Psikostimülan İlaçların Gelişen Beyin Üzerindeki Etkileri

(1)

Psikostimülan İlaçların Gelişen Beyin Üzerindeki Etkileri

Effects of Psychostimulant Drugs on Developing Brain

İbrahim Durukan, Murat Erdem, Koray Kara, Dursun Karaman

ÖZETPsikostimülanlar dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu tedavisinde yaklaşık 70 yıldır kullanılmasına rağmen, bu ilaçların gelişen beyin üzerindeki uzun dönem etkileri hakkında çok az şey bilinmektedir. Psikostimülanların saptanan etkileri maruziyetin zamanı, yapılan değerlendirmenin zamanı ve cinsiyetten etkilenmektedir. Preklinik çalışmalar, ergenlik öncesinde kronik stimülan maruziyetinin ters duyarlılaşma veya tolerans oluşmasına yol açtığı ve bunun da ergenlik ve sonrasında stimulanların etkinliğinde azalmaya yol açacağına işaret etmektedir. Preklinik çalışmalar psikostimülanların uzun dönem etkileri olabileceğine işaret etmektedir. Ancak bu olası etkilerin klinik olarak hangi düzeyde olabileceğinin araştırılması gerekmektedir. Psikostimülan ilaçların beyin üzerindeki etkilerini daha iyi anlamak için farklı yaş gruplarında yapıla- cak çalışmalara gereksinim olduğu düşünülmektedir..

Anahtar Sözcükler: Psikostimülan, gelişen beyin, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu.

ABSTRACT

Although psychostimulants have been used for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder for approximately 70 years, little is known about the long term effects of these drugs on developing brain. The observable effects of psychostimulants are influenced by the timing of exposure, the age of examination after drug exposure and sex. Preclinical studies point out that chronic psychostimulant exposure before adolescence cause reverse sensitization or tolerance and this leads to reduction in stimulant effectiveness in adolesecence and adulthood. Preclinical studies show the potential long term effects of psychostimulants. But it is necessary to investigate the relationship between preclinical effects and clinical practice. A developmental approach is needed to understand the impact of pediatric medications on the brain that

(2)

includes assessment at multiple ages to completely characterize the long term effects of these medications. The aim of this paper is to review the effects of psychostimulants on developing brain.

Keywords: Psychostimulants, developing brain, attention deficit hyperactivity disorder.

Çocuk yaş grubu hastalara ilaç tedavisi başlanmasına karar vermede klinisyen- lerin zorluk çektikleri ifade edilmektedir. Tedavi kararı verilirken belirtilerin akut tedavisinin, ilaç tedavisinin olası uzun dönem yan etkileriyle özenli bir şekilde değerlendirilmesi gereklidir.[1-4] İstatistiksel veriler, çocuklarda stimü- lan ve antidepresan ilaçların artan oranda ve daha erken yaşlarda kullanılmaya başlandığına ve pediatrik farmakoterapi yaygınlığının arttığına işaret etmektedir.[5-8] Mevcut depresyonun tedavi edilmesinin, gelecekte daha ciddi depre- sif epizodlardan koruma sağladığı bildirilmiştir.[9] Bu duruma, tedaviye ikin- cil, çok sayıda uzun dönem yararlı etkilerin olması da etkilidir.

Stimülanlarla tedavi edilen dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan çocukların, sosyal becerilerinde iyileşme ve akademik ilerleme sağladığı gösterilmiş ve ilaç kötüye kullanımına yatkınlığın azaldığı bildirilmiş- tir.[10-13] Önemli oranda ihtiyaç olmasına rağmen terapötik ilaç uygulamala- rının olgunlaşmamış beyin üzerindeki uzun dönem etkileri klinik ve preklinik düzeyde yeterince değerlendirilmemiştir.

Çocukluk çağında ilaca maruziyetin uzun dönem etkileri yeterince araştı- rılmamıştır. Bunun olası sebeplerinden ilki çocukluk çağı psikiyatrik bozuk- lukların tedavisinin zor olması, psikiyatrik yakınmaların klinisyen ve aile bi- reylerince hafife alınmasıdır.[14] Akut belirtilerinin tedavi edilme gereksinimi olası uzun dönem yan etkilerine ağır bastığında farmakoterapiye başlanmakta- dır. İkinci olarak gelişen beynin plastisitesinin erişkin beyninden farklılık gösterdiği henüz yeterince kabul görmemiştir.[15,16] Bir diğer önemli faktör ise, psikotrop ilaçların etki ettikleri hedef sistemim olgunlaşma düzeyinin farklı olmasıdır. Ergenlik öncesi dönemde hedef sistemlerin (ör. katekolami- nerjik sistem) potansiyel olarak zedelenebilirliğe yatkın olduğu kabul edi- lir.[17]

DEHB çocukluk çağının sık rastlanan nörogelişimsel bozukluklarından bi- ridir. DEHB tedavisinin temel bileşenleri ilaç tedavisi ve davranışçı yaklaşım- lardır.[18] Psikostimulanlar DEHB tedavisinde yaklaşık 70 yıldır kullanıl- maktadır ve stimülanlar içinde en sık kullanılan ise metilfenidattır.[19] Psi- kostimülanların DEHB’nin temel belirtilerini düzeltmedeki kısa ve uzun süreli etkinliği kontrollü çalışmalar ile gösterilmiştir.[20-23]

www.cappsy.org

(3)

Psikostimülanlar DEHB tedavisinde uzun yıllardır kullanılıyor olmasına rağmen, beyin gelişimi üzerindeki uzun dönem etkileri hakkında çok az bilgi bulunmaktadır. Çocukluk ve ergenlik dönemlerinde sinapslar aşırı miktarda üretilmekte ve seçici olarak elimine edilmektedir. Stimülan ilaçların özgün kısa süreli etkileri, uzun dönem sonuçlarını da etkilemektedir. Ergenlik öncesi stimülanlara kronik maruziyetin beyin yapı ve işlevinin beklenen gelişimini değiştirerek erişkinlikte farklı bir topografiye yol açabileceği ileri sürülmekte- dir.[24] İlacın saptanan etkileri, maruziyetin zamanı (çocukluk/ergenlik), yapılan değerlendirmenin zamanı (hemen/erişkinlikte) ve cinsiyetten etkilenmektedir.[24] Son dönemde psikostimülan kullanımının etkilerine yönelik preklinik çalışmaların, stimülan ilaçların beyin gelişimi üzerine etkileri ve DEHB ile diğer çocukluk çağı bozukluklarıyla ilgili yeni tedavi seçenekleri hakkında bakış açısı sağladığı düşünülmektedir.

Bu gözden geçirme yazısında stimülan ilaçların gelişen beyin üzerine olası etkileri literatür bilgileri ışığında gözden geçirilecektir.

Gelişimsel Bakış Açısıyla Çocukluk Çağında Farmakoterapi

Çocukların erişkinlerin küçük modelleri olmadıkları kabul edilmesine rağmen erken çocukluk döneminde ilaca maruz kalmanın uzun dönem ve olası kalıcı etkileri yeterince araştırılmamıştır.[17] Çocukluk çağında farmakoterapi gereksinimi klinisyeni akut belirtileri iyileştirme yanında bilinmeyen olası uzun dönem yan etkilere yol açma ikileminde bırakmaktadır.[25] İlaçların kalıcı etkilerini anlamaya yönelik preklinik araştırmalar bu ilaçların prenatal dö- nemdeki etkilerine odaklanmış ve sıklıkla beyin gelişimi üzerine toksik etkilerinin ortaya çıkabileceği dozların saptanması amaçlanmıştır.[26-29]

Prenatal dönemde psikostimülanlara maruz kalan hayvanlarda gelişimsel etkilenme hemen gözlenmemektedir. On yıllardır yapılan preklinik araştırma- lar bu etkilerin ifade buluşunun geciktiğini ve erişkinlikte ortaya çıktığını göstermektedir.[30-33] İlacın etkileri, bir nevi kuluçkaya yatmaktadır. Bu kavram “nöronal imprinting” olarak adlandırılmaktadır. İlacın etkileri, tera- pötik etkilerinden çok daha uzun sürmektedir.[30-33] İmprinting, nöronların toksik hasarlanmasına yol açmamakta, ancak duyarlı zaman dilimlerinde ardı- şık olarak ilaçla karşılaşma durumunda duyarlılığa etki etmektedir.[31-34]

Hedef sistemin olgunlaşma durumu ilaca maruziyetin uzun dönem etkilerini belirlemede önemlidir.[32,33] Temel psikiyatrik bozukluklar için, tedavi edici işlev monoaminerjik sistemler yoluyla olmaktadır. Bu sistem ergenlik ile genç erişkinlik arasında olgun hale gelmektedir. Bundan dolayı bu dönemden

Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar - Current Approaches in Psychiatry

(4)

önce ilaca maruziyet monoaminerjik sistemleri etkilemektedir. Çünkü bu sistemler hala olgunlaşmamış ve potansiyel olarak olumsuz etkilenmeye müsa- ittir.[17]

Ergenlik öncesi psikotrop ilaçlara maruziyet beyinde sinaptik bağlantılar kurulmasına sebep olabileceği gibi, var olan sinapslar arasından yapılacak seçimleri de etkilemektedir. Beynin kullandığı olası mekanizmalardan birisi, monoamin düzeylerindeki değişmelerdir. Dopamin,[34,35], norepinefrin,[36]

ve serotonin [37] gelişimin erken döneminde aksonal büyüme ve sinaps olu- şumunu artırabilmektedir. Nörotransmitter düzeylerindeki değişimin en bü- yük etkileri sinaptik seçim işleminin doruğa ulaştığı çocukluk ve ergenlik sırasında olmaktadır.

Ergenlik döneminde, birçok anatomik ve fizyolojik değişim stabilizasyon mekanizması olarak işlev görmekte ve sonuçta kararlı bir duruma ulaşılmakta- dır.[38] Örneğin, memeli türlerinde monoamin sistemleri bolca üretilmekte ve sonrasında insanlarda,[39-41] primatlarda,[42] ve sıçanlarda [43-45] sinapslar ve reseptörler azalmaktadır. Bu azalma işlemi budanma olarak adlan- dırılmakta ve sinapsların %40 kadarı ergenlik sırasında kaybedilmektedir.

NIMH araştırmacıları serebral kortekste gri cevherin aşırı üretimi ve budan- masının erkeklerde 12.4, kızlarda 11.6 yaşında zirveye ulaştığını göstermişler- dir [39,40] Bu nedenle ilaca maruziyet, en önemli etkilerini erişkin durumuna ulaşmış olanlardan çok, aktif gelişim döneminde olanlarda gösterecek- tir.[32,33]

Kırk üç DEHB olgusuyla dört yıl arayla manyetik rezonans (MR) görün- tüleme ile kortikal kalınlıktaki değişimin araştırıldığı çalışmada olguların 24’ü psikostimülan tedavi almakta, kalan 19’u ise psikostimülan tedavi almamak- taydı. İlk görüntüme 12.5 yaşında, ikinci görüntüleme ise 16.4 yaşında yapı- lan çalışmada psikostimülan kullanımının kortikal büyümede yavaşlamaya yol açmadığı sonucuna varılmıştır. [46]

Stimülanlar, Yaş ve Biliş

İnsanda çoğu kortikal beyin bölgesi çocukluk ve ergenlik boyunca gelişerek pik gri cevher yoğunluğuna ulaşırlar. Bu bölgelerin anatomi ve işlevindeki değişiklikler insanlarda, primatlarda ve kemirgenlerde ergenlik dönemi sıra- sında kortekse gelen dopamin aracılıklı uyarılarla doruğa ulaşır.[47] Kemir- genlerde araştırmadaki yenilik ile ilişkili artışlar ergenlikte ortaya çıkmaktadır ve bu artışlar prefrontal korteksteki artmış işlevsel aktiviteyle ilişkilidir.[47]

www.cappsy.org

(5)

Stimülanlar yenilik arayışını azaltır [48] ve ergenlikte stimülan verilimesini takiben nöronal aktivasyon erişkinliktekine benzer hal alır. [49]

Olgunlaşmamış hayvanlarda stimülanların dikkat üzerine etkileri erişkin- lerdeki kadar iyi araştırılmamıştır. İnsan görüntüleme çalışmaları çocuklukta erişkinler ile karşılaştırıldığında bilişsel işlem sırasında prefrontal bölgelerin daha fazla fakat daha diffüz aktivasyon gösterdiğine işaret etmektedir.[50]

Yanıt inhibisyonuna eşlik eden diffüz aktivasyon örüntüleri DEHB olan ço- cuklarda yaşça eşleştirilmiş kontrollere oranla daha büyüktür. Bu durum fron- tostriatal devrenin olgunlaşmasındaki gecikmeyi yansıtmaktadır.[51] Bu örün- tü ergenlik ve yetişkin arasında sinaptik budanmayla uygun olarak daha belirli hale gelmekte [50] ve DEHB olan çocuklarda metilfenidat kullanımı bu örün- tüyü normalize etmektedir.[52]

Farklı Gelişim Evrelerinde Psikotimülana Maruz Kalma

Stimülanlara veya diğer ilaçlara kronik maruziyet, ilaca bir sonraki maruziyet- te artmış ya da azalmış bir yanıta neden olur. Bu durum sırasıyla duyarlılaşma ve zıt duyarlılaşma olarak bilinmektedir. Preklinik veriler ilaçlara maruziyetin, maruziyet yaşına bağlı olarak farklı uzun dönem etkiler oluşturduğunu dü- şündürmektedir. “Eşit, fakat zıt” (equal, but opposite) hipotezine göre, erişkin hayvanların kronik ilaç maruziyeti bir seri telafi edici tepki sonrası ilaç etkilerine uyumla sonuçlanmaktadır.[32] Aksine, ergen hayvanlarda kronik ilaç maruziyeti, sistemin kalıcı gelişimsel değişimlerine, ilacın etkilediği değişimler ekleyerek asimilasyona yol açmaktadır.[32]

Erişkinlikte ilaca maruziyet, belirtilerde zamanla artan iyileşme oluştur- maktadır. İlacın bırakılmasıyla birlikte durum başlangıç düzeyine dönmekte- dir. Ergenlik öncesinde ilaca maruziyet belirtilerde iyileşme veya duyarlılaşmış yanıtlar oluşturabilir. İlaç kesilince ilaçla karşı karşıya kalmaya gösterilen yanıt yetişkinliktekine benzer şekilde zamanla azalır, fakat ergenlikten sonra dönü- şüm devam eder ve farmakoterapinin asıl hedefine zıt belirtiler ortaya çıkar.

Bu dönüşüm uyuma dönük olabileceği gibi (örn. stimülan ilaçların etkilerine tolerans), uyumu bozucu (örn. prepubertal stimülana maruziyeti takiben anhedoni) nitelikte de olabilmektedir.[31,53,54]

Psikostimülan ve antipsikotik ilaçlar, ergenlik veya erişkinliğe kadar ortaya çıkmayan yapısal ve işlevsel etkilere sahiptir.[30,31,53,54] Bu değişiklerin altında yatan uyuma yönelik süreçler hakkında çok az şey bilinmesine rağmen, aynı ilaca erişkinlikte maruz kalma ile karşılaştırıldığında daha yoğun ve kalıcı etkiler söz konusu olduğu bildirilmektedir.[32]

(6)

Metilfenidat dahil, dopamin ve norepinefrinin sinir iletimini artıran ilaçla- rın kullanımı yaşamın erken döneminde ilaçsız dönemden sonra etkilerin sürdüğü (örn. nöronal imprinting) değişimler yapabilmektedir.[56] Örneğin, stimulanlar hem genç hem de erişkin hayvanlarda duyarlılaşma oluşturmak- tadır.[57-60] Ergenlik öncesi dönemde stimülana kronik maruziyet, ters du- yarlılaşma veya toleransa neden olmaktadır. Bu da ergenlik ve sonrasında stimulanların etkinliğinde azalma olarak kendini göstermektedir.

Bunun yanında klinik uygulamada DEHB’nin farmakoterapisine erken dönemde başlanması hem işlevsellikteki bozulmanın belli düzeyde önüne geçilmesine hem de komorbid bozuklukların daha nadir saptanmasına yol açtığı bilinmektedir. Yakın dönemde yapılan gözlemsel bir çalışmada 5 yıl boyunca takip edilen 126 okul çağı DEHB tanılı çocuğun beşinci yılın so- nunda %70’inin DEHB tanı ölçütlerini karşılamaya devam ettiği ve örnekle- min çoğunluğunda antisosyal davranışlar, alkol ve madde kullanımının devam ettiği saptanmıştır. İşlevsel ve semptomatik olarak iyileşenlerin çoğunluğunun da stimulan kullanmaya devam edenler olduğu bildirilmiştir.[61] Stimülan tedavinin gelişen beyin üzerindeki nörobiyolojik etkilerinin yanında ergenlik ve erişkinlikteki alkol ve madde kullanımını önleyici etkileri de göz önüne alınmalıdır.

İlaç Maruziyetine Duyarlı Zaman Dilimleri ve Kalıcı Etkileri

İnce ayar bağlantıların yapıldığı sınırlı zaman diliminde çevresel koşulların (ilaç maruziyeti dahil) gelişimi etkilediği olgunlaşma evreleri duyarlı dönemler olarak tanımlanmaktadır. Normal gelişim koşulları altında uyaranın normal olmayan düzeyleri beklenenden farklı bir fenotip oluşturmaktadır. Sağlıklı gelişim gösteren çocuklara stimulan verildiğinde ve sonrasında çekilme oldu- ğunda, katekolaminlere duyarlılık devam eden olgunlaşmayla zayıflamakta, erişkinlikte ise tersine dönmüş duyarlılık ve tolerans oluşmaktadır.

Ergenlik öncesinde stimülana kronik maruziyet sonrası stimülanla tekrar karşılaşmada oluşan yanıtlılık başlangıç düzeyine döndürülemez ve etkilenmiş sistem budanmaya devam ederek ters duyarlılaşma ile neticelenir. Örneğin, sıçanların postnatal dönemde kokaine maruz bırakılmalarını takiben direkt ve indirekt agonistlere yanıt olarak erişkinlikte hareketliliğin azaldığı,[62,63]

ergen sıçanlar metilfenidata maruz bırakıldıklarında ise erişkinlikteki ödül işlevinin azaldığı saptanmıştır. [30,53] Erişkinlikte stimülan kullanımını ve çekilmesini takiben dopamin nöronlarının iletiminde telafi edici artışlar ol- maktadır.

www.cappsy.org

(7)

Puberte öncesi stimulanlara maruz kalma, dopamin nörotransmisyonunu ve sıçanlarda ekstrasellüler dopamin düzeylerini azaltmakta erişkinlikte ilaca maruz kalma ise dopamin düzeylerini artırmaktadır.[64-67] Resus maymunla- rıyla ergenlik öncesi dönemde yapılan bir çalışmada uzun dönem oral metilfenidat ya da amfetamin uygulanmasının fizyolojik, davranışsal ya da bilişsel gelişim üzerine etkisinin sınırlı olduğu bildirilmektedir.[68] Hayvan deneyle- rinde indirek dopamin agonistleri olan kokain ve metamfetaminin antioksi- dan enzim düzeylerinde değişiklik oluşturarak oksidatif stresi artırdıkları ve dolayısıyla bilişsel ve psikomotor işlevlerde bozulmaya yol açtığı bildirilmektedir.[69] Yakın dönemde yapılan bir çalışmada prenatal dönemde metamfe- tamine maruz kalan okul çağı çocuklarında inhibitor kontrol becerisinde ye- tersizlik saptanmıştır.[70]

Sonuç

Preklinik çalışmalar stimülanların benzer mekanizmalarla çalıştığı, fakat farklı nöral substratlar üzerinde farklı yaşlarda farklı etkileri olduğunu savunmakta- dır. Bu nedenle kronik maruziyet sonrası devam edegelen değişikliklerin sade- ce erişkinlik dönemine özgü çalışmalarda öngörülebilmesi olası gözükmemek- tedir. Çocukluk çağında stimülanlara maruz kalmanın oluşturacağı etkiyi değerlendirmede daha uygun hayvan modellerine ihtiyaç vardır. Son yıllarda çabalar metilfenidatın klinik düzeylerine yakın (0.5 mg/kg), daha düşük ilaç dozlarına odaklanmaktadır ve sıçanlardaki yüksek metabolizma göz önüne alınmaktadır.[71] Veriliş yolu (intraperitonal/oral) ilaç metabolitlerine farklı maruziyete yol açmakta, bu da farmakokinetik profilde ve zamanlamada fark- lılıklara neden olmaktadır. [72]

Hayvan çalışmalarının kısıtlılıkları insan çalışmalarında var olan hastalıkla ilişkili faktörlerin hayvanlarda olmaması, beyin yapı ve işlevlerindeki türe özgü önemli farklılıkların olmasıdır. Preklinik çalışma sonuçları, her zaman insanla- ra genellenemeyebilir. Ayrıca DEHB ile ilgili hayvan modellerini oluşturmak- ta güçlük ve tartışmalar devam etmektedir. Stimülan ilaçların beyin üzerindeki etkilerini daha iyi anlamak için farklı yaşlarda yapılacak değerlendirmeleri içerecek gelişimsel bir yaklaşımın yararlı olacağı düşünülmektedir. Preklinik çalışmalar stimülanların olası uzun dönem etkilerine işaret etmekte ancak bu etkilerin klinik uygulamalarla olan ilişkisinin araştırılması gerekmektedir.[73]

Stimülan tedavisi başlanması düşünülen hastalarda ilacın kısa ve uzun dö- nem yararları göz ardı edilmeden beyin gelişimi üzerindeki olası uzun dönem etkileriyle birlikte değerlendirilerek tedavi kararı verilmelidir.

(8)

Kaynaklar

1. Schachar RJ, Tannock R, Cunningham C, Corkum PV. Behavioral, situational, and temporal effects of treatment of ADHD with methylphenidate. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36:754–763.

2. Pliszka SR. The use of psychostimulants in the pediatric patient. Pediatr Clin North Am 1998; 45:1085–1098.

3. Henry CA, Zamvil LS, Lam C, Rosenquist KJ, Ghaemi SN. Long-term outcome with divalproex in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003; 13:523–529.

4. Vaswani M, Linda FK, Ramesh S. Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003: 27, 85–102.

5. Minde K. The use of psychotropic medication in preschoolers: some recent developments. Can J Psychiatry 1998; 43:571–575.

6. Zito JM, Safer DJ, dosReis S, Gardner JF, Boles M, Lynch F. Trends in the prescribing of psychotropic medications to preschoolers. J Am Med Assoc 2000;

283:1025–1030.

7. Goodwin R, Gould MS, Blanco C, Olfson M. Prescription of psychotropic medications to youths in office-based practice. Psychiatr Serv 2001; 52:1081–1087.

8. Olfson M, Marcus SC, Weissman MM, Jensen PS. National trends in the use of psychotropic medications by children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;

41:514–521.

9. Costello EJ, Pine DS, Hammen C, March JS, Plotsky PM, Weissman MM et al.

Development and natural history of mood disorders. Biol Psychiatry 2002; 52:529–

542.

10. Greenfield B, Hechtman L, Weiss G. Two subgroups of hyperactives as adults:

correlations of outcome. Can J Psychiatry 1988; 33:505–508.

11. Greene RW, Biederman J, Faraone SV, Wilens TE, Mick E, Blier HK. Further validation of social impairment as a predictor of substance use disorders: findings from a sample of siblings of boys with and without ADHD. J Clin Child Psychol 1999; 28:349–354.

12. Biederman J, Wilens T, Mick E, Spencer T, Faraone SV. Pharmacotherapy of attention deficit hyperactivity disorder reduces risk for substance use disorder.

Pediatrics 1999; 104:e20.

13. Wilens TE, Biederman J, Millstein RB, Wozniak J, Hahesy AL, Spencer TJ. Risk for substance use disorders in youths with child- and adolescent-onset bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38:680–685.

14. Ryan ND. Child and adolescent depression: short-term treatment effectiveness and long-term opportunities. Int J Methods Psychiatr Res 2003; 12:44–53.

15. Spear L. The adolescent brain and age-related behavioral manifestations. Neurosci Bio-Behav Rev 2000; 24:417–463.

www.cappsy.org

(9)

16. Slotkin TA, Tate CA, Cousins MM, Seidler FJ. Functional alterations in CNS catecholamine systems in adolescence and adulthood after neonatal chlorpyrifos exposure. Brain Res Dev Brain Res 2002: 133:163–173.

17. Andersen SL, Navalta CP. Altering the course of neurodevelopment: a framework for understanding the enduring effects of psychotropic drugs. Int J Dev Neurosci 2004;

22:423–440.

18. Swanson J. Compliance with stimulants for attention-deficit hyperactivity disorder.

CNS Drugs 2003; 17:117-131.

19. Safer DJ, Zito JM, Fine EM. Increased methylphenidate usage for attention deficit disorder in the 1990s. Pediatrics 1996; 98:1084-1088.

20. Gillberg C, Melander H, von Knorring AL, Janols LO, Thernlund G, Hägglöf B et al. Long term stimulant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symptoms. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:857-864.

21. MTA Cooperative Group. A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999;

56:1073-1086.

22. Jadad AR, Booker L, Gauld M, Kakuma R, Boyle M, Cunningham CE et al. The treatment of attention deficit hyperactivity disorder: an annotated bibliography and critical appraisal of published systematic reviews and metaanalyses. Can J Psychiatry 1999; 44:1025-1035.

23. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline: treatment of the school- aged child with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2001;108:1033- 1044.

24. Andersen SL. Stimulants and the developing brain. Trends Pharmacol Sci 2005;

26:237-243.

25. Greenhill LL, Pliszka S, Dulcan MK, Bernet W, Arnold V, Beitchman J et al. Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children, adolescents, and adults. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41:26S–49S.

26. Levitt P, Harvey JA, Friedman E, Simansky K, Murphy EH. New evidence for neurotransmitter influences on brain development. Trends Neurosci 1997; 20:269–

274.

27. Lidow MS. Cocaine abuse and corticogenesis. Trends Neurosci 1998; 21:19–20.

28. Malanga III CJ, Kosofsky BE. Mechanisms of action of drugs of abuse on the developing fetal brain. Clin Perinatol 1999; 32:17–37.

29. Ernst M, Moolchan ET Robinson ML. Behavioral and neural consequences of prenatal exposure to nicotine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40:630–

641.

30. Andersen S, Dumont N, Teicher MH. Differences in behavior and monoamine laterality following neonatal clomipramine treatment. Dev Psychobiol 2002; 41:50–

57.

31. Andersen SL, Arvanitogiannis A, Pliakas AM, LeBlanc C, Carlezon WA Jr. Altered responsiveness to cocaine in rats exposed to methylphenidate during development.

Nat Neurosci 2002; 5:13–14.

(10)

32. Andersen SL. Trajectories of brain development: point of vulnerability or window of opportunity? Neurosci Biobehav Rev 2003; 27: 3–18

33. Lidow MS, Song ZM. Primates exposed to cocaine in utero display reduced density and number of cerebral cortical neurons. J Comp Neurol 2001; 435:263–275.

34. Gelbard HA, Teicher MH, Baldessarini RJ, Gallitano A, Marsh ER, Zorc J.

Dopamine D1 receptor development depends on endogenous dopamine. Brain Res Dev Brain Res 1990; 56:137–140.

35. Todd RD. Neural development is regulated by classical neurotransmitters: dopamine D2 receptor stimulation enhances neurite outgrowth. Biol Psychiatry 1992; 31:794–

807.

36. Kline AE, Chen MJ, Tso-Olivas DY, Feeney DM. Methylphenidate treatment following ablation-induced hemiplegia in rat: experience during drug action alters effects on recovery of function. Pharmacol Biochem Behav 1994; 48:773–779.

37. Whitaker-Azmitia PM, Azmitia EC. Autoregulation of fetal serotonergic neuronal development: role of high affinity serotonin receptors. Neurosci Lett 1986; 67:307–

312.

38. Insel TR. The development of brain and behavior. In Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press, 1995.

39. Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NO, Castellanos FX, Liu H, Zijdenbos A et al.

Brain development during childhood and adolescence: a longitudinal MRI study. Nat Neurosci 1999; 2:861–863.

40. Giedd JN, Jeffries NO, Blumenthal J, Castellanos FX, Vaituzis AC, Fernandez T et al. Childhood-onset schizophrenia: progressive brain changes during adolescence. Biol Psychiatry 1999; 46:892– 898.

41. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Mapping continued brain growth and gray matter density reduction in dorsal frontal cortex: Inverse relationships during postadolescent brain maturation. J Neurosci 2001; 21:8819–

8829.

42. Lidow MS, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synchronized overproduction of neurotransmitter receptors in diverse regions of the primate cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci 1991; 88:10218-10221.

43. Andersen SL, Dumont NL, Teicher MH. Developmental differences in dopamine synthesis inhibition by 7-OHDPAT. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1997;

356:173–181.

44. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Sex differences in dopamine receptor overproduction and elimination. Neuroreport 1997; 8:1495–

1498.

45. Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Dopamine receptor pruning in prefrontal cortex during the periadolescent period in rats. Synapse 2000; 37:167–169.

46. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS et al.

Psychostimulant treatment and the developnig cortex in attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 2009; 166:58-63.

www.cappsy.org

(11)

47. Spear L. The adolescent brain and age-related behavioral manifestations. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24:417–463.

48. Heyser CJ, Pelletier M, Ferris JS. The effects of methylphenidate on novel object exploration in weanling and periadolescent rats. Ann N Y Acad Sci 2004; 1021:465–

469.

49. Andersen SL, LeBlanc CJ, Lyss PJ. Maturational increases in c-fos expression in the ascending dopamine systems. Synapse 2001; 41:345–350.

50. Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Structural and functional brain development and its relation to cognitive development. Biol Psychol 2000; 54:241–257.

51. Durston S, Tottenham NT, Thomas KM, Davidson MC, Eigsti IM, Yang Y et al.

Differential patterns of striatal activation in young children with and without ADHD. Biol Psychiatry 2003; 53:871–878.

52. Vaidya CJ Austin G, Kirkorian G, Ridlehuber HW, Desmond JE, Glover GH et al.

Selective effects of methylphenidate in attention deficit hyperactivity disorder: a functional magnetic resonance study. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:14494–

14499.

53. Bolanos CA, Barrot M, Berton O, Wallace-Black D, Nestler EJ. Methylphenidate treatment during pre- and periadolescence alters behavioral responses to emotional stimuli at adulthood. Biol Psychiatry 2003; 54:1317–1329.

54. Carlezon WA Jr, Mague SD, Andersen SL. Enduring behavioral effects of early exposure to methylphenidate in rats. Biol Psychiatry 2003; 54:1330– 1337.

55. Rosengarten H, Friedhoff AJ. Enduring changes in dopamine receptor cells of pups from drug administration to pregnant and nursing rats. Science 1979; 203:1133–

1135.

56. Lerner P, Nose P, Gordon EK, Lovenberg W. Haloperidol: effect of long-term treatment on rat striatal dopamine synthesis and turnover. Science 1977; 197:181–

183.

57. Laviola, G, Wood RD, Kuhn C, Francis R, Spear LP. Cocaine sensitization in periadolescent and adult rats. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275:345–357.

58. McDougall S, Collins R, Karper PE, Watson JB, Crawford CA. Effects of repeated methylphenidate treatment in the young rat: sensitization of both locomotor activity and stereotyped sniffing. Exp Clin Psychopharmacol 1999; 7:208–218.

59. Gaytan O, Al-Rahim S, Swann A, Dafny N. Sensitization to locomotor effects of methylphenidate in the rat. Life Sci 1997; 61:101–107.

60. Schenk S, Partridge B. Cocaine-seeking produced by experimenter administered drug injections: dose-effect relationships in rats. Psychopharmacology (Berlin) 1999;

147:285–290.

61. Langley K, Fowler T, Ford T, Thapar AK, van der Bree M, Harold G et al.

Adolescent clinical outcomes for young people with attention deficit hyperactivity disorder. Br J Psychiatry 2010;196:235-240.

62. Busidan Y, Dow-Edwards DL. Behavioral sensitization to apomorphine in adult rats exposed to cocaine during the preweaning period: a preliminary study. Pharmacol Biochem Behav 1999; 63:417–421.

(12)

63. Dow-Edwards DL, Busidan Y. Behavioral responses to dopamine agonists in adult rats exposed to cocaine during the preweaning period. Pharmacol Biochem Behav 2001; 70:23–30.

64. Moll G, Hause S, Rüther E, Rothenberger A, Huether G. Early methylphenidate adminstration to young rats causes a persistent reduction in the density of striatal transporters. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001; 11:15–24

65. Howard SG, Fisher R, Landry CF. Alterations in the spontaneous release of dopamine and the density of the DA D2 receptor mRNA after chronic postnatal exposure to cocaine. Brain Res Bull 1997; 43:101–106.

66. Sproson EJ, Chantrey J, Hollis C, Marsden CA, Fonel KC. Effect of repeated methylphenidate administration on presynaptic dopamine and behaviour in young adult rats. J Psychopharmacol 2001; 15:67–75.

67. Cornish JL, Kalivas PW. Cocaine sensitization and craving: differing roles for dopamine and glutamate in the nucleus accumbens. J Addict Dis 2001; 20:43–54.

68. Soto PL, Wilcox KM, Zhou Y, Ator NA, Riddle MA,Wong DF et al. Long- term exposure to oral methyphenidate or dl-amphetamine mixture in peri-adolescent rhesus monkeys:effects on physiology, behavior, and dopamine system development.

Neuropsychopharmacology 2012; 37:2566-2579.

69. Hilburn CR. The interaction of stimulant intake with brain aging:effects on behavioral capacity, oxidative defect and dopaminergic markers. Fort Worth, Tx:

University of North Texas Health Science Center, 2009.

70. Derauf C, Lagasse LL, Smith LM, Newman E, Shah R, Neal CR et al. Prenatal methamphetamine exposure and inhibitory control among young school-age children. J Pediatr 2012; 161:452-459.

71. Wargin W, Patrick K, Kilts C, Gualtieri CT, Ellington K, Mueller RA et al.

Pharmacokinetics of methylphenidate in man, rat and monkey. J Pharmacol Exp Ther 1983; 226:382–386.

72. Ding YS, Gatley SJ, Thanos PK. Brain kinetics of methylphenidate (Ritalin) enantiomers after oral administration. Synapse 2004; 53:168–175.

73. Elmas Ç, Bahçelioğlu M, Erdoğan D, Rabet G, Take G, Çalgüner G et al. Rat pineal ve hipofiz bezlerinde metilfenidata bağlı olarak oluşan immünohistokimyasal ve ince yapısal değişiklikler: doz bağımlı çalışma. Journal of Neurological Sciences-Turkish 2012; 29:476-493.

İbrahim Durukan, Dr., GATA Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi A.D, Ankara; Murat Erdem, Doç. Dr., GATA Psikiyat- ri A.D, Ankara; Koray Kara, Dr., GATA Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi A.D, Ankara; Dursun Karaman, Dr., GATA Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi A.D, Ankara.

Yazışma Adresi/Correspondence: İbrahim Durukan, GATA Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi A.D, Ankara, Turkey.

E-mail: idurukan2003@yahoo.com

Yazarlar bu makale ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir.

The authors reported no conflict of interest related to this article.

Çevrimiçi adresi / Available online at: www.cappsy.org/archives/vol5/no4/

Çevrimiçi yayım / Published online 31 Aralık/December 31, 2013; doi:10.5455/cap.20130532

www.cappsy.org