. Adipsin gibi Acrp30 salınımı da adiposit farklılaşmasında 1 O kat kadar artmak-

tadır. Obez kişilerde plazma düzeylerinin insü- lin rezİstansı ile ilişkili olarak azalmış olduğu saptanmıştır (t9). Acrp30'un proteolitik olarak

kırılması ile elde edilen globüler parça, yüksek

yağ ve şeker içerikli bir diyete tabi tutulan fare- lere verildiğinde anlamlı bir kilo kaybı, plazma

(5)

Tiirk Kardiyol Dem Arş 2004; 32:28-37

Tablo 2. Kompleman resep/örleri ve kompleman sistemini düzenleyici molekiiller 125.7}

Rcscptör/protein Ligand Kromozoııı Yapı/Mol ağırlık Lokalizasyon Fonksiyon

Clq resepıörü Clq 1 zincir Nötrofil, ıııonosit. B Hücrelerde fagositoz ve

65000 lenfasitlerinin çoğu oksidatif ınetabolizına

CRI C4b/C3b. lq31 1 zincir Eritrosit, B Fagozitoz

CD35 iC3b 165 000- hücresi, eozinofil, Lan- Faktör !'ın C3b'yi C3dg'ye

240 000 gerhans hücreleri, çevirmesinde kofaktör gloıııeriiler podosit İ ınınun kompleksleri ıı

eritrositlere bağlanınası

CR3 iC3b I6pll.2 2 zincir Moııosit, ııötroril, CR 1 gibi

CDI lb/ (a zinciri) a: 170 000, ınakrofaj NK Hücrelerin yüzeylere yapışması

CD IS ll: 96 000 hücreleri Fagositoz

iC3b. fibrinojen. Faktör X, lCA M I bağlanma

CR2-CD21 C3d.C3dg ıq3ı ı zincir B ve bazı T C3d ve C3 dg bağianına

ı40000 lcnfositler, epitel B lenfasit differansiasyoııu, hücreler, foliküler fagositoz

daııciritik hücreler EBV ve ıFNy için reseptör

NK hücreleri

CR4- iC3b,C3dg 2 zincir Monosit, nötrofil, C3d, C3 dg. fibrinojen

PIS0/95 a: ıso 000, ınakrofaj Kuppfer bağlanıa

ll: 96 000 hücreler

C3aR C3a,C4a ? Nötrofiller, T İmınunregülasyon

hücreleri. düz kas. aııafi latoksin ıııast hücreleri,

nıonosit, eozinofiller

C5A R 1 zincir

45 000

C3eR C3a ? nötrofiller PMN hücrelerin depolarından

salınması

l-lonıolog es 1 zincir Hücre yıkım kompleksinin

restriksiyon C9 65 000 tanıanılanması ve zara

faktörü-HRF girmesini engelleme

Decay acceleraıing Patojenik lq31 1 zincir T ve B hücreleri, C3 konverıazın yıkınıını

faktör-DAF- org 70000 monosiı. graniilosit, hızlandınna

CD55 CD97 ıııakrofaj, NK hücresi C4b/C3b yıkınıında Faktör ı

kofaktörü

Kızanı ık virüsü için reseptör

MIRL es ^ı^p^l³ ^{1 zincir} ^T^{ve 13}hücreleri, C5b-9 kompleksinin

CD59 18 000- ıııonosit, granülasit oluşmasını ve kompleman

protektiıı 25 000 ıııakrofaj, NK aracı lı lizisi engcllcıııc

hlicresi. tombasit

Membran C3b lq3 ı 45 000- Eritrositler hariç bir C3b'ııin iC3b'yc Faktör ı

kofaktör C2b 70000 çok kan hücresi tarafından döııüştlirülınesiııde

proteini C4b kofaktör

MCP-CD46

Faktör ı C3b ^ı^q32 C3b inaktivasyonu

Faktör ı-ı C3b 4q25 C3b inaktivasyonu

ClıNI3 Clr.Cis llql l-ql3.1 C ir, Cls, plazıııin, kalikrciıı

Plazıııin, FXIa, FXIIa inhibitörli

kalikrein troıııbin

(6)

trigliserid ve kan şekeri düşüşüne sebep olmak-

tadır <20>.

Kompleman aktivasyonu bir çok lipid bozuklu-

ğuna eşlik etmekte ve diğer faktörlerin de rol

aldığı dislipidemik durumlarda daha da önem

kazanmaktadır <²ı>. HDL partiküllerinin CD 59 (protektin) taşıdığına ilişkin bulgular mevcuttur (22). Hipertrigliseridemi endotel ve fibrinolitik bozukluklar ve HDL düzeylerinin ^azalmas^ıile

ilişkilidir; bu durum HDL ile taşınan düzenleyi- ci proteinlerin etkisizleşmesine yol açabilir (23). HDL'in antiaterojen fonksiyonları arasında,

kompleman aktivasyonunun baskılanması da yer almaktadır <24>.

Yüksek total kolesterol ve düşük HDL kolesterol düzeyine sahip 30 hiperkolesterolemik hasta, klinik olarak ateroskleroz tanısı almış 30 normolipemik hasta ve 30 normal kişide yapı

lan çalışına sonuçları dislipidemik bireylerde kompleman aktivasyonun artmış İmınun kompleksler tarafından indüklenebileceğini düşün

dürmektedir. Hiperkolesterolemik hastalarda

anlamlı bir biçimde artmış CSp-9 düzeyleri sap-

tanmıştır (25).

Kompleman sistemi çozunur hücre hücum kompleksinin (SMAC, SCSb-9) lipidler ve apo AI içerdiği gösterilmiştir (26). Aktif kompleman etkisine maruz kalmış endotel hücrelerine HDL, apoAI ve All'nin artmış bağlanma gösterdiği saptanmıştır (27). Bu apolipoproteinler aynı zamanda C9 polimerizasyonunun inhibitörleridir.

Vitamin K bağımlı koagülasyon ve antikoagü- lasyon proteinlerinin yanı sıra C4BP, triglise- ridden zengin lipoproteinlerle (TZL) özellikle postprandiyal durumda il işik bulunmuştur (28). Malondialdehid ile modifiye LDL (MDA-LDL) ve daha az bir düzeyde MDA-HDL'nin, başlıca

alternatif yol aracılığı ile olmak üzere C3a ve SC5b-9 üretimine sebep olduğu gösterilmiştir

(29). Ayrıca aterosklerotik lezyonlarda MDA modifiye ve akside lipoproteinlerin kompleman aktivasyonuna sebep olabileceği düşünülmekte

dir <30>.

33

G. H ergenç: Kompleman Sisreminin Arerosk/erozdaki Ro/ii

Hiperapobetalipoproteinemide adipöz doku ASP'nin etken olabileceğini gösteren çalışmalar

mevcuttur. Adipsin-ASP sistemi fonksiyonun- daki azalma, artmış serbest yağ asidi ve triglise- ridden zengin şilomikron artıklarının karaciğere taşınması sonucunda ^artmışVLDL ve hiperapo B'ye neden olabilmektedir (3ı).

Koagülasyon sistemi ile ilişki

Kompleman sistemi koagülasyon sistemi ile benzerlikler göstermekted.ir:

1. Kompleman sistemi klasik ve alternatif yol olarak iki koldan başlar ve birleşerek terminal yol olarak devam eder

2. Kompleman yolundaki proteinler inaktif halde bulunmakta, her biri bir sonrakini aktif hale çevirmektedir.

3. Küçük bir uyarı, kaskad (çağlayan) sistemiy- le çoğalarak etki göstermektedir. Kısıtlı sayı

daki antijen antikor kompleksi, çok sayıda

kompleman molekülünü aktive etmektedir.

4. Bir çok aşamada divalan katyon (Mg+2) ge- rekmektedir

Hemostaz sisteminde yer alan bir çok protein ve bu proteinlerin hücre reseptörleri kompleman aktivasyonu, bağışıklık cevabı, sitakin sa-

lınımı, hücre proliferasyonu, büyüme ve farklı

laşma gibi diğer sistemlerden etkilenmektedir (32). Kontak sisteminin, koagülasyon sisteminin

yanı sıra fibrinoliz, kininogenez, kompleman ve anjiyogenez sistemleri gibi ^diğerkan plazma proteolitik sistemlerinin aktivasyonunu da tetİk

lediğini göstermek üzere araştırmalar mevcuttur (33).

C ls ve C2b enzimatİk aktivitesi pıhtılaşma, fibrinolitik ve kinin sistemlerini ve trombositleri aktive etmektedir. C5b6, C7, C8 ve C9'un ka-

rıştırılıp saflaştırılması ile elde edilen inaktif terminal kampteksin (iTCC) etkisine maruz

kalmış endotel hücrelerin, proinflamatuar ve prokoagülan etki [doku faktörünün (TF) artışı

ve FXa formasyonu] yarattığı gözlenmiştir (34>.

(7)

Türk Kardiyol Dem Arş 2004; 32:28-37

C5a tarafından endotel hücrelerinde TF indük- lenmesi, inflamasyon ile koagülasyon arasında

ki muhtemel ilişkiye örnek gösterilebilir (35)_

Cl INB kompleman ve koagülasyon yolundaki serin proteazları inhibe etmektedir (36). Sağlıklı

insan trombositlerinin alfa granülleri Cl INB içermektedir. Cl INB'ün trombosit aktivite- sindeki düzenleyici rolü, eksikliğinin artmış

trombosit kümeleşmesi, FXIIa ve protrombin fragman F 1.2'ye yol açması ile izah edilebilir

(37)

Clq globüler bölgesini tanıyan hücresel protein/reseptör (gC 1 qR) aynı zamanda endotel hüc- resinde Faktör XII, yüksek molekül ağırlıklı ki- ninojen, vitronektin ve trombin bağlama bölge- sini oluşturmakta ve intrinsik koagülasyon ve kinin yollarını aktive etmektedir (38).

Protein C'nin antikoagülan etkisini güçlendiren protein S'in %60'ı C4bBP'e bağlı bulunmakta-

dır, ancak serbest fraksiyonu biyolojik etkiye sahiptir (28).

Aterogenez ve kompleman sistemi

Ross ve Glomset aterogenezi, intimanın hasara immun-inflamatuar veya tamir edici cevabı olarak tanımlamışlardır (39). Endotel hücreleri kar- diyevasküler sistemin tümenini tek bir tabaka halinde kesintisiz kaplamakta ve dolaşımdaki

hücrelerle dokular arasında biyolojik bir bariyer

tabakası oluşturmaktadır. Endotel antiadezif, vazorelaksan, antiagregan, antitrombotik, anti- koagulan, fibrinolitik fonksiyonları olan bir or-

gandır. Non-trombojenik ve vazorelaksan etki- lerinin kaybolması veya değişmesi endotel dis- fonksiyonunun ilk belirtileridir. Endotel hasarı

meydana getiren faktörler arasında lipidler, sigara, hipertansiyon, hiperinsi.ilinemi, diyabetes mellitus, hiperhomosisteinemi, azalmış shear stress, koagülan durum, büyüme faktörleri, bak- teriyel-viral ajanlar sayılabilir. Aterogenezde rol alan hücrelerden bazıları ise lenfositler, monositler, nötrofiller, makrofajlar, trombositler, mast hücreleridir. Ayrıca aterogenezde yüzlerce

büyüme faktörü, sitokin, kemokin ve diğer mo- leküller rol almaktadır (40)_

Nötrofiller için çok kuvvetli bir kemoatraktan olan C5a, kompleman kaskadından salınan baş

lıca inflamatuar faktördür. Damar duvarındaki

veya civarındaki immunkompleksler kompleman sistemini aktive ettiği zaman C5a salmarak damara nötrofillerin infiltrasyonuna sebep olur.

Nötrofiller immunkompleksleri fagosite eder- lerken, lizozomal enzim ve toksik oksijen meta- bolitleri salgılayarak damar duvarında hasara neden olurlar. Endotel prolifere olur, trombositler lumende kümeleşir, pıhtılaşma kaskadının

aktivasyonu ile fibrin depositleri oluşur. Hasa-

rın ilerlemesi ile makrofajlar ve lenfositlerin in- filtrasyonu başlar.

Köpük hücresinin aterosklerotik lezyon haline çevrilme sürecinde kompleman sisteminin rolü

bulunmaktadır <4 1>. Bulgular aterosklerotik plaklarda kompleman aktivasyonun, alternatif

değil de klasik yol ile olduğu ve bu aktİvasyon

da kompleman inhibitör düzeylerinin düşük,

kompleman faktörlerinin ise yüksek olduğu gözlemlenmiştir (42)_

Klasik yol üzerinden kompleman sistemini aktive eden CRP, enelotelin hemen altında tek başı

na bulunabildiği gibi yaygın bir şekilde fibroe- lastik tabakada ve intimanın fibromüsküler ta-

bakasında terminal kompleman kompleksi ile birlikte de saptanmıştır. CRP'nin aterosklerotik lezyon oluşumuna kompleman sistemini aktif-

leştirerek sebep olduğu düşünülmektedir <43)_

Aynı şekilde serbest radikallerin de çeşitli

kompleman faktörlerini lokal olarak aktifleşti

rerek doku hasarına neden olması muhtemeldir

(44)_

Sigara dumanı ekstresinin insan bronşiyat epitel hücrelerinde protein kinaz C alfa'yı aktive ederek C5a tarafından uyarılan IL8 salınımına

neden olduğu gösterilmiştir (45)_

Kompleman sistemini aktive eden hsp60 otoan-

tikorlarının, yüksek düzeylerinin, HDL ve LDL-kolesterol düzeylerinden bağımsız olarak,

(8)

koroner kalp hastalığı için yeni bir risk faktörü ailesini oluşturdukları düşünülmektedir <46).

Miyokard iskemisini ve reperfüzyonu takip eden inflamatuar cevabın hücresel ve moleküler

mekanizmalarının araştırılması sonucunda, ınİ

yokard nekrozunun kompleman aktivasyonu ve serbest radikal üretimini indükleyerek tümör nekroz faktörü-alfa salınımı ile sitokin kaskadı

nı başlattığı saptanmıştır <47-5 1l. Yüksek CRP düzeylerine sahip unstabil angİnalı hastalarda akut fazda, terminal kompleman kompleksinin plak destabilizasyona sebep olduğu saptanmıştır (52l. Kardiyopulmoner baypas gibi kardiyak gi-

rişimler bifazik kompleman aktivasyonuna sebep olmaktadır (53).

Akut ınİyokard infarktüsünü (MI) takiben C4BP ve Lp(a), CRP, haptoglobulin, siyalik asit ile birlikte, artış göstermektedir. CRP 3.

gün, siyalik asit ve haptoglobulin 7. gün, C4BP ve Lp(a) 14. gün en yüksek düzeylerine çık

maktadır (54).

C3 düzeyleri önceden iskemik bir olay yaşama

ınış erkeklerde MI'nin kuvvetli ve bağımsız bir belirtecidir C55l. C3*F allelinin KKH'Iarında art-

mış miyokard infarktüsü riski ile ilişkili olduğu

ve kompleman C3-FS alleline sahip hastaların

C3-SS alleline sahip olanlara göre tedaviye (gemfibrozil ve diyet kombinasyonu) daha iyi cevap verdikleri göstermiştir (56,57).

Kardiyak tamir olaylarından sorumlu düzenle- yici mekanizmalar ve karmaşık etkileşimierin açıklanınası ınİyokard infarktüsü tedavisinde inflamasyon ile ilişkili etkili girişimlerin bulun-

masına sebep olacaktır. Asetil salisilik asidin insan makrofajlarında in vivo Clq üretimini

azalttığı saptanmıştır (58). Statinlerin kompleman düzenleyici protein düzeylerine etkileri

aracılığı ile, ateroskleroz morbidite ve morta- litesini azaltıcı faydalı pleotropik etki gös- terdikleri bulunmuştur (59l. Sonuç olarak aterosklerozda rol alan birçok risk faktörünün, kompleman sistemi ile ilişikli olması antilipide- mik ve anti-inflamatuar ajanların ateroskleroz

35

G. H ergenç: Kompleman Sisteminin Aterosklerozdaki Rolü

riskini azaltıcı etkilerini açıklamada yardımcı

olabilir.

Sonuç

Bağışıklık sisteminin bir öğesi olup, kan ve vü- cut yağları, pıhtılaşma, kinin ve fibrinolitik sis- temlerle ilişkili, son derece karmaşık ve sıkı dü- zenlenen bir sistem olan kompleman sisteminin aterosklerozdaki rolü, yakın bir gelecekte yo-

ğun çalışmalara konu olacaktır. Kompleman sisteminin bazı komponentlerin ölçümü ate- rosklerozu öngörmede, erken ıniyokard infark- tüsünün tersinir iskemiden ayıncı tanısında ve MI sonrasındaki reperfüzyonun inflaınatuvar

boyutunun kontrolünde faydalı belirteç olmaya

adaydır.

KAYNAKLAR

ı. Libby P: Intlamınation in athcrosclerosis. Nature 2002;

420: 868-74

2. Meroni PL, Luzzana C, Yentura D: Anti-intlammatory and iınmunoınodulating properties of statins. An additio-

naı tool for the therapeutic approach of systemic autoim- mune diseases? Cl in Rev Allergy Immuno! 2002; 23: 263- 77

3. Pasqui AL, Puccetti L, Bova G, et al: Relationship bet- wcen serum compıement and differcnt lipid disordcrs. Cl in Exp Med 2002; 2: 33-8

4. Heilbronn LK, Clifton PM: C-reactive protein and coronary artery disease: intluence of obesity, caloric restriction and weight loss. J Nutr Biochem 2002; 13: 316-2 ı

5. Mack C, Jungermann K, Gotze O, Schieferdcckcr HL:

Anaphyıatoxin C5a actions in rat ıiver: synergistic cnhan-

ceınent by C5a of lipopolysaccharide-dependent aıpha(2)

macroglobulin gene expressioıı in hepatocytes via IL-6 re- lease from Kupffer cells. J Immuno! 2001; 167: 3972-9 6. Kılıçturgay K: Jmmunoıoji. 2. Baskı. Kompleman Siste- mi Istanbul, Adiina Sanovcl, 2000

7. Frank MM: Complement and Kinin. In: Stitcs DP, Terr AI, Parslow TG (cds). Basic and Clinical Jmmunology.

Beirut, Appıeton and Lan ge, ı 999; 124-33

8. Roos A, Bouwman LH, Munoz J, et al: Functional cha- racterization of the leelin pathway of complement in human serum. Mol Immuno! 2003; 39: 655-68

9. Frank MM: Compleınent deficiencies. In: Stitcs DP, Terr AI, Parsıow TG (eds). Basic and Clinical lmmuno- logy. Beirut, Appleton and Langc, 1 999; 309-ı ı

10. Dahi MR, Thiel S, Matsushita M, et al: MASP-3 and i ts association with distinct coınplexes of the mannan-bi n-

(9)

Türk Kardiyol Dern Arş 2004; 32:28-37

ding lectin complement activation pathway. Immunity

200ı; ı5: ı27-35

11. Podor TJ, Campbell S, Chindemi P, et al: lncorporati- on of vitronectin into fibrin clots. Ev idence for a binding interaction between vitronectin and gamma A/gamma' fib- rinogen. J Biol Chem 2002; 277: 7520-8

12. Miner JL, Hahn KJ, Spurlock ME, Staten NR: Expres- sion and complement D activity of porcine adipsin. Protein ExprPurif2001; 23: 14-21

13. Cianflone K, Roncari DA, Maslowska M, Baldo A, Forden J, Sniderman AD: Adipsin/acylation stimulating protein system in human adipocytes: regulation of tri- acylglycerol synthesis. Biochemistry 1994; 33: 9489-95

ı4. Murray I, Sniderman AD, Cianflone K: Mice lacking acylation stimulating protein (ASP) have delayed post- prandial triglyceride clearance. J Lipid Res ı 999; 40:

167ı-6

15. Koistinen HA, Vidal H, Karonen SL, et al: Plasma acylation stimulating protein concentration and subcutane- ous adipose tissue mRNA expression in nondiabetic and type 2 diabetic men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 200ı;

21: ı034-9

16. Halkes CJ, van Dijk H, de Jaegere PP, et al: Postpran- dial increase of complement 3 in normolipeınic patients w ith coronary artey disease: effects of expanded-dose siın

vastatin. Arterioscler Throınb Vasc Bi ol 200 ı; 2ı: 1526- 30

17. Choy LN, Spiegelman BM: Regulation of alternative pathway activation and C3a production by adipose cells.

Obes Res 1996; 4: 521-32

18. Cianflone K, Maslowska M: Differentiation-induced production of ASP in human adipocytes. Eur J Clin Invest

1995; 25:817-25

19. Tsao TS, Lodish HF, Fruebis J: ACRP30, a new hor-

ınone controlling fat and glucose metabolism. Eur J Phar-

ınacol2002; 440: 213-21

20. Ukkola O, Santaniemi M: Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities? J Mol Med 2002; 80: 696-702

21. Pasqui AL, Puccetti L, Bova G, et al: Relationship between serum complement and different lipid disorders. Clin Exp Med 2002; 2: 33-8

22. Yakeva A, Jauhiainen M, Ehnholm C, Lehto T, Meri S: High-density lipoproteins can act as carriers of glycop- hosphoinositol lipid-anclıored CD59 in human plasına. Im- munology 1994; 82: 28-33

23. Ylitalo K, Pajukanta P, Meri S, et al: Serum C3 but not plasma acylation-stimulating protein is elevated in Finnish patients with familial combined hyperlipidemia. Arteriosc- ler Thromb Vasc Bi ol 2001; 21: 838-43

24. Nofer JR, Kehrel B, Fobker M, Levkau B, Assmann G, von Eckardstein A: HDL and arteriosclerosis: beyond re- verse cholesterol transport. Atherosclerosis 2002; 161: 1-

16

25. Pasqui AL, Bova G, Puccetti L, Bruni F, Pompella G,

Au teri A: Complement activation in hypercholesterolemia.

Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000; 10: 137-42

26. Choi-Miura NH, Sakamoto T, Tobe T, Nakano Y, To- mita M: The role of HDL consisting of SP-40, apo A-l, and lipids in the formation of SMAC of coıııplemenı. J Bi- ochem (Tokyo) 1993; 113:484-7

27. Hamilton KK, Zhao J, Sims PJ: lnteraction between apolipoproteins A-1 and A-Il and the membrane attack complex of complement. Affinity of the apoproteins for polymeric C9. J Biol Cheın 1993; 268: 3632-8

28. Xu N, Dahlback B, Ohlin AK, Nilsson A: Assodation of vitamin K-dependent coagulation proteins and C4b bin- cting protein with triglyceride-rich lipoproteins of human plasma. Arterioscler Thromb Vasc Bi ol 1998; I 8: 33-9 29. Sorace JM, Rollins S, Aniagolu JU, et al: Role of atlıe

roma liposomes and malondialdehyde-modified Jow-density lipoproteins in complement activation. Pathobİology

1996; 64: 73-8

30. Wieland E, Dorweiler B, Bonitz U, Lieser S, W alev I, Bhakdi S: Complement activation by oxidatively ınodified

Jow-density lipoproteins. Eur J Clin Invest 1999; 29: 835- 41

3 I. Kildsgaard J, Zsigmond E, Ch an L, W etse] RA: A cri- tica! evaluation of the putali ve role of C3adesArg (ASP) in lipid metabolism and hyperapobetalipoproteineıııia. Mol Immuno! 1999; 36: 869-76

32. Furlan M: Sticky and proıniscuous plasma proteins maintain the equilibrium between bleeding and throıııbo

sis. Swiss Med Wkly 2002; 132: 181-9

33. Yarovaya GA, Blokhina TB, Neshkova EA: Conıacı

system. New concepts on activation ıııechanisms and bio- regulatory functions. Biochenıistry (Mosc) 2002; 67: 13- 24

34. Tedesco F, Pausa M, Nardon E, Inırona M, Mantovani A, Dobrina A: The cytolytically inactive terminal conıple

nıent complex activates endothelial cells to express adlıesi

on nıolecules and tissue factor procoagulant activity. J Exp Med 1997; 185: 1619-27

35. Ikeda K, Nagasawa K, Horiuchi T, Tsuru T, Nishizaka H, Niho Y: C5a induces tissue facıor activity on endothelial ce lls. Thronıb Hacmost I 997; 77: 394-8

36. Bos lG, Hack CE, Abrahams JP: Strucıural and functional aspects of Cl-inhibitor. Iınmunobiology 2002; 205: 518-33

37. Coppola L, Guastafierro S, Verrazzo G, Coppota A, De Lucia D, Tirelli A: CI inhibitor infusion ınodifies platelet activity in herediıary angioeclema patients. Arclı Pat- ho! Lab Med 2002; 126: 842-5

38. Peerschke EI, Jesty J, Reid KB, Glıebrehiweı B: The soluble recombinant form of a binding protein/receptor for the globular domain of Clq (gClqR) enhances bloocl coagulation. Blood Coagul.Fibrinolysis 1998; 9: 29-37 39. Röss R, Glomset JA: The Pathogenesis Of Atheroscle- rosis. New Engl J Med 1976; 295: 369-77

40. Seiclel D: Significance of risk factors. In: Gotto AM Jr, Paoletti R (Ecls). Atherosclerosis Reviews: Atherosclerosis

Kompleman Sisteminin Aterosklerozdaki Rolü