Venöz tromboembolizm ve kanser

ÖZET

Venöz tromboembolizm ve kanser

Venöz tromboemboli (VTE) kanser hastalarında mortalite ve morbidite üzerinde önemli etkileri olan komplikasyonlardan birisidir. VTE gelişen kanser hastalarında erken mortalite gelişme oranı daha yüksektir. Bu komplikasyon kanserin hücre tipi ve evresi, tedavi esna- sında uygulanan kanser cerrahisi, kateter uygulaması, kemoterapötik ajanlarla ilişkilidir. Kanser hastalarının tedavi ve takiplerinde VTE profilaksisi ve/veya tedavisi mortalite ve morbidite oranlarında azalmayı sağlayacaktır. VTE profilaksisi ve tedavisi, hastaların gerek kanser tipi, gerekse uygulanacak tedavi yaklaşımlarına göre farklılıklar arz etmektedir. Bu derlemede uluslararası uzlaşı raporları dik- kate alınarak patogenez, risk faktörleri ve tedavi yaklaşımlarının anlatılması hedeflenmiştir.

Anahtar kelimeler: Venöz tromboembolizm, kanser SUMMARY

Venous thromboembolism and cancer

Venous thromboembolism (VTE) is one of the complications which have significant influence on mortality in patient with cancer.

Early mortality rate is high in cancer patients who have VTE. This complication is related with cell type and stage of the cancer, surgery applied during cancer treatment, applying catheter and the chemotherapeutic agents. VTE prophylaxis and/or treatment in treatment and follow-up of cancer patients will provide a reduction in mortality and morbidity rates. VTE prophylaxis and treatment poses differences according to both treatment approaches which will be applied and the type of cancer. It has been aimed to describe pathogenesis, risk factors and treatment approaches taking into account international consensus reports in this review.

Key words: Venous thromboembolism, cancer

Venöz tromboembolizm ve kanser

Geliş Tarihi/Received: 15.09.2014 • Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 16.09.2014

DERLEME REVIEW

Oğuzhan OKUTAN¹ Ömer AYTEN¹

1 GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul, Türkiye 1 Clinic of Chest Diseases, GATA Haydarpasa Training Hospital, Istanbul, Turkey

Dr. Oğuzhan OKUTAN

GATA Çamlıca Göğüs Hastalıkları Hastanesi, Acıbadem, İSTANBUL - TURKEY

e-mail: [email protected]

Yazışma Adresi (Address for Correspondence)

GİRİŞ

Venöz tromboembolizm (VTE), kanser hastalarında mortalite ve morbidite üzerine önemli etkileri olan komplikasyonlardan birisidir. VTE, kanser hastalarında ölümlerin en sık ikinci sebebi olmakla beraber, VTE tanısıyla yatırılan hastalarda eşlik eden kanser varlığın- da hastaların %94’ü ilk altı ayda kaybedilmektedir (1).

Bu sık karşılaşılan komplikasyon ilk olarak 1865 yılın- da Trouseau tarafından gösterilmiştir. Trouseau, gastrik karsinomlu hastada açıklanamayan derin ven trombo- zunu saptayarak bu hastalarda koagülasyonda artış olduğunu savunmuştur. Daha sonra Trouseau sendro- mu olarak da bilinen gezici, açıklanamayan trombofi- lebit varlığının tespit edilemeyen bir visseral kanserin bulgusu olabileceğini göstermiştir (2). Bu tarihten sonra yapılan birçok çalışmada da kanser hastalarında VTE'nin tedavi yönetiminde zorluklara yol açtığı ve yaşam süreleri üzerine olumsuz etkileri gösterilmiştir.

Kanser hastalarında VTE riskinin 4 ila 7 kat arttığı bilinmektedir (3). Kanser hastalarında VTE insidansı net olarak bilinmemekle birlikte genel anlamda kan- serli hastalarda VTE sıklığı %4-20 oranında değiş- mektedir (3). Shinagare ve arkadaşları yaklaşık 14.000 kanserli hastanın altı yıllık takipleri sırasında VTE insidansını %2.87 olarak bulmuşlardır (4). Jonnson ve arkadaşları kanserli hastaların %15’inde klinik olarak saptanabilen VTE varlığını göstermişler, subklinik VTE oranlarıyla birlikte bu oranın daha da artabilece- ğini vurgulamışlardır (5).

RİSK FAKTÖRLERİ Kanser Tipi ve Evresi

Kanser tipine göre VTE oranları değişebilmekle birlik- te yapılan çalışmalarda VTE saptanan kanser türleri- nin sıklığı arasında bir tutarlılık yoktur. Ancak metas- tatik kanser varlığı VTE için en önemli prediktör odlarak gösterilmiştir. Chew ve arkadaşları kanser hastalarında ilk yıl VTE riskinin daha yüksek olduğu- nu ve VTE saptadıkları kanser hastalarını sıklık sırası- na göre, metastatik akciğer kanseri, uterus, mesane, pankreas, mide ve böbrek kanserleri olarak saptamış- lardır (6). Bu kanserlerin metastaz yapmış olanların- da, lokalize olanlarına göre VTE sıklığının 4 ile 13 kat arttığını tespit etmişlerdir. Jones ve arkadaşları da benzer şekilde metastatik kanserlerde VTE riskini daha yüksek olarak saptamışlar, VTE riskinin sırasıyla hematolojik kanserler, akciğer, gastrointestinal sis- tem, beyin ve böbrek kanserlerinde daha yüksek olduğunu belirlemişlerdir (7). "Multiple Environmental and Genetic Assessment (MEGA)" çalışmasında da tanıdan sonra birkaç ay içinde VTE riskinin daha fazla

olduğu belirtilmiş ve sırasıyla hematolojik, akciğer ve gastrointestinal kanserlerinde VTE sıklığı daha yüksek oranda saptanmıştır (8). Shinagare ve arkadaşları altı yıllık takiplerinde sırasıyla santral sinir sistemi, pank- reas, üst gastrointestinal sistem ve akciğer kanserle- rinde VTE oranlarını diğer kanserlere nazaran daha yüksek oranda saptamışlardır (4). Khorana ve arka- daşları ise geliştirdikleri klinik skorlamada mide ve pankreas kanserlerinde VTE riskinin en yüksek oldu- ğunu ve akciğer, lenfoma, jinekolojik, mesane ve testis kanserlerinin de VTE için yüksek risk taşıdıkları- nı saptamışlardır (9). Yüksek grade gliomaların da VTE için yüksek risk taşıdıkları gösterilmiştir. Bir prospektif randomize plasebo kontrollü çalışmada tromboprofilaksi uygulanmayan yüksek grade glio- malarda tanı konulduktan altı ay sonra toplam VTE gelişme olasılığı %17 olarak saptanmıştır (10). Yüksek VTE riski saptanan diğer bir kanser türü de multipl miyelomadır. Multipl miyelomalı hastaların VTE görülme sıklığı uygulanan tedavi modalitelerine göre değişkenlik göstermekle beraber bu oran %10’u bul- maktadır (11).

Kemoterapi

Çoğu sistemik kanser tedavilerinin VTE riskini artırdı- ğı bilinmektedir. Otten ve arkadaşları kemoterapi sonrası ilk üç ay içerisinde VTE oranını %7.3 ve yıllık insidansı da tahmini %10.9 olarak saptamışlar, fluo- rourasil ve lökovorin kalsiyumla tedavi edilen kolo- rektal kanserler de VTE riskini daha yüksek bulmuş- lardır (12). Bir çalışmada karmustin, diazikuon (damar içi) ve sisplatin kemoterapisi uygulanan high grade gliomlarda VTE riski %19 bulunmuştur (13).

Kemoterapiyle ilişkili VTE olguları öncelikle meme kanseri tedavilerinde dikkati çekmiştir. Perioperatif kemoterapi uygulanan erken evre meme kanserlerinin

%1’inde tromboembolik komplikasyonlar saptanmış- tır (14). Evre II meme kanserlerinde bu oran %2-10 arasında değişmekle beraber, Evre 4 meme kanserle- rinde bu oran daha da yüksek saptanmıştır (%15) (15).

Meme kanserlerinde uygulanan farklı kemoterapi rejimlerinin tromboembolik komlikasyonlara etkisi tartışmalı bir durumdur. Siklofosfamid-metotreksat- fluorourasil (SMF) kullanan hastalarda protein C ve S seviyelerinin azaldığı gösterilse de bu durumun klinik olarak tromboza eğilimi gösterilememiştir (16,17).

Levine ve arkadaşları 205 Evre 2 meme kanserli has- tada 12 haftalık siklofosfamid-metotreksat-fluoroura- sil-vinkristin-prednizon-doksorubisin-tamoksifen ve 36 haftalık siklofosfamid-metotreksat-florourasil-vink- ristin-prednizon tedavisi karşılaştırıldığında ilk 12 haftalık dönemde ilk grupta beş hastada, ikinci grupta dört hastada tromboz saptamışlardır (18).

SMF yerine kullanılan yeni antrasiklin bazlı kemote- rapötiklerin trombosiz üzerine etkilerini gösteren çalışmalar sınırlıdır. Bu kemoterapötiklerin fibrinoli- tik sistem belirteçleri olan plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1) ve thrombin activitable fibrinoly- sis inhibitör (TAFI) seviyelerinde bir değişiklik yapma- dığı gösterilmiştir (19).

Meme kanserli hastalarda kemoterapiyle eş zamanlı tamoksifen kullanımı tromboembolik komplikasyon sıklığını artırmaktadır. Fischer ve arkadaşları "Study of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-B20)" çalışmasında yalnız tamoksifen alan meme kanserli hastalarda tromboembolik komp- likasyon görülme oranını %1.9, metotreksat-floroura- sil (MF) veya siklofosfamid-metotreksat-fluorourasil ile birlikte tamoksifen (SMF-T) kullanımında ise sırasıyla

%6.5 ve %7 olarak bulmuşlardır (20). Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü de benzer şekilde SMF-T kullanan grupta tek başına tamoksifen kullanan gruba göre tromboembolik komplikasyonların belirgin artmış olduğunu saptamışlardır (sırasıyla %13.6, %2.6) (21).

Talidomid ve talidomid analoğu olan lenalidomid özellikle multipl miyeloma tedavisinde kullanılan immünmodülatör ajanlardır. Tek ajan talidomid kul- lanan multipl miyeloma hastalarında VTE riskinin arttığı gösterilse de (%1-4), klinik anlamı tartışmalıdır ve antikoagülan profilaksisi önerilmemektedir. Ancak özellikle yeni tanı konulan multipl miyeloma hastala- rında talidomidin, deksometazon veya diğer kemote- rapötik ajanlarla kombinasyon rejimlerinde VTE riski çok yüksek olarak saptanmıştır (sırasıyla %14-26,

%16-34) (22-24). Lenalidomidin talidomide nazaran multipl miyeloma tedavisinde daha etkili ve daha az yan etkilere sahip olduğu gösterilse de lenalidomid kombine rejimlerinin de yüksek VTE riski dikkat çek- mektedir (%9-15) (25). Alexander ve arkadaşları tromboprofilaksi uygulanan talidomid ve lenalidomi- de bazlı rejimlerde de VTE riskini yüksek olarak sap- tamışlardır (sırasıyla %9.3, %9.1) (26).

Platin bazlı kemoterapötiklerin VTE riskini artırdığı gösterilmiştir. Sisplatin bazlı rejim uygulanan hasta- larda, tedavi esnasında ve son doz yapıldıktan sonra bir ay içerisinde gelişen tromboembolik komplikas- yonların retrospektif incelendiği bir çalışmada, olgu- ların yaklaşık 1/5 (%18)'inde bir tromboembolik komplikasyon geliştiğini bildirilmiştir (27). Randomize kontrollü çalışmaların alındığı 8200 hastayı içeren bir meta-analizde, sisplatin bazlı rejimlerde VTE sıklığı- nın (%1.92) sisplatin içermeyen rejimlere (%0.79) göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptanmıştır (28).

Bevacizumab tümör anjiyogenezinde önemli bir role sahip olan vasküler endotelyal büyüme faktörü

(VEGF) hedef alan monoklonal bir antikordur.

Bevacizumab kullanımının arteryel ve venöz trombo- emboli riskini artırdığı bilinmektedir. Son yıllarda yayınlanan iki meta-analizde bevacizumab kullanan hastaların %11.9’unda VTE ve %3.3’ünde arteryel tromboemboli (ATE) saptanmıştır (29,30).

Kanserli hastalarda eritropoietin ve darbepoietin gibi eritropoezi stimüle edici ajanların anemi ve transfüz- yon ihtiyacını azaltması gibi olumlu etkilerine rağ- men artan ölüm ve VTE riskleri nedeniyle rutin kulla- nımları önerilmemektedir (31,32).

Akut lösemili hastalarda L-Asparaginase kullanımının antitrombin 3, fibrinojen ve diğer hemostatik proteinle- ri azaltarak trombotik komplikasyonları artırdığı bilin- mektedir. L-aspariginase kullanan akut lösemili hasta- ların yaklaşık %5-15’inde trombotik komplikasyonlar izlenmekle beraber bu komplikasyonların çoğunluğu indüksiyon tedavisi esnasında görülmektedir (33-35).

Cerrahi Operasyon

Cerrahi operasyonların VTE riskini artırdığı bilinen bir gerçektir. Ancak kanser cerrahisi uygulanan hastalar- da veya kanserli hastaların diğer cerrahi operasyonla- rında bu risk daha da artmaktadır. Benzer cerrahi operasyon uygulanan kanser hastalarında postopera- tif VTE riski, kanser olmayan hastalara göre üç kat, kanser cerrahisi uygulanan hastalarda postoperatif fatal emboli riski kanser dışı cerrahilere göre dört kat artmıştır (3). Majör kanser cerrahisi uygulanan yakla- şık 45.000 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada postoperatif 30 gün içerisindeki VTE gelişme riski

%3.5 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada VTE için en yüksek riske sahip operasyonlar sırasıyla özefagus rezeksiyonları (%13.2), radikal sistektomi, pankrea- tektomi ve panreatik duedonektomi olarak saptan- mıştır. Prostetektomi ise en düşük VTE riskine sahip kanser cerrahisi olarak bulunmuştur (36). RİSTOS çalışmasında da kanser cerrahisi sonrası VTE insidan- sı %2.1 olarak bulunmuştur. VTE insidansı genel cerrahi operasyonlarında %2.8, jinekoloji operasyon- larında %2 ve üroloji operasyonlarında %0.87 sap- tanmıştır (37).

Cerrahi uygulanan akciğer kanserli hastaların ortala- ma 16 aylık takiplerinde tahmin edilen postoperatif VTE riski %2 olarak bulunmuştur (%0.2-%19) (38).

Benzer şekilde baş-boyun kanserlerinde cerrahi uygulanan hastaların %2’sinde VTE saptanmıştır (39).

Kateterizasyon

Santral veya periferik venöz kateterizasyon, kanser hastalarında kemoterapi ajanlarının, kan ve beslenme

ürünlerinin etkin bir şekilde uygulanması için sıklıkla kullanılmaktadır. Kateterizasyon uygulanan hastalar- da lokal (kateter etrafında ve kateter lümeni içinde fibrin birikimi, trombofilebit vb.) veya sistemik (VTE) kateterle ilişkili birçok trombotik komplikasyonlar izlenebilmektedir. Kanser hastalarında semptomatik kateterle ilişkili tromboz sıklığı yaklaşık olarak %4, asemptomatik kateterle ilişkili tromboz sıklığı enoksa- parin profilaksisisi uygulananlarda %14 profilaksi uygulanmayanlarda %18 olarak bulunmuştur (40,41).

Santral venöz kateter (SVK) uygulanan kanser hastala- rının %0.3-28.3’ünde semptomatik DVT saptanmış bu hastaların yaklaşık %15-25’inde pulmoner emboli tespit edilmiştir. Venografi yapılan hastalarda bu oran daha da yüksek bulunmuştur (%27-66) (42).

Kateterle ilişkili tromboz sıklığı uygulanan kateterin türüne, kateterin yerleştirildiği damara, kanser türüne ve uygulanan kanser tedavisine göre değişkenlik gös- terir (43). Rehberler kateter seçiminde hasta özellik- lerinin, uygulanacak kemoterapi türünün ve süresi- nin öncelikle göz önünde bulundurulmasını öner- mektedir. Ancak periferik yolla takılmış santral venöz kateterlerle tünelli santral venöz kateterlerin (Hickman), port kateterlere göre, sırasıyla femoral, subklavyen venlere takılan kateterlerin jugüler vene takılanlara göre kateterle ilişkili tromboz riski daha

yüksek bulunmuştur. Yine çok lümenli kateterlerin daha az lümenli kateterle göre, vena kava süperiyor- dan daha yüksek seviyede takılanların, daha aşağı seviyede takılanlara göre ve sol subklavyen vene takılanların sağ subklavyen vene takılanlara göre, kateterle ilişkili tromboz gelişme riski daha yüksek bulunmuştur (44,45).

Klinik Risk Faktörleri

Kansere özgü risk faktörlerinin dışında, kanser hasta- larında VTE riskinin belirleyen bazı klinik risk faktör- leri de bulunmaktadır. Bunlar arasında hospitalizas- yon, eşlik eden komorbid hastalıklar (infeksiyon, renal hastalıklar, konjestif kalp yetmezliği vb.), aile- sel veya edinsel hiperkoagülabilite, ileri yaş, kadın cinsiyet, siyahi ırk, immobilite ve beden kitle endeksi (BKİ) > 35 kg/m² üzerinde olması gibi faktörle sayıla- bilir (9,46,47).

Uluslararası miyeloma çalışma grubu, kanserle ilişkili risk faktörleri dışında (cerrahi, kateter, kemoterapi vb.) dışında, obezite (BKİ ≥ 30 kg/m²), hiperviskozite, daha önce VTE öyküsü, eşlik eden komorbid hastalıklar (kronik renal hastalıklar, kalp hastalıkları, diyabet vb.) pıhtılaşma bozuklukları, olan hastaları VTE gelişimi için risk faktörleri olarak belirlemiştir (48). Kanserli hastalarda VTE risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1. Kanserli hastalarda VTE risk faktörleri

Kanserle ilişkili risk faktörleri Kişiye özgü risk faktörleri Laboratuvar ri̇sk faktörleri

1. Kanser tipi 1. İleri yaş 1. Trombosit ≥ 350 x 10⁹/L

- Hematolojik kanserler 2. Kadın cinsiyet 2. Lökosit > 11 x 10⁹/L

- Pankreas 3. İmmobilite 3. Hemoglobin < 10 g/dL

- GİS 4. BKİ ≥ 35 kg/m² 4. D-dimer ≥ 1.44 μg/mL

- Akciğer 5. Komorbid hastalıklar

(infeksiyon, konjestif kalp yetmezliği vs.) 5. sP selektin > 53.1 mg/mL - Mesane

2. İleri evre ve metastatik kanser varlığı 6. Ailesel veya edinsel hiperkoagülabilite 3. Kemoterapi/Medikal tedaviler 7. Geçirilmiş VTE öyküsü

- Talidomid/Lenalidomid bazlı rejimler 8. Hospitalizasyon - Platin bazlı rejimler

- Bevacizumab

- Östrojen bileşikleri (tamoksifen) - L-aspariginaz

- Eritropoezis stimüle edici ajanlar 4. Cerrahi operasyon

5. Kateterizasyon

- Periferik yolla takılmış santral venöz kateterler > Hickman > port kateter - Femoral > subklavyen > juguler - Çift lümen > tek lümen

GİS: Gastrointestinal sistem, BKİ: Beden kitle indeksi, VTE: Venöz tromboembolizm.

Bazı laboratuvar parametrelerinin de kanser hastala- rında artmış VTE riskiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (9). Bu hastalarda özellikle trombositoz varlığında VTE riski belirgin olarak artmaktadır. Simanek ve arkadaşları "Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS)" çalışmasında trombosit sayısı 443 x 10⁹/L nin üzerinde olan kanserli hastalarda bir yılın sonun- da toplam VTE gelişme olasılığını %34.3 olarak bul- muşlardır (49). Bunun yanında anemi ve lökositoz varlığında da VTE gelişimi üzerine etkileri gösteril- miştir. Khorana ve arkadaşları hemoglobin seviyesi <

10 g/dL ve kemoterapi öncesi lökosit sayısı 11 x 10⁹/L olan hastalarda VTE gelişme riskinin daha yük- sek olduğu saptanmıştır (9).

Kanserli hastalarda VTE için risk faktörlerinin belir- lenmesi profilaksi kararı için büyük önem arz etmek- tedir. Bu hastalarda VTE riskinin belirlenmesi ve profilaksi kararının verilmesinde kullanılacak ortak skorlama yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu konuda tüm kanser hastalarını kapsayan bir skorlama sistemi bulunmamakla beraber yakın zamanda Khorana ve arkadaşları ayaktan takip edilen kanser hastaları için VTE riskini belirlemede basit bir skorla- ma sistemi geliştirmişlerdir (Tablo 2) (9). Bu skorlama sistemi beş parametreden oluşmakta ve ≥ 3 üzeri risk puanı olan hastalar VTE için yüksek riskli kabul edil- mektedir. Daha sonra Cihan Ayve arkadaşları bu skorlamaya D-dimer ve soluble P-selektini (sP-selectin) de ekleyerek modifiye etmişlerdir (50).

D-dimer ≥ 1.44 μg/mL, sP-selectin ≥ 53.1 mg/mL, olan hastalar VTE için riskli olduklarını ve yüksek grade gliomalarda yüksek riskli kanser türleri arasın- da değerlendirilmesi gerektiğini belirtmişlerdir.

PATOGENEZ

Kanserli hastalarda tromboz patogenezi halen net olarak açıklanabilmiş değildir. Bu hastalarda trom- boz üzerine etkili birçok faktörün bulunması patoge- nezin tam olarak anlaşılmasını zorlaştırmaktadır.

Ancak patogenezde Wirchov’un tanımladığı trombo- zun üç temel faktörü (hiperkoagülabilite, staz, endo- tel hasarı) üzerinden bakıldığında kanser hastaların- da bu üç temel faktörde de patolojik değişiklikler görülmektedir.

Kanserli hastalarda tümör hücrelerinden veya normal hücrelerden prokoagülan ve proagregan birçok faktör salgılanmaktadır. Bu hastalarda gerek salgılanan bu faktörler gerekse dolaşımdaki inflamatuvar sitokinler aracılığıyla koagülasyon sistemi aktiflenmektedir (51).

Kanserde artmış prokoagülan faktörlerden en çok bilineni doku faktörüdür. Doku faktörü akciğer, pla- senta, beyin, monosit ve endotel hücrelerinde bulu- nan Faktör VII’nin aktive olarak Faktör X’u aktive etmesini sağlayarak ekstrensek yolu başlatan bir kofaktördür. Vasküler hasar oluştuğunda vasküler fibroblastlardan salgılanarak koagülasyon kaskadının aktiflenmesini sağlar. Doku faktörü meme, kolorek- tal, baş-boyun, pankreas gibi birçok tümör hücresi ve tümör içerisindeki vasküler endotel hücrelerinden ve tümörle etkileşmiş makrojajlardan salgılandığı göste- rilmiştir. Salgılanan doku faktörünün tromboz yanın- da tümörün anjiogenezi, büyümesi ve metastazında da önemli bir rol oynamaktadır (52,53).

Dolaşımdaki kan, endotel hücresi, trombosit gibi değişik hücre orijinli birçok mikropartikül içermekte- dir. Bu mikropartiküller hücre yüzeyinden proteolitik bir bölünme sonucu dolaşıma salınan membran vesi- külleri olup prokoagülan aktivite gösterirler. Bu pro- koagülan aktivite fosfotidilserin ve doku faktörü içe- ren mikropartiküller varlığında daha da artmaktadır.

Kanser hastalarında tümör hücrelerinin, dolaşıma spontan olarak doku faktörü içeren birçok mikropar- tiküller salgıladığı gösterilmiştir (54). Bu mikroparti- küller kanser hastalarında damar hasarı olmaksızın venöz tromboz oluşumunu tetikleyebilmektedirler.

Kanser hastalarında doku faktörü içeren mikroparti- küllerin VTE riskini artırdığı bilinmektedir. Zwicker ve arkadaşları VTE’si olmayan kanser hastalarından doku faktörü içeren mikropartikül bulunanlarda bir yıllık toplam VTE insidansını %34.8, doku faktörü içermeyen mikropartikül bulunanlarda VTE riskinin olmadığını saptamışlardır (55). Daha sonra yayınla- dıkları Microtech çalışmasında da benzer şekilde de dolaşımda yüksek oranda doku faktörü içeren mikro- partikül bulunan ileri evre kanser hastalarında daha Tablo 2. Khorana VTE risk skorlaması (9)

Puan Kanser tipi

Çok yüksek riskli Mide ve pankreas 2 Yüksek riskli Akciğer, lenfoma,

jinekolojik, mesane, testis

1

Trombosit sayısı ≥ 350 x 10⁹/L 1 Hemoglobin ve/veya

eritropoez stimüle edici ajanların kullanımı

< 10 g/dL 1

Lökosit sayısı > 11 x 10⁹/L 1 Beden kitle indeksi (BKİ) ≥ 35 kg/m² 1 VTE: Venöz tromboembolizm.

az doku faktörü içeren mikropartikül içeren hastalara göre VTE riskinin belirgin yüksek olduğunu saptamış- lardır (sırasıyla %27.2, %7.2). Bu mikropartiküllerin prokoagülan aktivitelerinin yanında tümörün inva- zivliğini ve agresifliğini de artırdığı gösterilmiştir (56,57).

Fosfatidilserin içeren mikropartiküller proteinazların bağlanması için negatif yüzey oluşturarak prokoagü- lan aktiviteyi artırırlar ancak kanserli hastalarda yapı- lan çalışmaların çoğunda fosfatidilserin içeren mikro- partiküllerle venöz tromboz arasında bir ilişki kurula- mamıştır (58).

Bazı kanser türlerinde (akciğer, sindirim, meme, genitoüriner akut promiyelositik lösemi gibi) kanser prokoagülanı adı verilen kalsiyum bağımlı serin pro- teaz yapısında maddeler bulunmuştur. Bu maddele- rin doku faktörü/Faktör VII kompleksinden bağımsız olarak faktör X’u aktive ederek koagülasyon sistemini ana yolaktan başlattığı gösterilmiştir (59,60).

Molnar ve arkadaşları kanser hastalarının %72’sinde doku faktörü ve %88’inde kanser prokoagülan sevi- yelerinin normal popülasyona göre artmış olarak bulmuşlardır (59). Doku faktörü ve kanser prokoagü- lanları koagülasyondaki artışa paralel olarak tümör hücrelerinden fibrinolitik plazminojen aktivatör, plazminojen aktivatör inhibitör 1 and 2 gibi fibrinoli- tik proteinlerin sekresyonunu sağlayarak fibrinolizde de bozulmalara yol açmaktadırlar (61).

Kanser hastalarında doku faktörü dışında fibrinojen, faktör V, faktör VIII, faktör IX ve faktör X gibi birçok koagülasyon faktörlerinde ve trombin antitrombin, protrombin fragmanları 1 + 2, fibrinopeptid ve D-dimer gibi koagülasyon aktivasyon belirteçlerinde de artış saptanmıştır (62,63).

Kanser hastalarında koagülasyon faktörleri dışında trombosit sayılarında artış ve trombosit fonksiyonla- rındaki değişiklikler de VTE riskini artırmaktadır.

Trombosit sayısı 443 x 10⁹/L'nin üzerinde olan kan- serli hastalarda bu değerin altında olanlara göre VTE riskinin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (sırasıyla

%34.3,%5.9) (49). Kanserde trombositozun patoge- nezi tam aydınlatılamasa da patogenezde tümör hücrelerinden salgılanan IL-6, IL-1 gibi inflamatuvar sitokinlerle birçok mediyatörün majör rol oynadığı düşünülmektedir. IL-6'nın kemik iliğinden trombosit üretimini artıran trombopoietinin (TPO) karaciğerde- ki sentezini artırarak trombositoza yol açtığı düşünül- mekle beraber, trombositozla TPO miktarının korele olmadığını gösteren çalışmalar bu hipotezi tartışmalı hale getirmektedir (47,64). Bazı kanser türlerinde

paraneoplastik olarak trombositoz görülebilmektedir.

Farelerde tümör hücrelerinden salgılanan IL-6 ya bağlı artan TPO sentezinin paraneoplastik trombosi- toz oluşumunda ana mekanizma olduğu düşünül- mektedir (64).

Tümör hücreleri trombosit aktivasyonuna yol açabil- dikleri gibi trombosit agregasyonunu da indükleyebi- lirler. Bu duruma tümör hücrelerinin indüklediği platelet agregasyonu (THİPA) denir. Birçok tümör hücresi farklı moleküller üzerinden bu agregasyona yol açabilir. Bunlardan en bilineni P-selektindir (65).

P-selektinler trombositler (Weibel-palade cisimcikle- ri) ve endotel hücreleri (alfa granülleri) üzerinde bulunan adhezyon molekülleridir. Kanser hastaların- da P-selektinin lökosit ve trombositlerin kanser hüc- relerine adezyonunda önemli rol oynadığı gösteril- miştir. P-selektinin dolaşımda bulunan çözünebilir (soluable P-selektin, sPS) formunun kanserli hastalar- da VTE gelişiminde önemli rolü bulunmaktadır. sPS trombositlerin aktivasyonu sonucu Weibel-palade cisimciklerinden salınan P-selektinin proteolize uğra- yarak ayrışması ve dolaşıma salınmasıyla ortaya çıkar (65,66). Bu formlar kanserli hastalarda platelet akti- vasyonunun göstergesi olarak kullanılmakla beraber artmış sPS seviyelerinin VTE riskini belirgin artırdığı gösterilmiştir. 685 kanser hastasının prospektif olarak incelendiği CATS çalışmasında yüksek sPS seviyeleri olan kanser hastalarında VTE riskinin normal sPS seviyeli kanser hastalarına göre 2.6 kat artırdığı bulunmuş ve kanserli hastalarda VTE riskini öngör- mede yüksek sPS seviyelerinin bağımsız bir prediktör olduğunu savunmuşladır (64). sPS’lerin kanserli has- talarda trombozun yanında tümör anjiyogenezi ve metastazı üzerine de etkileri bulunmaktadır (66).

Kanser hastalarında uygulanan kemoterapötik ilaçla- rın da VTE patogenezinde direkt etkileri bulunmakta- dır. Kemoteropatikler başlıca; direkt vasküler endotel hasarı, platelet aktivasyonu, monosit, makrofaj ve endotel hücrelerinden doku faktörü ekspresyonu, fibrinolitik (Antitrombin III, Protein C, S'de azalma) ve koagülasyon moleküllerinde değişiklikler (PAI-1 artış) yaparak protrombotik etki gösterirler (67).

Kanser hastalarında santral veya periferik kateter yer- leştirilmesi, damar lümeninin daralmasına ve bu alanda staz oluşumuna yol açarak tromboz riskini artırabilir. Ayrıca, kateterin yerleştirilmesi sırasında meydana gelen damar endotel hasarının bir sonucu olarak prokoagülan ürünlerin salınımı da tromboz üzerine etki gösterebilir.

Tümörün vasküler basısı veya invazyonuna bağlı olarak damar içi kan akımının staza uğraması da VTE

gelişimine zemin hazırlamaktadır. Özelikle hemato- lojik malignitelerde artan hipervizkozite de VTE patogenezinde diğer önemli bir basamaktır.

PROFİLAKSİ ve TEDAVİ

Kanser hastalarında VTE’nin mortalite üzerine olum- suz etkilerinin gösterilmesi bu hastalarda VTE profi- laksisi ve tedavisinin önemini artırmıştır. Bu hastalar- da VTE tedavisinde son yıllarda yayınlanan kılavuz- larla belirli bir standart oluşturulsa da, antikoagülan tedavinin yaşam kalitesi üzerine olumsuz etkileri ve kanama riskini artırması nedeniyle halen tedavi rejimleri, süreleri, tedavi komplikasyonlarının yöneti- miyle ilgili yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Profilaksi konusunda ise VTE için riskli hastaların belirlenmesi, profilaksi uygulanacak hasta grupları- nın seçimi, uygulanacak profilaksi rejimi ve süresi konusunda sınırlı sayıda veri bulunmakta, randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

PROFİLAKSİ

Kanserli hastalarda VTE profilaksisini başlıca üç grup altında değerlendirmek gerekir;

a. Cerrahi uygulanan hastalar b. Medikal tedavi uygulanan hastalar

- Yatarak takip edilen hastalar - Ayaktan takip edilen hastalar c. Kateter uygulanan hastalar Cerrahi Uygulanan Hastalar

Kanser cerrahisi uygulanan hastalar, kanser dışı cer- rahi uygulanan hastalara nazaran postoperatif VTE gelişimi açısından daha yüksek riske sahip olmaları yanında, bu hastalarda gelişen postoperatif VTE’ler daha mortal seyretmektedirler. Kanser cerrahisi uygu- lanan hastalarda postoperatif gelişen VTE’lerin büyük kısmı ilk iki hafta içerisinde gelişmekte ve postopera- tif bir ay içerisindeki ölümlerin yarısından VTE sorumlu tutulmaktadır (3).

Kanser hastalarında cerrahi VTE profilaksilerinde sık- lıkla düşük molekül ağırlıklı heparin [DMAH (günlük tek doz)] ve unfraksiyone heparin [UFH (günde üç kez)] kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda bu rejimlerin güvenilirlik ve etkinlikleri açısından birbi- rine belirgin bir üstünlük sağlamadıkları gösterilmiştir (68). UFH ve DMAH dışında nadiren de olsa fonda- parinuks profilakside kullanılmaktadır. Cerrahi VTE profilaksilerinin çoğunluğu 7-10 günlük bir süre uygulanmakla beraber riskli hasta gruplarında bu süreler uzayabilmektedir.

"National Comprehensive Cancer Network (NCCN)"

risk faktörü olmayan cerrahi uygulanacak hastalarda belli bir süre belirtmemekle beraber bu hastaların antikoagülasyon için kontraendikasyonları) yoksa yattığı süre içerisinde Tablo 3’te verilen profilaktik rejimlerinden birini kullanılmasını önermektedir.

VTE için risk faktörleri bulunan hastalarda ise posto- peratif profilaktik tedavinin taburcu edildikten sonra dört haftaya kadar uzatılmasını önermektedir (47).

"International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)" kılavuzunda cerrahi profilakside günde tek doz yüksek doz DMAH’ın preoperatif 2-12 saat önce başlanmasını ve postoperatif 7-10 gün sürdürülmesini önerilmektedir. Yüksek VTE riski ve düşük kanama riski olan, majör laparatomi cerrahisi uygulanan has- talarda profilaktik tedavinin dört haftaya uzatılabile- ceği zayıf kanıt düzeyiyle önerilmektedir (69).

"American Society of Clinical Oncology (ASCO)"

kılavuzunda 30 dakikadan uzun süren ve antikoagü- lasyon için kontraendikasyonu bulunmayan tüm major cerrahilerde profilaksinin preoperatif (süre belirtilmeden) başlanmasını ve en az 7-10 gün sürdü- rülmesini, majör abdomino-pelvik cerrahi uygula- nanlarda, mobilitesi sınırlanmışlarda, obezlerde, daha önce VTE öyküsü olanlarda veya daha eşlik eden risk faktörlerinin bulunması durumunda (risk faktörleri) bu sürenin dört haftaya uzatılabileceğini önermektedir (70).

"European Society for Medical Oncology (ESMO)"

kılavuzunda 30 dakikadan uzun süren laparotomi, laporoskopi, torakoskopi ve torokotomi operasyonla- rında profilaksinin en az 10 gün sürdürülmesini, major abdominopelvik cerrahi uygulanan hastalarda DMAH ile bu sürenin bir aya kadar uzatılmasını önermektedir (71).

Tüm kılavuzlarda mekanik yöntemlerin sadece far- makolojik tedavilerin kontraendike olduğu hastalar- da monoterapi olarak kullanılabileceği belirtilmiştir.

Medikal Tedavi Uygulanan Hastalar

Yatarak takip edilen hastalar: Herhangi bir nedenle yatarak takip edilen aktif kanserli hastalarda VTE profilaksisinin risklerini ve yararlarını değerlendirme- mizi sağlayacak yeterli veri yoktur. Bu konuda geniş ölçekli randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmakta- dır. Ancak hospitalize edilen aktif kanser hastaların- da VTE riskinin arttığı bilinmektedir (46). Güncel kılavuzlar, genel olarak mobiliteyi kısıtlayan medikal bir durum varlığında eğer antikoagülasyon için kont- raendikasyon yoksa tromboprofilaksi önermektedir (47,71,72). Yalnız NCCN aktif kanseri olan ve anti-

Tablo 3. Profi lakside kullanılan antikoagülan ajanlar ASCOESMONCCNISTH Profi lakside kullanılan antikoagülan ajanlarYatarak takip edilen medikal hastalar için; • UFH 5000 U günde üç kez , • Dalteparin 5000 U günde tek doz, • Enoxoparin 40 mg günde tek doz • Fondaparinikus 2.5 mg günde tek doz Cerrahi hastalar için; • UFH 5000 U pre op 2-4 saat önce sonra her 8 saatte bir tekrar veya 5000 U preop 10-12 saat önce sonra günde tek doz • Dalteparin 2500 U pre op 2-4 saat önce sonra günde tek doz 5000 U veya 5000 U preop 10-12 saat önce sonra günde tek doz • Enoxoparin 20 mg pre op 2-4 saat önce sonra günde tek doz 40 mg veya 40 mg preop 10-12 saat önce sonra günde 40 mg tek doz • Fondaparinikus 2.5 mg günde tek doz post op 6-8 saat sonra Yatarak takip edilen medikal hastalar için; • DMAH, UFH ve fondaparinikus tercih edilmelidir. Cerrahi hastalar için; • UFH 5000 U her 8 saate bir, • Dalteparin 5000 U günde tek doz • Enoxoparin 4000 U günde tek doz Multipl miyelomalı hastalar için; • DMAH ve varfarin (INR 1.5 ola- cak şekilde) kullanılabilir.

Yatarak takip edilen cerrahi ve medikal hastalar için; • UFH 5000 U günde üç kez • Dalteparin 5000 U günde tek doz • Enoxoparin 40 mg dünde tek doz • Fondaparinikus 2.5 mg günde tek doz • Tinzaparin 4500 U günlük veya 75 U/kg SC günlük, Düşük riskli multipl miyelomalı hastalar için; • Aspirin 81-325 mg/gün Yüksek riskli multipl miyelomalı hastalar için; • Varfarin (INR 2-3 olacak şekilde) • Enoxoparin 40 mg günde tek doz

Günde tek doz DMAH (en yüksek profi laktik doz kullanılmalı) ve düşük doz UFH günde üç kez tercih edilmelidir. ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis.

koagülasyon için kontraendikasyonu olmayan tüm hastalarda hastanede yattığı süre boyunca trombop- rofilaksi önermektedir (47).

Ayaktan takip edilen hastalar: Ayaktan takip edilen kemoterapi hastalarında tromboprofilaksi kararı tar- tışmalı bir durumdur. Bu hastalarda tromboprofilaksi- nin VTE riskini azalttığını gösteren çalışmalaryanında tromboprofilaksi alan hastalarıyla almayan hastalar arasında VTE riski yönünden anlamlı farklılık sapta- mayan çalışmalarda bulunmaktadır. PROTECHT çalışmasında nadroparinin ayaktan takip edilen metastatik ve ileri evre kanser hastalarında trombo- embolik olayları azalttığı gösterilmiştir (72). TOPIC çalışmasında ise metastatik meme kanseri ve ileri evre akciğer kanseri hastalarında profilaktik certopa- rin kullanımının VTE riskini azaltmada plaseboya üstünlüğü gösterilememiştir (73).

ASCO, ESMO, ISTH ayaktan takip edilen sistemik kemoterapi alan hastalarda rutin tromboprofilaksi önermemektedir. Ancak ISTH ileri evre veya metas- tatik akciğer ve pankreas kanserlilerde düşük kanama riski olanlarda profilaksi verilebileceğini vurgula- maktadır (69-71).

MM hastalar için ASCO talidomid ve lenulomide bazlı rejimler kullanan hastalardan yüksek riskli olan- larda DMAH ve düşük riskli olanlarda aspirin profi- laksisi almasını, ESMO ek olarak INR 1.5 olacak şekilde warfarinin de kullanılabileceğini önermekte- dir. ISTH isetalidomid/lenulomidin steroid ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine rejimlerinde profi- laksi önermekte, bu hastalarda profilakside kullanılan warfarin, DMAH ve aspirinin VTE önlemede benzer etki gösterdiklerini düşünmektedir (69-71).

Uluslararası Miyeloma Çalışma Grubu ise bir veya birden az kişisel risk faktörü içeren hastalarda aspirin (günde tek doz 81-325 mg), iki veya daha fazla risk faktörü içeren veya talidomid/lenulomidin yüksek doz deksametazon ve doksorubisinle kombine rejim- lerinden kullanan hastalarda DMAH ve warfarin (INR 2-3 olacak şekilde) profilaksisi önermektedir (48).

Kateter Uygulanan Hastalar

Kanser hastalarında vitamin K antagonistlerinin (1 mg/gün “INR takipsiz” veya INR 1.5 olacak şekilde) kateterle ilişkili tromboza yönelik profilaksi amaçlı kullanımlarında semptomatik tromboz gelişimi üzeri- ne plaseboya bir üstünlüğü gösterilememiştir. Aynı şekilde DMAH’ın da profilaktik kullanımının sempto- matik trombozu önlemede yararı gösterilememiştir (74). Bu nedenlerle kılavuzlar kateterle ilişkili trom-

boz olgularında rutin profilaksi önermemektedir.

ISTH kateterin sağ jugüler vene yerleştirilmesinin daha uygun olacağını önermektedir (69,74).

Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE profilak- si önerileri Tablo 4'te özetlenmiştir.

TEDAVİ

Kanser hastalarında gelişen VTE’lilerde her ne kadar tedavi modaliteleri değişmese de bu hastalarda, teda- vi esnasında karşılaşılan komplikasyonların sıklığı ve ciddiyeti VTE tedavi yönetimini zorlaştırmaktadır.

Özellikle kemoterapiye bağlı gelişen kusma, ishal gibi dispeptik yakınmalar oral antikoagülanların kul- lanımını ve biyoyararlanımını kısıtlamakta, kemote- rapinin karaciğer üzerine toksik etkileri de efektik ilaç doz aralığının ayarlanmasını zorlaştırmaktadır.

DMAH ve UFH’lerin trombositopenik etkilerinin yanında kemoterapinin de trombosit sayıları ve fonk- siyonları üzerine negatif etkileri de bu hastalarda kanama riskini artırmaktadır. Ayrıca, VTE tedavisinin kanser hastalarında uygulanacak cerrahi üzerine de olumsuz etkileri vardır. Uygun antikoagülan tedaviye rağmen tekrarlayan embolilerin sıklığı bu hastalarda tedaviyi zorlaştıran diğer bir etkendir.

Tedavide amaç trombosün büyümesini engellemek, damar kan akımını ve rekanalizasyonunu sağlayarak uzun dönem komplikasyonları azaltmak (örn; kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon), ölümcül ve tekrarlayan embolilerin oluşumunu önlemektir.

VTE tanısı konulan hastalarda antikoagülan tedaviye başlamak gerekir. Başlangıç tedavisi ilk 10 günlük tedavi anlamına gelir ve tedavide DMAH, UFH ve fondaparinikus kullanılabilir. Ne yazık ki kanser has- talarında doğrudan bu ajanlar arasında yapılmış kar- şılaştırmalı çalışmalar sınırlıdır. Ellie ve arkadaşları randomize kontrollü çalışmaları içeren meta-analiz- lerinde DMAH ve UFH arasında ve fondaparinikus ve heparin arasında tekrarlayan emboliler açısından fark bulamamışlardır (75). Ancak DMAH’lar, kulla- nımlarının ve doz ayarlamalarının kolay olması, laboratuvar takiplerinin gerekmemesi ve trombosito- penik etkilerinin UFH heparinlere göre daha az göz- lenmesi nedeniyle başlangıç tedavisinde daha çok tercih edilmektedirler. Güncel kılavuzlar her üç aja- nın da başlangıç tedavisinde kullanılabileceğini önerse de, ISTH ve ASCO başlangıç tedavisinde öncelikli olarak DMAH’ların kullanılmasını öner- mektedir (69,70).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda DMAH’ların (özel- likle enoksiparin) birikmiş etkilerine bağlı majör

Tablo 4. Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE profi laksi önerileri Profi laksiASCOESMONCCNISTH Cerrahi uygulanacak hastalar

• Kanaması veya antikoagülasyon için kontraendikasyonu olmayan tüm hastalara, profi laksi uygulan- malıdır. • Preoperatif 2-4 saat önce başla- nılmalıdır. • Postoperatif en az 7-10 gün devam edilmelidir. • Risk faktörü olan (obez, immobili- te vb.) abdominopelvik cerrahi uy- gulanan hastalara profi laksi en az dört haftaya kadar uzatılmalıdır.

• Majör kanser cerrahisi uygula- nacak tüm hastalara profi laksi uygulanmalıdır. • Profi laksi DMAH ile 30 dakika- dan uzun süren cerrahi operas- yonlarda (laparotomi laparoskopi vb.) postoperatif en az 10 gün devam edilmelidir. • Majör abdominopelvik cerrahi uygulananlarda DMAH ile profi - laksi bir aya kadar uzatılmalıdır.

• Risk faktörü olan (anestezi süresi > 2 saat, yatak istirahati süresi > 4 gün, ileri evre hastalık, yaş > 60 yıl ve VTE hikayesi) abdo- minopelvik cerrahi uygulanan hastalara profi laksi en az dört haftaya kadar uzatılmalıdır.

• Preoperatif 2-12 saat önce baş- lanılmalı, • Postoperatif en aza 7-10 gün devam edilmeli, • Yüksek VTE riski ve düşük kana- ma riski olan majör laparotomi uygulanan hastalarda profi laksi dört haftaya kadar uzatılabilir. Yatarak takip edilen aktif kanserli hastalar

• Kanaması veya antikoagülasyon için kontraendikasyonu olmayan akut hastalık nedeniyle yatırılan veya hareketliliği kısıtlanmış, tüm hastalarda profi laksi uygulanmalıdır.

• Akut hastalık nedeniyle yatağa bağımlı kalan tüm hastalarda profi laksi uygulanmalıdır.

• Antikoagülasyon için kontraen- dikasyonu olmayan tüm aktif kanser hastalarına (klinik olarak kanserden şüphe edilenler de dahil) profi laksi uygulanmalıdır.

• Hareketliliği kısıtlanmış kanser hastalarında profi laksi uygulanmalıdır. Ayaktan kemoterapi alan hastalar

• Rutin profi laksi uygulanmamalıdır. • Talidomide bazlı rejimlerde ve bunların steroid/kemoterapi kombine rejimlerinde VTE risk durumuna göre aspirin veya DMAH kullanılmalıdır.

• Rutin profi laksi uygulanmamalı, • Talidomide bazlı rejimlerde ve bunların steroid/kemoterapi kom- bine rejimlerinde aspirin, DMAH ve varfarin (INR 1.5 olacak şekilde ) kullanılabilir.

• VTE risk faktörlerine göre her hasta için değerlendirme yapıl- malı, talidomid bazlı rejimlerde ve bunların steroid/kemoterapi kombine rejimlerinde VTE risk durumuna göre aspirin, varfarin (INR 2-3) veya DMAH kullanıl- malıdır.

• Rutin profi laksi uygulanmamalıdır. • Talidomide bazlı rejimlerde ve bunların steroid/kemoterapi kombine rejimlerinde VTE risk durumuna göre aspirin veya DMAH kullanılmalıdır. • L-aspariginaz ile tedavi edilen ALL hastalarında ve ileri evre akciğer kanseri hastalarında, düşük kanama riski varlığında profi laksi uygulanabilir. Kateter uygulanan hastalar

Rutin profi laksi uygulanmamalıdır.Rutin profi laksi uygulanmamalıdır.Rutin profi laksi uygulanmamalıdır. ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis.

kanama riski artmaktadır. Bu nedenle kreatin kleren- si < 30 mL/dk olanlarda anti-Xa düzeyinin monitöri- zasyonunun yapılması önerilmektedir (71).

VTE tedavisinin süresi en az 3-6 ay olmalıdır. NCCN, PE varlığında bu sürenin 6-12 ay arasında olması gerektiğini önermektedir (47). Ancak tedavinin altı aydan daha uzun sürdürülmesi yönünde yeterli çalış- ma yoktur. Kanserli hastalarda uzun süreli (altı ay) antikoagülan tedavilerin karşılaştırılmasında DMAH’ların vitamin K antogonistleri (VKA)’ne göre tekrarlayan VTE‘leri önlemede daha etkili olduğu ve majör kanama riskinin her iki tedavide benzer oldu- ğu gösterilmiştir (76).

Kılavuzlar uzun süreli antikoagülasyonda hem VTE tekrarları önlemede etkinliği hem de VKA’ların etkin doz (INR 2-3) ayarlamasında karşılaşılan zorluklar nedeniyle DMAH tedavinin öncelikle tercih edilme- sini önermektedir (47,69-71). DMAH’ların kullanımı- nın uygun olmadığı durumlarda (kreatin klerensi <

30 mL/dk) VKA’lar uzun süreli antikoagülasyonda kullanılabilir.

Antikoagülanların kontraendike olduğu durumlarda veya antikoagülan tedaviye uyumda zorluk yaşanan hastalarda, uygun antikoagülan tedaviye rağmen tek- rarlayan embolileri olanlarda, birden fazla pulmoner emboli geçiren ve kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon gelişmiş olanlarda vena kava filtreleri uygulanabilir (47).

Haftalık tek doz idraparinikusun (selektif faktör Xa inhibitörü) UFH ve DMAH’a göre daha kolay kulla- nımı olsa da temininde yaşanılan zorluklar nedeniyle antikoagülan tedavide önerilmemektedir. Yeni oral antikoagülanlar da tedavi etkinliği üzerine yapılmış çalışmaların yetersizliği nedeniyle henüz antikoagü- lan tedavide önerilmemektedir (69,70).

Antikoagülan tedavi esnasında tekrarlayan trombo- emboli varlığında, hasta eğer VKA ile tedavi ediliyor- sa yüksek doz DMAH tedavisine geçilmeli, eğer DMAH ile tedavi ediliyorsa DMAH tedavisinin

%20-25 oranında artırılmalıdır. Bir hafta sonunda kontrollerde semptomatik iyileşme varsa uygulanan DMAH dozunda devam edilmeli, eğer semptomatik iyileşme yoksa pik anti-Xa seviyelerine bakılarak doz ayarlaması yapılmalıdır (77).

Kanser hastalarında rastlantısal olarak saptanan PE’liler de tedavi edilmelidir. Bu hastalarda asempto- matik olsalar dahi antikoagülan tedavinin faydalı olduğu gösterilmiştir. Sun ve arkadaşları akciğer kan-

serli hastalarda, rastlantısal saptanan PE olgularında antikoagülan tedavi uygulananlarda (40 ay) uygulan- mayanlara (altı ay) göre ortalama yaşam sürelerinin daha uzun olduklarını saptamışlardır (78). O’Connell ve arkadaşları rastlantısal saptanan PE olgularında ortalama yaşam sürelerinin PE saptanmayanlara göre daha kısa olduğunu saptamışlardır (79).

Kanser hastalarında kateter ilişkili tromboz tedavisin- de en az üç ay antikoagülan tedavi önerilmektedir.

Tedavide DMAH ve VKA kullanılabilir. Tedavi esna- sında kateterin çekilmesiyle ilgili standart bir yakla- şım yoktur. Kateter fonksiyonelse, uygun pozisyon- daysa ve infekte değilse çekilmeyebilir (74).

Santral sinir sistemi kanserlerinde ve beyin metastaz- larında yüksek kanama riski nedeniyle antikoagülan tedavilerde dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda vena kava filtresi uygulananlarda tekrarlayan emboliler ve yaşam süreleri üzerine etkileri olmadığı ve intrakrani- al hemorajileri azaltmadığı gösterilmiştir. Aktif kana- ması olmayan santral sinir sistemi kanserlerinde antikoagülan kullanımı mutlak kontraendike değildir.

Aktif kanama ve trombositopeni (trombosit sayısı <

50.000) veya koagülopati varlığında, yakın zamanda cerrahi uygulananlarda antikoagülasyondan kaçınıl- malıdır (70,80).

Trombolitik tedavi endikasyonları kanser olmayan hastalardakilerden farlı değildir. Hemodinamik ola- rak unstabil olanlarda, ağır sağ ventrikül disfonksiyo- nu olanlarda, ekstremite gangreni riski taşıyan massi- ve iliofemoral trombüslerde kontraendikasyon yoksa trrombolitik tedavi kullanılabilir (71). Trombolitik tedavinin kontraendike olduğu durumlarda alternatif olarak perkütan kateter embolektomi veya cerrahi embolektomi uygulanabilir.

Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE tedavi önerileri Tablo 5'te özetlenmiştir.

Sonuç olarak kanserli hastalarda VTE’nin mortalite ve morbidite üzerine önemli etkileri bulunmaktadır. Bu hastalarda VTE profilaksileri ve tedavi uygulamaları- nın yaşam süreleri üzerine önemli katkıları bulun- maktadır. Günümüzde profilaksi verilecek hastaların seçimi, uygulanacak tedavi rejimlerinin ve tedavi sürelerinin belirlenmesi için daha kapsamlı çalışma- lara ihtiyaç duyulmaktadır.

ÇIKAR ÇATIŞMASI Bildirilmemiştir.

Tablo 5. Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE tedavi önerileri ASCOESMONCCNISTH Kanserli hastalarda VTE tedavisi

Başlangıç tedavisi; DMAH başlangıç tedavisinde UFH‘ye göre öncelikle tercih edilmeli, (kreatin klerensi < 30 mL/min olanlar dışında) DMAH; • Dalteparin 200 U/kg SC günde tek doz veya 100 U/kg günde iki kez • Enoksaparin 1 mg/kg SC günde iki kez, veya 1.5 mg/ kg günde tek doz • Tinzaparin 175 U/kg SC günde tek doz • Fondaparinikus 5 mg (< 50 kg), 7.5 mg (50-100 kg), 10 mg (> 100 kg) SC günde tek doz • UFH 80 U/kg yükleme dozu sonrasında, (APTT seviyelerine göre) 18 U/kg/saat infüzyon Uzun dönem tedavi; DMAH ile 6 ay tedavi öncelikli tercih edilmeli, DMAH tedavisinin uygun olmadığı durumlarda varfarin kullanılabilir. Yeni oral antikoagülan tedaviler henüz önerilmemektedir. • Dalteparin 200 U/kg SC günde tek doz bir ay boyunca sonra- sında 150 U/kg günde tek doz - Enoksaparin 1 mg/kg SC günde iki kez, veya 1.5 mg/ kg günde tek doz - Tinzaparin 175 U/kg SC günde tek doz • Varfarin INR 2-3 olacak şekilde Vena kava fi ltreleri sadece antiko- agülasyonun kontraendike olduğu durumlarda veya optimal tedaviye rağmen progrese olan embolilerde kullanılmalıdır.

Başlangıç (akut) tedavisi; 200 U/kg günde tek doz DMAH (örn; dalteparin ve ya 100 U/ kg günde iki kez DMAH (örn; enoksaparin) kulanılabilir. UFH 5000 U bolus sonrasında, yak- laşık olarak günde 30.000 U olacak şekilde sürekli infüzyon şeklinde (aPTT bazal değerin 1.5-2.5 katı olacak şekilde). Uzun dönem tedavi; Optimal tedavi süresi halen tartışmalı ancak 3-6 ay tedavi verilmelidir. Öncelikle 150 U/kg DMAH günde tek doz öncelikle tercih edilmelidir. Varfarin ilk 24 saat içinde heparin ile beraber başlanılmalı ilk 5 gün he- parinle beraber devam edilmeli INR iki gün > 2 olduğunda monoterapi olarak INR 2-3 olacak şekilde devam edilmelidir. Tekrarlayan emboli; Varfarin kullanıyor ise INR optimize edilmelidir. Uygun INR aralığında ise DMAH ve ya UFH geçilmeli veya INR hedefi 3.5 olarak belirlenmelidir. Vena kava fi ltreleri sadece antiko- agülasyonun kontraendike olduğu durumlarda veya optimal tedaviye rağmen tekrarlayan embolilerde kullanılmalıdır.

Başlangış (akut) tedavisi; DMAH; • Dalteparin 200 U/kg SC günde tek doz, • Enoksaparin 1 mg/kg SC günde iki kez, • Tinzaparin 175 U/kg SC günde tek doz • Fondaparinikus 5 mg (< 50 kg), 7.5 mg (50-100 kg), 10 mg (> 100 kg) SC günde tek doz • UFH 80 U/kg yükleme dozu sonrasında aPTT2-2.5 kat olacak şekilde 18 U/kg /saat infüzyon Uzun dönem tedavi; DMAH ile altı ay tedavi öncelikli tercih edilmelidir. Varfarin ilk 5 gün heparinle beraber devam edilmeli İNR 24 saat süresince > 2 olduğunda monoterapi olarak INR 2-3 olacak şekilde devam edil- melidir. DVT için minimum 3-6 ay, PE için 6-12 aylık tedavi kullanılmalıdır.

Başlangıç tedavisi; DMAH başlangıç tedavisinde öncelik- le tercih edilmelidir. Fondaparinikus ve UFH de kullanı- labilir. Erken dönem tedavi (10 gün-ay); DMAH varfarine nazaran öncelikle tercih edilmelidir. Tedavi süresi; Minimum üç ay tedavi verilmeli. Altı aylık tedavi de verilebilir. Altı aydan uzun tedavi için aktif kanser varlığı, tolerabilite, kar-zarar oranı gibi durumlar göz önünde bulundu- rulmalıdır. Tekrarlayan emboli; Varfarin kullanıyor ise DMAH tedavi- sine geçilmelidir. DMAH kullanıyor ise dozu artırılmalı ve vena kava fi ltresi kullanılmalıdır. Vena kava fi ltreleri sadece antiko- agülasyonun kontra endike olduğu durumlarda veya optimal tedaviye rağmen tekrarlayan embolilerde kullanılmalıdır. ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis.

KAYNAKLAR

1. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth R, et al. Rates of initial and recurrent thromboem- bolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore) 1999;78(5):285-91.

2. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clin Med Hotel-Dieu Paris 1865;3:654-712.

3. Agnelli G, Verso M, Management of venous thromboembo- lism in patients with cancer. J Throm Haemost 2011;9(Suppl 1):316-24.

4. Shinagare AB, Guo M, Hatabu H, Krajewski KM, Andriole K, Van den Abbeele AD, et al. Incidence of pulmonary embolism in oncologic outpatients at a tertiary cancer center. Cancer 2011;117(16):3860-6.

5. Johnson MJ, Sproule MW, Paul J. The prevalence and asso- ciated variables of deep venous thrombosis in patients with advanced cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999;11(2):105-10.

6. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH.

Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006;166(4):458-64.

7. Jones A, Stockton DL, Simpson AJ, Murchison JT. Idiopathic venous thromboembolic disease is associated with a poor- er prognosis from subsequent malignancy. Br J Cancer 2009;101:840.

8. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombo- sis. JAMA 2005;293(6):715-22.

9. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Lyman GH. Risk factors for chemotherapy-associated venous thromboem- bolism in a prospective observational study. Cancer 2005;104(12):2822-9.

10. Perry JR, Julian JA, Laperriere NJ, Geerts W, Agnelli G, Rogers LR, et al. PRODIGE: a randomized placebo-con- trolled trial of dalteparin low molecular weight heparin (LMWH) thromboprophylaxis in patients with newly diagnosed malignant glioma. J Thromb Haemost 2010;8(9):1959-65.

11. Srkalovic G, Cameron MG, Rybicki L, Deitcher SR, KAttke- MArchant K, Hussein MA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma are asso- ciated with an increased incidence of venothromboem- bolic disease. Cancer 2004;101(3):558-66.

12. Otten HM, Mathijssen J, ten Cate H, Soesan M, Inghels M, Richel DJ, et al. Symptomatic venous thromboembolism in cancer patients treated with chemotherapy, an underesti- mated phenomenon. Arch Intern Med 2004;164:190-4.

13. Cheruku R, Tapazoglou E, Ensley J, Kish JA, Cummings GD, al-Sarraf M. The incidence and significance of thromboem- bolic complications in patients with high-grade gliomas.

Cancer 1991;68:2621-4.

14. Clahsen PC, van de Velde CJ, Julien JP, Floiras JL, Mignolet FY. Thromboembolic complications after perioperative chemotherapy in women with early breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 1994;12(6):1266-71.

15. Prandoni P, Piccioli A. Venous thromboembolism and can- cer: A two-way clinical association Frontiers in Bioscience 1997;2:12-21.

16. Rogers JS II, Murgo AJ, Fontana JA, Raich PC. Chemotherapy for breast cancer decreases plasma protein C and protein S. J Clin Oncol 1988;6:276-81.

17. Rella C, Coviello M, Giotta F, Maiello E, Colavito D, Colangelo D, et al. A prothrombotic state in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1996;40(2):151-9.

18. Levine MN, Gent M, Hirsh J, Arnoid A, Goodyear MD, Hrynuik W, et al. The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl J Med 1988;318:404-7.

19. Demirkan B, Ozcan MA, Glu AA, Yüksel F, Undar B, Alakavuklar M. The effect of anthracycline-based (Epirubicin) adjuvant chemotherapy on plasma TAFI and PAI-1 levels in operable breast cancer. Clin Appl Thromb.

Hemost 2006;12(1):9-14.

20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, DeCillis A, Emir B, Wickerham DL, et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor positive breast cancer. J Natl. Cancer Inst 1997;89:1673-82.

21. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, Zee B, Pater J.

Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adju- vant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996;14(10):2731-7.

22. Kato A, Takano H, Ichikawa A, Koshino M, Igararshi A, Hattori K, et al. Retrospective cohort study of venous thromboembolism (VTE) in 1035 Japanese myeloma patients treated with thalidomide; lower incidence without statistically significant association between specific risk fac- tors and development of VTE and effects of thrombo- prophylaxis with aspirin and warfarin. Thromb Res 2013;131(2):140-4.

23. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson PG, San Miguel J, Barlogie B, et al. Prevention of thalido- mide and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma.

Leukemia 2008;22:414-23.

24. El Accaoui RN, Shamseddeen WA, Taher AT. Thalidomide and thrombosis - A meta-analysis. Thromb Haemost 2007;97(6):1031-6.

25. Wang M, Dimopoulos MA, Chen C, Cibeira MT, Attal M, Spencer A, et al; Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure. Blood 2008;112(12):4445-51.