‹LG‹L‹ KURUMLAR
Division of Infection and Immunity, Clinical Sciences Centre, University Hospital Aintree, Liverpool, UK.
‹LET‹fi‹M ADRES‹
P.M.A. Calverley
Division of Infection and Immunity Clinical Sciences Centre University Hospital Aintree Lower Lane Liverpool L9 7AL UK Fax: 44 1515295888 E-mail: [email protected]
Recommended.
October 05 2007 Accepted after revision:
October 25 2007
STATEMENT OF INTEREST
Statements of interest for all authors of this manuscript can be found at www.erj.ersjournals.com/misc/ state- ments.shtml
European Respiratory Journal Print ISSN 0903-1936 P. Albert ve P.M.A. Calverley
ÖZET:Günümüzde artık kronik obstrüktif akciğer hastalıklarının (KOAH) yönetimi üzerine kapsam- lı kılavuzlara ulaşmak mümkündür ve bu kılavuzlardan klinik çalışmalarda kullanılmakta olan bir- çok tedavi hedefi tanımlanmıştır.
İlaç tedavisi, özellikle daha ağır hastalıkta, bireysel hasta yönetim planının anahtar bileşenidir. Her zaman uygun olarak reçete edilmemelerine rağmen, bu özellikle oksijen için bir sorundur, son bir- kaç yılda birtakım yeni ilaç tedavileri kullanılabilir duruma gelmiştir.
Alevlenme öyküsü olan hastalarda uzun etkili inhale antikolinerjik ajanların veya kombine inhale steroid ve uzun etkili ‚-agonistlerin kullanımı için iyi kanıtlar bulunmaktadır. Profilaktik antibiyotik- ler ve antioksidan ajanlar için ise kanıtlar yetersizdir. Besin ve kalori desteğinin egzersiz kapasite- sini artırdığı gösterilememiştir. Statinler KOAH’da sonuçlarda düzelme sağlayabilirlerse de bunu doğrulamak için prospektif çalışmalara gereksinim vardır.
Hipoksemik hastalarda uzun süreli oksijen kullanımı sağlam kanıtlara dayanmaktadır. Ambulatu- var oksijen egzersiz kapasitesini artırmakla birlikte uygun kullanılıp kullanılmadığı şüphelidir. Ge- nel olarak, kısa süreli yüksek dozdaki oksijen tedavisi fayda sağlamadığı için tavsiye edilemez.
ANAHTAR SÖZCÜKLER:Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kombinasyon, oksijen, ilaç tedavi- si, alevlenme
K
ronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) ilerledikçe, hastalar›n ço¤una semptomatik alevlen-
me durumunda akut olarak veya inatç› semptomlar› azaltmak ve/veya sonradan geliflebilecek alevlenmeleri ve komplikasyonlar› önlemek için kronik olarak birtak›m ilaç tedavileri uygulan
-
maktad›r. Bu tedavilerin tamam› de¤ilse de ço¤u hava ak›m obstrüksiyonu ve havayolu enflamasyo
-
nunun genel özelliklerini gösteren ast›m tedavisinden “ödünç” al›nm›flt›r. Bununla birlikte tedavi so
-
nuçlar› gibi, geleneksel olarak tedaviye sadece parsiyel yan›t olarak tan›mlanan bu durumda baflar›
beklentileri de çok farkl›d›r. Bu makalede, oksijen (O2) deste¤i de reçetelenen bir ilaç olarak dahil edi
-
lecektir.
Son 10 y›lda KOAH tedavisiyle ilgili çal›flmalarda h›zl› bir art›fl gözlenmifltir. Bu konuyla ilgili, tedavi rehberi özetleri gibi, daha uzun derleme yaz›lar› mevcuttur [1,2]. Çal›flmalar›n ço¤u a¤›r-çok a¤›r hastal›¤› (Amerikan Toraks Derne¤i/Avrupa Solunum Derne¤i kriterlerine göre birinci saniye zorlu ekspiratuvar volümü (FEV1) <50% beklenen de¤er [3]) olan hastalar› kapsamaktad›r. Genifl popülasyonlarda
genellikle iliflki görülmesine ra¤men hastal›k fliddeti her zaman post-bronkodilatör spirometriyle ba¤
-
lant›l› de¤ildir. Bu nedenle sa¤l›k durumu çok kötü olan hastalarda FEV1beklenen de¤erin %55’i ola
-
bilirken, FEV1’i sadece beklenen de¤erin %35’i olan bir hastan›n göreceli olarak daha az semptomu olabilmektedir. Benzer flekilde KOAH’›n ilerlemesiyle birlikte alevlenmeler ve hastane yat›fllar› daha da s›klaflmaktad›r ve hastanede yatan ventile edilmemifl KOAH’l› bir hastada akci¤er fonksiyonlar› mutla
-
ka tahmin edildi¤i kadar a¤›r derecede bozulmasa da [5,6], kötü prognoz göstergeleridirler [4]. Son olarak, FEV1beklenen de¤erin >%30’dan fazla olan hastalarda solunum yetmezli¤i geliflebilir. Bu ne
-
denle, hastal›k fliddetini yans›tmas›na ra¤men FEV1de azalma hangi ilac›n reçete edilece¤i konusun
-
da tek kriter olmamal›d›r.
A¤›r KOAH’ da ilaçlar (oksijen dahil)
“TERM‹NAL DÖNEM KOAH’›n KAPSAMLI YÖNET‹M‹” SER‹S‹
Düzenleyen: N. Ambrosino ve R. Goldstein
Bu seride 4 Numara
Tablo 1, Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› için Global Giri
-
flim’in kronik hastal›klarda tedavi hedeflerinin modifiye bir öze
-
tidir. Farkl› s›n›flara ait s›k kullan›lan ilaçlar ve dozlar› Tablo 2’de verilmifltir. O2tedavisi ayr› olarak ele al›nm›flt›r.
HOSP‹TAL‹ZE HASTA ‹Ç‹N ‹LAÇ TEDAV‹S‹
Hospitalize KOAH hastalar›na uygulanan ilaç tedavisi hemen hemen 25 y›l önce kullan›lan tedavinin ayn›s›d›r. Kontrollü O2 tedavisininin amac› hala, doku O2 da¤›l›m›n› karbon dioksit (CO2) retansiyonunu indüklemeden sürdürmektir [7]. Nazal ka
-
nül maskeye göre hastan›n yüzünden daha az ç›kma e¤ilimin
-
dedir [8], fakat spesifik olarak ayarlanm›fl O2 konsantrasyonu
-
nu verebilmek aç›s›ndan daha az hassast›r [9]. Genellikle yük
-
sek doz b-agonistler ve antikolinerjiklerin kombinasyonu olan nebulize bronkodilatörler günümüzde yayg›n olarak kullan›l
-
maktad›r. Bu tür bir kombinasyon akci¤er volümünü stabil has
-
tal›kta ilaçlardan birinin tek bafl›na yapaca¤›ndan daha çok aça
-
rak iyileflme sa¤lar [10], ve bu etkisini göstermesi biraz zaman alsa da akut hastal›kta da benzer etkiye sahiptir (flek. 1) [5]. In
-
travenöz teofilin preparatlar› nebulize bronkodilatörlerle veril
-
di¤inde akci¤er fonksiyonlar›nda düzelme sa¤lamazlar [11,12], fakat arteriyel CO2bas›nc›n› hafifçe düflürürler. Toksisite riski ve noninvaziv ventilasyonla etkin ventilatuar destek yap›labilmesi büyük olas›l›kla bu uygulaman›n yararlar›ndan daha a¤›r bas
-
maktad›r [13]. Antibiyotikler ayaktan hastalara verildiklerinde alevlenme süresini k›saltabilmektedir [14]. Bununla birlikte hastanede yatan KOAH hastalar›nda kullan›mlar› ile ilgili s›n›rl›
bilgi bulunmaktad›r. Kuzey Afrika’da mekanik ventilasyon uygu
-
lanan KOAH hastalar›nda ofloksasinle yap›lan çal›flma bir istis
-
nad›r. Burada profilaktik olarak ofloksasin kullan›lan hastalarda pnömoni oluflumunda azalma görülmüfltür [15]. 7-10 gün sü
-
reyle ~0.6 mg-kg-1dozda verilen oral kortikosteroidler akci¤er fonksiyonlar›n› düzeltmekte, hastanede kal›fl süresini k›salt
-
makta ve tedavi baflar›s›zl›¤› ve relaps riskini azaltmaktad›r (flek.
2) [16,17]. Bilinen yan etkilerinden dolay› oral kortikosteroid tedavisinin uzat›lmamas›na dikkat edilmelidir.
‹LAÇLAR VE KOAH’dan ‹K‹NC‹L KORUNMA
Sigaran›n b›rak›lmas›n›n çok büyük yararlar› vard›r. Hastalar›n kendilerinde hava ak›m obstrüksiyonu oldu¤unu bilmeleri, en az›ndan hastal›¤›n erken döneminde sigara b›rakma olas›l›kla
-
r›n› art›rmaktad›r [18,19]. Akci¤er Sa¤l›¤› Çal›flmas› [20] verileri hafif hastal›kta nikotin replasman tedavisi ve önerilerin uzun dönem mortalitede düzelme sa¤lad›¤›n› göstermifltir. Buna ra¤
-
men, KOAH’›n belirgin oldu¤u durumlarda uygulanamayabilir.
Bupropion kullanan hastalar›n standart öneri alanlara göre si
-
garay› b›rakma s›kl›klar› daha fazlad›r [21]. Sa¤l›kl› içicilerde ya
-
p›lan karfl›laflt›rmalarda bupropiondan üstün bulunan varenik
-
linle ilgili veriler beklenmektedir [22]
‹nhale kortikosteroidler ve N-asetilsistein gibi antienflamatuvar ilaçlar›n FEV1düflüfl h›z› üzerinde etkisini araflt›ran uzun dönem çal›flmalar negatif sonuçlar göstermifltir [23-26]. ‹nhale korti
-
kosteroidlerle ilgili bir meta analizde ise bu ilaçlar›n akci¤er fonksiyonunda azalma üzerine etkileriyle ilgili olarak çeliflkili id
-
dialar bildirilmifltir [27,28]. Özet formunda belirtilen veriler bron
-
kodilatör ve inhale kortikosteroidlerin birlikte veya tek bafl›na FEV1deki düflme h›z›n› azaltabilece¤ini önerse de kabul edilebil
-
mesi için bu verilerin tam sunumuna gereksinim vard›r. [29].
‹ST‹RAHAT AKC‹⁄ER MEKAN‹KLER‹N‹N DÜZELT‹LMES‹
Akci¤er fonksiyonlar›nda FEV1ile saptanan düzelme uzun y›llar kabul görmüfltür, fakat günümüzde sa¤l›k durumu ve semp
-
tomlar aras›ndaki iliflkinin eskiden düflünüldü¤ünden daha za
-
y›f oldu¤u farkedilmifltir. “Gerekti¤inde” tedavi flekline güven
-
mek KOAH için uygun de¤ildir [30], ve uzun etkili inhale bron
-
kodilatörlerin en önemli yarar› etkinliklerindeki art›fltan çok, et
-
ki süresine ba¤l›d›r [31]. Hem b-agonistler hem de antikoliner
-
jikler istirahat halindeki havayolu tonusunu ortadan kald›rarak uzun süreli kullan›m dönemlerinde hava ak›m›n› düzeltirler [32,33]. Bu ilaçlar›n kombine edilmesi ek olarak afla¤›daki fay
-
dalar› sa¤lar. Genel olarak, oral teofilin zay›f etkili bir bronkodi
-
latördür ve farmakolojik dozlarda çok fazla yan etkiye sahiptir [34]. Hepsinde [36] de¤ilse de baz› [35] klinik çal›flmalarda in
-
hale kortikosteroidlerin post-bronkodilatör FEV1’de küçük, fakat uzun etkili b-agonistlerle (UEBA) karfl›laflt›r›labilecek kadar bir düzelme sa¤lad›¤› gözlenmifltir. Bu etkileri 3 y›ldan fazla devam etmektedir [37]. Spirometrideki düzelme genelde azalm›fl akci
-
¤er volümleri ile, özellikle de rezidüel volüm ve fonksiyonel re
-
zidüel kapasite [38] ile iliflkilidir ve FEV1/zorlu vital kapasite oran›nda bir de¤ifliklik yapmamaktad›r [39]. ‹flleyen akci¤er fonksiyonlar›ndaki bu de¤ifliklikler özellikle egzersiz performan
-
s›ndaki düzelmeleri belirlemek aç›s›ndan önemlidir.
EGZERS‹Z KAPAS‹TES‹
Egzersiz performans› ve efllik eden eforla indüklenen nefes dar
-
l›¤› KOAH’da hastaneye yatma ve mortalitenin ba¤›ms›z belirle
-
yicileridir [40,41]. Spirometrideki düzelmeler egzersiz kapasite
-
sindeki de¤ifliklikleri göstermez [39,42], fakat post-bronkodila
-
tör ekspiryum sonu akci¤er volümündeki azalma egzersiz süre
-
sindeki art›fl› ve nefes darl›¤›n›n pik düzeylere ulaflmas›ndaki gecikmeyi aç›klar. Bu durum a¤›r KOAH’da her iki majör uzun etkili bronkodilatör grubunda görülmektedir [43,44]. Bütün hastalar, en az›ndan k›sa etkili b-agonistlerden sonra [45], eg
-
zersiz performanslar›n› düzeltemezler ve bu da muhtemelen hastalar›n bronkodilatörden sonra nefes alma stratejilerini de
-
¤ifltirdiklerinde gö¤üs duvar›n›n davran›fl›ndaki farkl›l›klar› yan
-
s›tmaktad›r [46]. Egzersiz kapasitesinde benzer düzelmeler in
-
hale kortikosteroid ve UEBA kombinasyonlar›yla da görülmek
-
tedir. Bunun nedeni kombine ilaçlar›n etkisinin uygulamadan TABLO 1 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Kronik
Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› için Global Girifli- min tedavi hedeflerinin modifiye özeti
Akci¤er fonksiyonlar›n› düzelt# Semptomlar› gider Hastal›¤›n ilerlemesini önle Egzersiz tolerans›n› art›r Sa¤l›k durumunu düzelt Komplikasyonlar› önle ve tedavi et Alevlenmeleri önle ve tedavi et Mortaliteyi düflür
#: orijinal hedefler aras›nda de¤il.
sonra göreceli olarak daha k›sa sürede bafllamas› ve akci¤er vo
-
lümünü etkilemesidir [47]. Bugüne kadar egzersiz performans çal›flmalar›n›n ço¤u sadece 6 hafta sürmüfltür, fakat yararlar›
devam edecek gibi görünmektedir.
KOAH’da ALEVLENMELER
Ciddi hastal›klar› olsa bile bütün KOAH’l› hastalarda alevlenme görülmeyebilir [48], fakat ço¤unda ortaya ç›kmaktad›r. Alevlen
-
melerin say›s› sa¤l›k durumunda sonradan oluflacak bozulma
-
TABLO 2 fiiddetli kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda (KOAH) s›k kullan›lan ilaçlar
‹laçlar Uygulama flekli Doz
K›sa etkili ββ2-agonistler
Salbutamol ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 100-200 μg
Nebulizer 2.5-5 mg
Oral 8 mg
‹ntravenöz 3-20 μg-dak-1
Terbutalin ‹nhaler (KT‹) 500 μg
Nebulizer 5-10 mg
Subkutan 250-500 μg
Uzun etkiliββ2-agonistler
Formoterol ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 4.5-12 μg
Salmeterol ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 25-50 μg
K›sa etkili antikolinerjikler
‹pratropium bromid ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 20-40 μg
Nebulizer 0.5 mg
Uzun etkili antikolinerjikler
Tiotropium ‹nhaler (KT‹) 18 μg
K›sa etkiliββ2-agonist ve antikolinerjik kombinasyonu
Salbutamol/ipratropium ‹nhaler (ÖD‹) 100/20 μg
Nebulizer 2.5/0.5 mg
Metilksantinler
Teofilin Oral 200-500 mg
Aminofilin Oral 225-450 mg
‹ntravenöz De¤iflken
‹nhale kortikosteroidler
Beklometazon dipropionat ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 100-1000 μg
Budezonid ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 400-1600 μg
Nebulizer 1-2 mg
Flutikazon propionat ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 200-2000 μg
Nebulizer 0.5-2 mg
Triamsinolon asetonid ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 400-1200 μg
Mometazon furoat# ‹nhaler (KT‹) 200-800 μg
Siklezonid# ‹nhaler (KT‹) 80-160 μg
Uzun etkiliββ2-agonist ve kortikosteroid kombinasyonu
Formoterol/budezonid ‹nhaler (KT‹) 100/6-400/12 μg
Salmeterol/flutikazon ‹nhaler (ÖD‹,KT‹) 100/50-500/50 μg
Oral kortikosteroidler
Prednizolon Oral 30-40 mg (alevlenmede)
Hidrokortizon ‹ntravenöz 100-200 mg
Antioksidanlar
N-asetilsistein Oral 600 mg
Mukolitikler
Karbosistein Oral 750 mg
Metil sistein hidroklorid Oral 200 mg
Erdostein Oral 300 mg
ÖD‹: ölçülü doz inhaler; KT‹: kuru toz inhaler. #: KOAH hastalar›nda yay›nlanm›fl veri yok
lar için önemli bir belirleyicidir [49]. ‹natç› alt solunum yolu ko
-
lonizasyonu ve havayolu içerisindeki bakteri floras›nda de¤iflim neden çok say›da alevlenme görüldü¤ünü aç›klamaktad›r [50, 51]. fiafl›rt›c› bir flekilde az say›da çal›flma, temel olarak antibi
-
yotik direnç geliflimi hakk›nda anlafl›labilir endifle nedeniyle, düzenli antibiyotik tedavisinin bu ataklar› önleyip önleyemeye
-
ce¤i konusuna de¤inmifltir. Ulusal Kalp, Akci¤er ve Kan Enstitü
-
sü taraf›ndan desteklenen genifl bir çal›flma düflük doz makro
-
lid antibiyotiklerin alevlenme s›kl›¤›n› azaltabilece¤i hipotezini
test etmek üzere uygulanma aflamas›ndad›r. ‹ngiltere’de eritro
-
misinle yap›lan bir çal›flman›n ön verileri cesaretlendirici görün
-
mektedir [52].
Uzun etkili inhale antikolinerjik ajanla düzenli tedavi UEBA [37]
ile oldu¤u gibi alevlenme s›kl›¤›n› azaltmaktad›r [53]. Birkaç pla
-
sebo kontrollü çal›flmada inhale kortikosteroidlerin alevlenme h›z›n› azaltt›¤› gösterilmifltir [54], fakat de¤iflimin büyüklü¤ü ve verilerin sunulmas›nda kullan›lan metod elefltirilmifltir [55].
Tatmin edici metodolojisi olan iki çal›flma inhale kortikostero
-
idlerin alevlenme s›kl›¤› üzerindeki etkilerini gösterememekle birlikte, UEBA ve kortikosteroid kombinasyonunun 1 y›ldan faz
-
la bir sürede ortaya ç›kan olay say›s›n› azaltt›¤›n› göstermifller
-
dir [36,56]. Yine sonuçlar› belirtmek için geçerli bir metodoloji
fiekil 1. a) bir saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm (FEV1), b) zorlu vital kapasite (FVC) ve c) inspiratuar kapasitede (‹K) de¤ifliklikler ve alevlenme s›ras›nda ve sonras›nda pre ( ) ve post bronkodilator ( ; salbutamol ve ipratropium) Borg dispne skoru. Sadece FVC’de de¤ifliklik anlaml› iken bafllang›çtaki dispnedeki azalmaya dikkat edin. Pre ve post bronkodilatör Borg dispne de¤erleri s›ras›yla afla¤›daki gibidir: 2. gün: 3.6+0.4 ve 3.0+0.4 (p<0.05); taburcu: 2.8+0.2 ve 2.5+0.25 (p<0.05); 42. gün: 2.8+0.3 ve 2.15+0.3 (p<0.05). *: p<0.05; ***: p<0.001.
verilerin al›nd›¤› referans [5].
fiekil 2. “Veterans” (Gazi) bak›mevinin Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda (KOAH) Alevlenmeler Çal›flmas›nda hastalar›n sistemik kortikosteroidlere ran- domizasyonundan sonra tedavi baflar›s›zl›¤› (a) ve Birleflik Krall›k çal›flmas›nda KOAH alevlenmesinden sonra tedavi bafllanmas›n› takiben akci¤er fonksiyon- lar›nda iyileflme (b). Kortikosteroid grubuna ayr›lan hastalarda 1. saniyede zorlu ekspiratuar volüm (FEV1) iyileflmesi oral prednizolon ile daha h›zl› iken, hangi dozda verilirse verilsin erken tedavi baflar›s›zl›¤› görülme olas›¤› daha azd› a) ––––––: plasebo ile tedavi edilmifl; ……..: glukokortikoidlerle 2 hafta tedavi edil- mifl; --- glukokortikoidlerle 8 hafta tedavi edilmifl, b) –––––: plasebo ile tedavi edilmifl;…….. Aktif kortikosteroid ile tedavi edilmifl. Yay›nc›lar›n izni ile [16] ve [17] nolu referanslardan al›nm›flt›r.
***
*** ***
***
*
2. Gün Taburcu 42. Gün
***
1.4 ***
1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8
60
50
40
30
20
10
0
100
75
50
25
0
-25
0 1 2 3 4 5 6
Zaman (aylar) 2.6
2.4
2.2
2.0
1.8
2.1
1.9
1.7
1.5
1.3
1.1
a) a)
b)
b)
c)
FEV1 Tedavi Baflar›s›zl›¤› oran› %Bafllang›çtan beri % ΔFEV1 1. Gün
Bafllang›ç 2. Gün 3. Gün 4. Gün 5. Gün Taburcu
FVCIC
kullanm›fl olan KOAH Sa¤l›¤›nda Devrime Do¤ru (The Towards a Revolution in COPD Health) (TORCH) [37] çal›flmas›nda, pla
-
seboya k›yasla kombine ilaç kullan›m›n›n alevlenmelerde
%25lik bir azalmaya neden oldu¤u bulunmufl, aradaki fark›n komponentlerin tek bafl›na kullan›lmas›ndan anlaml› olarak daha iyi oldu¤u saptanm›flt›r [37]. Bu sonuçlarda bazal FEV1ile etkileflim yoktur, bu da daha hafif hastal›kta oldu¤u gibi a¤›r hastal›kta da yararlar›n›n görüldü¤ü anlam›na gelmektedir.
Hem UEBA hem de kombinasyon tedavisi hastaneye yatan hasta say›s›nda azalmaya neden olmufltur, ve antikolinerjik ilaçlarla 6 aydan k›sa sürede yap›lan çal›flmalarda bu yönde güçlü bir e¤ilim gözlenmifltir [53].
Birkaç sistematik derlemede N-asetilsistein gibi antioksidan ilaçlar›n plaseboya k›yasla alevlenme say›s›n› düflürdükleri göz
-
lenmifltir [57,58]. Bununla birlikte prospektif klinik çal›flmalar
-
da sadece inhale kortikosteroid almayan hastalarda faydal› ol
-
du¤u gösterilmifltir [59]. Bunun daha a¤›r hastalarda nas›l so
-
nuç verece¤i ise henüz çal›fl›lmam›flt›r.
SA⁄LIK DURUMU
‹lerlemifl KOAH’da sa¤l›k durumu k›smen tekrarlayan alevlen
-
melere, ayn› zamanda egzersiz performans›ndaki s›n›rlamalara ve hastal›¤›n kötüleflmesiyle birlikte sistemik etkilerine ba¤l›
olarak ciddi flekilde bozulmufltur. Son 5-6 y›lda yap›lan çal›fl
-
malarda a¤›rl›kl› olarak St George Solunum Anketi (SGRQ) top
-
lam skoru ile sa¤l›k durumu sonuç olarak bildirilmifltir. Burada bariz metodolojik zorluklar vard›r. Örne¤in, plaseboya ayr›lan hastalarda küçük fakat anlaml› düzelmeler görülmüfl, bunlar›n hastalar›n bir klinik çal›flmada yer alm›fl olmalar›na ba¤l› olabi
-
lece¤i, fakat ayn› zamanda önceki alevlenmelerin uzam›fl bir et
-
kisi olabilece¤i de düflünülmüfltür [60]. Bu durum randomizas
-
yondan önce tedavileri yo¤unlaflt›r›lan hastalarda görülmemek
-
tedir [26,36]. Sa¤l›k durumunda 4 y›ll›k fark› yorumlad›¤›m›zda, SGRQ için tan›mlanan en küçük klinik olarak önemli farkl›l›k [61] ço¤u KOAH çal›flmas›nda görülen hat›rlamadaki yanl›l›k karfl›s›nda zorluk ve ay›r›c› çal›flman›n ç›kar›lmas›d›r. Tedavi sa¤l›k durumunun zaman-süreç de¤iflikli¤ini modifiye eder. Bu da en iyi 3 y›ll›k TORCH çal›flmas›nda görülmektedir. Bu çal›fl
-
mada plasebo alan hastalar bafllang›çta iyileflmifller ve sonra çal›flman›n geri kalan k›sm›nda kötüleflmifllerdir. Bununla bir
-
likte kombine ilaçlarla en etkili tedaviyi alan hastalar›n sa¤l›k durumlar› en büyük de¤iflimleri göstermifl ve çal›flman›n so
-
nunda bile bazal de¤erlere göre hep iyi kalm›flt›r (flekil. 3). En az›ndan daha etkili bir tedavi bulunana kadar tedavi etkisini uzun zaman periyodunda de¤erlendirmek daha gerçekçi bir yol olabilir.
MORTAL‹TE
Ölüm nedeni hastal›¤›n evresine göre de¤iflse de KOAH hala majör bir ölüm nedenidir [2]. Kardiyovasküler hastal›k ve kan
-
ser hala önemli faktörler olmas›na ra¤men daha a¤›r hastal›¤›
olan hastalar KOAH’a ba¤l› nedenlerden dolay› ölmektedirler [37]. Klinik bir çal›flmada belli ölüm nedenlerine at›fta bulunur
-
ken dikkatli olmak gerekir [62].
KOAH bir ölüm nedeni olarak s›kl›kla gözard› edilmektedir [63].
TORCH flimdiye kadar ilaçlar›n mortalite üzerindeki etkilerini bildiren tek çal›flma olmufltur, fakat düzeltilmifl p de¤eri anlam
-
l›l›¤a çok yak›n olmas›na ra¤men (p=0.052) kesin bir pozitif et
-
ki göstermede yetersiz kalm›flt›r [37]. Verilerin post hoc analiz
-
leri bronkodilatör içeren tedavilerin pozitif etkileri oldu¤unu öne sürdüyse de bu durum primer analizlerin geçici ayarlama
-
lar›n› aç›klamam›flt›r [64]. Mutlak faydan›n büyüklü¤ü, yani 3 y›ll›k tüm mortalite nedenlerinde %2.6 düflüfl, kardiyovasküler tedavilerle k›yaslanabilir niteliktedir ve nihayetinde çal›flma bil
-
dirdi¤i sonuçlar aç›s›ndan zay›f bir çal›flma oldu¤undan tedavi
-
nin mortalite üzerine varolan gerçek etkisi henüz kesin olarak gösterilememifl gibi görünmektedir.
S‹STEM‹K HASTALIK ‹Ç‹N ‹LAÇLAR
Bozulmufl kas fonksiyonu muhtemelen KOAH’da egzersiz per
-
formans›ndaki azalmaya katk›da bulunmaktad›r. Kreatin art›fl›
ile giden beslenme deste¤i kas kütlesini art›rmakta fakat egzer
-
siz kapasitesini düzeltmemektedir [65]. Bununla birlikte k›s
-
men k›sa süreli bir çal›flmada testosteronun kas gücünü ve di
-
renç egzersizlerini yapabilme kabiliyetini art›rd›¤› bulunmufltur [66]. Hastalar s›kl›kla di¤er kaynaklardan ald›klar› besinleri azaltt›klar›ndan KOAH’da kalori al›m›n› art›rmak zordur, ancak randomize kontrollü bir çal›flmada kalori deste¤i gerçekleflti¤in
-
de egzersiz kapasitesinde bir düzelme görülmedi¤i bulunmufl
-
tur [67]. Bununla birlikte daha iyi beslenen hastalarda fayda görüldü¤ü öne sürülmüfltür. Bu tedavinin de¤erli olup olmad›
-
¤›n›n belirlenebilmesi aç›s›ndan spesifik hasta alt gruplar›nda yap›lacak ileri çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
KOAH’daki yüksek komorbidite insidans›, özellikle kortikostero
-
id etkisinden ba¤›ms›z gizli osteoporoz [68], klinisyenlerin akci
-
¤er hastal›¤› d›fl›ndaki nedenlere ba¤l› maluliyet konusunda uyan›k olmalar› gerekti¤ini göstermektedir. Son veriler oste
-
oporozun vasküler sertlik derecesinde art›fl› takip etti¤ini dü
-
fiekil 3. KOAH Sa¤l›¤›nda Devrime Do¤ru (TORCH) çal›flmas›n›n 3 y›ll›k döne- minde St George Solunum Anketi (SGRQ) toplam skorlar›n›n zaman içinde de¤iflimleri [37]. Bafllang›çta en kötü sa¤l›k durumuna sahip olan hastalar›n kayb›n› göstermektedir (Δ). Plasebo ile tedavi edilen hastalardaki ilk düzelmenin ard›ndan SGRQ skoru düflmüfltür. Uzun etkili β-agonist (salmeterol; ) ve inhale kortikosteroid (flutikazon; ) tedavisi kötüleflmenin bafllamas›n› geciktir- mifltir, fakat en fazla fayda 3. y›lda sa¤l›k durumlar› hala randomizasyondan daha iyi olan kombinasyon tedavisi alan hastalarda görülmüfltür (). Yay›nc›n›n izni ile [37] nolu referansdan modifiye edilmifltir.
3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5
0 24 48 72 96 120 144 168
Haftalar Toplam skor birimlerinde düzeltilmifl ortalam de¤iflim
flündürmektedir [69]. Bu da KOAH hastalar›nda yap›lan genifl veritabanl› çal›flmalarda tan›mlanm›fl olan statin tedavisi al›n
-
mas›n›n belirgin faydal› etkilerini aç›klamak için bir mekanizma sa¤lamaktad›r [70-72]. Potansiyel bir öneme sahip bu gözlemin prospektif klinik çal›flmalarla desteklenmesi gerekmektedir.
YAN ETK‹LER
KOAH’da tan›mlanan tedaviler genellikle oldukça benign olma
-
lar›na ra¤men tüm ilaç tedavileri kendilerinden kaynaklanan yan etkilere sahiptirler. Teofilin toksisitesi ve özellikle konvülsi
-
yon ve ventriküler taflikardi oluflumu oral teofilinlerin kullan›
-
m›nda bir azalmaya neden olmufltur. UEBA’n›n kardiyovasküler aç›dan güvenli oldu¤u ile ilgili düflünceler TORCH çal›flmas›n
-
dan sonra kaybolmufltu [37] ve günümüze kadar tiotropium güvenli ve iyi tolere ediliyor gibi görünmektedir [73]. ‹nhale kortikosteroidler osteoporoz ve katarakt insidans›n› art›rma po
-
tansiyeline sahip olabilirler, fakat TORCH çal›flmas›n›n 3 y›ll›k dönemi s›ras›ndaki dikkatli gözlemlerde buna rastlanmam›flt›r.
Bununla birlikte TORCH çal›flmas›nda inhale kortikosteroid gru
-
buna randomize edilmifl hastalar›n büyük k›sm›nda klinik ola
-
rak tan› konmufl pnömoni belirlenmifl ve bu bulgu daha sonra yap›lan veritaban› analizlerinde desteklenmifltir [74]. Bu durum gerçekte KOAH alevlenmesinden daha nadir bir oluflumdur ve en az›ndan TORCH çal›flmas›nda b-agonist steroid kombinas
-
yonu alan hastalarda mortalitede, hastaneye yatma oran›nda art›fl veya sa¤l›k durumunun kötüleflmesi olarak yorumlana
-
maz. Bununla birlikte, KOAH hastalar›nda pnömoninin ay›rt edilmesinin ve inhale kortikosteroid tedavisi alan hastalarda bu olas›l›¤›n fark›nda olunmas›n›n önemini vurgulamaktad›r.
O2TEDAV‹S‹
Arteriyel O2bas›nc›n›n ve dokulara O2da¤›l›m›n›n fizyolojik be
-
lirteçleri 1970’lerden beri bilinmekte ve özellikle yo¤un bak›m alan›nda yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. O2’nin KOAH hastala
-
r›na ne flekilde verilmesi gerekti¤inin belirlenmesi konusunda, özellikle O2‘nin ilaç olarak kabul edilmemesi nedeniyle, yeterli titizlik gösterilmemektedir. Stabil KOAH’da O2tedavisi afla¤›da belirtilen 3 farkl› yolla kullan›labilir.
Arteriyel O2bas›nc›n›n normale döndürülmesi Bu, evde O2tedavisinin temelini oluflturmaktad›r ve bu konu
-
da dönüm noktas› olan iki randomize çal›flmada gösterilmifltir.
Bu çal›flmalarda O2almayan hastalarla veya günlük 12 saatten ziyade 24 saat tedavi alan hastalarda aktif tedavi ve klasik ba
-
k›m yaflam süresinin uzat›lmas› aç›s›ndan karfl›laflt›r›lm›flt›r. Her çal›flmada kat›l›mc›larda istirahat hipoksemisi mevcuttu, yani arteriyel O2bas›nc› <8.0 kPa idi ve her çal›flmada O2tedavisi
-
nin bu de¤erleri daha normal bir düzey olan ~10 kPa ya yük
-
seltti¤i bulundu [75,76]. Sonuçta tüm-nedenlerden kaynakla
-
nan mortalitede azalmaya pulmoner hipertansiyonda düflüfl veya en az›ndan progresyon olmamas› efllik etti ve hastalarca iyi tolere edildi [75]. O2tedavisiyle ilgili di¤er tek genifl rando
-
mize çal›flmada O2etkisi hipoksemisi daha az olan hastalarda karfl›laflt›r›lm›fl ve mortalite üzerinde herhangi bir faydas› oldu
-
¤u gösterilememifltir [77]. Nokturnal Oksijen Tedavisi Çal›flma
-
s›’nda önerilen O2 ak›m h›z›n›n gece artt›r›lmas› gereksiz gibi göründü¤ünden, izole nokturnal hipoksemisi olan hastalar› te
-
davi etmenin de benzer olarak belirgin bir faydas› yoktu [79].
Bu son çal›flmalar göreceli olarak daha küçüktü ve muhteme
-
len tedavi gruplar› aras›ndaki küçük farklar› saptayamayacak kadar zay›f çal›flmalard›. Bu alanda Kuzey Amerika’da yeniden bir çal›flma yap›ld›. Bu genifl O2çal›flmas› hipoksemisi daha az olan hastalara verilen O2 tedavisinin daha iyi bir planlamayla klinik yarar sa¤lay›p sa¤lamayaca¤›n› belirlemek için yap›lm›flt›.
KOAH araflt›rmas›n›n di¤er alanlar›nda oldu¤u gibi hastalar için hala var olan bir tedavinin çal›fl›lmas› pratik anlamda bir mey
-
dan okumay› göstermektedir.
Egzersiz s›ras›nda ventilatuvar cevab›n azalt›lmas›
‹nspiriyum s›ras›nda al›nan O2 konsantrasyonunun art›r›lmas›
normoksik bireylerde bile kemoreseptör girdisini azalt›r [80], ve sonuçta dakika ventilasyonundaki küçük düflüfl KOAH hastala
-
r›nda faydal› gibi görünmektedir [81]. Bununla birlikte dokula
-
ra O2da¤›l›m›n› art›rarak egzersiz yapan kasta laktat üretiminin azalt›lmas› da önemlidir. Egzersiz s›ras›nda egzersize ba¤l› de
-
saturasyon saptanan hastalarda O2 tedavisi düflünülmektedir, fakat bunun di¤er fizyolojik de¤ifliklikleri ne derecede iyi takip etti¤i tam anlam›yla aç›k de¤ildir. ‹ster siklus ergometresi, ister
-
se koflu band› veya yürüyüfl s›ras›nda olsun, egzersiz s›ras›nda O2 verilmesinin egzersiz performans›n› art›rd›¤›n› ve egzersiz sonundaki nefes darl›¤›n› azaltt›¤›n› gösteren çok say›da veri bulunmaktad›r [82-84]. Bu etki yüz maskesi ile O2verildi¤inde hastal›¤›n her evresinde gösterilmifltir [85]; uygulamada ço¤u portatif O2da¤›t›m sistemi göreceli olarak daha düflük O2sa¤
-
lasa da bir doz-cevap iliflkisi bulunabilir. Randomize çapraz ke
-
sitsel bir çal›flmada ayaktan O2tedavisi verilen hastalar›n 3 ay
-
l›k tedavi sürecinde yaflam kalitelerinde iyileflme gösterilmifltir [86]. Bununla birlikte, daha yak›n bir zamanda ayaktan O2kul
-
lanan hastalar›n bunu her zaman kullanmad›klar› konusunda görüfller ortaya at›lm›fl ve bu da LACASSE ve arkadafllar› taraf›n
-
dan bildirilen küçük bir randomize Kanada çal›flmas›nda do¤ru gibi görünmüfltür [87]. Göreceli olarak pahal› olan O2tedavisi e¤er optimal olarak uygulanacaksa egzersiz kapasitesini art›r›c›
potansiyeline ra¤men gerçek kullan›m› ile ilgili daha fazla veri olmas› gerekmektedir.
Soluksuz kalma hissinin azalt›lmas›
Azalm›fl kemoreseptör aktiviteye ba¤l› olarak ventilatuvar ce
-
vaptaki göreceli h›zl› düflüfl egzersiz veya akut alevlenme s›ra
-
s›nda nefes almada mekanik k›s›tlama yaflayan KOAH hastala
-
r›nda O2tedavisinin faydal› etkilerini aç›klayabilir. Alternatif ola
-
rak üst solunum yollar›n›n [88] veya yüzün [89] so¤utulmas›n›n do¤rudan etkisi de önemli olabilir ve bu mekanizmalar›n KO
-
AH’daki nefes darl›¤›n›n modifiye edilmesine göreceli katk›s›
çal›fl›lmam›flt›r. Bu yolla O2veya en az›ndan so¤uk hava uygu
-
lanmas›n›n önemli oldu¤unu gösteren mant›kl› nedenler var
-
ken, önceden yap›lm›fl olan çal›flmalar egzersizden önce veya egzersiz sonunda O2 verilmesinin nefes darl›¤›n› azaltaca¤›n›
öne sürmüfl olsalar da kayda de¤er faydas› oldu¤unu göster
-
mek çok daha zordur [90]. Çok daha yak›n zamanda iyi kontrol
-
lü deneylerden elde edilen veriler O2’nin egzersiz sonunda ins
-
piratuvar kapasiteyi oda havas›na göre daha h›zl› art›rd›¤›n›
göstermifltir. Fakat bu O2’nin a¤›zl›k veya yüz maskesi ile verilip verilmedi¤inden ba¤›ms›z olarak nefessizli¤in düzelme h›z›nda
herhangi bir anlaml› de¤iflikli¤e yorumlanamaz (flekil. 4) [91].
Bundan da öte, egzersizden önce O2verilmesi nefessizlik olufl
-
mas›n› önlemede havadan daha iyi bulunmam›flt›r [92]. Sa¤l›k hizmetlerini s›k kullanan ciddi KOAH’› olan hastalarda k›sa sü
-
reli yüksek O2tedavisiyle ilgili iyi planlanm›fl bir çal›flma, gerek
-
ti¤i kadar O2verilmesinin hastalar›n ne sa¤l›k durumlar›nda ne de sa¤l›k hizmetlerinden yararlanmalar›nda anlaml› bir de¤iflik
-
lik olmad›¤›n› göstermifltir [93]. Asl›nda, çal›flma [93] s›ras›nda kullan›lan O2tüpü say›s› erken plasebo etkisi düflündürürcesi
-
ne sabit bir flekilde azalm›flt›. Art›k kaybolmak üzere olan bir düflünce, k›sa süreli yüksek O2tedavisinin baz› bireyler için uy
-
gun olabilece¤i konusunda ›srar etse de, bu hastalar› tan›mla
-
mak ve kim olduklar›n› en iyi flekilde belirlemek zordur. Hasta
-
lar›n tedavi olmadan kendili¤inden iyileflti¤i durumlarda teda
-
vinin klinik de¤erini belirlemek her zaman zordur. Günümüzde k›sa süreli yüksek O2önerilmemektedir ve a¤›r hastal›¤› olan
-
larda di¤er daha geçerli tedavi yaklafl›mlar› kullan›lmal›d›r.
TEDAV‹LER‹N KOMB‹NE ED‹LMES‹
KOAH’›n inatç› yap›s› farkl› tedavi yaklafl›mlar›n›n kombinas
-
yonlar›n› gerekli k›lm›flt›r. Bu, farmakolojik düzeyde yap›lmakta
-
d›r. b-agonist ve antikolinerjikler ayr› ayr› veya ayn› inhaler için
-
de kombine olarak y›llarca kullan›lm›fl ve tek tek kullan›mlar›na göre daha iyi bronkodilatasyon sa¤lam›fllard›r [94]. Uzun etkili ajanlarla ilgili veriler oldukça k›s›tl›d›r ve büyük oranda FEV1de
-
ki k›sa süreli de¤iflimlerle s›n›rl›d›r. Böylece tiotropiuma günde bir kez formoterol eklenmesi her iki ilac›n ayr› ayr› kullan›lma
-
s›na göre gün boyunca daha çok bronkodilatasyon sa¤lam›flt›r, fakat beklenildi¤i gibi gece bu etki düflmüfltür [95]. Genifl bir randomize kontrollü klinik çal›flmada (Kanada KOAH’da Opti
-
mal Tedavi Çal›flmas›) tiotropium ve salmeterol kombinasyo
-
nuyla ikna edici bir bronkodilatasyon gösterilememifltir, fakat bu tedavi opsiyonunu sistematik bir biçimde de¤erlendirmek için bundan daha genifl çapl› çal›flmalara gereksinim vard›r [96].
Daha önceden belirtildi¤i gibi, tek inhaler içinde kombine edil
-
mifl UEBA ve inhale kortikosteroidlerin çok say›da faydal› klinik
etkileri vard›r. Bu sonucun mant›ksal aç›l›m› OPTIMAL çal›flma
-
s›nda da ele al›nd›, yani antikolinerjik bir ilac›n steroid b-ago
-
nist kombinasyonu inhaleri ile kombinasyonu. Bu çal›flman›n primer de¤erlendirme kriteri alevlenmelerin say›s› idi ve çal›fl
-
man›n alevlenmeleri analiz etmek için önceden tan›mlanm›fl yöntemi kullanarak bunu göstermek için yeterli güce sahip ol
-
mama olas›l›¤›na ra¤men, bu konuda üç tedavi kolu aras›nda bir farkl›l›k yoktu. Bununla birlikte kombinasyon tedavisi alan hastalar›n çal›flmadan çekilme olas›l›klar› anlaml› olarak daha azd› ve sadece bronkodilatör kullan›m›na göre hem sa¤l›k du
-
rumlar› hem de akci¤er fonksiyonlar› daha iyiydi. Bu tip baflka çal›flmalar daha a¤›r KOAH vakalar›n›n yönetimini ayd›nlatma
-
da yard›mc› olacakt›r. Di¤er tedavilere oral teofilin eklenmesi FEV1de ek düzelmeler yapabilir [97] ve tek bafl›na düflük doz teofilin ise alevlenme say›s›n› azalt›yor gibi görünmekle [98]
birlikte daha a¤›r hastal›kta da geçerli olup olmad›¤›n› belirle
-
mek için di¤er ajanlarla karfl›laflt›r›lmas› gerekmektedir.
Son zamanlarda k›sa süreli karfl›laflt›rmalarda O2ve bronkodi
-
latör kombinasyonlar› çal›fl›lmaktad›r. Bu çal›flmalarda bu ilaç
-
fiekil 4. Semptom fliddetine uygun egzersiz ve sonras›nda yüz maskesi ile t›bbi hava () veya yüksek ak›m oksijen (O) alan kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›
olan hastalarda Borg dispne skorunda iyileflme. Oksijen solunum s›k›nt›s›n›n iyileflme h›z›n› etkilemedi. Yay›nc›n›n izni ile [91] nolu referanstan al›nm›flt›r.
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
0 Dini Maks 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zaman (dak)
Borg skoru
fiekil 5. Nebulize salbutamol + ipratropium ve oksijen deste¤inin kombine olarak veya tek bafl›na a) nefessizlik yo¤unlu¤una ve b) 6 dak yürüme mesafe- sine etkileri. Egzersiz sonu dispne bronkodilatör ve oksijen kombinasyonu kul- lan›m› ile belirgin derecede azken 6 dak. yürüyüfl mesafesi her bir tedaviyle belirgin derecede artm›flt›r. #: havadan belirgin olarak farkl›; ¶: bronkodilatör ve havadan farkl›; +: bütün di¤er tedavilerden farkl›. Yay›nc›n›n izni ile [100] nolu referanstan al›nm›flt›r.
4.5
4.0
3.5
3.0
0 460
420
380
340
300
0
Plasebo + hava
Plasebo + O2 Bronkodilatör
+ hava
Bronkodilatör + O2
Dispne Borg birimleri+ dak yürüme mesafesi m
a)
a)
≠
+
¶
≠
lar›n egzersiz performans› üzerine etkilerinin aditif oldu¤u gös
-
terilmifltir, flöyle ki; O2 ekspiriyum-sonu akci¤er volümündeki art›fl h›z›n› yavafllat›rken bronkodilatörler inspiratuvar kapasite
-
yi art›rmaktad›rlar, böylece hiperinflasyonun gerçekleflebilece¤i
“daha çok alan” yaratm›fl olmaktad›rlar [99]. Daha a¤›r KOAH’›
olan hastalarda 6-dak. yürüme testi yap›larak bu veriler do¤ru
-
lanm›fl (flekil. 5) [100], ve O2’nin egzersiz s›ras›nda tek bafl›na farmakolojik tedaviyle elde edilemeyen belirgin yararlar sa¤la
-
d›¤› öne sürülmüfltür.
SONUÇLAR
Daha a¤›r kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda tedavinin fay
-
dalar›yla ilgili çok say›da kan›t bulmak mümkündür. Alevlenme öyküsü olan hastalar›n ço¤unda tiotropium gibi bir uzun etkili inhale bronkodilatör, uzun etkili b-agonist kombinasyonu veya inhale kortikosteroid gerekecektir, ve ço¤u için optimum teda
-
vi kombinasyonu bu üç ajan› içermektedir. K›sa etkili bronkodi
-
latör ve inhale kortikosteroid kombinasyon tedavisi daha az hospitalizasyon ve daha iyi bir yaflam beklentisi gibi etkileri göstermeden pnömoni riskinde az fakat kesin bir art›fla neden olur. Antioksidanlar›n ve düzenli antibiyotik profilaksisinin rolü halen tart›flmal›d›r ve hiç biri günümüzde rutin kullan›m için önerilmemektedir. ‹stirahat hipoksemisi olanlar için evde dü
-
zenli oksijen tedavisi zorunludur. Egzersiz performans›n› art›r
-
mak aç›s›ndan ambulatuvar oksijenle ilgili iyi kan›tlar vard›r, fa
-
kat k›sa süreli yüksek oksijen tedavisi fizyolojik yarardan çok plasebo etkiye dayand›¤›ndan bu faydan›n gerçekleflece¤i pra
-
tik yolun tan›mlanmas› için daha çok çal›flma gerekmektedir.
Bu tedavi yaklafl›mlar›ndan hiçbiri ba¤›ms›z de¤ildir, ve sigara b›rakmada destek olarak ta kullan›lsa,, pulmoner rehabilitasyon gibi nonfarmakolojik tedavilerle kombine de edilse, bu tedavi
-
ler a¤›r hastal›¤› olan her kronik obstrüktif akci¤er hastas›nda iyilik halini en üst düzeye ç›karmay› hedeflemifl olan bireysel
-
lefltirilmifl tedavinin bir parças› olmal›d›r.
KAYNAKLAR
1 The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmo
-
nary disease in adults in primary and secondary care.
Thorax 2004; 59: Suppl. 1, i1-i232.
2 Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obs
-
tructive pulmonary disease: GOLD executive summary.
Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 532-555.
3 Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and tre
-
atment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946.
4 Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman SP, Salce
-
do E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmo
-
nary disease. Thorax 2005; 60: 925-931.
5 Stevenson NJ, Walker PP, Costello RW, Calverley PM. Lung mechanics and dyspnea during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1510-1516.
6 Parker CM, Voduc N, Aaron SD, Webb KA, O'Donnell DE.
Physiological changes during symptom recovery from moderate exacerbations of COPD. Eur Respir J 2005; 26:
420-428.
7 Plant PK, Elliott MW. Chronic obstructive pulmonary di
-
sease: management of ventilatory failure in COPD. Tho
-
rax 2003; 58: 537-542.
8 Costello RW, Liston R, McNicholas WT. Compliance at night with low flow oxygen therapy: a comparison of na
-
sal cannulae and Venturi face masks. Thorax 1995; 50:
405-406.
9 Bazuaye EA, Stone TN, Corris PA, Gibson GJ. Variability of inspired oxygen concentration with nasal cannulas. Tho
-
rax 1992; 47: 609-611.
10 Hadcroft J, Calverley PM. Alternative methods for asses
-
sing bronchodilator reversibility in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001; 56: 713-720.
11 Barr RG, Rowe BH, Camargo CA Jr. Methylxanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:
meta-analysis of randomised trials. BMJ 2003; 327: 643.
12 Duffy N, Walker P, Diamantea F, Calverley P, Davies L. In
-
travenous aminophylline in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary di
-
sease: a prospective randomised controlled trial. Thorax 2005; 60: 713-717.
13 Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliott MW, Ram FS. Noninva
-
sive positive pressure ventilation to treat respiratory failu
-
re resulting from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: Cochrane systematic review and me
-
ta-analysis. BMJ 2003; 326: 185.
14 Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chro
-
nic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta- analysis. JAMA 1995; 273: 957-960.
15 Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Ab
-
roug F. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 358: 2020-2025.
16 Davies L, Angus RM, Calverley PMA. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354: 456-460.
17 Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obs
-
tructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999; 340:
1941-1947.
18 Gorecka D, Bednarek M, Nowinski A, Puscinska E, Goljan- Geremek A, Zielinski J. Diagnosis of airflow limitation combined with smoking cessation advice increases stop- smoking rate. Chest 2003; 123: 1916-1923.
19 Bednarek M, Gorecka D, Wielgomas J, et al. Smokers with airway obstruction are more likely to quit smoking. Tho
-
rax 2006; 61: 869-873.
20 Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE. The effects of a smoking cessation inter
-
vention on 14.5-year mortality: a randomized clinical tri
-
al. Ann Intern Med 2005; 142: 233-239.
21 Tashkin D, Kanner R, Bailey W, et al. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lan
-
cet 2001; 357: 1571-1575.
22 Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et al. Efficacy of varenic
-
line, an a4b2 nicotinic acetylcholine receptor partial ago
-
nist, vs placebo or sustained-release bupropion for smo
-
king cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;
296: 56-63.
23 Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum, Long-term effect of inhaled budesonide in mild and mo
-
derate chronic obstructive pulmonary disease: a rando
-
mised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1819-1823.
24 Pauwels RA, Lofdahl C-G, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. New Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.
25 The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease: N Engl J Med 2000; 343: 1902-1909.
26 Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo con
-
trolled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disea
-
se: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297-1303.
27 Soriano JB, Sin DD, Zhang X, et al. A pooled analysis of FEVl decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo. Chest 2007; 131: 682-689.
28 Sutherland ER, Allmers H, Ayas NT, Venn AJ, Martin RJ. In
-
haled corticosteroids reduce the progression of airflow li
-
mitation in chronic obstructive pulmonary disease: a me
-
ta-analysis. Thorax 2003; 58: 937-941.
29 Celli B, Ferguson GT, Anderson JA, et al. Salmeterol/ fluti
-
casone propionate (SFC) improves lung function and re
-
duces rate of decline over three years in the TORCH sur
-
vival study. Proc Am Thome Soc 2007; 4: Suppl. 2, A763.
30 Rennard SI, Calverley P. Rescue! Therapy and the paradox of the Barcalounger. Eur Respir J 2003; 21: 916-917.
31 Calverley PM, Lee A, Towse L, van Noord J, Witek TJ, Kel
-
sen S. Effect of tiotropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary di
-
sease. Thorax 2003; 58: 855-860.
32 Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evalu
-
ation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructi
-
ve pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 217-224.
33 Stockley RA, Chopra N, Rice L. Addition of salmeterol to existing treatment in patients with COPD: a 12 month study. Thorax 2006; 61: 122-128.
34 McKay SE, Howie CA, Thomson AH, Whiting B, Addis GJ.
Value of theophylline treatment in patients handicapped by chronic obstructive lung disease. Thorax 1993; 48:
227-232.
35 Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salme
-
terol and fluticasone in the treatment of chronic obstruc
-
tive pulmonary disease: a randomised controlled trial.
Lancet 2003; 361: 449^56.
36 Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.
37 Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-789.
38 Celli B, ZuWallack R, Wang S, Kesten S. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotro
-
pium in COPD patients with increased static lung volu
-
mes. Chest 2003; 124: 1743-1748.
39 O'Donnell DE, Lam M, Webb KA. Spirometric correlates of improvement in exercise performance after anticholiner
-
gic therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 542-549.
40 Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 1005-1012.
41 Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T. Analysis of the factors related to mortality in chronic obstructive pulmonary disease: role of exercise capacity and health status. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 544-549.
42 Hay JG, Stone P, Carter J, et al. Bronchodilator reversibi
-
lity, exercise performance and breathlessness in stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1992;
5: 659-664.
43 O'Donnell DE, Voduc N, Fitzpatrick M, Webb KA. Effect of sal
-
meterol on the ventilatory response to exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004; 24: 86-94.
44 O'Donnell DE, Fluge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropi
-
um on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tole
-
rance in COPD. Eur Respir J 2004; 23: 832-840.
45 Man WD, Mustfa N, Nikoletou D, et al. The effect of sal
-
meterol on respiratory muscle activity during exercise in poorly reversible COPD. Thorax. 2004; 59: 471^76.
46 Aliverti A, Rodger K, Dellaca RL, et al. Effect of salbutamol on lung function and chest wall volumes at rest and du
-
ring exercise in COPD. Thorax 2005; 60: 916-924.
47 O'Donnell DE, Sciurba F, Celli B, et al. Effect of fluticaso
-
ne propionate/salmeterol on lung hyperinflation and exercise endurance in COPD. Chest 2006; 130: 647-656.
48 Jones PW, Willits LR, Burge PS, Calverley PM. Disease seve
-
rity and the effect of fluticasone propionate on chronic obs
-
tructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 68-73.
49 Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health sta
-
tus in COPD. Eur Respir J 2004; 23: 698-702.
50 Sethi S, Maloney J, Grove L, Wrona C, Berenson CS. Air
-
way inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. AmJ Respir Crit Care Med 2006; 173: 991-998.
51 Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. New strains of bac
-
teria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 347: 465-471.
52 Seemungal TA, Wilkinson TM, Perera WR, Hurst JR, Wedzic
-
ha JA. Long term macrolide therapy decreases exacerbati
-
ons in COPD. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: Suppl. 2, A764.
53 Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacer
-
bations of chronic obstructive pulmonary disease with tiot
-
ropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator:
a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: 317-326.
54 Calverley PM. The role of corticosteroids in chronic obs
-
tructive pulmonary disease. Semin Respir Crit Care Med 2005; 26: 235-245.
55 Suissa S. Statistical treatment of exacerbations in thera
-
peutic trials of chronic obstructive pulmonary disease.
Am JRespir Crit Care Med 2006; 173: 842-846.
56 Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and sa
-
fety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;
21: 74-81.
57 Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramer MR. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quan
-
titative systematic review. Eur Respir J 2000; 16: 253-262.
58 Poole P, Black P. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic re
-
view. BMJ 2001; 322: 1271.
59 Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et al.
Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obs
-
tructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomized place
-
bo-controlled trial. Lancet 2005; 365: 1552-1560.
60 Spencer S, Jones PW. Time course of recovery of health status following an infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax 2003; 58: 589-593.
61 Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically signifi
-
cant change in health status in asthma and COPD. Eur Respir J 2002; 19: 398-404.
62 McGarvey LP, John M, Anderson JA, Zvarich MT, Wise RA.
Ascertainment of cause-specific mortality in COPD - ope
-
rations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Tho
-
rax 2007; 62: 411-415.
63 Jensen HH, Godtfredsen NS, Lange P, Vestbo J. Potential misclassification of causes of death from COPD. Eur Res
-
pir J 2006; 28: 781-785.
64 La Vecchia C, Fabbri LM. Prevention of death in COPD. N Engl J Med 2007; 356: 2211-2212.
65 Fuld JP, Kilduff LP, Neder JA, et al. Creatine supplementa
-
tion during pulmonary rehabilitation in chronic obstructi
-
ve pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 531-537.
66 Casaburi R, Bhasin S, Cosentino L, et al. Effects of testos
-
terone and resistance training in men with chronic obs
-
tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 870-878.
67 Steiner MC, Barton RL, Singh SJ, Morgan MD. Nutritional enhancement of exercise performance in chronic obs
-
tructive pulmonary disease: a randomised controlled tri
-
al. Thorax 2003; 58: 745-751.
68 Bolton CE, Ionescu AA, Shiels KM, et al. Associated loss of fat-free mass and bone mineral density in chronic obs
-
tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 1286-1293.
69 Sabit R, Bolton CE, Edwards PH, et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disea
-
se. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1259-1265.
70 Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-de
-
pendent effects of statins. Chest 2007; 131: 1006-1012.
71 Soyseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T. Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J 2007; 29: 279-283.
72 Mancini GB, Etminan M, Zhang B, Levesque LE, FitzGerald JM, Brophy JM. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006;
47: 2554-2560.
73 Kesten S, Jara M, Wentworth C, Lanes S. Pooled clinical trial analysis of tiotropium safety. Chest 2006; 130: 1695-1703.
74 Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corti
-
costeroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Res
-
pir Crit Care Med 2007; 176: 162-166.
75 Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema, Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1981; 1: 681-686.
76 Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chro
-
nic obstructive lung disease, a clinical trial. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Ann Intern Med 1980; 93: 391-398.
77 Gorecka D, Gorzelak K, Sliwinski P, Tobiasz M, Zielinski J.
Effect of long-term oxygen therapy on survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease with mode
-
rate hypoxaemia. Thorax 1997; 52: 674-679.
78 Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, et al. Sleep-related O2 desaturation and daytime pulmonary haemodyna
-
micsin COPD patients with mild hypoxaemia. Eur Respir J 1997; 10: 1730-1735.
79 Nisbet M, Eaton T, Lewis C, Fergusson W, Kolbe J. Overnight prescription of oxygen in long term oxygen therapy: time to reconsider the guidelines? Thorax 2006; 61: 779-782.
80 Whipp BJ. Carotid bodies and breathing in humans. Tho
-
rax 1994; 49: 1081-1084.
81 O'Donnell DE, Bain DJ, Webb KA. Factors contributing to relief of exertional breathlessness during hyperoxia in chronic airflow limitation. Am Jf Respir Crit Care Med 1997; 155: 530-535.
82 O'Donnell DE, D'Arsigny C, Webb KA. Effects of hyperoxi
-
a on ventilatory limitation during exercise in advanced chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 892-898.
83 Somfay A, Porszasz J, Lee SM, Casaburi R. Dose-response effect of oxygen on hyperinflation and exercise enduran
-
ce in nonhypoxaemic COPD patients. Eur Respir J 2001;
18: 77-84.
84 Calverley PM, Leggett RJ, Flenley DC. Carbon monoxide and exercise tolerance in chronic bronchitis and emph
-
ysema. BMJ 1981; 283: 878-880.
85 Laude EA, Duffy NC, Baveystock C, et al. The effect of he
-
lium and oxygen on exercise performance in COPD: a randomised crossover trial. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 865-870.
86 Eaton T, Garrett JE, Young P, et al. Ambulatory oxygen im
-
proves quality of life of COPD patients: a randomized controlled study. Eur Respir J 2002; 20: 306-312.
87 Lacasse Y, Lecours R, Pelletier C, Begin R, Maltais F. Ran
-
domised trial of ambulatory oxygen in oxygendependent COPD. Eur Respir J 2005; 25: 1032-1038.
88 Spence DP, Graham DR, Ahmed J, Rees K, Pearson MG, Calverley PM. Does cold air affect exercise capacity and dyspnea in stable chronic obstructive pulmonary disease?
Chest 1993; 103: 693-696.
89 Schwartzstein RM, Lahive K, Pope A, Weinberger SE, Weiss JW. Cold facial stimulation reduces breathlessness induced in normal subjects. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 58-61.
90 Woodcock AA, Gross ER, Geddes DM. Oxygen relieves bre
-
athlessness in "pink puffers". Lancet 1981; 1: 907-909.
91 Stevenson NJ, Calverley PM. Effect of oxygen on recovery from maximal exercise in patients with chronic obstructi
-
ve pulmonary disease. Thorax 2004; 59: 668-672.
92 Nandi K, Smith AA, Crawford A, et al. Oxygen supplemen
-
tation before or after submaximal exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003; 58: 670-673.
93 Eaton T, Fergusson W, Kolbe J, Lewis CA, West T. Short burst oxygen therapy for COPD patients: a 6-month rando
-
mised, controlled study. Eur Respir J 2006; 27: 697-704.
94 In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone, An 85-day multicenter trial. COMBIVENT Inha
-
lation Aerosol Study Group. Chest 1994; 105:1411-1419 95 Van Noord JA, Aumann JL, Jansseens E, et al. Comparison
of tiotropium qd, formoterol bid and both combined qd in patients with COPD. Eur Respir J 2005; 26: 214-222.
96 Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salme
-
terol for treatment of chronic obstructive pulmonary disea
-
se: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 148: 545-555.
97 Zuwallack RL, Mahler DA, Reilly D, et al. Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD. Chest 2001; 119: 1661-1670.
98 Zhou Y, Wang X, Zeng X, et al. Positive benefits of the
-
ophylline in a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of low-dose, slow-release the
-
ophylline in the treatment of COPD for 1 year. Respiro
-
logy 2006; 11: 603-610.
99 Peters MM, Webb KA, O'Donnell DE. Combined physiolo
-
gical effects of bronchodilators and hyperoxia on exertional dyspnoea in normoxic COPD. Thorax 2006; 61: 559-567.
100 Cukier A, Ferreira CA, Stelmach R, Ribeiro M, Cortopassi F, Calverley PM. The effect of bronchodilators and oxygen alone and in combination on self-paced exercise perfor
-
mance in stable COPD. Respir Med 2007; 101: 746-753.
