Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kro- nik bronşit ve amfizeme bağlı gelişen, akciğerde hava yollarının ilerleyici obstrüksiyonu ile karak- terli bir hastalıktır. Bu obstrüksiyona hava yolu hiperreaktivitesi eşlik edebilir. Klinik olarak da kronik prodüktif öksürük ve tekrarlayan alevlen- melerle gider (1-3).
KOAH dünyanın her yerinde görülmekle birlikte sigara içiminin yaygın olduğu toplumlarda artan prevalans ve mortaliteye sahip önemli bir sağlık problemidir (4,5). KOAH dünyada 6., Amerika Birleşik Devletleri’nde ise 4. ölüm nedeni olup 45 yaş üzeri insanların %4-6 kadarını etkilemek- tedir (4). KOAH 40 yaşından önce ender olup 40 yaş sonrasında hipersekresyona ait semptomlar artan sıklıkla görülür. Altmış-yetmiş yaşlarına kadar KOAH prevalansı progresif olarak artar (2).
KOAH’ın patogenezi multifaktöriyel olup akciğer parankimi ve hava yollarındaki disfonksiyon ve patoloji sonucu meydana gelir. Bunu indükleyen en önemli faktör sigara içimidir (6).
Hava yolu inflamasyonunun KOAH’ın patogene- zinde önemli bir rolü olduğu gösterilmiştir. KO- AH’da patolojik değişiklikler santral hava yolla- rında, küçük hava yollarında ve akciğer paranki- minde bulunur. KOAH’lı hastaların spontan veya indüklenmiş balgamlarında, bronkoalveoler lavaj
(BAL)’da ve akciğer dokusunda inflamatuvar hücreler ve mediatörlerin arttığı gösterilmiştir. Bu inflamatuvar hücre tipleri arasında nötrofiller, makrofajlar, T-lenfositler, eosinofiller ve mast hücreleri sayılabilir. Bunların içinde en önemli ro- lü nötrofiller üstlenir (6).
Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, çeşitli adezyon molekülleri ve sitokinlerin de hava yolu inflamasyonundaki rolü araştırılmaktadır.
NÖTROFİLLER
KOAH’daki inflamasyondan sorumlu en önemli hücreler nötrofillerdir. Nötrofiller, akciğerde inf- lamasyon ve infeksiyon anında yüksek sayıda toplanma kapasitesine sahiptirler. Bunlar infek- siyona karşı defans mekanizmasında önemli rol oynadıkları gibi doku harabiyetine de neden ola- bilirler.
Nötrofiller infeksiyon ve inflamasyon sırasında kan damarlarından akciğer interstisyumu ve hava yollarına göç ederler. Adezyon molekülleri ve ke- motaktik faktörler akciğere nötrofil göçünü regü- le ederler. Nötrofiller dokuya girmeden önce en- dotele yapışırlar ve dokuya geçerler. Akciğerde nötrofillerin artmasıyla doku harabiyeti başlar (6).
Nötrofil ürünleri olan nötrofil serin proteazlar, elastaz, katepsin G, proteinaz 3 doku harabiye- tinden sorumludur (7).
Molekülleri ve Sitokinlerin Rolü
Elif KÜPELİ*, Sumru BEDER*, Oya KAYACAN*
* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, ANKARA
- Nötrofil elastaz: %100 elastolitik aktivitesi olup akciğer amfizemi patogenezinde primer öneme sahiptir. Amfizemli hastaların BAL ve akciğer dokusunda bulunmuştur. Sigara içimiyle akut olarak arttığı gözlenmiştir (7). Yine de sigaraya bağlı amfizem patogenezinde direkt ilişkisini gösteren bir çalışma yoktur.
- Proteinaz 3: %40 elastolitik aktivitesi vardır.
Hayvan deneylerinde amfizeme neden olduğu gösterilmiştir (7).
- Katepsin G: %20 elastolitik aktivitesi vardır.
Nötrofillerin primer granüllerinde, az olarak da mast hücrelerinde ve monositlerde depolanır.
Nötrofil elastazın elastolitik aktivitesini arttırıp epitel ve endotel permeabilitesini arttırdığı ve epitel ve endotelden nötrofil penetrasyonunu ko- laylaştırdığı gösterilmiştir (7).
- Nötrofil metalloproteinazlar: Gelatinaz B ve nötrofil kollagenaz (7).
İnflamasyon sırasında nötrofiller sadece doku harabiyetine neden olmakla kalmaz bazı infla- matuvar maddeler salarak diğer inflamatuvar hücrelerin toplanmasına da neden olurlar. Akti- ve nötrofiller IL-1, TNF gibi sitokinler üreterek epitel hücrelerini kemoatraktan maddeler üret- mek üzere stimüle ederler (7).
Sigara içimi, nötrofillerin akciğere akımını arttı- rır. KOAH’lı hastaların hava yollarında da nötro- filler artmıştır. Bronş epitelindeki nötrofil sayısı- nın, hava yolu obstrüksiyonu bulunan kronik bronşitli hastalarda hava yolu obstrüksiyonu bu- lunmayanlara oranla arttığı saptanmış; fakat su- bepitelyal alanda böyle bir değişiklik olduğu gösterilememiştir (7).
Sigara içen ve kronik hava yolu obstrüksiyonu olan bireylerden ve kontrol grubundan yapılan bronş biyopsilerinde nötrofil sayısında bir farklılık saptanmazken, kronik bronşitli hastaların BAL’ında nötrofil sayısı yüksek bulunmuştur. Bu farklılığın nötrofillerin bronş lümenine hızlı mig- rasyonundan dolayı olduğu düşünülmektedir.
Böylece nötrofiller bronş biyopsilerinde saptana- mazlar (8).
“Lymphocyte Function Associated Antigen (LFA-1)”, Mac-1 (CD11b/CD18) ve L-Selektin gibi nötrofil yüzeyinde bulunan ve “Intercelluler Adhesion Molecule (ICAM-1)” gibi endotelde
bulunan adezyon moleküllerinin tanımlanması nötrofil aktivasyonu ve toplanmasında önemli bir basamaktır (9).
Noguara ve arkadaşları, 1998’de stabil KOAH’lı- lar, akut alevlenmesi olan KOAH’lılar ve kontrol grubunda nötrofiller üzerindeki bazı adezyon moleküllerinin ekspresyonunu incelemişlerdir.
Stabil KOAH kontrol grubu ile karşılaştırıldığın- da kanda Mac-1 ekspresyonunun arttığı, ICAM- 1 ekspresyonunun azaldığı gösterilirken bu 2 grup arasında LFA-1 ve L-selektin miktarında önemli bir fark saptanmamıştır. Bu adezyon mo- leküllerinin ekspresyonu akut alevlenmelerle de- ğişir. Akut alevlenmelerde nötrofil adezyon mo- leküllerinin artmadığı görülmüştür. Bunun 2 ne- deni vardır; birincisi, akut alevlenme anında bir- çok oksidatif stres mikrosirkülasyonda, adezyon moleküllerinin down regülasyonuna neden olur.
Oksidatif stres aslında adezyon moleküllerinin upregülasyonuna neden olduğu için bu görüş benimsenmemektedir. İkincisi, akut alevlenme- lerde pulmoner mikrosirkülasyonda nötrofil se- kestrasyonunun fazla olmasıdır. Stabil ve akut alevlenmeli KOAH’lılarda kanda ICAM-1 seviye- sinde düşme saptanmıştır. Bunun nedeni olarak endotel yüzeyindeki ICAM-1 ekspresyonunda azalma veya endotel hücrelerinin total popülas- yonundaki düşüş suçlanmıştır (9).
MAKROFAJLAR
Makrofajlar normal akciğer ve KOAH’da ön plandaki defans hücreleridir. Sigara içmeyen sağlıklı kişilerde aşağı hava yollarının esas de- fans hücresidir. Sigara içenlerde ise amfizematöz değişikliklerin başladığı ilk yer olan respiratuar bronşiyollerde bulunurlar (10).
Makrofajlar ekstraselüler matriks destrüksiyonu- na neden olan faktörler üretirler. Makrofaj mat- riks metalloproteinazlar (MMP) akciğer paranki- minin ekstraselüler matriks komponentlerini destrüksiyona uğratan ve azaltan endopeptidaz- lardır. Bunlar akciğerin normal gelişimi ve yapı- lanmasında da rol oynar fakat aşırı ekspresyon- ları destrüksiyona neden olur (11).
MMP
• Makrofaj elastaz (MMP-12)
• Makrofaj kollagenaz (MMP-1)
• Gelatinaz B (MMP-9)
• Steromelysin-1(MMP-3)
• Matrilysin (MMP-7)
Sigara içenlerde MMP’de artış gözlenmiştir, elas- tolitik aktivitenin %50’sinden sorumludur. MMP- 1 ve MMP-9’un amfizemli hastaların BAL’ında arttığı bulunmuştur (11).
YARDIMCI T (Th) HÜCRELERİ
Astım gibi KOAH’da da hava yolu mukozasında aktive T-hücreleri infiltrasyonu görülür (12). Yar- dımcı T-hücreleri çeşitli şekillerde sınıflandırıla- bilirler. Th1’ler inflamatuvar reaksiyondan, hi- persensitiviteden, doku harabiyetinden ve oto- immün hastalıklardan sorumlu iken Th2’ler B hücrelerinden antikor üretiminin uyarılmasından sorumludurlar (12). Th1’in esas sitokini IFN-γ, Th2’nin IL-4’dür (12).
Th hücreleri KOAH’da IFN-γüretimi ile makrofaj fonksiyonunu regüle edebilirler (12). IFN-γmak- rofajları aktive eder, aktive makrofajlar nötrofil- ler için kuvvetli kemotaktik faktör olan IL-8 üre- timini arttırırlar ve akciğerde nötrofil toplanma- sını, aktivasyonunu ve dokularda proteolitik en- zim salınımını arttırırlar (12). IFN-γayrıca endo- tel ve epitel hücrelerinde adezyon molekül eksp- resyonunu indükler, inflamatuvar hücrelerin top- lanmasını ve aktivasyonunu sağlar (12).
KOAH’lı hastalarda CD4+T-hücrelerinden IFN-γ üretiminde %30 artış saptanırken, IL-4 üretimin- de %4 düşüş saptanmıştır (12). CD8+T-hücrele- rinden ise bu 2 sitokinin üretiminde bir fark sap- tanmamıştır (12). Bu bulgular KOAH’da perife- rik kandaki CD4+T-hücrelerinin Th1 benzeri im- mün cevap oluşturduğunu göstermiştir. Bilindiği gibi otoimmün hastalıklarda Th1/Th2 oranı Th1 lehine artmaktadır. Yapılan çalışmalarda Th1 benzeri bir immün cevap gözlenmesi üzerine KOAH’ın da otoimmün bir hastalık olabileceği aklımıza gelmektedir (12).
Diğer birçok çalışmada hava yolu obstrüksiyonu olan kronik bronşitli olguların bronş biyopsisi ör- neklerinde CD8+ T-hücrelerinin, CD4+ T-hücre- lerine oranla daha yaygın olduğu saptanmıştır.
Bu durum, CD8+ T-hücrelerinin kandan bronş mukozasına göçü ve akut alevlenmeler gibi per- sistan stimüluslarla prolifere olmasıyla açıklan- maktadır (13).
Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, çeşitli adezyon molekülleri ve sitokinlerin de hava yolu inflamasyonundaki rolü araştırılmaktadır.
ADEZYON MOLEKÜLLERİ
Bronş epitelindeki adezyon moleküllerinin pri- mer fonksiyonu, epitel bütünlüğünü ve epitelin bazal membranla ilişkisini sağlamaktır. Bunlar 6 gruba ayrılırlar (14):
1. İntegrinler, 2. Katherinler,
3. İmmünglobulin süpergen ailesi, 4. Selektinler,
5. Vasküler adresinler, 6. Yüzey karbonhidratları.
İntegrinler
Transmembran glikoproteinlerindendir. Hücreler arası ve hücre-substrat adezyonunda rol oynar- lar. Bütün lökositlerde bulunurlar. Bronş epiteli, bronş düz kasları ve submukozal endotel tarafın- dan salınırlar (14).
Katherinler
Kalsiyum bağımlı hücre-hücre adezyonunda rol oynarlar (epitelyal, vasküler, plasental katherin) (14).
Ig Süpergen Ailesi
Hücre-hücre adezyonunda ve lökosit-endotel hücresi ilişkisinde rol oynar. ICAM-1 endotel ve epitel hücrelerinde, ICAM-2, VCAM-1 “vasculer cell adhesion molecule (VCAM-1)” endotel hüc- relerinde, “platellete endothelial cell adhesion molecule (PECAM-1)” plateletlerde bulunur (14).
Selektinler
Transmembran glikoproteinlerindendir. Hücre- hücre adezyonunda ve inflamasyonda lökositin endotel hücresine ilk bağlanışında rol oynarlar.
E-selektin alveol duvar endotel hücrelerinde, L- selektin lenfosit, nötrofil ve eosinofillerde, P-se- lektin bronşiyal sirkülasyondaki endotelde bulu- nur (14).
1. E-selektin
Tek zincirli bir glikoproteindir (14). Nötrofillerin ve eosinofillerin inflamasyon sahasına toplan-
masına yardım eder (8). İnflamasyon sahasın- daki damarların duvarlarında lökositlerin hare- ketini sağlar. IL-1β, TNF-α, IL-8, CD11b gibi si- tokinlerle aktive olur (8). Hava yolu obstrüksiyo- nu bulunan kronik bronşitli hastaların bronş bi- yopsilerinde obstrüksiyonu bulunmayanlara oranla, submukozadaki damarlarda E-selektin artmıştır (8). Submukozadaki E-selektin (+) da- marların total damarlara oranı da kronik bronşit- li hastalarda, sigara içen asemptomatik olgular ve normal kontrol grubu ile karşılaştırıldığında artmıştır (8). Hava yolu obstrüksiyonlu kronik bronşitli hastalarda, vasküler E-selektin artışı bronş mukozasındaki doku nötrofilleri sayısı ile korele bulunmuştur (8). Sigara içen, ancak ha- va yolu obstrüksiyonu bulunmayan kronik bron- şitli hastalarda E-selektinin vasküler ekspresyo- nu sigara içmeyen grupla eşittir. Bu da hava yo- lu obstrüksiyonlu kronik bronşitli hastalarda adezyon molekülü ekspresyonundaki artışın si- gara içmeye bağlı olmadığını düşündürmektedir (8). KOAH’lı hastaların BAL incelemesinde kontrol grubu ile karşılaştırıldığında E-selektin düzeyinde anlamlı bir fark saptanmamıştır; fakat serumlar karşılaştırıldığında KOAH’lı hastalarda serum E-selektin düzeyi yüksek bulunmuştur (15). Bir başka çalışmada ise sigara içen ve ha- va yolu obstrüksiyonu olan veya olmayan, akci- ğer ve hava yolu damar endotelinde E-selektin yoğunluğunda önemli bir fark saptanmamıştır (16). Sonuç olarak, adezyon moleküllerinin ha- va yolu inflamasyonundan sorumlu olduğu gös- terilmiş ancak, sigara içenlerdeki hava yolu obstrüksiyonunun patogenezinde rol oynadığı gösterilememiştir; çünkü hava yolu obstrüksiyo-
nu olan veya olmayanlarda adezyon molekülü ekspresyonunda bir fark gösterilememiştir (16).
2. ICAM-1: Adezyon molekülüdür (8). Endotel- yal hücrelerde lökosit hücre reseptör ligandı ola- rak bulunurlar (8). Nötrofil ve eosinofillerin infla- masyon sahasına toplanmasında rol oynarlar (8). Bronş epitelindeki bazal hücrelerde bulunur- lar (8). ICAM-1(+) damarların total damarlara oranı bronşitte, sigara içen asemptomatik olgu- larda ve normal kontrol grubunda benzer oranda saptanmıştır (8). Hava yolu obstrüksiyonlu kro- nik bronşitli hastaların bronş mukozasında bazal epitel hücrelerinde ICAM-1 ekspresyonu artmış- tır (8). KOAH’lı hastalarda ICAM-1’in serumda ve BAL’da arttığı gösterilmiştir. Bu bulgu dola- şımdaki adezyon moleküllerinin yüksek seviye- lerinin KOAH’daki epitelyal ve endotelyal yüzey- deki adezyon moleküllerinin upregülasyonuyla ilişkili olduğunu doğrulamaktadır (8). Ayrıca ICAM-1’in rhino virüsler için ana yüzey reseptö- rü görevi gördüğü ve viral infeksiyonlarda hava yolu epitel hücrelerinde arttığı gözlenmiştir (8).
SİTOKİNLER
KOAH’da hava yolu inflamasyonunda rol oyna- yan diğer bir inflamatuvar mediatör grubu da si- tokinlerdir. Sitokinler değişik hücrelerin ürettiği eriyebilen hormon benzeri proteinlerdir. Sitokin- ler sadece immün sistem hücrelerinden değil en- dotelyal, stromal ve epitelyal hücre kökenli de olabilir (17). Sitokinlerin kaynağı ve fonksiyon- ları Tablo 1’de gösterilmiştir.
1. IL-8, IL-1β, TNF-α: IL-8 hava yolu epitel hüc- relerinden salınır ve nötrofiller için en büyük ke-
Tablo 1. Sitokinlerin kaynağı ve fonksiyonları.
Sitokin kaynağı Fonksiyon
IL-1 Makrofaj, stromal hücreleri Hücre aktivasyonu ve proliferasyonu
IL-2 Lenfositler Lenfosit proliferasyonu
IL-6 İmmün ve nonimmün hücreler Akut faz cevabı
IL-8 İmmün hücreler, fibroblastlar, akciğer epitel hücreleri Kemotaksis ve anjiyogenezis IL-10 İmmün hücreler, akciğer epitel hücreleri İmmünregülatuar
IL-12 Makrofaj İmmünregülatuar
IL-16 Mononükleer hücreler İmmünregülatuar
MCP-1 Endotel hücreleri, fibroblastlar, akciğer epitel hücreleri Kemotaksis
TNF Makrofaj, lenfosit İmmünregülatuar
moatraktan ve aktivatördür (18). Nötrofillerden salınan elastaz, epitel hücrelerinden daha fazla IL-8 salınımına neden olur (18). TNF-α epitel hücrelerinden IL-8 üretimini arttırır (19). Solu- num fonksiyonu normal sigara içen, sigara iç- meyen ve KOAH’lı hastalarda sigaranın indükle- diği sitokin salınımı incelenmiştir (18). Sigara iç- meyen ve solunum fonksiyonu normal sigara içenlerde IL-8 ve TNF-αsalınımının farklı olma- dığı saptanmıştır. Ancak KOAH’lı hastalarda bu 2 mediatör salınımının düştüğü gözlenmiştir (18). Sonuç olarak, solunum fonksiyonu normal sigara içenlerde bronş epitel hücrelerinden infla- matuvar mediatör salınımının, devam eden hava yolu inflamasyonu ve hava yolu obstrüksiyonu- nun gelişimine karşı koruyucu bir mekanizma olarak downregülasyona uğradığı düşünülmek- tedir (18). Kronik bronşitte IL-1βeksprese eden hücrelerde artış görülse de; TNF-αhücreler, nöt- rofiller, eosinofil katyonik protein (+) hücrelerin sayısında kronik bronşit, asemptomatik içiciler ve sigara içmeyenlerde önemli bir fark gözlen- memiştir (8).
2. TGF-β1: TGF-β1 ekstraselüler matriks dife- ransiasyonu ve sentezi ayrıca kollajen ve fibro- nektin sentezinde rol alan multifaktöriyel bir bü- yüme faktörüdür. TGF-β1 ve reseptörleri hava yolu ve alveol epitel hücrelerinde, damar düz kaslarında, alveol CD68 hücrelerinde bulunurlar.
TGF-β1 monosit, makrofaj, mast hücreleri, T- lenfositleri gibi farklı hücrelerin kemotaksisini sağlar. ICAM-1’i stimüle ederek mononükleer fa- gositlerin endotelden epitel hücre katlarına di- apedezini sağlar. TGF-ß1 monositler tarafından IL-1β gibi sitokinlerin tanımlanmasını indükler (20).
KOAH’da hava yolu epitel hücrelerinde TGF-β1 seviyesi KOAH olmayan gruba göre artmıştır ve bu artış bronş epitelinde makrofaj ve mast hüc- re artışı ile koreledir. Sigara içen kronik bronşit- li hastalarda sigara içmeyenlere göre epitel kö- kenli TGF-β1 ekspresyonunun arttığı gösteril- miştir. TGF-β reseptör-1 (R1) seviyesi her 2 grupta da aynı bulunurken TGF-β R2’nin KO- AH’lı hastalarda arttığı saptanmıştır (20).
Makrofajlar için başka bir aktivatör ve kemoat- raktan ise hava yolu epitel hücrelerinden salınan monosit kemoatraktan proteindir (MCP-1).
TGF-β1’in MCP-1 ekspresyonunu arttırdığı gö-
rülmüştür. KOAH’da makrofaj ve mast hücrele- rinin hava yolu epiteline akışının direkt olarak TGF-β1 ile indirekt olarak da MCP-1 ile sağlan- dığı bildirilmiştir (20).
3. “Monocyte Chemotactic Protein-1(MCP-1)”,
“Macrophage Inflamatory Protein 1β (MIP- 1β)”: Kemokinler düşük molekül ağırlıklı poli- peptidlerdir. Aminoasit dizilimlerine göre; CXC, CC ve C subgruplarına ayrılırlar. Kemokinler im- mün ve nonimmün hücrelerce üretilirler ve IL-1, IL-2, TNF-α, IFN-γgibi sitokinlerle; ayrıca virüs, bakteriyel ürünler, C5a, lökotrien B4 (LTB4) ile sekresyonları indüklenir. Akciğerin inflamatuvar hastalıklarında kemokinlerin de öncü rol oyna- yabileceği düşünülüp bronş biyopsileri ve BAL sıvıları incelenmiştir (21).
MCP-1 ve MIP-1β,sigara içen kronik bronşitli ve kontrol grubu olarak da sigara içen, içmeyen ve sigarayı bırakmış kişilerin BAL’ında incelenmiş- tir. MCP-1’in sigara içen kronik bronşitli ve siga- ra içen kontrol grubunda diğer kontrol grupları- na göre anlamlı düzeyde arttığı saptanmıştır.
MIP-1β’nın ise sadece sigara içen kronik bronşit- li hastalarda anlamlı artış gösterdiği gözlenmiş- tir. BAL’daki MIP-1 konsantrasyonu ve sigara alışkanlığı arasında doz bağımlı bir ilişki saptan- mamıştır (21).
MCP-1’in rolü sigara içenlerde monositleri kan- dan toplayıp hava yollarındaki makrofaj popü- lasyonunu arttırarak yabancı maddelere karşı reaktif bir bariyer oluşturmaktır. Bu görev, MCP- 1’in Cryptococcosis neoformans infeksiyonunun klerensinde rol oynadığı gösterilerek desteklen- miştir. Ancak BAL’daki alveoler makrofaj sayısı ve MCP-1 seviyesi arasında bir ilişki gösterile- memiştir. Muhtemelen MCP-1 bronş lümeni ve alveol boşluğunda makrofaj toplanmasında di- ğer faktörlerin arasında en önemli rolü oyna- maktadır (21).
MIP-1β’nın, bronşiyal ve pulmoner inflamatuvar hastalıkların patogenezindeki rolünü ortaya koy- mada elimizdeki veriler sınırlıdır. 1996’da Schrum ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, MIP- 1β’nın T-lenfositler özellikle de IL-2 ve IFN-γ’nın sitokin paterni taşıyan T-hücre grupları tarafından sekrete edildiği ve bunun da Th1 benzeri bir feno- tipin göstergesi olduğu saptanmıştır (21).
Yakın zamanda yapılan çalışmalarda hava yolu obstrüksiyonunun ciddiyeti ve hava yolu infla-
masyonunun derecesi arasında doğrudan bir ilişki bildirilmiştir. BAL’daki MIP-1βseviyesinde- ki artış ve hava yolu obstrüksiyonunun derecesi arasında bulunan korelasyon bu kemokinin KO- AH progresyonunda rolü olduğunu gösterebilir;
fakat bunu kesinleştirmek için daha yüksek po- pülasyonlu çalışmalara ihtiyaç vardır (21).
Bu sonuçlar MCP-1’in sigara içenlerde erken de- fans mekanizmasında olası bir rolü olabileceğini ve MIP-1β’nın kronik bronşitin patogeneziyle il- gili olabileceğini ortaya koymaktadır (21).
4. Lökotrein B4: LTB4’ün kaynağı belirsiz ol- makla birlikte makrofaj, epitel hücreleri ve aktive makrofajlardan salındığı düşünülmektedir. Kro- nik bronşitli hastalarda bronş lavajı ve bronş mu- koza biyopsilerinde nötrofil sayısının arttığı göz- lenmiştir. Nötrofillere bağlı hava yolu obstrüksi- yonunun kronik bronşitte ana rol oynadığı uzun zamandan beri düşünülmektedir. Kronik bronşit- te hava yollarına nötrofil toplanmasının aktive nötrofillerden salınan ve kemoatraktan etki gös- teren LTB4 ve IL-8’e bağlı olduğu bulunmuştur.
Önceki çalışmalar bronş hastalıklarında hava yo- lu obstrüksiyonlarında IL-8’in majör kemoatrak- tan olduğunu gösterirken yapılan son çalışmada LTB4’ün akut alevlenmelerde kemotaktik aktivi- tenin %30’undan sorumlu olduğu gösterilmiştir.
LTB4 sadece akut alevlenmelerde değil stabil KOAH’lılarda da kemoatraktan aktiviteye sahip- tir. Akut alevlenmelerin başlangıcında balgamda LTB4 konsantrasyonu yüksekken daha sonra et- kin tedavi ile düştüğü gözlenmiştir (22).
Sonuç olarak, adezyon moleküllerinin hava yolu inflamasyonunun oluşumundan sorumlu olduğu gösterilmiş; ancak sigara içenlerdeki hava yolu obstrüksiyonu patogenezinde rol oynadığı gös- terilememiştir. Sitokinlerin de KOAH’da hava yolu inflamasyonunun oluşumundan sorumlu ol- duğu gösterilmiş ve çeşitli sitokinlerin hava yolu epitel hücrelerinde arttığı saptanmıştır.
KOAH’DA YENİ TEDAVİ MODALİTELERİ Günümüzde KOAH tedavisinde preklinik klinik ve gelişimde olan birçok ilaçtan söz edilmektedir (23).
A. Mediatör Antagonistleri
1. LTB4 inhibitörleri: Selektif LTB4 reseptör an- tagonistleri yeni yeni gelişmektedir. LY293111
potent bir LTB4 antagonistidir. Geç fazda hava yollarına nötrofil ve nötrofil kemotaksisini inhibe ederek toplanmalarını önler (23).
SC53228, SB201146, BIIL284
5-Lipooksijenaz inhibitörleri (zileuton) bazı ülke- lerde bronş astması tedavisinde kullanılmaktadır fakat KOAH’daki etkinliği kesinleşmemiştir (23).
2. Kemokin inhibitörleri: IL-8 reseptör antago- nistleri halen araştırma safhasındadır. Nötrofille- rin IL-8’e kemotaktik cevabını bloke ederler (23).
3. TNF-α inhibitörleri: TNF-α antikorları, TNF reseptörleri, TNF konvertaz. Bunlar, romatoid artrit gibi diğer kronik inflamatuvar hastalıklarda etkili olmuşlardır (23).
B. Yeni Antiinflamatuvar Yaklaşımlar
1. Fosfodiesteraz 4 inhibitörleri (SB207499, CP80633, CDP840): Nötrofillerdeki CAMP’yi arttırarak kemotaksis, aktivasyon, degranülas- yon ve adezyonu önlerler (23).
• Teofilin: Zayıf ve nonselektik PDE inhibitörüdür.
• PDE4 inhibitörü: Astımda denenmektedir.
İkinci jenerasyon inhibitörlerin yan etkileri daha azdır ve kullanımı ile KOAH’da semptomlarda ve akciğer fonksiyonunda gelişme gözlenmiştir.
2. NF-kB: Transkripsiyon faktörüdür, IL-8 ve TNF-αekspresyonunu regüle eder ve inhibisyo- nu nötrofilik inflamasyonu inhibe eder (23).
3. Adezyon molekül inhibitörleri (anti-CD11 /CD18, anti-ICAM-1, E-selektin inhibitörleri):
Hayvan deneylerinde ICAM-1, CD18 ve E-selek- tine karşı monoklonal antikorların nötrofil akü- mülasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (23).
4. IL-10: Antiinflamatuvar olaylarda rol oynar.
Makrofajlardan TNF-α ve IL-8 salınımını inhibe eder. Matriks metalloproteinazların doku inhibi- törlerinin ekspresyonunu arttırırken matriks me- talloproteinazların ekspresyonunu azaltır. IL-10 reseptörlerinin selektif bir aktivatörü saptanabi- lirse IL-10’un KOAH’daki terapötik potansiyeli daha da yükselecektir (23).
5. p38 MAP kinaz inhibitörleri: “Mytogen Acti- vated Protein Kinase (MAP)”lar kronik inflamas- yonda anahtar rol oynarlar. Etki yollarından bir TNF-α ve IL-8 gibi sitokinlerin sekresyonunu içerir. SB203580, SB220025 ve RWJ67657 bunlardan bazılarıdır (23).
6. Diğer nötrofil inhibitörleri: PGE2 agonistleri olan mysoprostol ve butaprost nötrofil aktivas- yonunu süprese eder fakat KOAH’da henüz çalı- şılmamıştır (23).
C. Proteaz İnhibitörleri 1. Nötrofil elastaz inhibitörleri 2. Katepsin inhibitörleri (suarmin)
3. Matriks metalloproteinazların inhibitörleri (ba- timastat, marimastat)
4. α1-antitripsin
5. Sekretuar lökoproteaz inhibitörleri: Epitelyal hücrelerce sentezlenir.
6. Hava yollarındaki elastaz aktivitesinin majör inhibitörlerinden biridir.
7. Elafin: İnflamatuvar stimülüs ile epitelyal hüc- relerden sentezlenir. Spesifik elastaz inhibitörü- dür. BAL’da bulunmuştur (23).
KAYNAKLAR
1. Fishman A. Chronic obstructive lung disease: Overview.
In: Fishman A, Elias J, Kaiser l (eds). Fishman’s Pulmo- nary Diseases and Disorders. USA: Mc Graw-Hill, 1998:
649-58.
2. Siafakas NM. Introduction. Eur Respir Rev 1997; 7: 107-8.
3. Celli B, Snider GL, Henfer J, et al. Standarts for the diag- nosis and care of patients with C. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 77-120.
4. O’byrne PM, Postma DS. The many faces airway infla- mation asthma and chronic obstructive pulmonary dise- ase. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 41-66.
5. State of the art. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;
156: 341-57.
6. Hiemsta PS, Van Wetering S, Stolk J. Neutrophil serine proteinases and defensins in chronic obstructive pulmo- nary disease: Effects on pulmonary epithelium. Eur Res- pir J 1998; 12: 1200-8.
7. Fishman A. Chronic obstructive lung disease: Overview.
In: Fishman A, Elias J, Kaiser l (eds). Fishman’s Pulmo- nary Diseases and Disorders. USA: Mc Graw-Hill, 1998:
671.
8. Di Stefano A, Maestrelli P, Roggeri A, et al. Upregulation of adhesion molecules in the bronchial mucosa of sub- jects with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 803-10.
9. Noguera A, Busquets X, Sauleda J, et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neut- rophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1664-8.
10. Shapiro SD. The macrophage in chronic obstructive pul- monary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:
29-32.
11. Culpitt SV, Mazıak W, Loukidis S, et al. Effects of high do- se inhaled steroid on cells, cytokines, and proteases in induced sputum in chronic obstructive pulmonary dise- ase. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1635-9.
12. Majori M, Corradi M, Caminati A, et al. Predominant Th1 cytokine pattern in blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 458-62.
13. Kemeny DM, Vyas B, Stejic MV, et al. CD8+ T cell subsets and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res- pir Crit Care Med 1999; 160: 33-7.
14. Pilewski JM, Albelda SM. Adhesion molecules in the lung. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 31-7.
15. Riise GC, Larsson S, Löfdahl CG, et al. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis. Eur Respir J 1994; 7: 1673-7.
16. Gonzalez S, Hards J, van Eeden S, et al. The expression of adhesion molecules in cigarette smoke-induced air- way obstruction. Eur Respir J 1996; 9: 1995-2001.
17. Fishman A. Chronic obstructive lung disease: Overview.
In: Fishman A, Elias J, Kaiser l (eds). Fishman’s Pulmo- nary Diseases and Disorders. USA: Mc Graw-Hill, 1998:
316.
18. Mills PR, Davies RJ, Devalia JL. Airway epithelial cells, cytokines, and pollutants. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 38-43.
19. Hill AT, Bayley D, Stokley RA. The interrelationship of sputum inflamatory markers in patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 893-8.
20. Boer WI, van Schadewijk A, Sont JK, et al. Transforming growth factor beta1 and recruitment of macrophages and mast cells in airways in chronic obstructive pulmo- nary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:
1951-7.
21. Capelli A, Di Stefano A, Gnemmi I, et al. Increased MCP- 1 and MIP-1βin bronchoalveolar lavage fluid of chronic bronchitis. Eur Respir J 1999; 14: 160-5.
22. Crooks SW, Bayley DL, Hill SL, et al. Bronchial inflamati- on in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis:
The role of leukotriene B4. Eur Respir J 2000; 15: 274-80.
23. Barnes PJ. Novel approaches and targets for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 72-9.
Yazışma Adresi:
Dr. Elif KÜPELİ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı Dikimevi, ANKARA
