Mevsimsel Allerjik Konjonktivitte Olapatadin Hidroklorid Tedavisinin Gozya§I IL-4 Ve IL-5 Diizeylerine Etkisi•

T. Oft. Gaz. 35, 197-204,2005

Mevsimsel Allerjik Konjonktivitte Olapatadin Hidroklorid Tedavisinin Gozya§I IL-4 Ve IL-5 Diizeylerine Etkisi•

Nuray Akyol (*), Fatih Ula~ (** ), Ahmet Godekmerdan (*** ), Tamer Demir(****)

OZET

Ama<;: Tip I a§lfl duyarhhk cevabt yamnda TH-2 hticrelerinin ro1 a1dtgt inflamatuar cevap da kronik allerjik goz hastahk1anmn patogenezinde ro1 oynayabilir. TH-2 hticreler, IgE sente- zinde 6nemli ro1 oynayan sitokin1erden IL-4 ve IL-5 sa1gt1arlar. Bu <;ah§mamn amact bu iki si- tokinin mevsimse1 allerjik konjonktivit patogenezindeki roliinti be1irlemek; aynca H-1 reseptor inhibisyonu yo1uy1a antiallerjik etkisini gosteren 01apatadinin bu sitokin1erin gozya§t diizey1eri- ne, klinik semptom ve bu1gu1ara etkisini ara§tumaktJ.

Yontem: Mevsimse1 allerjik konjonktivit1i hasta1ar1a saghkh birey1erden kapiller tiip i1e top1anan gozya§t i:irnek1erinde IL-4 ve IL-5'in gi:izya§J diizey1eri sandvi<; ELISA yi:intemi i1e 61-

<;iildii. 01<;tim1er 01opatadin i1e 21 gtin1iik tedavi sonrasmda tekrar1andt. Aynca tedavi grubunda tedavi i:incesi ve sonrast semptom1ar ve bu1gu1ar kar§ila§!in1dt, o1opatadin i1e i1gi1i yan etki1er soru§turu1du.

Bu1gu1ar: Mevsimse1 allerjik konjonktivitli hasta1arda tedavi i:incesi ve sonrast IL-4 diizey- 1eri kontro1 grubuna gi:ire an1amh o1arak daha yiiksekti (p<0.001 ve p<0.01). Tedavi grubunda IL-4 dtizey1eri, tedavi sonrasmda tedavi i:incesine gi:ire an1amh o1arak aza1rnt§ll (p<0.05). IL-5 seviye1eri tiim o1gu1arda belir1enemeyen dtizey 1erdeydi. Semptom ve bu1gu1arda da benzer §e- ki1de, tedavi sonrast di:inemde dtize1me iz1endi; fark istatistikse1 o1arak an1amhydt (p<0.01 ve p<0.05). Ancak semptom ve bu1gu skor1annm kontro1 grubu diizey1erine inmedigi gi:iriildii.

Olopatadin i1e i1gi1i yan etki veya into1erans saptanmad1.

Sonu<;: IL-4 mevsimse1 allerjik konjonktivit patogenezinde i:inemli ro1 oynarken, IL-5 in rolii o1madtgt sonucuna van1dJ. Aynca o1opatadinin allerjik konjonktivit tedavisinde etkin, yan etkiye neden o1mayan, iyi to1ere edi1ebi1en bir ajan o1dugu sonucuna van1dJ. Ancak, IL-4 dii- zey1eriy1e semptom ve bu1gu skor1annm kontro1 grubu diizey1erine inmemesi nedeniy1e, o1opa- tadinin mut1ak mast hiicre stabilizasyonu yapamadtgt veya IL-4'iin sahmmmm kismen de o1sa histamin dt§l neden1er1e o1abi1ecegi kanaatine varild1.

Anahtar Kelime1er: Mevsimse1 Allerjik Konjonktivit, IL-4, IL-5, 01opatadin

(*) Prof Dr., Frrat Dniversitesi Trp Faktiltesi G6z Hastahklan AD, Elazrg (**) Uzman Dr., Ftrat Oniversitesi Ttp Faktiltesi Goz Hastalrklan AD, Elaztg (***) Do~. Dr., Fuat Universitesi Ttp Faktiltesi immunoloji AD, Elaztg

(****) Yrd. Doc;. Dr., Ftrat Universitesi T1p Fakiiltesi GOz Hastahklan AD, Elaztg

• Bu l'ah§ma XIII. Afro-Asian Oftalmoloji kongresinde (istanbul-2004) poster olarak sunulmu§tur.

YaZI§ma adresi: Prof Dr. Nuray Akyol, Firat Universitesi Tip Fakiiltesi GOz Hastahklan AD, Elazig E-posta: [email protected]

Mecmuaya Geli~ Tarihi.· 02.12.2004 Kabul Tarihi: 10.02.2005

198

GiRiS

Nuray Akyol, Fatih Ula§, Ahmet GOdekmerdan, Tamer Demir

SUMMARY

The Effects of Olopatadine Hydrochloride Treatment to the Tear Levels of IL-4 and IL-5 in Seasonal Allergic Conjunctivitis

Purpose: The inflammatory response including TH-2 cells seems to be an additional mec- hanism to the type I hypersensitivity reaction in the pathogenesis of allergic conjunctival disea- ses. TH-2 cells produce the cytokines IL-4 and IL-5 which play important roles in production of IgE. The aim of this study is to determine the roles of these two cytokines in the

of seasonal allergic conjunctivitis.

is also aimed to determine the effects of Olopatadine, an anti- allergic agent which inhibits mast cell mediator release and HI receptor activity, on the tear le- vels of these two cytokines and the severity of the clinical symptom and the signs.

Methods: Tear levels of IL-4 and IL-5 were measured by sandwich ELISA kit in thirteen healthy subjects and thirteen patients with seasonal allergic conjunctivitis; before and after 21 days treatment of olopatadine. Capillary tubes have been used to collect tears for the measure- ment of titers of IL-4 and IL-5. Treatment group was also evaluated for the signs and symptoms of the allergic conjunctivitis, side effects of the olopatadine.

Results: Tear levels of IL-4 in patients with seasonal allergic conjunctivitis before and af- ter the olopatadine treatment were significantly higher than those in controls (p<O,OOI and p<O,OI, respectively). In the treatment group, tear level of IL-4 after the treatment was signifi- cantly lower than before the treatment IL-4 level (p<0,05). IL-5 level was under the detectable level in all samples. Clinical improvement of the signs and symptoms in the treatment group was significant, but scores did not reach to control level (p<0,05 and p<O,OI, respectively). Side effect or intolerance to olopatadine were not observed.

Conclusion: IL-4 plays a critical role in the pathogenesis of seasonal allergic conjunctivitis but IL-5 does not. IL-4, sign and symptom levels in the treatment group have not been decrea- sed to the control levels, that is why we concluded olopatadine might not absolutely stabilize mast cells or some factors other than histamine might co-induce IL-4 secretion.

Key Words: Seasonal Allergic Conjunctivitis, IL-4, IL-5, Olopatadine

Allerjik konjonktivit s1k kar§Ila§Ilan bir patolojidir ve dOrt klinik formda kendini gOsterir; mevsimsel veya y!l boyu siiren allerjik konjonktivit, vernal keratokon- jonktivit, atopik keratokonjonktivit, dev papiller kon- jonktivit, kontakt okiiler allerji (!). Allerjenlerin atmos- ferde yogun oldugu s1cak ve kuru bolgelerde gozlenen ve mevsimsel bir profil izleyen mevsimsel allerjik kon- jonktivit, okiiler allerji olgulannm yakla§Ik %50'sini olu§turur (2). Allerjik konjonktivitli hastalar geni§ bir semptom ve klinik bulgu yelpazesi gosterirler. Ortak bulgular arasmda; bilateral kirmiZI, ka§mtih gozler, sulu yada kivamh sekresyon, §iddetli vakalarda tarsal kon- jonktivanm pap iller hipertrofisi say!labilir (2).

de biriken inflamatuar hiicreler (eozinofiller ve monosit- ler) ve immiinokompetan hiicreler (T-lenfositler) sorum- ludur. Eozinofiller ve monositler Ig E reseptorleri olu§- turarak allerjenle etkile§ime girebilirler. T-lenfositler ise spesifik allerjenleri tamrlar ve sitokinleri iiretirler. Bu lokal hlicresel aktivasyon, ozellikle ·slirekli allerjenle

kar~tla§llan durumlarda kronik infJamasyon siireci ve uzun slireli semptomlar ile sonuglamr (I ,2).

Mast hiicreleri, akut allerjik reaksiyonlarda IgE'ye afinitesi yliksek reseptOr ekspresyonu ile allerjen temasi- na htzla yamt verirler. Say1lan allerjik konjonktivitin akut dOneminde konjonktiva epiteli ve stromasmda be- lirgin .olarak artar (200000/mm''ten fazla). Aynca hasta- lann gozya§mda histamin, platelet aktive edici faktor (PAF), IOkotrien (LT)-C4 gibi mast hiicre medyaiOrleri seviyesi de artar (3). Mast hilcreleriyle bazofillerin si- toplazmik graniillerinde depolanan bir vazoaktif peptit olan histamin etkisini histamin reseptOrlerine baglanarak gosterir (4). U9 farkh histamin reseptorilnden birincisi (HI) artmi§ vaskiiler ge9irgenlik, vazodilatasyon, ka§mti hissi, agn ve bron§ial dliz kas kontraksiyonu gibi allerjik reaksiyonlardan sorumludur (4). Histaminin konjonktiva Allerjik hastahklarda allerjenle temas sonras1 iireti-

len immunoglobulin (!g) E antikorlan, doku mast hiicre- lerine ve dola§Imdaki bazofillere se9ici olarak baglana- rak degraniilasyonu tetikler. Salman vazoaktif ve proinf- lamatuar medyatOrler akut d6nemde konjonktivada va- zodilatasyon, vaskiiler permeabilite arti§I, lOkosit kemo- taksisi ve yiizey irritasyonu gibi etkilere neden olur (2).

Akut reaksiyonu izleyen ge9 evre cevabmdan ise bOlge-

Mevsimsel Allerjik Konjonktivitte Olapatadin Hidroklorid Tedavisinin GOzya§I IL-4 Ve IL-5 Dtizeylerine Etkisi 199

fibroblast ktilttirtinde interlokin (IL)-1, IL-6, IL-8 gibi sitokinlerin sentezini art1rd1gl bildirilmi§tir ( 4).

Mast hticre degrantilasyonunun neden oldugu kon- jonktival inflamasyonun, histaminerjik ve histaminerjik olmayan iki bile§eni mevcuttur. HI reseptor blokaj1 tek ba§ma mast hticre degrantilasyonu sonrast salman med- yatOrlerin etkisini ortadan kaldtrmaz. Mast hticfeleri ta- rafmdan sentezlenen IL-4, IL-5, IL-6 ve !timor nekroz faktOr (TNF)-et gibi sitokinler konjonktivadaki ge\i aller- jik reaksiyonunun geli~iminden sorumludur; bunlann en Onemli etkilerinden biri dokuya eozinofil gOr,:tinti sagla- maktlr (5).

Antikor yap1m1 B lenfositlerinin antijenle stimtilas- yonuna bagnnh olsa da, IgE sentezi T ve B lenfositleri- nin kooperasymmnu gerektirir. CD4+ T lenfositleri (TH), sitokin tiretimi paternine gore IL-2 ve interferon (IF)-y sentezleyen TH-1 hticreleri ile, IL-4, IL-5 ve IL-6 sentezleyen TH-2 hticreleri §eklinde iki gruba aynhr;

oktiler allerjide TH-2 hticre aktivitesi daha baskmd1r (6- 9). TH-2lenfositleri, sentezledigi IL-4 ve IL-13 ile IgE yap1mm1, IL-5 ile dokuda eozinofillerinin toplanmasm1, aktivasyonunu ve ya§am stiresini artmrlar (I 0).

lgE ve eozinofillerin rol oynad1g1 inflamatuar reak- siyonlarda kritik rol oynayan IL-4'tin primer hticresel kaynag1 TH-2lenfositlerdir; ancak lokal etkili bu sitokin bazofiller, mast hticreleri, monositler, makrofajlar, nOt- rofiller, B-hlicreleri ve kemik iligi stroma hticreleri tara- fmdan da sentezlenir (II). IL-4 B lenfositlerinin IgE iiretimi ar,:tsmdan aktivasyonunu saglar, T hiicreleri iize- rinde btiytime ve differensiasyon faktOrti olarak rol oy- nar. Vasktiler hticre adezyon molektilti (VCAM)-I'in ekspresyonunu indtikleyerek endoteli eozinofillere ha- Zlrlar ve IL-3 ile birlikte mast hticre proliferasyonunu uyanr (6,11). IL-5 ise TH-2 lenfositler, aktive mast htic- releri ve eozinofiller tarafmdan iiretilir. B-lenfositlerin yogalmasm1 ve lgA tipi antikorlann sentezini hem tek ba§ma, hem de IL-2 ve IL-4 ile kombine olarak h!zlan- dmr. Bir ba§ka etkisi eozinofillerin yaptmmt, biiyiimesi- ni ve differensiasyonunu uyarmak ve matiir eozinofilleri helmintleri oldtirecek §ekilde aktive etmektir. Eozinofil- lerin lokal infiltrasyonunu gosteren §iddetli oktiler allerji tiplerinde (atopik keratokonjonktivit, vernal keratokon- jonktivit) konjonktiva biyopsilerinde IL-3, IL-4, IL-5 mRNA'lannm varhg1 bildirilmi§tir (7).

Allerjik konjonktivit tedavisinde ilk terapotik yak- la§lm, eger saptanabiliyorsa, tetikleyici allerjenden ka- ymmaya yonelik onlemler almmasid!r (12). Farmokolo- jik tedavi ise farkh mediyatOrler tizerinde etkili terapotik gruplann kombine edilmesinden ibarettir ve yogunlukla topikal preparatlardan olu§ur. En yaygm olarak kullam- lan iki grup antihistaminikler ve mast hiicre stabilizatOr-

leridir. iki tip HI reseptOr antagonisti grubundan birinci ku§ak ilaylar (klorfeniramin hidroksizin vb ), antikoliner- jik etkileri yiiztinden akomodasyon sorunlan yaratabilir- ler. ikinci ku§ak ilaylarda (astemizol, setrizin, feksofena- din, loratidin ve terfenadin gibi) ise bu etkiler minimal- dir; aynca mast hiicre stabilizasyonu (astemizol, Im·ata- din, ketotifen ve terfenadin), PAF antagonizmi (ketoli- fen), eozinofil migrasyonu inhibisyonu (setrizin, lorata- din ve terfenadin) ve epitel hticrelerinde adezyon mole- ktilti ekspresyonunun inhibisyonu (loratadin) gibi, HI antagonizmasma dayanmayan etkileri ytizi.inden ek tera- potik avantajlar saglayabilirler (13).

Mast hticre stabilizatOrleri allerjene akut reaksiyonu ve kronik allerjik inflamasyonu inhibe ederler (14,15).

Sodyum kromoglikatm muhtemel etki mekanizmas1 sik- lik adenozin monofosfat (cAMP) fosfodiesteraz enzimi- ni inhibe ederek hi.icre ir,:i cAMP seviyesini artmp mast hiicre membramndan kalsiyum transportunu etkilemesi- dir (16). Lodoksamid tromethamin, histamin ve 16kotri- en sahmmmt ve eozinofil kemotaksisini inhibe eden bir mast hticre stabilizatOrtidtir (17). Spaglutamik asid mast hticre stabilizasyonu yanmda 16kositlerden LTB4 yapl- mtm ve kompleman sisteminin in vitro aktivasyonunu inhibe eder (18).

Olopatadin hidroklorid [(z)-11 [13-(dimethylami- no )propylidene ]-6, 11-dihydrodibenz-[b,e] oxepine-2 acetic acid hydrochloride] mast hticre mediyatOr sahm- mmt Onleyen ve histamin Hl -reseptOr blokaj1 yapan bir ajand1r (19,20). HI reseptOrti tizerine selektif etkisi yti- ztinden yan etki potansiyeli dti§tikttir (21). Etkinligi er- ken dOnemde histamin sahmmmm azalmasma ve fonk- siyonel Hl reseptOr antagonizmasma, gee,: dOnemde ise mast hiicre stabilizasyonu ile azalmi§ inflamatuar med- yatOr sal!mmma baghd1r (22). Olapatadin konjonktival mast hticrelerinden TNF-et salmimim ve bu yolla !CAM (intercelltiler hticre adezyon molektilti)-1 'in upregtilas- yonunu azaltir. Bu mekanizma, ajamn uzun si.iren klinik etkisinden sorumlu tutulmaktad1r (22-23).

Bu \=ah§manm temel amac1, keratopati geli§tirme- yen mevsimsel allerjik konjonktivitli homojen bir basta grubunda gozya§l IL-4 ve IL-5 dtizeylerini belirlemek ve bu sitokinlerin patogenezdeki roltinii irdelemektir. Ek olarak, olopatadin oftalmik soltisyonun alle1jik konjonk- tivit semptom ve bulgulanyla gozya§l IL-4 ve IL-5 dii- zeyleri iizerine etkisinin belirlenmesi, bOylece sitokin re- giilasyonunun tedavideki Oneminin vurgulanmast da amar,:Ianmi§tlr.

GERE<;: ve YONTEM

Bu prospektif <;•h§ma Firat Universitesi T1p Faktil- tesi GOz Hastahklan poliklinigine ba§vuran mevsimsel

200 Nuray Akyol, Fatih Ula~. Ahmet G6dekrnerdan, Tamer Demir

allerjik konjonktuvitli 13 basta ile 13 sag!tk!t birey iize- rinde yaprld1. Ara§tuma ic;in gozya§l toplanmadan once, 18 ya§ altmdaki deneklerin ebeveynlerinden, 18 ya§ iize- rindeki deneklerin ise kendilerinden bilgilendirilmi§

onam almarak bOlgesel etik komiteye sunuldu ve onay1 ahnd1.

<;ah§maya en azmdan son iki y!ldrr mevsimsel al- lerjik konjonktivit atagr hikayesi olan hastalar dahil edil- di. AJlerjik konjonktivit dr§mda bir goz patolojisi olan,

ge~irilmi§ cerrahi hikayesi bulunan ve son bir ay i9inde topikal veya sistemik steroidlerle diger topikal antiaJler- jik-antienflamatuar ajanlan kuJlanan hastalar c;ah§ma dr-

§mda brrahld1. Kontrol grubu olarak refraksiyon kusuru dr§mda okiiler patolojisi, aJlerji veya atopi hikayesi a)-

mayan, topikal veya sistemik steroid ve topikal okiiler medikasyon kuJJanmayan saghkh denekler sec;ildi. Tiim hastalara gozlerinde ka§mtr, sulanma, fotofobi, yabancr cisim hissi semptomlanmn olup olmad1gl soruldu, Once- ki atak ve ilaq kuJlammr hikayeleri ara§tmldi. Tiim de- nekler, kapak c;evirmeyi de iqeren tam bir goz muayene- siyle konjonktiva hiperemisi, kemozis, akmtr, papiJla, kornea ve limbus tutulumu bulgulan apsmdan degerlen- dirildi. Her hasta iqin4 major semptom (ka§ml!, sulan- ma, fotofobi, yabancr cisim hissi) ve 6 major bulgu (konjonktiva hiperemisi, kemozis, sekresyon, papilla, kornea ve limbus tutulumu) ic;in klinik skorlar belirlen- di. Her bir parametre iqin skorlama 0-yok; 1-hafif; 2-or- ta; 3-§iddetli olacak §ekilde 0 ile 3 arasmda yaprld1. Has- talardan olopatadin %0,1 (Patanol®, Alcon Laboratories Inc. Fort Worth, Texas, USA) goz damlasrm 12 saat arayla gtinde iki kez kuJlanmalan ve ilac; ile ilgili oldu- gunu dii§iindiikleri istenmeyen etkileri bildirmeleri is- tendi. Gozya§r ornekleri tedavi oncesi ve 21 giinliik olo- patadin tedavisi sonrasr olmak iizere aJlerjik konjonkti- vitli hastalardan ve kontrol grubu deneklerden almd!.

Gozya§r toplamak iqin 75pl'lik hematokrit tiipleri (Haemotokrit-Kapillaren, Hirschmann Laborgerate, Ger- many) kuJlam!dr. Hematokrit tiipleri lateral kantus kena- nna yerle§tirildi ve inferior g6zya§I menisktisi.inden gOz- ya§l toplanarak yeterli hacime ula§rlmcaya kadar (150 pl) mikrosantrifiij tiiplerine bo§altrldr. Bu esnada doku- lann travmatize edilmemesine qah§rld1. 6rnekler hava geqirmeyen mikrosantrifiij tiiplerinde IL diizeyleri c;ah-

§!lmcaya kadar -20°C'de saklandr (24). Gozya§r IL-4 ve IL-5 dtizeyleri sandvic; tip ELISA kiti olan IL-4 (PeliKi- ne™ human IL-4 ELISA kit, Central Laboratory of The Netherlands, Amsterdam, The Netherlands) ve IL-5(Bio Source International Immunoassay kit, Bio Source Inter- national Inc., CamariJlo, California, USA) kitleri ile be- lirlendi. Ureticilerin onerdigi prosediirlerde hic;bir modi- fikasyon yap!lmaksrzm optik absorbans degerleri 450 nm'de mikro ELISA otomatik okuyucusundan (model

ELX 800: Bio Tek Instruments, Inc. USA) okundu. Sua- sr ile IL-4 ve IL-5 ic;in belirlenebilme alt limiti 0,5pg/ml ve 4pg/ml idi. IL-4 ve IL-5 seviyeleri iqin belirlenme li- mitinin altmda kalan konsantrasyon degerleri s1f1r olarak kabul edildi. Tiim ornekler kodlanarak, tek kor olarak qah§!ldr. <;ah§manm istatistikleri SPSS for Windows v.lO.O ile yaprldr. Tedavi ve kontrol gruplannm kar~rla§­

tmlmasmdaMann Whitney U, grup ic;i kar§rla§tmnalar- da ise Wilcoxon Signed Ranks testleri kullamldr. 0,05'in altmdaki p degerleri anlamh kabul edildi.

BULGULAR

Kontrol grubu ya§ ortalamasr 17.08±1.15, allerjik konjonktivitli grubun ya§ ortalmasr 16.23±4.90 olup, her iki grupta da 10 erkek, 3 kadm olmak iizere (%76.92 ve

%23.08) toplam 13 denek mevcuttu.

Allerjik konjonktivit semptom (ka§mtr, sulanma, fotofobi, yabancr cisim hissi) ve bulgulanndaki (kon- jonktivita eritemi, kemozis, akmh, papilla, limbus ve kornea tutulumu) dtizelmeler tedavinin tiqiincii haftasr- nm sonunda degerlendirildi. Allerjik konjonktivitli has- talarda tedavi Oncesi ve tedavi sonras1 semptomlara ait klinik skorlar §ekil !'de izlenmektedir. Ortalama tedavi oncesi skor 1.92±0.49 iken, tedavi sonrasr semptomlar diizelerek, klinik skor 0.31±0.48 dtizeylerine indi. Bu parametre ac;1smdan tedavi Oncesi ve sonras1 arasmda is- tatistiksel olarak anlamh fark vardr (p<O,Ol). Allerjik konjonktivitli hastalarda tedavi oncesi bulgulara ail kli- nik skor 1.85±0.38 iken, tedavi sonrasr klinik skor 1.46±0.66 diizeylerindeydi (§ekil-2) ve bu parametre ac;1smdan da tedavi Oncesi ve sonras1 arasmda istatistik-

Sekill. Tedavi grubu, tedavi Oncesi ve sonrasz semptomlara a it klinik s·kor

3 . 5 . - - - - 3.0

2.5 2.0

1.5

~ 1,0

~ "';;;: .5

-o

;l;;;:

~

*"

~ ~

-.sL ____ ;;-______ 13 ____ -

N= u

Tedavi 6ncesi

13 Tedavi Sonrasi

Mevsimsel Allerjik Konjonktivitte Olapatadin Hidroklorid Tedavisinin GOzya~I IL-4 Ve IL-5 Dtizeylerine Etkisi 201

sel olarak anlamh fark saptand1 (p<0,05). Hastalann hiv- birinde olopatadin tedavisinden kaynaklanan yan etki veya ila9 intolerans1 rapor edilmedi.

Kontrol grubunda ortalama IL-4 seviyesi 4.69±3.94 pg/ml (0-9.0) idi. Allerjik konjonktivitli hastalarda orta- lama IL-4 seviyesi tedavi oncesi 16.6±2.24 pg/lljl (14.9- 22.3), tedavi sonras1 9.52±2.82 pg/ml (5.9-13.6) olarak 6lvtildti (~ekil-3). Allerjik konjonktivitli hastalarda tecta- vi oncesi IL-4 dtizeyleri, kontrol grubu IL-4

lerjik konjonktivitte kronik inflamasyonu stmrlaytci et- kisinden ~1smen sorumlu olabilecegi One stiriilmti§ti.ir (22).

Allerjik hastahklarm primer medyat6rti olarak ta- mmlanan histaminin, Oteden beri bilinen hiperemi, Odem, sekresyonlarda arti§ ve pruritojenik etkileri yanm- da (27), insan konjonktiva epiteli hticrelerinden proinfla- matuar sitokin sentez ve sahmmtm uyardtgmm anla§Il- dtizeylerinden anlamh olarak ytiksekti

(p<O,OO!). Allerjik konjonktivitli hastalarda tedavi Oncesi ve sonras1 IL-4 dtizeyleri kar-

§ekil2. Tedavi grubu, tedavi Oncesi ve sonrasz bulgulara ait klinik skor

§Ila§tmldigmda da istatistiksel olarak an- lamb fark gortildti (p<0,05). Tedavi grubun- da ila9 uygulama.s1 sonras1 gortilen IL-4 dti- zeylerindeki bu azalmaya ragmen, allerjik konjonktivitli hastalarda tedavi somas! IL-4 dtizeyleri ile kontrol grubu IL-4 seviyeleri arasmda istatistiksel olarak anlamh fark de- vam etmekteydi (p<O,Ol).

Kontrol grubundan ve allerjik konjonk- tivitli hastalardan tedavi Oncesi ve sonras1 alman gozya§I orne~lerinde IL-5 seviyesi belirlenemeyen dtizeylerdeydi.

TARTI§MA

Allerjik konjonktivitte allerjene maruz kalmmasi, dakikalar ivinde mast hticre deg- rantilasyonu ve bununla ili§kili bir dizi ola- ym ba§lamasma neden olur. Bu zincir, hista- min gibi daha onceden sentezlenmi§ medya- t6rlerin salmtml §eklinde erken faz ile, pros- taglandinlerle IL-4, IL-5, IL~6 ve tumor nekroz faktor (TNF)-a gibi inflamatuar medyatOrlerin sentezini ve salgllanmasmt i9eren ge9 faz reaksiyonlanndan o!U§Ur (5,25). Mast hticrelerinden salman medya- t6rler, vevre dokulardan kemoatraktan mad- delerin sahmmma ve hticre infiltrasyonun yo! avarak inflamasyonun idamesinc)e onemli rol oynarlar (22). Bu nedenle oktiler allerji !edavisinde mast hticre stabilizatOrleri, kullamlabilir (26). insan konjonktiva mast hticre stabilizator etkisiyle Olopatadin daha Once sentezlenip depolanan veya yeni sen- tezlenen medyatOrlerin sahmmt konusunda selektif davranmaz; histamin sahmmmm

%90'mi inhibe eder, (19,21) Olopatadin bu- nun yanmda mast hiicrelerinden TNFa sah- mmim da inhibe eder; bu etkinin ilacm al-

2 , 5 , - - - ,

2,0

1,5 :>

:3

*"

:>

"'

:>

"'

0

>

,5

< 00

fil .

f--

-,5 L---~----___J

N= 13 !3

Tedavi Oncesi Tedavi Sonrasi

$ekil3. Kontrol ve tedavi grubu tedavi Oncesi ve sonrast d6nemlerde IL-4 duzeyi

30

()22

20

""

_§ oo

c

d

0

-10'----~----~---~~--_j

·N= ^J:j 13 13

Kontrol Tedavi 6ncesi Tedavi Sonrasi

202 Nuray Akyol, Fatih Ula§, Ahmet GOdekmerdan, Tamer Demir

mas1 bu allerjik hastahklann ila('la tedavisinde yeni bir hedef olu§turmu§tur (13,28). Birinci jenerasyon antihis- taminikler bu cevab1 yeterince bask!lamazken, yeni je- nerasyon antihistaminikler (emedastin, olopatadin ve le- vokabastin gibi) sitokin inhibisyonuyla klinik etkinlik baklmmdan daha tisttin bir etki gostermektedirler.

(28,29). Bu durum olopatadinin bir insan konjonktiva mast hticre degrantilasyon inhibitOri.i ve antihistaminik olarak, H 1 resep!Or affinites in den beklenenden daha ytiksek klinik etkinlik a('!klamalanndan biri olabilir;

~tinkti olopatadin histaminin uyard1g1 sitokin sahmmtm, H1 resept6r affinitesinden beklenenden .10 kat daha fazla dtizeyde onlemektedir (28). Olapatadinin etkinliginin, H 1 reseptiir affinitesi 90k daha yiiksek bir antihistaminik ketotifene yakm oldugu giisterilmi§tir (30). Olopatadinin H2 resept6rlerine g6sterdigi afinite diger antihistaminik- lerden fazlad1r (21); ancak H2 reseptiir antagonistlerinin allerjik konjonktivit iizerine herhangi bir etkisi gosterile- memi§tir (31). Bizim \'ah§mam1zda da olopatadinin has- talann tiimiinde ka§mtl, sulanma, batma hissi ve kon- jonktiva hiperemisi gibi histamin sahmmmdan kaynak- lanan problemleri azaltt1g1, ancak ortadan kald1rmad1g1 giizlenmi§tir.

<;:ah§mam1zda IL-4 dlizeyi saptamamlZ!n en onemli nedeni IL-4'tin tip I hipersensitivitede anahtar sitokin ol- masld!r. IgE liretiminin IL-4'lin indlikleyici etkisi ile ger('ekle§tigi ve anti-IL-4 antiserumu ile basklland1g1 in vivo ve in vitro §artlarda giisterilmi§tir (32). IL-4, B len- fositlerinin IgE lireten plazma hticrelerine dOnti§timi.inti uyanr, T hticrelerinin proliferasyonunu ve monosit akti- vasyonunu indtikler, mast hlicre proliferasyon ve dife- ransiasyonunda rol ahr (32,33). Mevsimsel allerjik kon- jonktivitte IL-4 muhtemelen mast hiicrelerinden salm- maktadu, ('iinkti konjonktivaya liikosit infiltrasyonu giisterilememi§tir (34). Atopik keratokonjonktivit ve vernal keratokonjonktivit hastalannda ise giizya§l IL-4 sahmmmm temel olarak TH hlicrelerinden oldugunu dti-

§iindiiren kamtlar vardu (35). Allerjik konjonktivitli has- ta ve kontrol gruplanmn kar§!la§tmld1g1 bir 9ah§mada iki grup arasmda IL-4 dtizeyleri a('lsmdan anlamh fark saptanml§llr, giizya§l IL-4 dlizeyleri kontrol grubunda serum diizeylerine benzerken, allerjik konjonktivitli has- talarda serum dtizeylerinin tizerinde bulunmu~tur; bu bulgu allerjik reaksiyonun lokal olarak okiiler ytizeyde

ger9ekle~tigi ihtimalini desteklemektedir (24). Aym \'a- h§mayla, atopik keratokonjonktivit hastalarmda gozya§l IL-4 seviyesinin hastahgm ciddiyeti ile korelasyon gos- terdigi de bildirilmi~tir (24). Bizim ('ah§mam1zda da kontrol grubu ile kar§1la~tmld1gmda anlamh olarak ylik- selmi~ tedavi oncesi IL-4 diizeyleri saptanml§llr. U9 haf- tahk olopatadin tedavisi somas! belir1enen IL-4 diizeyle- ri tedavi Oncesine gOre anlamh olarak: azalmi§, ancak

kontrol grubu seviyelerine inmemi§tir. Semptom ve bul- gulara ait skorlarda da tedavi Oncesi dOnem ile kar§Ila§- tmld!gmda anlamh dtizelmeler saptanml§llr. Bu durum iii' haftahk olopatadin tedavisinin IL-4 dlizeyleri, semp- tomlar ve bulgular iizerine etkinligini ortaya koymakta- d!r. Ancak kontrol grubuna giire hala farkh alan para- metreler ya tedavi stiresinin ya da etkinliginin yeterli ol- mad1gm1 dti~tindtirmektedir.

IL-5 eozinofillerle bazofiller iizerinde etkili bir T- hticre sitokinidir; atopik keratokonjonktivit ve vernal ke- ratokon jonktivit gibi proliferatif keratokonjonktivitlerde, mevsimsel allerjik konjonktivitli ve kontrol grubu hasta- lanna giire artml§ giizya~1 IL-5 diizeyleri saptanml§tlr (4,24). Giizya~1 IL-5 diizeyi proliferatif okiiler hastahk- larda klinik durumu belirlemek ve proliferatif olmayan allerjik hastahklardan ay1rmak i9in kullamlabilir (24).

Bizim 9ah~mam1z da bu bulguyu desteklemektedir; ('a-

h~mam!zdaki proliferatif olmayan allerjik konjonktivitli hastalann ve kontrol grubundaki g6zlerin tedavi 6ncesi ve somas! IL-5 diizeyleri s1flr olarak saptanm1~t1r. An- cak, Uchio ve arkada~larmm aym giizya~1 toplama yiin- temi ve IL-5 kitleri ile yap!lan ~ah§masmda kontrol ve allerjik hasta grubunda dti§iik de olsa IL-5 diizeylerinin saptanmas1; bizim ~ah§mamizda ise hem kontrol grubu hem de allerjik konjonktivitli grupta IL-5'in belirlenebil- me limitinin altmda olmas1 aydmlatamadiglmiz bir c;e- li§kidir (24).

Bir9ok allerjik hastahkta IgE artl§l ve eozinofiliye,

artm1~ IL-4 ve IL-5 dtizeyleri de e~lik eder; 9iinkii IL-5 tiretimi ve eozinofilik differansiasyon IL-4 tarafmdan artmlmaktad1r (36). Fonksiyonel ve yap1sal 9ah§malar da IL-4 ve IL-5'in koordine regiilasyonu konsepti varh- gml desteklemektedir. Diger yandan, primer bagl§lkhk eksikligi sendromu ve psoriyaziste selektif olarak IL-4 tiretiminde problem varken, IL-5 ve Cliger sitokinlerin liretiminin normal oldugu bildirilmi~tir (37,38). In vitro vein vivo baz1 parazitik infestasyonlarda ise, IL-2 tara- fmdan selektif olarak indtiklenmi§ IL-5 tiretimi rapor

edilmi~tir (39,40). Yani IL-4 ve IL-5'in koordine regii- lasyonunun izlendigi hastahklann yam ma, IL-4 ve IL- 5'in dissosiye regiilasyonu saptanan hastahklar da vardu (39). Bizim sonu\'lanm1z da, o1gu say1s1 yeterli olma- makla birlikte, mevsimsel allerjik konjonktivitte IL-4 ve IL-5'in dissosiye regiilasyonu olabilecegini dti§iindiir- mektedir.

Bizim ('ah~mam1zda oldugu gibi kapiller tiip kulla- mlarak alman giizya§l, uyar!lmi§ giizya~1 olarak kabul edilmekte ve protein konsantrasyonunun bazal g6zya§m- dan farkh oldugu bilinmektedir (41). Bu yontemle, diger giizya§l proteinleri yanmda, sitokinlerin konsantrasyon- larmm da dilusyona bagh olarak daha dti~tik oldugu gos-

Mevsimsel Allerjik Konjonktivitte Olapatadin Hidroklorid Tedavisinin GOzya§I IL-4 Ve IL-5 Dtizeylerine Etkisi 203

terilmi§ ve sitokin konsantrasyonlan yerine sitokin oran- lanmn (TH-2 I TH-1 sitokin oram gibi) analizinin daba gtivenilir sonu9lar verebilecegi one stirtilmti§ttir ( 41 ,42).

Biz 9all§mamtzda daha kolay olmast ve literattirde de stkl!kla tercih edilen yontem olmast nedeniyle uyar!lmt§

gozya§t alma yontemini kullandtk. Bu yal!§mada, belir- lenemeyen aral!kta saptanan IL-5 dtizeyleri, non:prolife- ratif bir keratokonjonktivit olan mevsimsel allerjik kon- jonktivitte beklenen dli§tik IL-5 aktivitesine bagl! olabi- lecegi gibi, uyar!lmt§ gozya§mdaki dilusyona da bagl!

olabilir. Ancak IL-4 diizeylerinin bu dilusyona ragmen kontrol grubuna gOre ytiksek olarak saptanmas1 allerjik konjonktivit hastalannda IL-4'tin patogenezde IL-5 den daha fazla rol oynadtgmt dti§iindtirmektedir. Allerjik konjonktivitte IL-5 seviyesi ve eozinofilik aktivitede dti-

§tikltik olabilecegini dii§tindtiren bir diger klinik durum ise bu hastalarda kornea tutulumunun neredeyse hi9 goz- lenmemesidir.

Olopatadinin konjonktiva, episklera ve siliyer cisim gibi !tim vaskiiler yataklarda hiperemiyi azaltl!gt bildi- rilmi§tir (43). Benzer §ekilde bizim yal!§mamtzda da hastalarda konjonktival hiperemi bulgusunda azalma iz- lenmi§tir. Literattirde olopatadinle ilgili herhangi bir yan etki veya irritasyon rapor edilmemi§tir (20,44). Olopata- dinin sahip oldugu geni§ giivenlik marjt, mast hticre sta- biliza!Or etkisini gosterdiginden 90k daha yiiksek dozlar- da hiicre toksisitesine neden olmas1 ve adrenerjik, dopa- minerjik ya da muskarinik resep!Orlerle etkile§im goster- memesi ile apklanmaktadtr (19,21,43). Bizim yalt§ma- mtzda da hastalar olopatadin kullammt ile ilgili irritas- yon veya intolerans bildirmemi§lerdir.

Bu 9ah§ma IL-4'tin mevsimsel allerjik konjonktivit patogenezinde Onemli rol oynayan bir TH-2 hiicre sito- kini oldugunu dogrulamaktadtr. IL-5 ise muhtemelen bu hastahgm patogenezinde rol almamaktadtr. Allerjik kon- jonktivit tedavisinde yaygm olarak kullamlan bir terapo- tik a jan olan olopatadin, IL-4 dtizeylerini kontrol grubu dtizeylerine kadar dii§iirememi§, bulgu ve semptomlar da tam olarak diizelmemi§tir. Kts!th olgu saylSlna rag- men, bu 9ah§ma olopatadinin mutlak mast hiicre stabili- zasyonu yapamad1gmt veya IL-4'tin sahmmmm ktsmen de olsa histamin dt§l nedenlerle olabilecegini dti§tindtir- mektedir.

KAYNAKLAR

1. Stahl JL, Cook EB, Barney NP, Graziano FM: Pathoph- ysiology of ocular allergy: the roles of conjunctival mast cells and epithelial cells. Curr Allergy Asthma Rep. 2002 Jul; 2(4): 332-9

2. Leonardi A: Pathophysiology of allergic conjunctivitis.

Acta Ophthalmol Scand Suppl1993; 228: 21-23

3. Irani AM, Butrus SI, Tabbara KF, Schwartz LB: Human conjunctival mast ceiis. Distribution of MCT and MCTC in vernal conjunctivitis and giant papillary conjunctivitis.

J Allergy C1in Immunol1990; 86: 34-40

4. Leonardi A: Role of histamine in allergic conjunctivitis.

Acta Ophthalmo1 Scand 2000; 78: 18-21

5. Church MK, McGill JL: Human ocular mast cells. Curr Opin Allergy Clin Immunol2002; 2(5): 419-422

6. Trocme SD, Aldave AJ: The eye and the eosinophil. Surv Ophthalmol1994; 39 (3): 241-252

7. Metz DP, Hingorani M, Calder VL, Buckley RJ, Ligh- tman SL: T-cell cytokines in chronic allergic eye disease.

J Allergy Clio !mmunoll997; 100: 817-824

8. Fujishima H, Shimazaki J, Takeuchi T, Saito I, Tsubato K. Interleukin-4 and lgE in Seasonal Allergic Conjuncti- vitis. Ophthalmologica 1996; 210: 325- 328

9. Fujishima H, Saito I, Takeuchi T, Shinozaki N, Tsubota K: Characterization of cytokine mRNA transcripts in con- junctival cells in patients with allergic conjunctivitis. In- vest Ophthalmol Vis Sci 1997; 38: 1350-1357

10. Romagnani S. Biology of human THl and TH2 cells. J Clio Immunoll995; 15: 121-127

11. Roitt I, Brostoff J, Male D(editors). Cytokines and cytoki- ne receptors. Immunology. 6. Baski. Barcelona. Mosby, 2001; ll9-l29

12. StockEL, Pendleton RB: Pharmacological treatment of ocular allergic diseases. Int Ophthalmol Clio 1993; 33:

47-58

13. Simons FER, Simons KJ: The pharmacology and use of HI-receptor-antagonist drugs. New Engl J Med 1994:

330: 1663-1670

14. Friedlaender MH: Management of ocular allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75: 212-222

15. Lightman S: Therapeutic considerations: symptoms, cells and mediators. Allergy 1995; 50 (21 Suppl). 10-13 16. Buckley RJ: Vernal keratoconjunctivitis. Int Ophthalmol

C1in 1988; 28: 303-308

17. Cerqueti PM, Ricca V, Tosca MA, Buscaglia S, Ciprandi G: Lodoxamide treatment of allergic conjunctivitis. Int Arch Allergy Immunoll994; 105: 185-189

18. Denis D, Bloch-MichelE, Verin P, Sebastiani A, Tazartes M, Helleboid L, et al: Treatment of common ocular aller- gic disorders. a comparison of lodoxamide and NAAGA.

Br J Ophtha1mol1998; 82: 1135-1138

19. Yanni JM, Stephens DJ, Miller ST, Weimer LK, Graff G, Parnell D, et al: The in vitro and in vivo ocular pharmaco- logy of olopatadine (AL-4943A), an effective anti-aller- gic/ antihistaminic agent. J Ocular Pharmacal 1996; 12:

389-400

20. Aguilar AJ: Comparative study of clinical eficacy and to- lerance in seasonal allergic conjunctivitis management with 0.1% olpatadine hydrochloride versus 0.05% ketoti- fen fumarate. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78: 52-55 21. Sharif NA, Xu SX, Miller ST, Gamache DA, Yanni JM,

Characterization of the ocular antiallergic and antihista-

204 Nuray Akyol, Fatih Ula§, Ahmet GOdekmerdan, Tamer Demir

minic effects of olopatadine (AL-4943A), a novel drug for treating ocular allergic disease. J Pharmacol Exp Ther 1996; 278: 1252-1261

22. Cook EB, Stahl JL, Barney NP, Graziano FM: Olopatadi- ne inhibits TFN a release from human conjunctival mast cells. Ann Allergy Asthma lmmunol 2000; 84: 504-508 23. Cook EB, Stahl JL, Barney NP, Graziano FM: Olopatadi-

ne inhibits anti-immunoglobulin E-stimulated conjuncti- val mast cell upregulation of ICAM-1 expression on con- junctival epithelial cells. Ann Allergy Asthma Immunol.

2001 Nov.87(5).424-9

24. Uchio E, Ono Y, Ikezawa Z, Ohno S: Tear levels of inter- feron-y, interleukin (IL)- 2, IL-4 and IL-5 in patients with vernal keratoconjunctivitis, atopic keratoconjunctivitis and allergic conjunctivitis. Clin Exp Allergy 2000; 30:

103-109

25. Leonardi A: The central role of conjunctival mast cells in the pathogenesis of ocular allergy. Curr Allergy Astma Rep 2002 Jul. 2(4). 325-331

26. Abelson ME, Schaefer K: Conjunctivitis of allergic ori- gin: Immunologic mechanisms and current approaches to therapy. Surv Ophthalmoll993; 38: 115-132

27. Friedlander MH: Ocular allergy. In: Middelton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW (editors). Al- lergy: Principles and practice. 2. Bask1, StLouis. Mosby, 1988; 1469-1480

28. Yanni JM, WeimerLK, SharifNA, Xu SX, Daniel A, Ga- mache DA, Spellman JM. Inhibition of histamine-induced human conjunctival epithelial cell responses by ocular al- lergy drugs. Arch Ophthalmol1999; 117: 643-647 29. Weimer LK, Gamache DA, Yanni JM: Histamine stimu-

lated cytokine secretion from human conjunctival epithe- lial cells: inhibition by the histamine H1 antagonist eme- dastine. Int Arch Allergy Immunol1998; 115: 288-293 30. Woodward DF, Ledgard SE, Nieves AL: Conjunctival

immediate hypersensitivity: Re-evaluation of histamine involvement in the vasopermeability response. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986; 27: 57-63

31. Prete GD, Maggi E, Parronchi P, Chretien I, Tiri A, Macchia D, et al: IL-4 is an essential factor for the IgE synthesis induced in vitro by human T cell clones and their supernatants. J lmmunol1988; 140:4193-4198 32. Anderson DF, Zhang S, Bradding P, McGill JJ, Holgate

ST, Roche WR: The relative contribution of mast cell subsets to conjunctival TH2-like cytokines. Invest Oph- thalmol Vis Sci 2001; 42: 995-1001

33. Anderson DF, Macleod JDA, Baddeley SM, Bacon AS,

McGill JI, Holgate ST: Seasonal allergic conjunctivitis is accompanied by increased mast cell numbers in the ab- sence of leukocyte infiltration. Clin Exp Allergy 1997;

27: 1060-1066

34. Foster CS, Rice BA, Dutt JE: Immunopathology of atopic keratoconjunctivitis. Ophthalmology 1991; 98: 1190- 1196

35. Kopf M, Le Gros G, Bachmann M, Lamers MC, Blueth- mann H, Kohler G: Disruption of the murine IL-4 g'ene blocks Th2 cytokine responses. Nature 1993; 362: 245- 248

36. Bacchetta R, de Waal Malefijt R, Yssel H, Abrams J, de Vries JE, Spits H, Roncarolo MG: Host-reactive CD4+

and CD8+ T cell clones isolated from a human chimera produce IL-5, IL-2, IFN-gamma and granulocyte/macrop- hage-colony-stimulating factor but not IL-4. J Immunol 1990; 144: 902-908

37. Mosmann TR, Schumacher JH, Street NF, Budd R, O'Garra A, Fong TA, et al; Diversity of cytokine synthe- sis and function of mouse CD4+ T cells. Immunol Rev 1991; 123: 209-229

38. Bohjanen PR, Okajima M, Hodes RJ: Differential regula- tion of interleukin 4 and interleukin 5 gene expression: A comparison of T -cell gene induction by anti-CD3 anti- body or by exogenous lymphokines. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:5383-5387

39. Cheever AW, Finkleman FD, Caspar P, Heiny S, Mace- donia JG, Sher A: Treatment with anti-IL-2 antibodies re- duces hepatic pathology and eosinophilia in Schistosoma mansoni-infected mice while selectively inhibiting T cell IL-5 production. J Immunoll992; 148: 3244- 3248 40. Cook EB, Stalh JL, Lowe L, Chen R, Morgan E, Wilson

J, et al: Simultaneous measurement of six cytokines in a single sample of human tears using microparticlebased flow cytometry: allergies vs non-allergies. J Immunologi- cal Methods 2001; 254: 109-118

41. Nakamura Y, Sotozono C, Kinoshita S: Inflammatory cytokines in normal human tears. Curr Eye Res 1998; 17:

673-676

42. Deschenes J, Discepola M, Abelson M: Comparative eva- luation of olopatadine ophthalmic solution (0.1 %) versus ketorolac ophthalmic solution (0.5%) using the provocati- ve antigen challange model. Acta Ophthalmol Scand 1999; 77:47-52

43. Artal MN, Luna JD, Discepola M: A forced choice com- fort study of olopatadine hydrochloride 0.1% versus keto- tifen fumarate 0.05%. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78:

64-65