Tek Doz Oral Metronidazol ile Geli

(1)

Olgu Sunumu / Case Report

82

©Telif Hakkı 2021 Türk Nöroloji Derneği Türk Nöroloji Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.

Turk J Neurol 2021;27:82-84

Öz

Abstract

Giriş

Metronidazol (MNZ) anaerobik ve protozoal enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılır ve beyin omurilik sıvısı (BOS) ve santral sinir sistemine (SSS) kolaylıkla penetre olur (1).

MNZ’nin en yaygın yan etkileri bulantı, baş ağrısı ve metalik bir tat duyumsamadır (2). MNZ oldukça iyi tolere edilir, ancak bazı ciddi nörolojik yan etkiler de oluşturabilir. Bu nörolojik bulgular periferal nöropati, ataksi, dizartri, konvülziyon ve ensefalopatidir (3). MNZ ile indüklenen ensefalopati (MİE) nadir görülen bir yan etkidir. İnsidansı bilinmez ve genellikle ilaç kesilmesiyle tamamen düzelme eğilimindedir (4). MİE’nin mekanizması net aydınlatılabilmiş değildir. Bu konuda bazı görüşler öne sürülmüştür. MNZ’nin ara metabolitlerinin özellikle

serebellar ve vestibüler sistemlerde inhibitör nörotransmitter GABA reseptörünü modüle etmesi ve katekolaminler ile reaksiyona girerek semikinon ve nitro anyon nörotoksik radikalleri oluşturmasının nörotoksik etkilerinden sorumlu olduğu düşünülmektedir (5). Manyetik rezonans görüntülemede (MRG) serebellumda dentat nükleus en sık etkilenen bölgedir.

Bunu periakuaduktal gri cevher, dorsal pons ve tektum izler.

Dorsal medulla ve korpus kallozum da nadiren etkilenmektedir.

Ayrıca diffüzyon ağırlıklı görüntüleme (DAG) ve görünür diffüzyon katsayısı (ADC) sekanslarda gözlenen vazojenik ödem tanı için değerlidir (6). MİE’de bazı elektroensefalografi (EEG) değişiklikleri de olabilmektedir (7). Olgu sunumunun amacı klinik pratikte çok sık kullanılan bu ajanın tek doz oral kullanımında bile SSS’yi etkileyebileceğine dikkat çekmektir.

Ya z›ﬂ ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Erman Altunışık, Adıyaman Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Adıyaman, Türkiye Tel.: +90 505 467 46 69 E-posta: ermanaltunisik@gmail.com ORCID: orcid.org/0000-0002-5996-2090

Ge liﬂ Ta ri hi/Re cei ved: 18.02.2020 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 23.04.2020

Metronidazole (MNZ) is an antibacterial agent widely used in the treatment of anaerobic and protozoal infections, easily penetrating the cerebrospinal fluid and central nervous system. MNZ is well-tolerated, but it can also cause serious neurologic adverse effects such as peripheral neuropathy, ataxia, dysarthria, convulsion and encephalopathy. MNZ-induced encephalopathy (MIE) is a rare adverse effect. Magnetic resonance imaging and electroencephalography are helpful methods in the diagnosis of the disease. The mechanism of MIE has not been clearly elucidated. Usually, it is completely cured by drug discontinuation. In this report, a reversible encephalopathy developing in a male patient after receiving a single dose of oral MNZ is presented.

Keywords: Metronidazole, encephalopathy, electroencephalography

Metronidazol (MNZ) anaerobik ve protozoal enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılan, beyin omurilik sıvısı ve santral sinir sistemine kolaylıkla penetre olabilen antibakteriyel ajandır. MNZ oldukça iyi tolere edilir ancak periferal nöropati, ataksi, dizartri, konvülziyon ve ensefalopati gibi ciddi nörolojik yan etkiler de oluşturabilir. MNZ ile indüklenen ensefalopati (MİE) nadir görülen bir yan etkidir. Manyetik rezonans görüntüleme ve elektroensefalografi hastalık tanısında yardımcı yöntemlerdir. MİE’nin mekanizması net aydınlatılabilmiş değildir. Genellikle ilaç kesilmesiyle tamamen düzelme eğilimindedir. Bu yazıda tek doz oral MNZ alan erkek bir hastada gelişen ve hızla düzelen geçici ensefalopati tablosu sunulmuştur.

Anahtar Kelimeler: Metronidazol, ensefalopati, elektroensefalografi

1Adıyaman Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Adıyaman, Türkiye

2Adıyaman Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Acil Tıp Kliniği, Adıyaman, Türkiye

Erman Altunışık¹, Şebnem Zeynep Eke Kurt²

Altunışık ve Eke Kurt.; Metronidazolle İndüklenen Ensefalopati Olgusu

Transient Encephalopathy with A Single Dose of Oral Metronidazole: A Case Report

Tek Doz Oral Metronidazol ile Gelişen Geçici Ensefalopati Olgusu:

Olgu Sunumu

DO I:10.4274/tnd.2020.47154

(2)

Turk J Neurol 2021;27:82-84 Altunışık ve Eke Kurt.; Metronidazolle İndüklenen Ensefalopati Olgusu

83

Olgu Sunumu

Kırk üç yaşında erkek hasta acil servise bilinç değişikliği ile getirildi. Özgeçmiş ve soygeçmişinde özellik yoktu. Konvülziyon öyküsü yoktu. Alınan öyküde 3 günden beri gastroenterit öyküsü olduğu, bir gün önce başvurduğu farklı bir merkezde oral 500 mg MNZ tedavisi başlandığı öğrenildi. Hasta tek doz oral 500 mg MNZ kullandıktan sonra uyumuş ve uyandığında yakınları ile iletişim kuramama, anlamsız konuşma ve davranışlar, şaşkınlık ve ajitasyondan oluşan klinik meydana gelmişti.

Madde ve alkol kullanım öyküsü yoktu. Öyküde beslenme bozukluğuna işaret edebilecek bir bilgi saptanmadı. Ateş yoktu, diğer vital parametreler normal sınırlardaydı. Nörolojik muayenede konfüzyon, ajitasyon, dezoryantasyon ve kooperasyon kısıtlılığı mevcuttu. Pupiller izokorik, ışık refleksi bilateral intakt saptandı. Ense sertliği yoktu. Kraniyal sinir patolojisi yoktu ve göz dibi muayenesi normaldi. Dört ekstremite eşit hareketliydi. Derin tendon refleksleri normoaktif bulundu.

Duyu ve serebellar muayene hasta non-koopere olduğu için efektif yapılamadı. Taban deri refleksi bilateral fleksör yanıtlıydı.

Hasta ensefalopati ön tanısıyla interne edildi. Hastanın beyin MRG, DAG ve ADC görüntüleme tetkiklerinde anlamlı patoloji saptanmadı. SSS enfeksiyonu ekartasyonu amacıyla hastaya lomber ponksiyon yapıldı. BOS protein, sodyum, klor, glukoz ve laktat dehidrogenez düzeyleri normaldi, direkt mikroskobik bakıda hücre gözlenmedi ve BOS kültüründe üreme olmadı. Karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde özellik yoktu. C-reaktif protein, prokalsitonin ve hemogram normal sınırlardaydı. Kan ve idrar toksik taramalarında pozitif bulgu saptanmadı. Kanda etil alkol ve kan gazında karboksihemoglobin düzeyleri normaldi. İdrarda amfetamin, metamfetamin, benzodiazepin, barbitürat, opiat, marijuana, kokain, metadon ve trisiklik antidepresan düzeyleri negatif saptandı. EEG’de jeneralize paroksismal teta dalgalarından oluşan yavaş dalga aktivitesi izlendi (Şekil 1). Hastada MİE tablosu düşünüldü. MNZ kesildi ve hasta hidrate edildi. Kırk sekiz saat sonra hasta kliniğinde belirgin düzelme görüldü. EEG kontrolü

yapıldı ve tamamen normal bulundu (Şekil 2). Genel durumu düzelen ve nörolojik muayenesi normal olan hasta taburcu edildi.

Bir yıllık takiplerinde hasta kliniğinde herhangi bir değişiklik gözlenmedi. Tek doz oral 500 mg MNZ alımı ile gelişen ve hızla düzelen bu ensefalopati tablosu sunulmaya değer bulunmuştur.

Tartışma

Ensefalopati MNZ tedavisinin nadir fakat bilinen bir yan etkisidir (2). Bizim hastamızda olduğu gibi MİE çoğunlukla geri dönüşlü bir tablodur ve sonuçlar yüz güldürücüdür. Ancak uzun dönem takiplerinde kalıcı nörolojik semptomları olan hastalar da bildirilmiştir (8). Bir hastada da fatal ensefalopati tablosu gelişmiştir (9).

Literatürde sunulan hastalar incelendiğinde MİE’nin uzun süreli ve özellikle intravenöz olarak kullanıldığında ortaya çıktığı gözlenmiştir (2,9,10). Literatürde 24 gr ve 41,25 gr kümülatif dozlarla MNZ kullanımına bağlı bildirilmiş ensefalopati olguları vardır ve kümülatif dozlarla MNZ kullanımının toksisite riskini artırdığı ve prognozu kötüleştirdiği bildirilmiştir (11). Ayrıca özellikle uzun süreler boyunca 2 g/gün dozu aşan MNZ kullanımı ile ortaya çıktığını bildiren yayınlar da mevcuttur (12). Öte yandan günlük MNZ dozu veya tedavi süresi ile nörolojik semptomların başlangıcı arasında net bir ilişki olmadığını ve ilk belirtilerin ortaya çıkmasının tedavinin başlangıcından 13. haftaya kadar değişen sürelerde olabileceğini bildiren yayınlar da mevcuttur (4). Ayrıca bazı yayınlarda nörotoksisitenin MNZ’nin serum konsantrasyonu ile ilişkili olmadığı bildirilmiştir (13). Biz literatürde tek doz oral MNZ ile meydana gelen ensefalopati tablosuna rastlamadık.

Bizim hastamızda semptomlar hastanın oral tek doz 500 mg MNZ aldığı aynı günün akşamında ortaya çıkmıştır. Bu durum MİE gelişmesi için ilacın ya da metobolitlerinin belirli bir serum konsantrasyonuna ulaşmasının gerekmediği fikriyle örtüşmektedir.

MNZ ile indüklenen ensefalopatinin primer tedavi yöntemi ilacın kesilmesidir. Bir çok hastada anormal MRG bulgularının bile 3-16 hafta içerisinde çözüldüğü ve klinik düzelmenin buna eşlik ettiği gözlenmiştir (8). Bizim hastamızda da tedavinin kesilmesinden 48 saat sonra hastanın kliniği hızla ve tamamen düzelmiştir. MİE için bazı MRG bulguları tanımlanmıştır.

Altta yatan mekanizmanın demyelinizasyondan ziyade aksonal şişme ve su içeriğinde artma olduğu ayrıca en sık etkilenen bölgelerin serebellar dentat nükleus ve inferior kollikulus olduğu bildirilmiştir (14). Bazı hastalarda herhangi bir MRG bulgusuna rastlanmamıştır (15). Bizim hastamızda da gerek konvansiyonel MRG’de gerekse DAG ve ADC sekanslarda herhangi bir pozitif bulgu saptamadık.

MNZ ile indüklenen ensefalopatide bir takım EEG değişiklikleri de olabilmektedir. Özellikle erken evrede meydana

Şekil 1. Akut safhada çekilen EEG’de jeneralize paroksismal teta yavaş dalga aktivitesi

EEG: Elektroensefalografi

Şekil 2. Tedavi kesilmesini takiben 48 saat sonra çekilen alfa ritminde normal EEG aktivitesi

EEG: Elektroensefalografi

(3)

Turk J Neurol 2021;27:82-84 Altunışık ve Eke Kurt.; Metronidazolle İndüklenen Ensefalopati Olgusu

84

gelen değişiklikler EEG’yi MİE tanısında yardımcı bir araç haline getirebilir. Bildirilen bazı hastalarda EEG’de teta ve delta dalgalarından oluşan diffüz yavaşlama görülürken (12), jeneralize trifazik periodik deşarjlar (7) ve non-konvülzif status epileptikus EEG paterni görülen hastalar da bildirilmiştir (10). EEG paternleri kullanılan doz ile ilişkili değildir ve bunların prognoz açısından prediktif değeri yoktur. Ayrıca hastaların bir çoğunda ilaç kesilmesini takiben klinik düzelmeye elektrofizyolojik düzelme eşlik etmiştir (7). Bizim hastamızda da erken dönemde yapılan EEG incelemesinde jeneralize paroksismal teta dalgaları gözlenmiştir. İlaç kesilmesi ve hidrasyondan 48 saat sonra yapılan EEG incelemesi klinik düzelmeyle paralel bir şekilde tamamen normal bulunmuştur.

MNZ klinik pratikte çok sık kullanılan bir ajandır. İyi tolere edilmesine rağmen nadir de olsa ciddi nörolojik yan etkiler oluşturabilmektedir. MRG incelemesinde tüm hastalarda patolojik strüktürel bulgular saptanamayabilir ve mümkünse tüm hastalara EEG uygulanmalıdır. MİE gelişmesinin doz bağımlı olmadığını ve tek doz kullanımda bile bu tablonun meydana gelebileceğinin akılda tutulması gerektiğini düşünüyoruz.

Etik

Hasta Onayı: Çalışmamızda sunulan hastadan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Ş.Z.E.K., Konsept: E.A., Dizayn: E.A., Veri Toplama veya İşleme: Ş.Z.E.K., Analiz veya Yorumlama: E.A., Literatür Arama: E.A., Yazan: E.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

1. Freeman CD, Klutman NE, Lamp KC. Metronidazole. A therapeutic reviewand update. Drugs 1997;54:679-678.

2. Hammamia N, Drissia C, Sebaia R, et al. Reversible metronidazole-induced encephalopathy. J Neuroradiol 2007;34:133-136.

3. Finegold SM. Metronidazole. Ann Intern Med 1980;93:585-587.

4. Omotoso AB, Opadijo OG. Acute encephalopathy associated with metronidazole therapy. Afr J Med Med Sci 1997;26:97-98.

5. Bradley WG, Karlsson IJ, Rassol CG. Metronidazole neuropathy. Br Med J 1977;2:610-611.

6. Kim E, Na DG, Kim EY, et al. Imaging of metronidazole induced encephalopathy: Lesion distribution and diffusion-weighted imaging findings. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:1652-1658.

7. Wang HH, Kwan SY. Electroencephalographic periodic discharges in metronidazoleinduced encephalopathy: A case report. Acta Neurol Taiwan 2017;26:184-188.

8. Kim DS, Jung JW, Kim JY, et al. Reversible MRI findings in metronidazole- induced cerebellar dysfunction. J Korean Neurol Assoc 1999;17:904-907.

9. Groothoff MV, Hofmeijer J, Sikma MA, Meulenbelt J. Irreversible encephalopathy after treatment with high-doseıntravenous metronidazole.

Clin Ther 2010;32:60-64.

10. Cantador A, Meschia JF, Freeman WD, Tatum WO. Nonconvulsive status with metronidazole. Neurohospitalist 2013;3:185-189.

11. Huang YT, Chen LA, Cheng SJ. Metronidazole-induced encephalopathy:

Case report and review literature. Acta Neurol Taiwan 2012;21:74-78.

12. Önder H. A Case of MRI negative metronidazole-ınduced encephalopathy and recovery of electroencephalography at follow-up. J Neurol Res 2016;6:81-84.

13. Halloran TJ. Convulsions associated with high cumulative doses of metronidazole. Drug Intell Clin Pharm 1982;16:409.

14. Ahmed A, Loes DJ, Bressler EL. Reversible magnetic resonance imaging findings in metronidazole-induced encephalopathy. Neurology 1995;45:588-589.

15. Arik N, Cengiz N, Bilge A. Metronidazole-induced encephalopathy in a uremic patient: a case report. Nephron 2001;89:108-109.