ÇOCUKLUK ÇAĞINDAÇOCUKLUK ÇAĞINDA LÖSEMİLER LÖSEMİLER

(1)

ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ÇOCUKLUK ÇAĞINDA

LÖSEMİLER LÖSEMİLER

Dr. Mehmet ERTEM Dr. Mehmet ERTEM

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı

KA AN RA

ÜNİVERSİTESİ TIP F AK ÜL T E S İ Ç O C U K SAĞ

LIKL IĞTASI VAE H

RI LA 1 9 4 5

(2)

Yaş Gruplarına Göre Kanser Sıklığı Yaş Gruplarına Göre Kanser Sıklığı

Tanı anında yaş Sıklık/Milyon

< 15 140

15-19 200

20-29 430

30-39 1,078

40+ 10,079

(3)

ÇOCUKLUK ÇAĞI LÖSEMİLERİ ÇOCUKLUK ÇAĞI LÖSEMİLERİ

 Çocuklarda Çocuklarda en sık en sık rastlanan malign hastalık rastlanan malign hastalık

 Tüm çocukluk çağı Tüm çocukluk çağı malignitelerinin %30’u malignitelerinin %30’u

 Her yıl 100,000 çocuğun 5’i lösemi olabilir Her yıl 100,000 çocuğun 5’i lösemi olabilir

 Her yıl Her yıl Türkiye’de 1500, Ankara’da 70 Türkiye’de 1500, Ankara’da 70 yeni yeni pediatrik lösemi olgusu

pediatrik lösemi olgusu

(4)

Çocukluk Çağında Lösemi Tiplerinin Görülme Sıklığı

LÖSEMİ

AKUT: %97 KRONİK: %3

KML: %100 ALL: %75 AML: %25

B-ALL: %80 T-ALL: %20

(5)

Akut Lösemide Semptom ve Akut Lösemide Semptom ve

Klinik Bulgular

(6)

Akut Lösemide Tam Kan ve Akut Lösemide Tam Kan ve

Klinik Bulgular Klinik Bulgular

- - Kemik İliği İlfiltrasyonuna Bağlı Kemik İliği İlfiltrasyonuna Bağlı - -

 Anemi Anemi

 Halsizlik, solukluk, taşikardi Halsizlik, solukluk, taşikardi

 Nötropeni Nötropeni

 Ateş, enfeksiyon Ateş, enfeksiyon

 Trombositopeni Trombositopeni

 Burun veya dişeti kanaması Burun veya dişeti kanaması

 Peteşi ve purpura Peteşi ve purpura

(7)

Akut Lösemide Semptom ve Akut Lösemide Semptom ve

Klinik Bulgular Klinik Bulgular

- Kemik İliği Dışında Organ - Kemik İliği Dışında Organ

İnfiltrasyonuna Bağlı - İnfiltrasyonuna Bağlı -

 Retiküloendothelial sistemin ilfiltrasyonu Retiküloendothelial sistemin ilfiltrasyonu

 Lenfadenopati Lenfadenopati

 Hepatomegali ve/veya splenomegali Hepatomegali ve/veya splenomegali

 Diğer organların infiltrasyonu Diğer organların infiltrasyonu

 Eksoftalmus (orbitooküler granülositik sarkom) Eksoftalmus (orbitooküler granülositik sarkom)

 Diş eti hiperplazisi Diş eti hiperplazisi

 Eklem veya kemik ağrısı Eklem veya kemik ağrısı

 SSS veya testis tutulma bulguları SSS veya testis tutulma bulguları

(8)

Orbito-Oküler Granülositik Sarkom

(9)

Akut Lösemide Akciğer Grafi

Bulgular

Mediastinal Genişleme

(10)

Akut Lösemide Ayırıcı Tanı Akut Lösemide Ayırıcı Tanı

 Burun kanaması Burun kanaması

 Peteşi, purpura veya ekimoz Peteşi, purpura veya ekimoz

 Uzun süreli ateş Uzun süreli ateş

 Lenfadenopati Lenfadenopati

 Hepatosplenomegali Hepatosplenomegali

 Kemik veya eklem ağrısı Kemik veya eklem ağrısı

(11)

Akut Lösemide Ayırıcı Tanı Akut Lösemide Ayırıcı Tanı

 Aplastik anemi Aplastik anemi

 İmmün trombositopenik purpura (İTP) İmmün trombositopenik purpura (İTP)

 Enfeksiyon hastalıkları Enfeksiyon hastalıkları

 Enfeksiyöz mononükleaz (EBV, CMV) Enfeksiyöz mononükleaz (EBV, CMV)

 Juvenil romatoid artrit Juvenil romatoid artrit

 Kemik iliği tutulumu olan maliniteler Kemik iliği tutulumu olan maliniteler

 Lenfoma, MDS, Nöroblastom Lenfoma, MDS, Nöroblastom

(12)

Akut Lösemide Laboratuvar Akut Lösemide Laboratuvar

 Tam Kan İncelemesi Tam Kan İncelemesi

 Lökositoz (%50) Lökositoz (%50)

 Anemi (%85) Anemi (%85)

 Trombositopeni (%75) Trombositopeni (%75)

 Biyokimya Biyokimya

 LDH: LDH:

 Tümör lizis bulguları ( Tümör lizis bulguları ( Ürik asit, BUN, Cr, Ürik asit, BUN, Cr,

K : K : ) )

(13)

Akut Lösemide Periferik Akut Lösemide Periferik

Yayma

(14)

Kemik İliği Aspirasyon İncelemesi

(15)

Akut Lösemide Kemik İliği

(16)

Akut Lösemide Kemik İliği

(17)

Akut Löseminin Akut Löseminin

Histokimyasal Histokimyasal

Özelliklerine Göre Özelliklerine Göre

Sınıflandırılması Sınıflandırılması

BOYALAR

BOYALAR ALL ALL AML AML Myeloperoksidaz

Myeloperoksidaz - - + + Sudan Black

Sudan Black - - + + Non-spesifik esteraz

Non-spesifik esteraz - - + +

PAS PAS + + - -

Asit fosfataz

Asit fosfataz +/- +/- -/+ -/+

(18)

Kemik İliğinin Kemik İliğinin

Histokimyasal İncelemesi Histokimyasal İncelemesi

PAS MPO

(19)

Normal Hematopoez

(20)

AML’nin Morfolojik Olarak AML’nin Morfolojik Olarak

FAB Sınıflandırması FAB Sınıflandırması

Subtipleri

Subtipleri PAS PAS MPO MPO NSE NSE

M M ₀ ₀ - - - - - -

M M ₁ ₁ - - + + - -

M M ₂ ₂ - - + + - -

M M ₃ ₃ - - + + - -

M M ₄ ₄ - - + + + +

M M ₅ ₅ - - - - + +

M M ₆ ₆ + + - - - -

M M ₇ ₇ - - - - ± ±

(21)

LÖSEMİ

AKUT: %97 KRONİK: %3

KML: %100 ALL: %75 AML: %25

B-ALL: %80 T-ALL: %20

AML-M _0-7

(22)

AKUT LÖSEMİLERİN İMMÜN AKUT LÖSEMİLERİN İMMÜN

TİPLENDİRİLMESİNDE KULLANILAN TİPLENDİRİLMESİNDE KULLANILAN

MONOKLONAL ANTİKORLAR MONOKLONAL ANTİKORLAR

B-Lenfosit

B-Lenfosit T-Lenfosit T-Lenfosit Myeloid Myeloid Diğerleri Diğerleri

CD19 CD19 CD 2 CD 2 CD 11b CD 11b CD 34 CD 34 CD 20

CD 20 CD 3 CD 3 CD 13 CD 13 CD 41 CD 41 CD 21

CD 21 CD 4 CD 4 CD 14 CD 14 CD 42 CD 42 CD 22

CD 22 CD 5 CD 5 CD 15 CD 15 CD 61 CD 61 CD 24

CD 24 CD 7 CD 7 CD 33 CD 33 Gly-A Gly-A HLA-DR

HLA-DR CD 8 CD 8 CD 64 CD 64

(23)

Çocukluk Çağı Akut Çocukluk Çağı Akut

Lösemilerinde Etyoloji veya Lösemilerinde Etyoloji veya

Hazırlayıcı Faktörler Hazırlayıcı Faktörler

 Çevresel Çevresel Faktörler Faktörler

 Radyasyon Radyasyon

 Benzen Benzen

 Kematörapotikler Kematörapotikler

 Etoposide (VP-16) Etoposide (VP-16)

 Siklofosfamid Siklofosfamid

 Nitrojen mustard Nitrojen mustard

 Melphalan Melphalan

 Genetik Faktörler Genetik Faktörler

 Down Sendromu Down Sendromu

 Fanconi Anemisi Fanconi Anemisi

 Bloom Sendromu Bloom Sendromu

 Noonan Sendromu Noonan Sendromu

 Nörofibromatozis Nörofibromatozis

 Ataksi telenjiektazi Ataksi telenjiektazi

(24)

Çocukluk Çağı

Akut Lenfoblastik Lösemisinde

Tedavi Yaklaşımları

(25)

Çocukluk Çağı Lösemi Çocukluk Çağı Lösemi

Tedavisinin Geç Yan Etkileri Tedavisinin Geç Yan Etkileri

 İkincil maligniteler İkincil maligniteler

 VP-16, CYC, kraniyal radyasyon VP-16, CYC, kraniyal radyasyon

 Kardiyomiyopati Kardiyomiyopati

 Antrasiklinler Antrasiklinler

 Nöroendokrin bozukluklar Nöroendokrin bozukluklar

 MTX, CYC, radyasyon MTX, CYC, radyasyon

(26)

RİSKE ÖZGÜ TEDAVİ RİSKE ÖZGÜ TEDAVİ

 T-hücre ALL T-hücre ALL

 B-hücre ALL B-hücre ALL

İnfant lösemi İnfant lösemi Standart risk Standart risk

Yüksek risk Yüksek risk

Çok yüksek risk Çok yüksek risk

Matür B-ALL (FAB-L

Matür B-ALL (FAB-L ₃ ₃ ) )

(27)

ALL’de Prognostik Faktörler ALL’de Prognostik Faktörler

 Yaş Yaş

 Lökosit sayısı Lökosit sayısı

 Sitogenetik Sitogenetik

 İmmunolojik tipi İmmunolojik tipi

 Cinsiyet Cinsiyet

 Santral sinir sistemi tutulumu Santral sinir sistemi tutulumu

 Belirgin hepatosplenomegali / lenfadenopati Belirgin hepatosplenomegali / lenfadenopati

 Tedaviye alınan yanıt Tedaviye alınan yanıt

(28)

ALL Prognozunda Yaşın Önemi ALL Prognozunda Yaşın Önemi

İndüksiyon sonrası İndüksiyon sonrası

tam remisyon

tam remisyon 5 yıl EFS 5 yıl EFS BEBEK

BEBEK % 95 % 95 % 30-40 % 30-40 ÇOCUK

ÇOCUK % 99 % 99 % 75-80 % 75-80 YETİŞKİN

YETİŞKİN % 75 % 75 % 30-40 % 30-40

(29)

ALL’de Lökosit Sayısının ALL’de Lökosit Sayısının

Prognostik Önemi

(30)

Çocukluk Çağı ALL’de Çocukluk Çağı ALL’de

Translokasyonların Prognostik Önemleri Translokasyonların Prognostik Önemleri

 B – ALL’de translokasyonlar B – ALL’de translokasyonlar

 t (9; 22): t (9; 22): Çok kötü prognoz Çok kötü prognoz

 t (4;11): t (4;11): Çok kötü prognoz Çok kötü prognoz

 t (12; 21): t (12; 21): İyi prognoz İyi prognoz

(31)

Çocukluk Çağı ALL’de Çocukluk Çağı ALL’de

Prognostik Faktörler Prognostik Faktörler

 Yaş Yaş

 Lökosit sayısı Lökosit sayısı

 Sitogenetik Sitogenetik

 İmmunolojik tipi İmmunolojik tipi

 Tedaviye yanıt Tedaviye yanıt

 Cinsiyet Cinsiyet

 Mediastinal kitle Mediastinal kitle

 SSS tutulumu SSS tutulumu

 Belirgin LAP veya Belirgin LAP veya hepatosplenome hepatosplenome gali gali

 Hemoglobin Hemoglobin değeri

değeri

 Trombosit sayısı Trombosit sayısı

 FAB sınıflaması FAB sınıflaması

(32)

Pediatrik ALL Tedavi Pediatrik ALL Tedavi

Protokolları Protokolları

“ “ USA Children’s Oncology USA Children’s Oncology Group (COG)”

Group (COG)”

 T-ALL (COG AALL 0434) T-ALL (COG AALL 0434)

 B-ALL B-ALL

 Infant ALL (COG AALL P9407) Infant ALL (COG AALL P9407)

 Standard Risk ALL (COG AALL 0331) Standard Risk ALL (COG AALL 0331)

 High Risk ALL (COG AALL 0232) High Risk ALL (COG AALL 0232)

 Very High Risk ALL (COG AALL 0031) Very High Risk ALL (COG AALL 0031)

(33)

AKUT LÖSEMİNİN TEDAVİSİ AKUT LÖSEMİNİN TEDAVİSİ

 Kemoterapi Kemoterapi

 İndüksiyon (1 ay) İndüksiyon (1 ay)

 Konsodilasyon (6-9 ay) Konsodilasyon (6-9 ay)

 İdame (2,5 yıl) İdame (2,5 yıl)

 SSS profilaksisi / tedavisi SSS profilaksisi / tedavisi

 Toplam tedavi süresi: ≈ 3 yıl Toplam tedavi süresi: ≈ 3 yıl

 Kemik iliği transplantasyonu Kemik iliği transplantasyonu

(34)

Çocukluk Çağı ALL’sinin

Tarihsel Süreçte Prognozu

(35)

Pediatrik ALL’de Hastalıksız Pediatrik ALL’de Hastalıksız

Yaşam Yaşam

- St. Jude Children’s Research - St. Jude Children’s Research

Hospital -

(36)

Boissel et al; J Clin Oncol 21:774, 2003

(37)

5-yr EFS

%67

%41

P< .0001

Boissel et al; J Clin Oncol 21:774, 2003

(38)

 Kesin olan tek faktör pediatrik Kesin olan tek faktör pediatrik

hematologların erişkin hematologlardan hematologların erişkin hematologlardan

DAHA İYİ

DAHA İYİ olduğu olduğu

 Daha iyi değilse bile Daha iyi değilse bile FARKLI (?) FARKLI (?) oldukları oldukları kesin

kesin

 Pediatrik hematologlar tedavi Pediatrik hematologlar tedavi

protokollarının doz ve zamanlamasına protokollarının doz ve zamanlamasına

“askeri bir duyarlılıkla” uyuyorlar

Schiffer CA; J Clin Oncol 21:760, 2003

(39)

Akut Myeloid Lösemide Akut Myeloid Lösemide

(AML) Tedavi (AML) Tedavi

 Çok yoğun ama kısa süreli (≈ 5 ay) kemoterapi Çok yoğun ama kısa süreli (≈ 5 ay) kemoterapi

 AML’de en etkin olan kemoterapötikler: AML’de en etkin olan kemoterapötikler:

 Antrasiklinler (idarubicin, daunomycin) Antrasiklinler (idarubicin, daunomycin)

 Cytosine arabinoside (Ara-C) Cytosine arabinoside (Ara-C)

 Etoposide (VP-16) Etoposide (VP-16)

 Düşük risk dışında tüm hastalara doku tipi uygun Düşük risk dışında tüm hastalara doku tipi uygun vericisi varsa birinci tam remisyonda HKHT

vericisi varsa birinci tam remisyonda HKHT

(40)

AML Risk Gruplarının Tanımlaması

DÜŞÜK

Risk ORTA

Risk YÜKSEK

Risk

t (8; 21) t (15; 17)

inv (16), t (16;16) Down Sendromu NPM1 mutasyonu CEBPA mutasyonu

VE

1. indüksiyon sonrası blast < %15-20

“Düşük” veya

“Yüksek” risk grubunda

olmayan hastalar

monosomi 7 veya 5 5q-, 7q-

11q23 [non-t (9;11)]

t (9;22), t (2;12) t (6;9), t (7;12) kompleks (≥ 3) FLT3-ITD mutasyonu

VEYA

2. indüksiyondan

sonra blast > %5

(41)

Akut Promyelositik Lösemi (AML-M3) Akut Promyelositik Lösemi (AML-M3) TEDAVİSİNDE FARKLI YAKLAŞIMLAR TEDAVİSİNDE FARKLI YAKLAŞIMLAR

 All-trans retinoic acid (ATRA) All-trans retinoic acid (ATRA)

 Arsenic trioxide (ATO) Arsenic trioxide (ATO)

(42)

Akut Promyelositik Lösemide (AML-M3)

PROGNOZ

(43)

AML’de Prognoz AML’de Prognoz

 Remisyona girme oranı Remisyona girme oranı : % 80 : % 80 - 90 - 90

 Kemoterapi ile kür oranı Kemoterapi ile kür oranı : % 45 : % 45 - 55 - 55