Bronşiyolitis Obliterans
Özlem ÖZDEMİR KUMBASAR*, Mutlu ARAT**, Haluk KOÇ**, Doğanay ALPER*
* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı,
** Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Kemik iliği transplantasyonu (KİT) sonrası bronşiyolitis obliterans (BO) tanısı alan 12 hasta retrospektif olarak değerlendi- rildi. Olguların 8’i kadın, 4’ü erkekti; transplantasyon sırasındaki median yaş 32.5 idi. En sık görülen semptomlar efor disp- nesi ve kuru öksürüktü; KİT uygulaması ile semptomların başlangıcı arasındaki median süre 6 aydı. Tüm olguların kronik graft versus host hastalığı vardı. Solunum fonksiyon testlerinde obstrüktif defektle birlikte difüzyon defekti saptandı. Has- taların toraks yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografilerinde bronşiyal dilatasyon izlendi; 9 olguda ayrıca hava hapsi saptandı. Olgulardan 10’una aldıkları immünsüpresif tedaviye ek olarak sistemik steroid, inhaler steroid ve bronkodilatör verildi; 2 olguya sadece inhaler steroid ve bronkodilatör eklendi. Bu tedavi ile parsiyel yanıt alındı. Üç olgu solunum yet- mezliği ile kaybedildi. BO önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir; tedavisi güçtür. Solunum sistemi semptomları olan olgular fonksiyonel olarak değerlendirilmelidir. BO tedavisinde özellikle inhaler steroidlerin etkisini araştırmak için kontrol- lü çalışmaların yapılması yararlı olacaktır.
Anahtar Kelimeler:Kemik iliği transplantasyonu, bronşiyolitis obliterans, pulmoner komplikasyon.
SUMMARY
Bronchiolitis Obliterans Due to Bone Marrow Transplantation
Twelve patients diagnosed as having bronchiolitis obliterans (BO) after bone marrow transplantation (BMT) were evalu- ated retrospectively. Eight of patients were female, four of them were male; median age at transplantation was 32.5. Most common symptoms were exertional dyspnea and nonproductive cough; median time between BMT and the onset of symp- toms was 6 months. All cases had chronic graft versus host disease. Pulmonary function tests showed obstructive defect and diffusion defect. Thoracic high resolution computed tomography scans revealed bronchial dilatation; in nine patients air trapping was also detected. Ten patients were given steroid, inhaled steroid and bronchodilator therapy in addition to immunsupressive treatment that was prescribed previously; in two patients only inhaled steroid and bronchodilator were added. Partial response was achieved with this treatment. Three patients died because of respiratory failure. BO is an im- portant cause of morbidity and mortality; its treatment is difficult. Patients with respiratory symptoms should be evaluated functionally. Controlled studies particularly investigating the effects of inhaled steroids on BO will be useful.
Key Words:Bone marrow transplantation, bronchiolitis obliterans, pulmonary complication.
Kemik iliği transplantasyonu (KİT), çeşitli malign ve benign hematolojik hastalıkların, solid tümör- lerin, metabolik ve genetik hastalıkların tedavi- sinde giderek artan bir sıklıkta kullanılmaktadır.
Tedavi ve profilaksi ile ilgili gelişmeler sayesinde transplantasyon sonuçları daha iyiye gitmektedir.
Ancak, KİT alıcılarının %40-60’ını etkileyen akci- ğer komplikasyonları hala çok önemli bir morbi- dite ve mortalite nedenidir (1,2).
İnfeksiyöz ya da noninfeksiyöz pulmoner komp- likasyonlar, ortaya çıkış zamanına göre erken veya geç komplikasyonlar olarak sınıflandırılır.
Transplantasyondan 100 gün veya daha sonra ortaya çıkan sorunlar geç komplikasyonlardır.
Allogeneik kemik iliği transplantasyonunun (AKİT) geç komplikasyonları arasında bronşiyo- litis obliterans (BO), restriktif akciğer hastalığı, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni (BO- OP), difüz alveoler hasar ve subakut selüler in- terstisyel pnömoni sayılabilir (1-4).
KİT komplikasyonu olarak hava yolu hastalığı ilk kez 1982’de AKİT’ten 4-9 ay sonra ağır semptomatik obstrüktif hava yolu patolojisi geli- şen 3 hastada tanımlanmıştır. Primer olarak ile- tici küçük hava yollarını etkileyen fibrotik bir ak- ciğer hastalığı olan BO, KİT sonrası görülebil- mektedir. Bu, geç noninfeksiyöz komplikasyon önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir ve tedavisi çok güçtür (5,6).
Biz bu retrospektif çalışmada tek bir merkezde KİT yapılan hastalardan BO tanısıyla izlenen 12 olguyu değerlendirmeyi, özelliklerini sunmayı ve BO tanısı için önerilen solunum fonksiyon testi (SFT) kriterlerini tartışmayı amaçladık.
MATERYAL ve METOD Hasta Seçimi
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bi- lim Dalı’nda AKİT yapılan hastalardan, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı’nda değerlendirilip BO tanısı ile izleme alınan olgular retrospektif olarak incelendi.
BO tanısı klinik semptomlar ve SFT sonuçlarına göre kondu. Aşağıdaki kriterlere uyan hastalar BO olarak kabul edildi:
1. AKİT öncesi SFT’leri normal,
2. Solunum semptomları var ve bu semptomları açıklayacak infeksiyöz etyoloji yok,
3. Semptomların ortaya çıktığı dönemde aşağı- daki SFT bulgularından 3 veya daha fazlası var:
-FEV1 (1. saniye zorlu ekspirasyon volümü) beklenenin %80’inden düşük,
-VC (vital kapasite) beklenenin %65’inden düşük, -FEV1/FVC (1. saniye zorlu ekspirasyon volü- mü/zorlu vital kapasite) oranı < %80,
-MMFR (maksimum ekspirasyon ortası akım hı- zı) beklenenin %50’sinden daha az,
-RV (rezidüel volüm) beklenenin %120’sinden daha fazla.
Transplantasyon İşlemi
Hastalara hazırlık rejimi olarak yüksek doz siklo- fosfamid ve busulfan uygulandı. Transplantas- yon için periferik kök hücre ya da kemik iliği HLA-identikal kardeşlerinden alındı.
Graft versus host hastalığı (GVHD) profilaksisi için siklosporin A verildi. Sekiz olguya ayrıca mikofenolat mofetil eklendi. Pneumocytis carinii profilaksisi için olgular en az 6 ay olmak üzere haftada 2 gün ko-trimoksazol kullandılar.
Tanısal Yöntemler
Hastaların SFT’leri ve difüzyon kapasiteleri Vmax 229 (sensormedics) ile çalışıldı; değerler beklenenin yüzdesi olarak alındı. Ayrıca olgula- rın arter kan gazlarına bakıldı (Chiron Diagnos- tics 348).
Hastalardan 4’üne infeksiyonu ekarte etmek için bronkoalveoler lavaj (BAL) yapıldı. BAL için 5 adet 20 mL’lik steril serum fizyolojik solüsyonu verildi; sıvı her örnek infüze edildikten hemen sonra aspire edildi ve steril tüplerde toplandı.
BAL sıvısı tek katlı steril gazlı bezden süzülerek mukus kısmı atıldı. BAL sıvıları kültürlere (bak- teriyel, fungal, mikobakteriyel), sitolojik değer- lendirmeye ve sitomegalovirüs antijeni için flow sitometrik analize gönderildi.
Tedaviye Yanıtın Değerlendirilmesi
Tedaviden sonra klinik ve fonksiyonel bozukluk- ların tümüyle kaybolması ya da kısmen düzelme- si sırasıyla tam veya parsiyel yanıt olarak değer-
lendirildi. Hastada hiç klinik ya da fonksiyonel düzelme olmaması yanıtsızlık olarak kabul edildi.
BULGULAR
BO için tanısal kriterleri karşılayan 12 hasta de- ğerlendirildi. Hastaların 8’i kadın, 4’ü erkekti.
Transplantasyon sırasındaki median yaşları 32.5 (18-43) idi. Tüm olgularda kronik GVHD vardı.
Olguların klinik özellikleri ve transplantasyona ilişkin verileri Tablo 1’de özetlenmiştir.
AKİT uygulanması ile solunum sistemi semp- tomlarının başlangıcı arasındaki median süre 6 ay (3-15) olarak bulundu. En belirgin semptom- lar efor dispnesi ve kuru öksürüktü. Olguların solunum sistemi muayenesinde dağınık raller, ronküsler ve bazı olgularda inspiratuvar squeak saptandı. BO tanısı gereği tüm hastaların SFT’lerinde obstrüktif patern vardı. Obstrüksi- yonun yanısıra tüm hastalarda difüzyon defekti saptandı; difüzyon kapasitesinin alveoler volüme oranı (DLCO/VA) DLCO değerinden daha yük- sek, 10 olguda ise normaldi.
PA akciğer grafileri değerlendirildiğinde 3 olguda hiperinflasyon bulguları, 2 olguda dağınık retikü- ler gölgeler izlendi (Resim 1). Diğer olguların ak- ciğer grafileri normaldi. Akciğer grafilerinde reti- küler gölgeler olan 2 olgu bronkoskopi yapılan
olgulardandı ve BAL ile infeksiyon ekarte edil- mişti.
Olgulara toraks yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) çekildi; 9 olguda hava hapsi- ni daha iyi değerlendirmek için ekspiratuvar YRBT kesitleri de alındı. Üç olguda bronşiyal di- latasyon, peribronşiyal kalınlaşma, bronş/bron- şiektazi izlenirken, 9 hastada bronşiyal dilatas- yonun yanısıra hava hapsi ve mozaik patern saptandı, ekspirasyonda alınan kesitlerde hava hapsi daha belirgindi (Resim 2,3).
Oniki hastamızın izlemleri sırasında bir olguda bir kez bir diğerinde ise birkaç kez spontan pnö- motoraks gelişti, tüp torakostomi ile tedavi edil- di. Bu 2 olgudan birincisi AKİT sonrası + 6. ay- da BO tanısı almış ve steroid tedavisi ile belirgin düzelme sağlanmıştı. Bu olguda + 11. ayda ak- ciğer tüberkülozu gelişti (Resim 4). Eşlik eden solunum yetmezliği nedeniyle de uzun süre ha- tanede yatarak tedavi edildi. Tüberküloz tedavi- si ile olumlu sonuç alındı. Toplam 1 yıllık stero- id tedavisi sonrası inhaler steroid, bronkodilatör- ler ve zaman zaman sistemik steroid ile izlendi;
Tablo 1. Olgularımızın klinik özellikleri ve transplantasyona ait verileri.
Olgu sayısı Cinsiyet
Kadın 8
Erkek 4
Tanı
AML 3
KML 7
MDS 1
Aplastik anemi 1
Kök hücre kaynağı
Kemik iliği 1
Periferik kök hücre 11
AML: Akut miyelositer lösemi, KML: Kronik miyelositer lösemi, MDS: Miyelodisplastik sendrom.
Resim 1. Otuzaltı yaşında AML nedeniyle AKİT yapıl- mış, BO’lu bir olgumuzun akciğer grafisinde hiperinf- lasyon bulguları izleniyor.
infeksiyöz alevlenmeleri antibiyotiklerle tedavi edildi. Bu olgu BO tanısından 4 yıl sonra solu- num yetmezliği ile kaybedildi. Tekrarlayan spon- tan pnömotoraksı olan 2. olgu siklosporin, mi- kofenolat mofetilin yanısıra steroid, inhaler ste- roid ve bronkodilatörler ile tedavi edildi. Bu olgu da tanıdan 2 yıl sonra kaybedildi.
Olgularımızın 10’una BO tanısı konduğu dönem- de aldıkları immünsüpresif tedaviye ek olarak sistemik steroid verildi, ayrıca inhaler beta-2 agonistler, oral teofilin preparatları ve inhaler steroid başlandı. İki olgu hafif semptomlu oldu- ğu için sadece inhaler steroid, bronkodilatör ve gerektikçe antibiyotik tedavisi ile izleme alındı;
bu olgularda fonksiyonel düzelme olmamasına
karşın SFT bozukluğunda progresyon da olma- dı; bu olgularda biri BO tanısından bu yana 4 yıl diğeri 3 yıl geçmiş olmasına karşın hayattalar.
Sistemik steroid verilen olgulardan 6’sı en az 1 yıl, ikisi 6 ay, biri 3 ay, biri 1 ay steroid kullan- dıktan sonra inhaler steroid, bronkodilatör ve gerektikçe antibiyotik ve ek sistemik steroid dozları ile izlendi. Beş olgumuza solunum yet- mezliği nedeniyle evde uzun süreli oksijen teda- visi uygulandı. Toplam 3 olgumuz kaybedildi; 9 olgu düzenli olarak izlenmektedir. Kaybedilen ol- gular dahil tüm hastalarda en azından başlangıç- ta tedavi ile parsiyel yanıt alınmıştır. Halen ha- yatta olan olgulardan biri sürekli oksijene ve ste- roide bağımlı olup diğerleri zaman zaman infek- siyöz alevlenmelerle ek tedavi gerektirmekte, di- ğer dönemleri inhaler steroid ve bronkodilatör- lerle idame etmektedirler.
TARTIŞMA
KİT sonrası pulmoner komplikasyonlar çok önemli morbidite ve mortalite nedeni olarak kar- şımıza çıkmaktadır. SFT’lerindeki değişikliklerin nonrelaps mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiş Resim 3. Toraks YRBT kesiti: Hava hapsi, mozaik
patern.
Resim 4. BO tanılı bir olgumuzun aktif akciğer tüber- külozu saptanan döneme ait akciğer grafisi.
Resim 2. Toraks YRBT kesiti: Mozaik patern, bronşi- yal dilatasyon alanları.
ve KİT sonrası akciğer fonksiyonlarının rutin de- ğerlendirilmesi önerilmiştir (1,7). Öte yandan KİT öncesinde SFT yapılması ve FEV1 ve FVC değerleri beklenenin %50’sinden düşük olan ol- guların KİT için riskli kabul edilmesi gerektiği de bildirilmektedir (8).
KİT öncesi SFT değerleri normal olan olgularda, KİT sonrası gelişen obstrüktif SFT bozukluğu ve BO önemli pulmoner komplikasyonlardandır.
BO için risk faktörleri ileri yaş, kronik GVHD, metotreksat kullanımı ve düşük immünglobulin düzeyi olarak bildirilmektedir (1,5,6). Bizim ol- gularımızda GVHD vardı; metotreksat kullanımı yoktu ve median yaş 32.5 idi. Kaybettiğimiz 2 olgu 18 yaşında, 1 olgu 33 yaşındaydı. En ileri yaşta olgumuz da 43 yaşındaydı.
KİT sonrası BO tanısı için literatürde 2 ayrı tanı kriteri vardır. Bazı araştırıcılar, hastaları, FEV1 beklenen değerin < %80’ine düşerse ve FEV1/FVC < %70 ise BO olarak kabul etmekte- dir (3,9). Diğer bir grup ise SFT’de şu kriterler- den 3 veya daha fazlası varsa tabloyu BO ile uyumlu olarak değerlendirmektedir:
-FEV1beklenenin %80’inden küçük, -FEV1/FVC < %80,
-VC beklenenin %65’inden küçük, -MMFR beklenenin %50’sinden düşük,
-RV beklenenin %120’sinden büyük (4,10,11).
Biz bu yaklaşımlardan ikincisinin BO tanısı için daha uygun olduğunu düşünüyoruz. Bir olgumuz ağır solunum semptomları ile başvurduğunda FEV1değeri beklenenin %19’u, FVC ise beklene- nin %22’si kadardı; FEV1/FVC oranı %75 çıkan bu olgu diğer SFT parametreleri ile BO kabul edildi. Steroid tedavisi ile klinik düzelme oldu- ğunda FEV1 %34’e, FVC %48’e yükselmiş, FEV1/FVC oranı %63’e düşmüştü. FEV1ve FVC değerlerinin çok düştüğü olgularda tanı için FEV1/FVC oranının %70’in altına inmesini şart koşmak çok uygun görünmemektedir.
KİT sonrası restriktif tipte solunum foksiyon bo- zuklukları, difüzyon defekti de olabilmektedir (1,7). Bizim BO tanısı alan tüm olgularımızın DLCO değerleri düşük bulundu; DLCO/VO de- ğerleri daha iyiydi, 10 olguda normaldi.
Akciğer transplantasyonu sonrası BO tanısında ekspiratuvar YRBT yararlı bulunmuş ve hava hapsi en değerli radyolojik bulgu olarak değer- lendirilmiştir (12). AKİT sonrası BO tanısında YRBT değerini tartışan bir çalışmada yararı sınır- lı olarak bulunmuştur (13). Bizim olgularımızın tümünde YRBT’de bronşiyal dilatasyonlar izle- nirken hava hapsi ve mozaik patern 9 olguda görüldü. Öte yandan minimal semptomlu ve SFT kriterleri BO tanısına uymadığı için çalış- maya alınmayan 2 olguda ekspiratuvar hava hapsi ve mozaik patern izledik. Bu sonuçlarla YRBT’nin BO tanısında yardımcı olduğunu, baş- ka patolojilerin ekarte edilmesini sağlayabilece- ğini, ancak yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuç- lar olabileceğini düşünmekteyiz.
Literatürde AKİT sonrası BO’ya bağlı spontan pnömomediastinum, cilt altı amfizemi ve pnö- motoraks olguları vardır (14,15). Bizim olguları- mızdan 2’sinde spontan pnömotoraks gelişmiş ve bu olgular daha sonraki izlemlerinde solunum yetmezliği ile kaybedilmiştir. Genel durum bo- zukluğu nedeniyle SFT yaptıramadığımız, bu ne- denle bu seriye alamadığımız; daha sonra da te- davi ve hospitalizasyonu reddeden bir olgumuz- da AKİT sonrası spontan pnömotoraks, cilt altı amfizemi ve pnömomediastinum gelişmiş ve bu hasta da kaybedilmiştir. AKİT sonrası BO’lu ol- gularda pnömotoraks gelişimi kötü prognoz işa- reti gibi görünmektedir.
Olgularımıza sistemik steroid, inhaler steroid, bronkodilatör tedavisi uygulanmış ve parsiyel yanıt alınmıştır. Beş olguya uzun süreli oksijen tedavisi gerekmiştir. Üç olgumuz kaybedilmiş;
diğerleri de zaman zaman alevlenmelerle izlen- mektedir. Hiçbir olguda tam fonksiyonel düzel- me sağlanamamıştır. BO tedavisi için immün- süpresyonun arttırılması ve eklenen infeksiyon- ların düzeltilmesi, adrenerjik agonistler verilmesi ve immünsüpresif tedavi aldığı süre boyunca ko- trimoksazol profilaksisi önerilmektedir (5). Lite- ratürde inhaler steroidlerin etkinliği ile ilgili bilgi yoktur, ancak eğer işe yarıyorsa bu olgular için çok iyi bir seçenek olacaktır. Biz olgularımızın tümüne bronkodilatörlerle birlikte inhaler steroid verdik. Olgularda parsiyel yanıt ya da stabilizas- yon sağlanınca ve olgular subjektif düzelme bil-
dirince inhaler steroidin etkisi olup olmadığını bilemesek de tedaviyi sürdürdük. İnhaler stero- idlerin bu grup olgularda etkinliğini değerlendir- mek için kontrollü çalışmalara gerek vardır.
AKİT sonrası BO oldukça önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Bu nedenle AKİT sonrası solunum sistemi semptomları olan olgular mut- laka dikkatle değerlendirilmeli; fizik incelemede ral, ronküs ve squeak varlığı önemsenmelidir.
SFT en azından solunum semptomu olan olgular için rutin olmalı ve BO tanısının erken konması- na çalışılmalıdır. Tedavisi oldukça güç olan bu tablonun tedavisi için özellikle inhaler steroidle- rin etkisini araştıran kontrollü çalışmalar plan- lanmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Soubani A, Miller KB, Hassoun PM. Pulmonary compli- cations of bone marrow transplantation. Chest 1996;
109: 1066-77.
2. Chan CK, Hyland RH, Hutcheon MA. Pulmonary comp- lications following bone marrow transplantation. Clin Chest Med 1990; 11: 323-32.
3. Palmas A, Tefferi A, Myers JL, et al. Late onset noninfecti- ous pulmonary complications after allogeneic bone mar- row transplantation. Br J Haematol 1998; 100: 680-7.
4. Trisolini R, Stanzani M, Agli LL. Delayed noninfectious lung disease in allogeneic bone marrow transplant rece- pients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 75-84.
5. Crawford SW, Clark JG. Bronchiolitis associated with bone marrow transplantation. Clin Chest Med 1993; 14:
741-9.
6. Angel L, Homma A, Levine SM. Bronchiolitis obliterans.
Semin Respir Crit Care Med 2000; 21: 123-34.
7. Crawford SW, Pepe M, Lin D, et al. Abnormalities of pul- monary function tests after marrow transplantation pre- dict nonrelapse mortality. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 690-5.
8. White P. Premarrow transplant evaluation for risk of cri- tical illness. Semin Respir Crit Care Med 1996; 17: 373-8.
9. Clark JG, Crawford SW, Madtes DK, Sullivan KM. Obst- ructive lung disease after allogeneic marrow transplan- tation. Ann Intern Med 1989; 111: 368-76.
10. Sanchez J, Torres A, Serrano J, et al. Long term follow up of immunsupressive treatment for obstructive air- ways disease after allogeneic bone marrow tranplantati- on. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 403-8.
11. Payne L, Chan CK, Fyles G, et al. Cyclosporine as possib- le prophylaxis for obstructive airways disease after allo- geneic bone marrow transplantation. Chest 1993; 104:
114-8.
12. Leung AN, Fisher K, Valentine V, et al. Bronchiolitis obli- terans after lung transplantationb. Detection using expi- ratory HRCT. Chest 1998; 113: 365-70.
13. Ooi GC, Peh WC, Ip M. High resolution computed tomog- raphy of bronchiolitis obliterans syndrome after bıne marrow transplantation. Respiration 1998; 65: 187-91.
14. Galanis S, Litzow MR, Tefferi A, Scott JP. Spontaneous pneumomediastinum in a patient with bronchiolitis ob- literans after bone marrow transplantation. Bone Mar- row Transplant 1997; 20: 695-6.
15. Suzuki T, Saijo Y, Ebina M, et al. Bilateral pneumothoraces with multiple bullae in a patient with asymptomatic bronchiolitis obliterans 10 years after bone marrow transp- lantation. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 829-31.
Yazışma Adresi:
Dr. Özlem ÖZDEMİR KUMBASAR Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı Dikimevi, ANKARA
