SUMMARY
Familial hypercholesterolemia
Familial hypercholesterolemia is a hereditary disease charac- terized with the increase of LDL- cholesterol level in plasma as a result of mutational defect of LDL receptor gene. The di- sease presents in two forms as homozygous and heterozygous.
The form which is homozygous has an incidance of 0.2 % in the population. Because the patients have high cholesterol, es- pecially LDL- cholesterol levels which are the major factor that contribute to atherosclerosis, early diagnosis and treat- ment is very important. We therefore presented two families who have this rarely seen metabolic disorder of lipid metabo- lism which leads to coronary atherosclerosis, myocardial in- farction and death at early ages.
Key words: Familial hypercholesterolemia, diagnosis and tre- atment
Anahtar kelimeler:Ailesel hiperkolesterolemi, tan› ve tedavi
Hiperlipidemiler, birincil ve ikincil hiperlipidemiler ola- rak s›n›fland›r›l›rlar. Birincil hiperlipidemi tan›s›, ikincil nedenler ekarte edildikten sonra konur ve tan› ve tedavi kolayl›¤› sa¤lamak aç›s›ndan, hastalar›n plazma lipop- rotein paternlerine göre 5 gruba ayr›l›r; tip I, IIa, IIb, III, IV ve V (1). Hiperkolesterolemi, nefrotik sendrom, di- abetes mellitus ve hipotiroidizm gibi bir hastal›¤a ikin- cil olarak geliflebilece¤i gibi, ailesel birincil bir metabo- lik bozukluk olarak da ortaya ç›kabilir. Birincil hiperli- pidemilerden biri olan ailesel hiperkolesterolemi (FHK), çocukluk ça¤›nda görülen lipoprotein metabo- lizma bozukluklar›ndan birisidir. FHK, düflük dansiteli lipoproteinin (LDL) kullan›m› ve kolesterol hemostaz›
için gerekli LDL reseptör molekülündeki defekt sonucu geliflen bir dislipidemi formudur (2). FHK, LDL-koles- terol düzeyinde yükseklikle seyreden, erken yaflta koro- ner arterioskleroz ve miyokard infarktüsüne yol açabi- len bir hastal›kt›r. Bu nedenle, erken tan› ve tedavi ol- dukça önemlidir (2,3). Biz de FHK tan›s› koydu¤umuz
iki aileyi literatür eflli¤inde tart›flmak istedik.
OLGULAR
Olgu 1: 13 yafl›nda erkek hasta, her iki dizinde ve sa¤ elinde flifllik yak›nmas›yla baflvurdu. Bu yak›nmas›n›n yaklafl›k 4-5 y›ld›r var oldu¤u, ilk önce dizlerinde sar›, ciltten kabar›k flifl- liklerin bafllad›¤›, bunlar›n daha sonra sa¤ elinde de ortaya ç›kt›¤› ö¤renildi. Anne ve baba aras›nda 2. dereceden akraba- l›k mevcuttu. Fizik muayenede; boy 136 cm (10-25 p), a¤›rl›k 36 kg (10-25 p) idi. Her iki diz kapaklar›nda (fiekil 1) ve sa¤
elinde ksantomlar mevcuttu (fiekil 2). Göz muayenesinde bila- teral alt korneal kutupta lipid birikimi oldu¤u belirlendi. Di¤er sistem muayeneleri do¤al idi.
Laboratuar incelemede; serum kolesterol 748 mg/dl ve LDL- kolesterol 688 mg/dl olarak saptan›rken, hemogram, triglise- rid, HDL-kolesterol, kan flekeri, karaci¤er ve böbrek fonksi- yon testleri ve tiroid fonksiyonlar› düzeyleri normal s›n›rlarda bulundu. Bat›n US normal, EKO’da aort kapaklar›nda mini- mal kal›nlaflma saptand›. Dopler US’de alt ve üst ekstremite- lerde patoloji saptanmazken, her iki karotis ve vertebral arter- lerde minimal intimal kal›nlaflma belirlendi. Olgunun babas›- n›n kolesterolü 385 mgr/dl, LDL-kolesterolü 245 mgr/dl ola- rak saptan›rken, fizik muayenesinde sol elinde ksantom d›fl›n- da bir patoloji yoktu. Bat›n US ve EKO normal idi. Anne ve di¤er 3 kardeflinin fizik muayeneleri ve kolesterol, LDL-ko- lesterol düzeyleri normal olarak bulundu.
Ailesel hiperkolesterolemi
Faruk ‹NCEC‹K (*), Özlem SANGÜN (**), Cenk AKÇALI (**), ‹smail GÜZELMANSUR (***)
Mustafa Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi, Pediatri Yard. Doç. Dr.*; Dermatoloji Yard. Doç. Dr.**; Devlet Hastanesi Radyoloji Uz. Dr.***
OLGU SUNUMU Pediatri
fiekil 1. Olgu 1’in sa¤ dizindeki ksantomatöz lezyon (Ok iflareti ile gösterilmifltir).
Göztepe T›p Dergisi 21(4):210-212, 2006
210
ISSN 1300-526X
Olgu 2: 15 yafl›nda erkek hasta, dizlerinde ve sol dirse¤inde var olan flifllik yak›nmas›yla getirildi. fiiflliklerinin yaklafl›k olarak 6-7 y›l önce geliflti¤i ö¤renildi. Anne ve baba aras›nda ikinci dereceden akrabal›k oldu¤u ve olgunun day›s›n›n 40 yafl civar›nda kalp krizinden öldü¤ü bildirildi.
Fizik muayenede; boy 153 cm (3-10p), a¤›rl›k 55 kg (25-50p) idi. Her iki diz kapa¤›nda ve sol dirse¤inde ksantomlar mev- cuttu. Göz muayenesinde alt korneal kutupta lipid birikimi saptanmad›. Di¤er sistem muayenelerinde bir patoloji yoktu.
Laboratuar incelemede; serum kolesterol 520 mg/dl, LDL-ko- lesterol: 477 mg/dl saptan›rken, hemogram, trigliserid, HDL- kolesterol, kan flekeri, karaci¤er ve böbrek fonksiyon testleri ve tiroid fonksiyonlar› normal s›n›rlarda bulundu. Bat›n US, EKG ve EKO normal olarak saptand›. Alt, üst, karotis ve ver- tebral arter Dopler US incelemeleri de normal bulundu.
Olgunun 20 yafl›ndaki k›z kardeflinin, kolesterolü 658 mg/dl ve LDL-kolesterolü 562 mg/dl idi. Yap›lan muayenesinde her iki diz ve dirse¤inde ksantomlar› mevcuttu. Di¤er sistem mu- ayeneleri normaldi. Bat›n US ve EKO normal olarak de¤erlen- dirildi. Ksantomlar››n 10 yafl›nda geliflti¤i ö¤renildi. Anne, ba- ba ve erkek kardeflin fizik muayenelerinde ksantom olmay›p, kolesterol ve LDL-kolesterol düzeyleri normal olarak bulun- du.
Her iki olguda var olan belirgin kolesterol yüksekli¤i, triglise- rid de¤erinin normal olmas›, ksantomlar varl›¤›, ikincil hiper- kolesterolemiye neden olabilecek bir hastal›k ve ilaç kullan›- m›n›n olmamas› nedeniyle ailesel hiperkolesterolemi tan›s›
kondu. ‹lk ailede 13 yafl›ndaki çocu¤un LDL-kolesterolünün 450 mg/dl üzerinde olmas›, trigliserid de¤erinin normal olma- s›, 10 yafl civar›nda ksantomlar›n geliflmesi nedeniyle homozi- got, babas›n›n LDL-kolesterolünün 450 mg/dl alt›nda olmas›, trigliserid de¤erinin normal olmas› ve ksantomlar›n geç dö- nemde geliflmesi nedeniyle heterozigot ailesel hiperkolestero- lemi oldu¤u düflünüldü. ‹kinci ailede, 15 yafl›ndaki olgunun ve ablas›n›n LDL-kolesterolünün 450 mg/dl üzerinde olmas›, trigliserid de¤erinin normal olmas› ve 10 yafl civar›nda ksan- tomlar›n geliflmesi nedeniyle homozigot ailesel hiperkoleste- rolemi tan›s› konuldu. Hastalar, diyet, kolestiramin, simvasta- tin ve multivitamin tedavileri bafllanarak takibe al›nd›.
TARTIfiMA
Ailesel hipekolesterolemi, LDL reseptör genindeki bir defekt sonucu plazmada LDL-kolesterolün art›fl› ile ka- rakterize kal›tsal bir hastal›kt›r. 19. kromozomun k›sa kolunda yer alan LDL reseptör genindeki mutasyonlar sonucu geliflir. Dünyada, flu ana kadar yaklafl›k olarak 700 civar›nda mutasyon bildirilmifltir (4,5). Homozigot FHK’nin genel popülasyondaki s›kl›¤› % 0.2 civar›nda- d›r (2,6). Ülkemizdeki s›kl›k tam olarak bilinmemete ve yay›nlar az say›daki olgu sunumlar› fleklindedir (7,8). Bu hastal›¤›n homozigot ve heterozigot olmak üzere iki varyant› vard›r. Homozigot FHK s›kl›¤› 1/1.000.000 gi- bi oldukça nadir olmakla birlikte, heterozigot FHK 1/500 gibi daha s›k olarak görülmektedir (9). Kolesterol düzeyleri, homozigot olanlarda yüksek olup, ortalama 450-1000 iken, heterozigotlarda homozigotlara oranla düflük olup, ortalama 325-450 mg/dl civar›ndad›r.
Ailesel hiperkolesterolemide, kiflinin homozigot ya da heterozigot olmas›na göre, plazma kolesterol düzeyinde ve buna ba¤l› geliflen klinik bulgularda farkl›l›klar mev- cuttur. Homozigot FHK’nin bafll›ca belirtileri çok yük- sek kolesterol ve LDL-kolesterol düzeyleri, plantar veya tüberoz tendon ksantomlar› ve korneal arkustur. Ksan- tomlar özellikle dizlerde, dirseklerde, ellerin ekstensör yüzeyinde, tendonlar›n üzerinde ve ciltte görülür. Ten- don ve deri ksantomlar› genel olarak ilk 10 y›l içerisin- de geliflir, ancak do¤umdan itibaren mevcut olgular da bildirilmifltir (10,11). Heterozigot FHK ise çocukluk ça-
¤›nda ilk dekatta asemptomatik seyirli olup, ikinci de- katta % 10-15 oran›nda ksantomlar geliflir. Bizim her iki olgumuzda kolesterol düzeyleri 450 mg/dl’nin üzerin- deydi ve ksantomlar 8-9 yafllar›ndan itibaren belirgin- leflmeye bafllam›flt› ve bu nedenle homozigot FHK ol- duklar›na karar verildi.
LDL reseptör gen mutasyonlar›n›n akraba evliliklerinde daha s›k görüldü¤ü bilinmektedir (12). Olgular›m›z›n her ikisinde de anne ve baba aras›nda 2. dereceden akraba- l›k mevcuttu. Plazma kolesterol düzeyleri, gen defekti- nin yap›s›na ba¤l› olarak geliflen LDL reseptör eksikli¤i ile iliflkilidir. LDL reseptör fonksiyonu olmayan ya da normalin % 2’sinden az olanlarda klinik bulgular, re- septör aktivitesi normalin % 2’sinden fazla olanlara gö- re daha a¤›r seyretmektedir (3).
Epidemiyolojik çal›flmalarda, serum kolesterol düzeyin- deki art›fl›n koroner arter hastal›¤› için ba¤›ms›z bir risk
fiekil 2. Olgu 1’in sa¤ elindeki ksantomatöz lezyon (Ok iflareti ile gösterilmifltir).
F. ‹ncecik ve ark., Ailesel hiperkolesterolemi
211
faktörü oldu¤u gösterilmifltir (13,14). Serum kolesterol ve LDL-kolesterol düzeyinde yükseklikle karakterize bir hastal›k olan FHK’de erken dönemde geliflen ateroskle- roz aras›nda güçlü bir birliktelik mevcuttur. Koroner kalp hastal›¤› homozigot olanlarda erken olarak görülür, özelliklede 2. dekatta ortaya ç›karken, heterozigot olgu- larda ise 40’l› yafllarda belirti vermeye bafllar.
Ailesel hiperkolesterolemi olgular›nda koroner damar- larda ve aortada arterioskleroz geliflmesi, aortik sistolik üfürüm, koroner ostial stenoz, aort kökünün anjiografik daralmas› ile kendini gösterir (15). Homozigot FHK’de anjina pektoris ve miyokard infarktüsü 20 yafl›ndan ön- ce geliflirken, heterozigot FHK’de genellikle 40 yafllar- dan sonra geliflir. Heterozigot FHK’de klinik bulgular›n geliflmesi homozigotlara göre geç ortaya ç›kmas›na kar- fl›n, normal popülasyona göre daha erken ortaya ç›k- maktad›r. Bunlarda semptomlar ortaya ç›kmadan önce tan› konularak erken tedavi bafllanmas› ile koroner kalp hastal›¤› riskinin azalt›labilece¤i düflünülmektedir. Ay- r›ca, heterozigot FHK’de görülen kardiyovasküler komplikasyonlar› önlemede difli cinsiyetin önemli bir koruyucu rolünün oldu¤u, ancak homozigot FHK’de bu özelli¤in olmad›¤› bildirilmektedir (16). Postmortem in- celemelerde, aort kapa¤›, valsalva sinüsleri ve aseden- dan aortada yo¤un ateromatöz plaklar ve di¤er büyük arterlerde de bunlara benzer, fakat daha hafif de¤ifliklik- ler saptanm›flt›r. Histolojik incelemelerde ise, fazla say›- da köpük hücrelerine ve kolesterol kristallerine rastlan- m›flt›r (17). Wiegman ve ark. (18) yapt›klar› çal›flmada, FHK’li hastalar›n karotis ve vertebral artelerinin duvar- lar›nda belirgin intimal kal›nlaflma saptad›klar›n› bildir- mifllerdir. Biz de bir olgumuzda, bilateral karotis arterde ve vertebral arterde intimal kal›nlaflma ve sol vertebral arterde stenoz saptad›k. Bu olgunun EKO incelemesin- de aort kapa¤›nda minimal kal›nlaflma da mevcuttu.
Heterozigot olgular›n tedavisinde kolesterolden fakir di- yetin 2-3 haftada plazma kolesterol düzeyini % 10-15 oran›nda düflürdü¤ü bildirilmektedir (19). Homozigot FHK’de diyet tedavisi ile birlikte kombine ilaç tedavisi gerekmektedir. Bu hastalarda kolestiramin, kolestipol, lovastatin, nikotinik asid, probukol gibi ilaçlar kullan›l- maktad›r (20). Biz de hastalar›m›za diyet, kolestiramin, simvastatin ve multivitamin tedavisi verdik. Diyet ve ilaç uygulamas›na iyi yan›t vermeyen olgularda, plazma de¤iflimi veya LDL aferezi uygulanabilir (21,22). Karaci-
¤er nakli, parsiyel ileal bypas ve porto-kaval flant teda- visi de yap›lmaktad›r (23-25). Son zamanlarda gen teda-
visi çal›flmalar› denenmekte olup, deneysel aflamadad›r.
KAYNAKLAR
1. Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS: Fat transport in lipoproteins an integra- ted approach to mechanisms and disorders. N Engl J Med 276:34-44, 1967.
2. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS: Familial hypercholesterolemia. In:
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, ed. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases, 7 th ed. New-York: McGraw-Hill, 1981-2030, 1987.
3. Sprecher DL, Hoeg JM, Scaefer EJ, et al: The association of LDL recep- tor activity, LDL cholesterol level, and clinical course in homozygous familial hypercholesterolemia. Metabolism 34:294-299, 1985.
4. Brown MS, Herz J, Goldstein JL: LDL-receptor structure. Calcium cages, acid baths and recycling receptors. Nature 388:629-630, 1997.
5. Heath KE, Gahan M, Whittall RA, et al: Low-density lipoprotein receptor gen (LDLR) world-wide website in familial hypercholesterolemia: update, new features and mutation analysis. Atherosclerosis 154:243-246, 2001.
6. Goldstein JL, Brown MS: Regulation of the mevalonate pathway. Nature 343:425-430, 1997.
7. Çam H, Ayd›n A, Haktan M, ark: Ailesel hiperkolesterolemi. ‹stanbul Ço- cuk Klini¤i Dergisi 27:46-50, 1992.
8. Atalay S, Ege B, ‹mamo¤lu A, ark: Ailevi homozigot hiperkolesterolemi.
T Klin Pediatri 2:201-204, 1993.
9. Seth RK, Gulati S, Seth S, et al: Familial hypercholesterolemia. Indian J Pediatr 71:97-99, 2004.
10. Black MM, Gawkrodger DJ, Seymour CA, et al: Metabolic and nutritio- nal disorders. In: Champion RH, Burton JL, Burns DA. eds. Text Book of Der- matology, 6th ed. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2068, 1998.
11. Rajamannan NM, Edwars WD, Splsberg TC: Hypercholesterolemic aortic valve disease. N Engl J Med 349:717-718, 2003.
12. Goldstein JL, Brown MS: LDL-reseptor defect in familial hypercholeste- rolemia. Med Clin N Am 66:335-338, 1982.
13. Kannel WB,Castelli WP, Gordon T: Cholesterol in the prediction of at- herosclerotic disease: new perspectives based on the Framingham Study. Ann Intern Med 90:85-91, 1979.
14. Holme I: Relation of coronary heart disease incidence and total mortality to plasma cholesterol reduction in randomised trials: Use of meta-analysis. Br He- art J 69:42-47, 1993.
15. Allen JM, Thompson GR, Myant NB, et al: Cardiovascular complicati- ons of homozygous familial hypercholesterolemia. Br Heart J 44:361-368, 1980.
16. Gagne C, Moorjani S, Brun D, et al: Heterozygous familial hypercholes- terolemia. Relationship between plasma lipids, lipoproteins, clinical manifestati- ons and ischemic heart disease in men and women. Atherosclerosis 34:13-24, 1979.
17. Buja LM, Kovanen PT, Bilheimer DW: Cellular pathology of homozy- gous familial hypercholesterolemia. Am J Pathol 97:327-345, 1979.
18. Wiegman A, de Groot E, Hutten BA, et al: Arterial intima-media thick- ness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia. Lancet 363:369-70, 2003.
19. Gulesserian T, Widhalm K: Effect of rapeseed oil substituting diet on se- rum lipids and lipoproteins in children and adolescents with familial hypercho- lesterolmia. Journal of The American College of Nutrition 21:103-108, 2002.
20. Stein EA: Treatment of familial hypercholesterolemia with drugs in chil- dren. Arteriosclerosis 12:145-151, 1989.
21. Demetriou K, H'Maltezou E, Pierides AM: Familial homozygos hyperc- holesterolemia: effective long-term treatment with cascade double filtration plasmapharesis. Blood Purif 19:308-313, 2001.
22. Stefanuti C, Notarbartolo A, Collordi V, et al: LDL apheresis in a ho- mozygous familial hypercholsterolemia child age 4.5. Artif Organs 21:1126- 1127, 1997.
23. Johnston ID, Davis JA, Moutafis CD, et al: Ileal by-pass in the manage- ment of familial hypercholesterolemia. Proc R Soc Med 60:746-748, 1967.
24. Castilla Cabezas JA, Lopez-Cillero P, Jimenez J, et al: Role of orthoto- pic liver transplant in treatment of homozygous FH. Rev Esp Enterm Dig 92:601-608, 2000.
25. Hendry WG, Seed M: Homozygous familial hypercholesterolemia with supravalvular aortic stenosis treated by surhery. J R Soc Med 78:334-335, 1985.
Göztepe T›p Dergisi 21(4):210-212, 2006
212
