323
Nebivololün sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar› üzerine
erken dönem etkisi
Short-term effect of nebivolol on the left ventricular diastolic function
A
Ammaaçç:: Nebivololün hipertansif hastalarda sol ventrikülün erken dönem diyastolik fonksiyonlar› üzerindeki etkisini de¤erlendirmek. Y
Yöönntteemmlleerr:: Hafif–orta hipertansiyonu olan 20 hastan›n günlük 5 mg Nebivolol ile tedavi öncesi ve 6 hafta sonra Doppler ekokardiyografi ile sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar› de¤erlendirildi. Sonuçlar Wilcoxon testi ile de¤erlendirildi ve p<0.05 istatistiksel olarak anlaml› de-¤er olarak kabul edildi.
B
Buullgguullaarr:: Alt› haftal›k tedavi döneminin sonunda hastalar›n kan bas›nçlar› ve kalp at›m say›lar›nda anlaml› olarak düflme tespit edildi. Doppler ekokardiyografi ile tedavi sonras› dönemde A dalga amplitüdünde, E dalgas› deselerasyon zaman›nda, izovolümetrik gevfleme za-man›nda istatistiksel olarak anlaml› azalma ve E/A oran›nda artma tespit edildi. E dalga h›zlar›nda ise istatistiksel olarak anlaml› fark tes-pit edilmedi.
S
Soonnuuçç:: Nebivololün hipertansif hastalarda erken dönemde sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar›n› düzeltti¤ini bulduk. (Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 323-6)
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Nebivolol, hipertansiyon, sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar›
Ö
ZETDr. Ergün Demiralp, Dr. Ejder Kardeflo¤lu, Dr. Turgay Çelik, Dr. Bekir S›tk› Cebeci,
Dr. Nam›k Özmen, Dr. Zafer Ifl›lak, Dr. R›fat Eralp Ulusoy, Dr. Mehmet Dinçtürk
Gülhane Askeri T›p Akademisi, Haydarpafla E¤itim Hastanesi, Kardiyoloji Servisi , ‹stanbul
O
Obbjjeeccttiivvee:: To determine the effects of nebivolol on diastolic functions of the left ventricle in the hypertensive patients in the early treat-ment period.
M
Meetthhooddss:: Twenty patients with mild to moderate hypertension taking daily 5 mg of nebivolol were assessed by using Doppler echocar-diography before and after 6-week drug treatment period. The results were analyzed with Wilcoxon test and p<0.05 was accepted as sta-tistically significant value.
R
Reessuullttss:: The arterial blood pressure and heart rate of the patients significantly decreased after 6 weeks of treatment. Statistically signi-ficant decrease was found in the peak of A wave velocity, isovolumetric relaxation time, E wave deceleration time and increase in E/A ratio with Doppler echocardiography after 6-week treatment period. No statistically significant difference was observed in the peak ve-locity of E wave after treatment period.
C
Coonncclluussiioonn:: We found that nebivolol improved left ventricle diastolic function in patients with hypertension in the early term. (Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 323-6)
K
Keeyy wwoorrddss: Nebivolol, hypertension, left ventricle diastolic functions
Girifl
Nebivolol yüksek derecede kardiyoselektif bir ß-adrenerjik reseptör antagonistidir (1,2). Intrinsik sempatomimetik etkinli¤i yoktur (3). Fakat düz kas hücrelerindeki β-1 adrenerjik reseptör blokaj›na ba¤l› olmayan bir vazodilatör etkiye sahiptir. Nebivolo-lün vazodilatör etkisi endotelden nitrik oksit (NO) sal›n›m›n› art›r-mas› ile aç›klanabilmektedir (4-6).
Nebivololün sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar› üzerine ol-dukça olumlu etkileri mevcuttur. Nebivololün izovolümetrik re-laksasyon zaman›n› (7,8) ve sistemik vasküler rezistans› azaltt›¤› gösterilmifltir (9-13). Hipertansiyon (14), koroner arter hastal›¤›
(7) ve konjestif kalp yetersizli¤inde (15-16) oldukça yararl› hemo-dinamik etkileri mevcuttur.
Bu klinik çal›flmadaki amac›m›z, hafif-orta derecede hiper-tansiyonu olan hastalarda nebivololün sol ventrikül erken dönem diyastolik fonksiyonlar›na etkisini araflt›rmakt›r.
Yöntemler
Çal›flma protokolü yerel etik komite taraf›ndan onayland› ve bütün hastalardan bilgilendirilmifl r›za formu al›nd›.
Hafif–orta derecede hipertansiyonu olan (JNC-VII k›lavuzu-na (17) göre sistolik kan bas›nc› >140 mmHg , diyastolik kan
ba-Yaz›flma adresi: Yrd. Doç. Dr. Turgay Çelik, GATA Haydarpafla E¤itim Hastanesi, Kardiyoloji Servisi, Selimiye Mah. T›bbiye Cad., 81327 Kad›köy/‹stanbul Telefon: 0 216 3462600-2454, Fax No: 0 216 3487880, E-mail: benturgay@yahoo.com
A
BSTRACTs›nc› >90 mmHg olan, yeni tan› konulmufl hastalar) 12 erkek ve 8 kad›n hasta çal›flmaya al›nd›. Diyastolik kan bas›nc› >130 mmHg ya da sistolik kan bas›nc› >200 mmHg olan hastalar, sekonder hi-pertansiyonu olan hastalar, kalp yetersizli¤i, kapak hastal›¤› ve-ya koroner kalp hastal›¤› olan hastalar, atrive-yal fibrilasyonu ve-ya da baflka atriyal tafliaritmileri olan hastalar, sinüs bradikardisi (<50 vuru/dk) olan hastalar ile inme öyküsü olan hastalar, karotid ar-ter stenozu, kronik t›kay›c› akci¤er hastal›¤›, hepatik yetmezli¤i (aminotransferaz seviyeleri normal s›n›r›n 2 kat›ndan fazla ise) olanlar, migren hikayesi olanlar, baflka vazoaktif ilaç kullananlar çal›flmaya al›nmad›. Çal›flmadan önce demografik bilgiler (yafl, boy, cinsiyet, meslek) al›nd›. Hastalardan ayr›nt›l› hikayesi al›na-rak sistemik muayeneleri yap›ld›. Hastalar en az 20 dakika istira-hat halinde iken, oturur durumda en az 2 defa aneroid manomet-re ile kan bas›nçlar› ve nab›z say›lar› ölçüldü. Hastalar haftal›k takiplere al›nd›. Bütün hastalara tansiyon ve nab›z takip çizelge-leri verilerek günde en az iki defa istirahat kan bas›nçlar› ve na-b›z say›lar› kaydettirildi. Haftal›k takiplerde hastalar›n fizik mu-ayeneleri ve vital bulgular› takip edildi.
Bütün hastalara 5 mg oral nebivolol (günde bir defa/sabah) üzere verildi. Hastalar nebivolol d›fl›nda antihipertansif ilaç kullan-mad›lar. Ayr›ca tansiyon regülasyonunu bozan ilaçlar da tedavi re-jimlerine eklenmedi. Bütün hastalara hayat tarz› de¤ifliklikleri, tuz k›s›tlamas› ve egzersiz önerilerek haftal›k vizitlerde takip edildi.
Ekokardiyografik inceleme 2.5 mHz transdüserli “Vingmed System Five” cihaz› ile yap›ld›. M-mod ekokardiyografi ile Ame-rikan Ekokardiyografi Cemiyetinin (18) önerilerine göre paraster-nal uzun eksende mitral kapak distalinden ölçümler yap›ld›. Pik transmitral ak›m h›zlar›n› kaydetmek için diyastolde mitral kapak uçlar›n›n aras›ndan 1-2 milimetrelik örnekleme aral›¤› ile Pulse-wave Doppler ölçümleri yap›ld›. ‹zovolümetrik relaksasyon za-man› (IVRT) “continuous wave” (CW) Doppler ile ayn› anda mit-ral ve aortik ak›mlar›n kaydedilmesi ile elde edildi. Bütün ekokar-diyografik ölçümler ayn› kardiyolog taraf›ndan yap›ld›.
Diyastolik fonksiyonlar› de¤erlendirmek için flu parametreler kullan›ld›:
- Pik E (maksimal erken diyastolik dolufl) h›z›
- Pik A (atriyal kontraksiyona ba¤l› maksimum ak›m) h›z› - E/A oran›
- E dalgas› deselerasyon zaman› (DT) - IVRT
Çal›flmaya toplam 25 hasta al›nd›. Ancak 3 hasta tedaviye uyum gösteremedi. ‹ki hasta ise 6 haftal›k tedavi sonras› kontrol-lere gelmedi¤inden çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Hastalar›n 6 haftal›k nebivolol tedavisi öncesi ve sonras› verileri SPSS 10.0 progra-m›nda Wilcoxon testi ile karfl›laflt›r›ld› ve p<0.05 de¤erleri istatis-tiksel olarak anlaml› kabul edildi.
Bulgular
Yirmi hastaya ait demografik özellikler Tablo 1’de görülmek-tedir. Hastalar›n tedavi öncesi ve sonras› sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar›yla ilgili parametreler (mitral kapak pik E dalga h›z›,
E dalgas› deselerasyon zaman›, pik E/A oran›, Pik A dalga h›z›, IVRT) karfl›laflt›r›ld› (Tablo 2).
Alt› haftal›k nebivolol tedavisi ile mitral kapak pik E dalga h›-z›n›n tedavi öncesine göre anlaml› olarak de¤iflmedi¤i (p>0.05); ancak mitral kapak pik A dalga h›z›n›n tedavi sonras› tedavi ön-cesine göre anlaml› olarak azald›¤› (p<0.05); pik E/A oran›n›n an-laml› olarak artt›¤› (p<0.05); IVRT ve E dalgas› deselerasyon za-manlar›nda ise anlaml› bir azalman›n oldu¤u gözlendi (p<0.05).
Hastalar›n nebivolol tedavisi öncesi ve sonras› istirahat ar-teriyel kan bas›nc› de¤erleri ve kalp at›m say›lar› Tablo 3’te gös-terilmifltir. Sistolik ve diyastolik kan bas›nc› de¤erlerinin ve kalp at›m say›lar›n›n tedavi sonras›nda anlaml› olarak düfltü¤ü göz-lendi (p<0.05).
Tart›flma
Nebivolol vazodilatasyon özelli¤ine sahip yeni bir tip selektif β-1 bloke edici ajand›r (19). Nebivolol kalbin dolum mekanizma-lar› ve sol ventrikülün sistolik fonksiyonmekanizma-lar› üzerinde olumlu etki-lere sahiptir. Sa¤l›kl› gönüllüler üzerinde yap›lan çal›flmalarda nebivololün di¤er beta-blokerlere göre daha avantajl› oldu¤u gösterilmifltir (7,20). Esansiyel hipertansiyonda yayg›n bir erken bulgu sol ventrikülün diyastolik fonksiyonlar›ndaki bozulmad›r. Bu durum sol ventrikül hipertrofisinden önce geliflen ve muhte-melen bozulmufl diyastolik dolumun neden oldu¤u oda sertlefl-mesindeki art›fltan kaynaklanmaktad›r (21).
Sol ventrikül diyastolik disfonksiyonlar› ile ilgili klinik paramet-reler ventrikül relaksasyonu, miyokardiyal kompliyans ve oda kompliyans›d›r. Öte yandan ventrikülün elastik rekoili ve perikardi-yal s›k›flt›r›c› etki de önemlidir. Doppler ekokardiyografi noninvazif olarak sol ventrikülün diyastolik fonksiyonlar›n› de¤erlendirebilir.
Çal›flmam›zda 6 haftal›k tedavi öncesi ve sonras› diyastolik fonksiyonlar de¤erlendirildi¤inde, nebivololün A dalga amplitü-dünde, IVRT’de ve DT’da azalmaya neden oldu¤u, E dalga amp-litüdünde ise anlaml› de¤iflikli¤e neden olmad›¤› gösterilmifltir.
Anadolu Kardiyol Derg 2004;4: 323-6 Demiralp ve ark.
Nebivololün diyastolik fonksiyonlara etkisi
324
Y Yaaflfl ((yy››ll)) 49 ± 10 (30-70) B Booyy ((ccmm)) 164 ± 10 (150-180) K Kiilloo ((kkgg)) 74 ± 10 (55-90) E Errkkeekk//KKaadd››nn 12/8 TTaabblloo 11.. HHaassttaallaarr››nn ddeemmooggrraaffiikk öözzeelllliikklleerrii ((nn==2200))
T
Teeddaavvii ÖÖnncceessii TTeeddaavvii SSoonnrraass›› ((nn==2200)) ((nn==2200)) PP** K
Kaallpp aatt››mm hh››zz›› ((vvuurruu//ddkk)) 76 ± 12 62 ± 11 <0.05 S
Siissttoolliikk KKaann BBaass››nncc›› ((mmmmHHgg)) 148.8 ± 8.2 126.6 ± 15.6 <0.05 D
Diiyyaassttoolliikk KKaann BBaass››nncc›› ((mmmmHHgg)) 91.1 ± 7.5 76.3 ± 10.8 <0.05
Sonuçlar ortalama ± SD olarak verilmifltir. *Wilcoxon testi.
T
Taabblloo 33.. HHaassttaallaarr››nn tteeddaavvii öönncceessii vvee ssoonnrraass›› kkaann bbaass››nnççllaarr›› vvee kkaallpp aatt››mm h
h››zzllaarr››
T
Teeddaavvii ÖÖnncceessii TTeeddaavvii SSoonnrraass›› ((nn==2200)) ((nn==2200)) PP** M MKK ppiikk EE hh››zz›› ((ccmm//ssnn)) 0.75±0.30 0.76±0.14 >0.05 M MKK ppiikk AA hh››zz›› ((ccmm//ssnn)) 0.72±0.26 0.62±0.21 <0.05 E E//AA oorraann›› 1.11±0.49 1.34±0.21 <0.05 IIVVRRTT ((mmssnn)) 93.7±17.9 86.3±15.4 <0.05 D DTT ((mmssnn)) 180.0±25.4 166.9±36.3 <0.05
A: Atriyal kontraksiyon, DT: E Dalgas› deselerasyon zaman›, E: Erken dolum, IVRT: ‹zovolümik gevfleme zaman›, MK: Mitral kapak
Sonuçlar ortalama ± SD olarak verilmifltir. *Wilcoxon testi.
T
Taabblloo 22.. NNeebbiivvoollooll tteeddaavviissii öönncceessii vvee ssoonnrraass›› ssooll vveennttrriikküüllüünn eerrkkeenn ddöönneemm d
Kamp ve ark. (22) yapt›klar› atenolol ile karfl›laflt›rmal›, çift kör, randomize prospektif bir çal›flmada hafif-orta derecede hi-pertansiyonu olan hastalar›n diyastolik fonksiyonlar› de¤erlendi-rilmifller. Bu çal›flmada 2 haftal›k nebivolol tedavisi deseleras-yon zaman›n› k›salt›rken, atenolol uzatm›flt›r. Nebivolol alan grupta diyastolik fonksiyonlardaki düzelme erken dolufl (pik E) dalgas›n›n amplitüdünün art›fl› ile izah edilebilmifltir. Ancak ate-nolol grubunda ise atriyal kontraksiyon h›z›nda (pik A) azalma bulunmufltur. Nebivololün diyastolik parametrelerde yol açt›¤› de¤ifliklik vazodilatasyon özelli¤ine ve diyastolik fonksiyonlarda-ki düzelmeye ba¤lanm›flt›r. Bizim çal›flmam›zda ise nebivololün pik E h›zlar›nda istatistiksel olarak anlaml› de¤iflikli¤e neden ol-mad›¤›n›, pik A h›zlar›n›, IVRT ve DT’yi azaltt›¤›n› tespit ettik.
Geç diyastolik dolum kalp ritmi, atriyal kontraktil fonksiyon, ventriküler diyastol sonu bas›nc›, atriyal kontraksiyon zaman› (PR mesafesi) ve sol ventrikülün diyastolik fonksiyonlar›ndan et-kilenir.
Mitral kapak A dalgas› geç diyastolik transmitral gradiyenti ile belirlenir. Sol ventrikül relaksasyonu bozulunca, erken diyas-toldeki azalm›fl dolum sol ventrikül bas›nc›nda daha az art›fla ne-den oldu¤undan atriyum düflük bas›nçl› kompliyant ventriküle karfl› kontraksiyon yapar. Pik A dalgas› h›z› artar; A dalgas›n›n süresi uzar (genellikle 125 msn.den fazla) ve A dalgas› h›z-zaman intervali (VTI) büyür. Normal sa¤l›kl› bireylerde atriyal kontraksi-yon ventrikül dolumunun %20’sini oluflturur. Ancak hipertansi-yonda atriyumun sol ventrikül dolumuna katk›s›, artm›fl sol vent-rikül sertleflmesi ve azalm›fl kompliyans yüzünden artar. Atriyal kontraksiyonla sol atriyal bas›nç sol ventrikül bas›nc›n› geçerek mitral kapa¤›n aç›lmas›na neden olur.
Bilindi¤i gibi sol ventrikül kompliyans› ventrikül çap›, flekli ve miyokard›n karakteristiklerinden etkilenir. Ayr›ca perikard, sa¤ kalp hacimleri ve plevral bas›nc›n›n da etkisi vard›r. Bizim çal›fl-mam›zda ilaç sonras› pik A dalga h›zlar›nda elde edilen azalma nebivololün sol ventrikül kompliyans› ve sertleflmesinde yol aç-t›¤› düzelmeyle aç›klanabilir (23, 24).
Fouad ve ark.n›n yapt›¤› (25) çift-kör baflka bir çal›flmada da nebivolol ile di¤er beta-blokerlerin hemodinamikleri karfl›laflt›r›l-m›flt›r. Yararl› etkiler sadece nebivolol grubunda görüldü. Nebi-volol tedavi süresi boyunca erken geçiflli pik dolufl h›zlar›, veya sol ventriküler pik dolufl h›zlar› (at›m hacmine göre normalleflti-rilmifl) plaseboyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda iyileflme gösterdi. Buna karfl›n atenolol tedavisi süresince, sol ventriküler ve diyastolik çap artarken pik dolufl h›zlar› azald› ya da de¤iflmeden kald›. Bu çal›flmada nebivololün sol ventrikülün erken pik dolumunu ve sol ventrikül pik dolufl hacmini düzeltti¤i gösterilmifltir. Atenolol gru-bunda ise E dalga pik dolufl h›z›n›n azald›¤› ya da de¤iflmeden kald›¤› gösterilmifltir. Bizim çal›flmam›zda ise nebivololün pik E h›zlar›nda anlaml› de¤ifliklik yapmad›¤›n›, pik A dalga h›z›nda te-davi sonras› anlaml› azalmaya neden oldu¤unu bulduk.
Sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar›n›n de¤erlendirilmesin-de en önemli parametrelerde¤erlendirilmesin-den biri de¤erlendirilmesin-de E/A oran›d›r (23,24). Bu ça-l›flmada erken dönemde nebivololün E/A oran›n› düzeltti¤ini (pik A dalga h›zlar›nda azalmaya neden olarak) bulduk. Yine nebivo-lol diyastolik fonksiyonlar›n de¤erlendirilmesinde önemli olan IVRT ve DT zaman›nda da anlaml› düzelmeye neden olmufltur.
Sonuç olarak çal›flmam›zda, nebivololün antihipertansif doz-larda erken dönemde sol ventrikülün diyastolik fonksiyonlar› dü-zeltti¤ini, diyastolik fonksiyonlardaki iyileflmenin pik A dalgas› amplitüdünde azalma, IVRT ve DT’da azalma ile karakterize ol-du¤unu gösterdik.
Kaynaklar
1. Pauwels PJ, Gommeren W, Van Lommen G, Janssen PAJ, Leysen
JE. The receptor binding profile of the new antihypertensive agent nebivolol and its stereoisomers compared with various beta-adre-nergic blokers. Mol Pharmacol 1988; 34: 843-51.
2. Van de Water A, Janssens W, Van Nueten J, Xhonneoux R, De Cree L. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent and selective, b1- adrenergic antagonist J Cardiovasc Pharmacol 1988; 2: 552-63
3. Janssens WJ, Van de Water A, Xhonneux R, Reneman RS, Van Nu-eten JM, Janssen P. A. Nebivolol is devoid of intrinsic sympatho-mimetic activity. Eur J Pharmacol 1989; 159: 89-95.
4. Bowman AJ, Chen CPL-H, Ford GA. Nitric oxide mediated venodi-lator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 199-204. 5. Cockoft JR, Chowienczyk PJ, Brett AE, et al. Nebivolol vasodilates
human forearm vasculature; evidence for an L –arginine/NO-de-pendent mechanism J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1067-71. 6. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ, Mant TG, Ritter JM. The
va-sodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with hypertension, Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 460-3.
7. Stoleru L, Wijns W, van Eyll C, Bouvy T, van Nueten L, Pouleur H. Effects of D-nebivolol and L-nebiviolol on left ventricular systolic and diastolic function; comparison with D-L- nebivolol and ateno-lol. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 2; 183-90.
8. Rousseau MF, Chapelle F, Van Eyll C, et al. Medium-term effects of b-blockade on left ventricular mechanism; a double –blind, place-bo- controlled comparison of nebivolol and atenolol in patients with ischemic left ventricular dysfunction. J Card Failure 1996; 21; 15-23.
9. Van de Water A, Janssens W, Van Neuten J, et al. Pharmacologi-cal and hemodynamic profile of nebivolol, a chemiPharmacologi-cally novel, po-tent, and selective beta 1-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 11: 552-63.
10. De Cree J, Geukens H, Verhaegen H. Non–invasive cardiac he-amodynamics of nebivolol. An overview. Drug Invest 1991; 3; 40-50. 11. Goldstein M, Vincent JL, De Smet JM, et al. Administration of ne-bivolol after coronary artery bypass in patients with altered left ventricular function. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22; 253-8. 12. Wisenbaugh T, Katz I, Davis J, et al. Long-term (3-month) effects of
a new beta-blocker (nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1094-100.
13. Himmelman A, Hedner T, Lundgren B, Snoeck E. Haemodynamic effects and pharmacokinetics of oral D-and L-nebivolol in hyper-tensive patients. Eur J Pharmacol 1996; 51; 259-64.
14. Blanketjin PJ. Nebivolol. An acute and long-term study in essenti-al hypertension. Drug Invest 1991; 3(Suppl): 152-4.
15. Brune S, Schmidt T, Tebbe U, Kreuzer H. Hemodynamic effects of nebivolol at rest and on exertion in patients with heart failure. An-giology 1990; 41: 696-701.
16. Van Moredo T. Verapamil and nebivolol improve carotid artery dis-tensibility in hypertensive patients. J Hypertens 1989; 7 (suppl 6); 262-3.
17. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003: 21; 289: 2560-72.
Anadolu Kardiyol Derg
18. Schiller NB, Sbah PM, Crawfort M, et al. Recommendations for qu-antitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiog-raphy. American Society of Echocardiography Committee on Stan-dards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echo-cardiograms. J Am Soc Echocardiogr. 1989; 2: 358-67.
19. Briwius K, Brundkirchen, Block B, Menhorn U, Schwinger RHG. Nebivolol, bucindolol, metoprolol, and carvedilol are devoid of int-rinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Phar-macol 2001; 133: 1330-58.
20. De Cree J. Comparative cardiac haemodynamics of bisoprolol, ce-liprolol, carvedilol, and nebivolol in normal volunteers. Int J Clin Pharmacol Res 1992; 12: 159-63.
21. Inouye I. Abnormal left ventricular filling: an early finding in mild moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1984; 53: 120-6.
22. Kamp O, Sieswerda GT, Visserb CA. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol 2003; 92: 344-8.
23. McNeely YW, Goa KL. Nebivolol in the management of essential hypertension. A review. Drugs 1999; 57; 633-51.
24. Jennigs G, Esler M, Dart A. Effects of nebivolol on haemodyna-mics, cardiac dimension and function, cardiovascular reflexes and biochemical measures of sympathetic activity in normal human subjects. Drug Invest 1991; 3; 51-9.
25. Fouad E, Ouyang SP. Evaluation of left ventricular function asses-sed with Doppler echocardiography and radionuclide ventriculog-raphy after chronic treatment with nebivolol and atenolol. JRF clinical research Report on NEB-USA-1994.
Anadolu Kardiyol Derg 2004;4: 323-6 Demiralp ve ark.
Nebivololün diyastolik fonksiyonlara etkisi
