beta-2 agonist fiks kombinasyonunun etkileri
Tunçalp DEMİR1, Hakan GÜNEN2, Mehmet POLATLI3, Nurhayat YILDIRIM1
1İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul,
2SB Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul,
3Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Aydın.
ÖZET
KOAH’da inhaler kortikosteroid/uzun etkili beta-2 agonist fiks kombinasyonunun etkileri
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) progresif hava akımı kısıtlanması ile karakterize ve 2030 yıllarında dünyada üçüncü ölüm nedeni olacağı tahmin edilen inflamatuvar bir hastalıktır. Son 10 yılda yapılan çalışmalar fiks kombinasyo- nun (inhaler kortikosteroid/uzun etkili beta-2 agonist; İKS/LABA) ağır ve çok ağır KOAH olgularında akciğer fonksiyonla- rını ve yaşam kalitesini iyileştirdiğini, semptomları ve atak sıklığını azalttığını göstermiştir.
Anahtar Kelimeler: KOAH, İKS/LABA fiks kombinasyonu, yaşam kalitesi, atak, fonksiyonel progresyon, mortalite.
SUMMARY
Effects of inhaled corticosteroids/long-acting beta-2 agonist fix combinations in COPD
Tunçalp DEMİR1, Hakan GÜNEN2, Mehmet POLATLI3, Nurhayat YILDIRIM1
1Department of Chest Diseases, Faculty of Cerrahpasa Medicine, Istanbul University, Istanbul, Turkey,
2Clinic of Chest Diseases, Umraniye Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey,
3Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Adnan Menderes University, Aydin, Turkey.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an inflammatory disease characterized with progressive air flow limita- tion, and is expected to be the third leading cause of death until 2030 worldwide. The clinical trials in the last 10 years re- vealed that fix combinations (inhaled corticosteroids/long-acting beta-2 agonist; ICS/LABA) improve lung functions and quality of life, and reduced symptoms and exacerbation rates in patients with severe and very severe COPD.
Key Words: COPD, ICS/LABA fix combinations, quality of life, exacerbation, functional progression, mortality.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Hakan GÜNEN, SB Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İSTANBUL - TURKEY
e-mail: hgunen@yahoo.com
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH); kronik, sis- temik inflamasyonla kendini gösteren progresif hava akımı kısıtlaması ile karakterize, eşlik eden hastalıkla- rın hastalığın gidişini etkilediği, ataklarla seyreden, 2030 yıllarında dünyada üçüncü ölüm nedeni olacağı tahmin edilen ve en önemli risk faktörü sigara olan bir hastalıktır. Bu makalede inflamatuvar ve hava yolu obstrüksiyonuna ait özellikleri iyi tanımlanmış bu kro- nik hastalığın iki özelliğini birlikte etkileyen antiinfla- matuvar etkili inhaler kortikosteroidler (İKS) ile uzun etkili beta-2 agonistler (LABA)’in fiks kombinasyonla- rının etkinliğini tartışmayı amaçlıyoruz.
KOAH’DA İNFLAMASYON ve İKS/LABA FİKS KOMBİNASYONUNUN ETKİLERİ KOAH’da İnflamasyonun Özellikleri
KOAH hakkında uzun yıllardır yapılmakta olan çok sa- yıda çalışmanın ardından, bronkokonstrüksiyon algıla- masının yerini artık KOAH’da inflamasyonun aldığı söylenebilir. Başta sigara dumanı olmak üzere solunum yoluyla uzun süre alınan her türlü zararlı gaz ve parti- küllerin duyarlı kişilerde hava yollarında tahrişe yol açarak ilerleyici inflamasyona neden olduğu bilinmek- tedir. Hava yollarında meydana gelen daralmaları da bu bağlamda bir bronkokonstrüksiyondan çok, büyük oranda kalıcı yapısal bozulmalar olarak değerlendir- mek hastalık patofizyolojisini daha iyi anlamak açısın- dan önemlidir. Zararlı gaz ve partiküllerin hava yolların- da yol açtığı tahriş neticesinde ilk olarak bronş epitelin- den ve bronşlardaki doğal inflamatuvar hücrelerden başta makrofajlar olmak üzere ortama TNF-α, IL-8, LTB4, MCP-1, GRO-α, interferonlar ve çeşitli reaktif ok- sidanlar gibi mediyatörler salınır (1). Salınan bu medi- yatörler başta nötrofiller olmak üzere diğer sistemik do- laşımdaki CD8+ T lenfositlerinin (süpresör) ve makro- faj prekürsörlerinin akciğerlere göçüne neden olur.
Esasen KOAH’lı hastaların akciğerlerinde bulunan he- men hemen bütün inflamatuvar hücrelerin mutlak sayı- larında artış görülürse de sağlam akciğerlerle karşılaş- tırıldığında bu hücreler arasında en yoğun artış nötrofil- ler ve CD8+ T lenfosit hücre sayılarında olmaktadır.
Daha sonra tekrar makrofajlardan diğer mediyatörlere ek olarak salınan nitrik oksit, elastolitik enzimler, MMP’ler ve katepsin türleri, nötrofillerden salınan serin proteazlar, miyeloperoksidaz, oksijen radikalleri, LTB4, IL-8 ve CD8+ T lenfosit hücrelerinden salınan IFN-γ, perforinler ve granzim B gibi mediyatörler ve sitokinler aracılığıyla hem bulundukları akciğer alanlarında tahri- bata yol açar hem de daha fazla sayıda inflamatuvar hücrenin akciğerlere göçüne neden olur (2). Tüm bu olaylar esnasında akciğer epitel hücreleri ve fibroblast- lar da gerek devam eden maruziyet sonucu gerekse de
inflamatuvar hücrelerden salınan inflamatuvar mediya- törlerin etkileriyle TNF-α, IL-8, TGF-βgibi mediyatörler salgılayarak inflamatuvar hücre gibi hareket etmeye ve var olan inflamasyona daha az oranda da olsa katkıda bulunmaya başlar (3). İleri KOAH evrelerinde ise gerek lokal olarak gerekse de sistemik dolaşıma katılan me- diyatörlerin etkileriyle çok sayıda eozinofil hücreleri de periferik dolaşımdan hava yollarına geçerek IL-4 ve IL- 5 gibi mediyatörler aracılığıyla inflamasyon seviyesini artırır (4). Akciğerlerde meydana gelen inflamasyon belli bir aşamaya geldikten sonra maruziyet ortadan kalksa bile otonom şekilde kendi kendini tetiklemeye başlayarak kısır döngüye girer. Tüm bu inflamatuvar oluşumların neticesinde ise başta bronşlar olmak üzere akciğer parankiminde de belirgin yapısal değişiklikler ve hasar meydana gelir. İnflamasyon sonucu meydana gelen patolojinin temel noktaları olarak; hava yollarının elastik komponentlerinin yıkım sonucu azalması ve ya- pısının bozulması, fibrotik oluşumlar, bronş duvarında kalınlaşma, skuamöz metaplazi ve salgı bezlerinin sayı- sında artış sayılabilir. Meydana gelen bu patolojik deği- şiklikler ise artık herkesçe bilinen KOAH’ın klasik klinik tablosuna yani hava akım hızında azalmaya, hiperinf- lasyona, gaz değişiminde bozulmalara, siliyer disfonk- siyona ve mukus salgısında artışa yol açar.
İnflamasyonun Kontrolünde
İKS/LABA Fiks Kombinasyonunun Yeri
İnflamasyonun KOAH patogenezinde bu kadar önem- li bir yere sahip olduğunun anlaşılması, hastalığın kontrolü için var olan inflamasyonun baskılanmasının önemini açıkça ortaya koymaktadır. Yaklaşık 60 yıldır hava yollarındaki inflamasyonun baskılanmasına yö- nelik olarak klinik uygulamalarda sistemik emilimleri çok az olan İKS’ler kullanımdadır. Solunum yoluyla alınan kortikosteroid preparatları etkilerini hücrelerin içine geçerek gösterir. Hücre içine geçtikten sonra si- toplazmadaki glukokortikoid reseptörlerine bağlanır ve oradan dimer şeklinde hücre çekirdeğine girer. Da- ha sonra bu kompleks yapı DNA’ya bağlanarak başta histon de-asetilaz olmak üzere çeşitli enzimler aracılı- ğıyla DNA transkripsiyonunu değişikliğe uğratır. Bu aşamadan sonra bazı genlerin fonksiyonlarında azal- ma olurken bazılarında artış görülür (5). Değişen gen fonksiyonları ile hücrelerden üretilen ve ortama salı- nan inflamatuvar tipteki kemokin, sitokin ve mediya- törler azalırken, antiinflamatuvar moleküller artar.
Hücresel düzeyde oluşan bu antiinflamatuvar meka- nizmalar doku düzeyinde total inflamatuvar mediyatör miktarının azalmasıyla bölgesel doku harabiyetinin sı- nırlanmasına, kemotaktik mediyatörlerin azalmasıyla da akciğerlere her türlü inflamatuvar hücre göçünün engellenmesine yol açar. Ayrıca, İKS’ler akciğerlerde
bulunan inflamatuvar hücreleri mediyatörlerin etkile- rine karşı stabilleştirerek parçalanmalarını engeller ve böylece ortamdaki toplam inflamatuvar mediyatör miktarını da sınırlar. İKS’lerin beta-2 reseptörleri üze- rine hem reseptör sayısında artışa yol açmaları hem de uzun süreli inhaler beta-2 agonist kullanımlarında görülen toleransı azaltmaları suretiyle de olumlu etki- leri vardır. Bronşlardaki ödemin ve mukus salgısının azalması da yine inflamatuvar/antiinflamatuvar medi- yatör dengesinin İKS kullanımı neticesinde pozitif ta- rafa doğru dönmesiyle açıklanabilir (5).
KOAH’lı hastalarda yaklaşık 20 yıldır kullanımda olan bir diğer ilaç grubu ise LABA’dır. LABA’ların etki meka- nizmaları ve KOAH’lı hastaların kliniğine olan olumlu etkileri artık iyi bilinmektedir. LABA molekülleri etkile- rini genel anlamda bronşlarda bulunan beta-2 reseptör- lerine bağlanarak bronkodilatasyona yol açmaları yo- luyla gösterir. Bu reseptörler başta hava yolu düz kas- ları olmak üzere birçok hücrede bulunmaktadır (6).
KOAH’da klinik kullanımda olan LABA’ların en önemli etkisi 12 saati aşan sürelerle bronkodilatasyon sağla- mak olmakla birlikte daha düşük seviyede ek olumlu etkileri de vardır. Bu etkiler arasında başlıcaları; bakte- rilerin bronş epiteline yapışmasının engellenmesi, bronşlardaki plazma eksüdasyonunda azalma, inflama- tuvar hücre göçü ve bu hücrelerin fonksiyonlarında azalma, mukosiliyer klerenste artma, muskarinik trans- misyonda azalma ve kortikosteroidlerin kortikosteroid reseptörlerine bağlanmasının ve hücre sitozolünden de dimer kompleksi şeklinde nükleusa geçişinin indüklen- mesi olarak sayılabilir (7-9).
İKS ve LABA’ların Birlikte Verilmesinin Gerekçeleri
Yukarıda anlatıldığı şekilde İKS’lerin LABA’ları, LA- BA’ların da İKS’leri tamamlayıcı etkileri vardır. Bu etki- lerini ayrı ayrı moleküllerin her birinin etkili oldukları moleküler mekanizma yolaklarının birçok aşamasında gösterebilirler. Ayrıca, daha çok teorik temelde de olsa her iki molekülün eş zamanlı olarak birlikte verilmesi prensibinin aynı hücreleri hem kortikosteroid hem de LABA’nın etkilemesi yoluyla KOAH kontrolünde siner- jistik etkisinin olduğu düşünülmektedir (10). Bronkodi- latörlerin etkisi erken başlamakta ve hastalar tarafın- dan hızla fark edilmektedir. İKS’ler için aynı şey söyle- nemez. Bu nedenle hastalar bronkodilatörleri kullanıp İKS’leri kullanmayabilir. Fiks kombinasyonlarda hasta her iki ilacı birlikte, vazgeçilmez olarak kullanır. Uyum- suzluk sorununu en aza indirmek, gelecek riskleri (ataklar, fonksiyonel progresyon ve mortalite) azalt- mak için fiks kombinasyon kullanımı akılcıdır. Günü- müzde kabul gören uluslararası tüm KOAH rehberlerin- de LABA’ların aksine İKS’lerin tek başına kullanımın-
dan kaçınılması önemle vurgulanmaktadır (11,12). Bu- nunla birlikte yukarıda anlatılan sinerjistik mekanizma- lar ışığında bu iki molekülün bir arada bulunduğu inha- ler preparatların KOAH tedavisindeki rolü yeni veriler ışığında her geçen gün artmaktadır.
İKS/LABA ve FİKS KOMBİNASYONUNUN KOAH TEDAVİSİNDEKİ ETKİNLİĞİ
Son yıllarda KOAH’da en çok tartışılan konuların ba- şında İKS ve LABA kombinasyonunun kullanımı gel- mektedir. Bu konuda yapılan birçok çalışma olmasına karşın tam olarak görüş birliği oluştuğunu söylemek zordur. Aslında belki de tartışmaların en önemli nede- ni KOAH’da tedavi etkinliğinin neye göre (semptom- lar, yaşam kalitesinin düzelmesi FEV1artması, IC art- ması, atakların azaltılması gibi) belirleneceği konu- sunda görüş birliğinin olmamasıdır.
Bilindiği gibi KOAH, inflamasyonun ön planda olduğu, ataklarla giden, progresif ve multisistemik bir hastalık- tır. Bu nedenle tedavinin de hastanın semptomlarının düzeltilmesinin yanında yaşam kalitesinin düzeltilmesi- ni, hastalığın progresyonunu, atakların ve mortalitenin azaltılmasını hedeflemesi gerekir (11).
GOLD kılavuzunda KOAH’da İKS ile LABA’ların birlik- te kullanımının tek tek kullanımlarına göre solunum fonksiyonlarının düzelmesi, atakların önlenmesi ve ya- şam kalitesinin iyileşmesinde daha etkili olduğu bildiril- miştir. Yine GOLD kılavuzu büyük çalışmalarda kombi- nasyon tedavisinin istatistiksel olarak anlamlı mortali- teyi azalttığının gösterilememesine karşın, FEV1’i
%60’ın altındaki olgularda yıllık FEV1kaybını önlediği- ni belirtmiştir (11). Birçok KOAH kılavuzunda olduğu gibi GOLD kılavuzu da sık atak geçiren GOLD evre III ve evre IV ağır KOAH’lılarda İKS/LABA fiks kombinas- yonunun kullanılmasını önermektedir.
İKS/LABA fiks kombinasyonu ile yapılan çalışmaların incelendiği meta-analizlere bakıldığında ise birçok pa- rametre için kombinasyon tedavisinin plasebo, tek ba- şına LABA ya da tek başına İKS tedavisine oranla da- ha etkili olduğu görülmektedir. Bu meta-analizlerdeki tüm çalışmalar budesonid/formoterol (BUD/FORM) ya da flutikazon/salmeterolün fiks kombinasyonları ile ya- pılan çalışmalardır.
İKS/LABA Kombinasyonunun Akciğer
Fonksiyonları, Semptomlar, Yaşam Kalitesi ve Atak- lar Üzerine Etkileri
Son 10 yıl içerisinde orta-ağır KOAH’lı hastalarda İKS ve LABA kombinasyonları ile uzun süreli idame tedavinin klinik etkinlik açısından her iki ajanın tek başına kullanı- mına ve plaseboya göre üstün olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir (13-17).
İKS/LABA kombinasyonu ile plasebonun karşılaştırıl- ması: İKS/LABA kombinasyonu ile plasebonun karşı- laştırıldığı 6427 olgunun yer aldığı 11 çalışma incelen- miştir (18). Fiks kombinasyon tedavilerinin plaseboya göre atak riskini anlamlı derecede azalttığı görülmüştür (RR= 0.74 %95 GA 0.7-0.8). Yine kombinasyon tedavi- lerinin mortalite, yaşam kalitesi, semptomlar ve solu- num fonksiyonları (FEV1) üzerine anlamlı derecede et- kili olduğu saptanmıştır. Ancak kombinasyon tedavile- ri grubunda pnömoni riski yüksek bulunmuştur. Bu ça- lışmanın yorumunda da pnömoni riski ile ilgili olarak bu konunun daha iyi inceleneceği çalışmalara gereksi- nim olduğu bildirilmiştir (18).
İKS/LABA kombinasyonu ile İKS’lerin karşılaştırılma- sı: İKS/LABA kombinasyonu ile İKS’lerin karşılaştırıldığı 5708 olgunun yer aldığı yedi çalışma incelenmiştir (19).
Sonuçta kombinasyon tedavileri ile tek başına inhaler steroidlere göre ataklarda %9 azalma (p= 0.0008) sap- tanmıştır. Yine mortalite, yaşam kalitesi ve solunum fonk- siyonları üzerine kombinasyon tedavisi daha etkin bulu- nurken, yan etki açısından anlamlı fark saptanmamıştır.
İKS/LABA kombinasyonu ile LABA’ların karşılaştı- rılması: İKS/LABA kombinasyonu ile inhaler β-2 agonistlerin karşılaştırıldığı 7598 olgunun yer aldığı sekiz çalışma incelenmiştir (19). Kombinasyon teda- vileri, tek başına LABA’lara oranla atakları önlemede daha etkin bulunmuştur (RR= 0.82, %95 GA 0.78- 0.88). Mortalite üzerine kombinasyon tedavilerinin bir üstünlüğü gösterilemezken, yaşam kalitesi (St.
George’s Respiratory Questionnaire; SGRQ) ve solu- num fonksiyonları (FEV1) üzerine yine kombinasyon tedavileri daha etkin bulunmuştur. Yan etki açısından pnömoni riskinin kombinasyon tedavilerinde daha yüksek olduğu görülmüştür.
BUD/FORM kombinasyonu ile yapılan çalışmalar:
BUD/FORM fiks kombinasyonunun KOAH’daki etkinli- ğinin incelendiği ilk çalışmalar Calverley ve Szafrans- ki’nin çalışmalarıdır (14,15). Bu iki çalışma yöntem olarak birbirine çok benzer iki çalışmadır. Her iki çalış- mada da FEV1 < %50 beklenen olan KOAH’lı hastalar- da bir yıl boyunca BUD/FORM kombinasyonunun, tek başına budesonid, formoterol ya da plaseboya karşı et- kinliği incelenmiştir.
Calverley’in çalışmasında son bir yıl içinde antibiyotik ya da oral kortikosteroid kullanımı gerekmiş, en az bir atak tarif eden ve ortalama FEV1değerleri beklenenin
%36’sı düzeyinde olan 15 ülke ve 109 merkezden top- lam 1022 KOAH’lı olgu çalışmaya alınmıştır. Olgulara iki haftalık çalışmaya giriş periyodunda 30 mg/gün oral prednizolon, 2 x 4.5 µg inhaler formoterol ve gerektiğin- de terbutalin 0.5 mg verilmiş ve ardından olgular aşağı- daki gibi dört farklı kola randomize edilmiş ve çalışma
bir yıl sürdürülmüştür (14).
• Birinci grup: Budesonid (turbuhaler) 2 x 160 µg bid
• İkinci grup: Formoterol (turbuhaler) 2 x 4.5 µg bid
• Üçüncü grup: BUD/FORM (turbuhaler) 2 x 160/4.5 µg bid
• Dördüncü grup: Plasebo
Çalışmayı tamamlayan hasta sayılarına bakıldığında, en yüksek tamamlama oranları BUD/FORM kullanan grupta saptanmıştır. Yine çalışmanın birincil hedeflerin- den ilk atağa kadar geçen süre BUD/FORM grubunda diğer tüm gruplara göre anlamlı derecede uzamıştır.
Çalışma süresince atak geçirme olasılıkları ise BUD/FORM grubunda budesonid, formoterol ve plase- boya göre sırasıyla %22.7, %29.5 ve %28.5 oranında azalmıştır. Bu durum klinik ve istatistiksel olarak an- lamlı bulunmuştur.
Olguların solunum fonksiyonlarına bakıldığında ise;
çalışmaya giriş periyodunda oral prednizolon ile elde edilen FEV1’deki yükselmenin sadece BUD/FORM grubunda sürdürülebildiği, diğer tüm çalışma grupla- rında oral steroidin kesilmesinden sonra FEV1’de hızlı bir düşüş olduğu görülmüştür. Çalışma sonunda FEV1 düzeylerinde BUD/FORM grubunda plaseboya göre
%14, budesonide göre %11, formoterole göre %5’lik fark oluşmuştur. Uygulanan tedavilerin yaşam kalitesi üzerine etkilerine bakıldığında SGRQ total skorunda BUD/FORM grubunda plaseboya göre -7.5, budesoni- de göre -3.0 ve formoterole göre -4.1’lik değişim mey- dana gelmiştir. BUD/FORM ile total semptom skorun- da sadece plaseboya karşı istatistiksel anlamlı fark oluştururken, kurtarıcı ilaç kullanımında tüm tedavi gruplarına göre anlamlı azalma göstermiştir.
Szafranski çalışmasında da yukarıdaki çalışmaya ben- zer şekilde yine son bir yıl içinde en az bir atak geçiren, FEV1’i %50’nin altında, 11 ülke ve 89 merkezden 812 semptomatik KOAH olgusu çalışmaya alınmıştır. Bu çalışmanın yukarıdaki çalışmadan en önemli farkı, ça- lışmaya giriş periyodunda olgulara sadece gerektiğinde terbutalin verilmiş olmasıdır. Bunun dışında çalışma kolları verilen tedavi ve dozlar ile çalışma süreleri fark- lılık göstermemektedir (13).
Çalışma sonuçlarına baktığımızda; BUD/FORM gru- bunda ağır atakların plaseboya göre %24, formoterole göre %23, budesonide göre %11 azaldığı görülmüştür.
Bu fark plasebo ve formoterole göre istatistiksel olarak anlamlı iken, budesonid ile bu fark istatistiksel anlam- lılık oluşturmamıştır. Solunum fonksiyonlarına bakıldı- ğında ise tüm aktif tedavi gruplarında plaseboya oran- la anlamlı fark oluşurken, BUD/FORM grubunda ayrıca tek başına budesonide karşı da anlamlı fark oluşmuş-
tur. Yan etki açısından da her iki çalışmada da BUD/FORM ile diğer gruplar arasında anlamlı fark sap- tanmamıştır. Yine total semptom skoru ve yaşam kali- tesinde plaseboya göre BUD/FORM grubunda anlamlı düzelme saptanmıştır. Her iki çalışmanın birlikte değer- lendirildiği bir çalışmada ise; BUD/FORM grubunda plaseboya göre her iki çalışmada da, FEV1, PEF, vital kapasite, semptom skoru, kurtarıcı ilaç kullanımı, ya- şam kalitesi ve ataklarda anlamlı üstünlük sağlanmış- tır. Yine BUD/FORM grubu sadece budesonid grubu ile karşılaştırıldığında FEV1, PEF ve kurtarıcı ilaç kullanı- mında anlamlı fark bulunurken, formoterol ile karşılaş- tırıldığında ise PEF değerleri ve atak sayısında anlamlı fark saptanmıştır (20).
NNT (number needed to treat) analizi, bir sonuç için te- davi edilmesi gereken hasta sayısını verdiği için tedavi etkinliğini daha net ortaya koyabilir. Yukarıdaki iki ça- lışma değerlendirildiğinde bir atağın önlenmesi için te- davi edilmesi gereken hasta sayısı her iki çalışmada, plasebo ve formoterole göre 2.1 ile 2.4 arasında bulun- muştur (21). Maliyet-etkinlik açısından bu değerlerin oldukça düşük olduğunu söyleyebiliriz.
Son yıllarda KOAH’da BUD/FORM kombinasyonu ile yapılmış önemli bir çalışma da CLIMB çalışmasıdır (22).
Bu çalışmada tek başına tiotropium ile tiotropium + BUD/FORM fiks kombinasyonunun etkinliği incelen- miştir. FEV1 değerleri ortalama 1.1 L (%38 pred) olan 660 KOAH’lı olguya iki haftalık çalışmaya giriş periyo- dundan sonra 12 hafta boyunca ya tiotropium 18 µg ya da tiotropium 18 µg + BUD/FORM (320/9 µg x 2) veril- miştir. Çalışmanın sonunda BUD/FORM eklenen grupta ağır ataklarda %62, hastaneye yatış ya da acil servis başvurularında %65’lik azalma görülmüştür. Yaşam ka- litesi için SGRQ-C total skorunda ise tek başına tiotro- pium alan grupta 1.5 ünitelik azalma olurken, BUD/FORM eklenen grupta azalma 3.8 ünite olmuştur.
İki grup arasındaki fark ise BUD/FORM eklenen grup le- hine 2.5 ünite (p= 0.023) bulunmuştur. Yine FEV1de- ğerleri arasında BUD/FORM eklenen grup lehine %6’lık (mutlak değer olarak 65 mL) bir fark görülmüştür. Bu çalışmanın ilginç bir sonucu da; BUD/FORM eklenen grupta sabah semptomlarının daha iyi kontrol edilmesi, sabah FEV1değerlerinde daha fazla artış, sabah kurta- rıcı ilaç kullanımının azalması ve hastaların sabah akti- vitelerinde artıştır. Yan etki açısından ise her iki tedavi grubu açısından fark görülmemiş, her iki ilaç da iyi to- lere edilmiştir.
KOAH’lılarda tedavinin bisiklet ergometrisi ile ölçülen egzersiz toleransına etkisinin incelendiği kısa süreli CO- DEX çalışmasında BUD/FORM’un etkisi formoterol ve plasebo ile karşılaştırılmıştır (23). Yüz on bir KOAH ol- gusunda birer haftalık arınma periyodundan sonra birer
haftalık tedavilerin uygulandığı çalışmada BUD/FORM fiks kombinasyonunun egzersiz toleransını tek başına formoterol ve plasebodan daha fazla artırdığı gösteril- miştir.
KOAH’da Yıllık Fonksiyonel Progresyon ve İKS/LABA Fiks Kombinasyonunun Progresyon Hızının Yavaşlatıl- masına Etkisi
KOAH’da gelecek riskleri (ataklar, fonksiyonel prog- resyon ve mortalite) belirleyen önemli faktörler atak şiddeti ve sıklığı, yıllık FEV1kaybı ile belirlenen fonksi- yonel progresyon ve mortalitedir (11). Fonksiyonel progresyonun yavaşlatılması gelecek risklerin azaltıl- masını hedefleyen tedavilerde önemli parametrelerden birisidir. Tedavinin temel hedeflerinden biri olmalıdır.
KOAH olgularında progresyonun hızlı olmasına sebep olan faktörler; akciğerlerdeki inflamasyonun şiddeti, alt solunum yolu infeksiyonları, artmış hava yolu duyarlılı- ğı, ataklar ve artmış mukus hipersekresyonudur (24,25). Akciğerlerde var olan inflamasyon hava yolu duvarının tüm katmanlarında söz konusudur. Mukoza- nın tüm katmanlarında var olan inflamasyon bronş düz kas kitlesinde ve kasılabilirliğinde artışa yol açar. Bronş düz kas hücresi inflamatuvar hücre gibi davrandığı gibi yüzeyindeki beta-2 reseptör sayısı azalmıştır ve fonksi- yonu bozulmuştur. Ayrıca, tüm hava yolu boyunca ko- linerjik reseptörlerin sayısı artmaksızın aktiviteleri art- mıştır.
İnflamasyon belirteçlerinin artışı ile progresyon arasın- da ilişki bulunmuştur. Balgamda nötrofil ve/veya fibri- nojen artışı fonksiyonel kaybı hızlandırır (26). Benzer şekilde kanda ve balgamda C-reaktif protein (CRP), MPO, IL-6, IL-8, TNF-αartışı ile yıllık FEV1kaybı ara- sında ilişki söz konusudur (27-29). İnflamasyon, oksi- dan ve proteazlar elastik dokunun destrüksiyonuna se- bep olmaktadır. Elastik doku yıkımı hava yolu açıklığı- nın korunmasını güçleştirir, hava yolu kollapsı kolayla- şır. Elastik doku yıkımı nedeniyle alveol duvarının kay- bı alveolün ve hava yolu çapının inspirasyonda geniş- letilmesi için gerekli solunum çizgili kas gücünün artı- rılmasını gerektirir. Destrüksiyon büllöz ve kistik olu- şumları kolaylaştırır. Elastik destrüksiyon ve mekanik sorunlar yıllık FEV1azalma hızını artırır (30).
Sık atak geçiren olgularda, atak sonrası FEV1 değerinin atak öncesi değere dönüşü geç olmaktadır. Atak geçi- ren olguların tümünde atak öncesi değere dönmemek- tedir. Sık atak geçiren olgularda progresyonun hızlandı- ğı çalışmalarla doğrulanmıştır. KOAH olgularında geçi- rilen atakların 2/3’ü infeksiyon kökenlidir. Tüm neden- li ataklar yıllık progresyonu hızlandırmakla birlikte in- feksiyon kökenli ataklarda da yıllık progresyon hızlan- maktadır (31,32). KOAH olgularının bazılarında astım olgularının önemli fizyopatolojik ve patognomik bulgu-
su olan artmış hava yolu duyarlılığı söz konusudur. Art- mış hava yolu duyarlılığı fonksiyonel progresyonu da hızlandırır.
İKS/LABA fiks kombinasyonunun KOAH’da progres- yona etkisi: Sigaranın bırakılmasının FEV1değeri orta- lama beklenen değerin %74’ü olan GOLD hafif-orta KOAH olgularında fonksiyonel progresyonu yavaşlattı- ğı gösterilmiştir (33). GOLD evre III ve evre IV KOAH olgularında sigara bırakılmasının yıllık FEV1 kaybını azalttığına dair veri yoktur. KOAH olgularında yapılan üç yıl süreli dört adet İKS kullanımı ile ilgili çalışmada da İKS’lerin yıllık FEV1kaybına etkisi olduğu gösterile- memiştir (34-37). EUROSCOP çalışmasında 36 pa- ket/yıldan daha az sigara içenlerde İKS’lerin progres- yon üzerine olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir. İKS’ler- le yapılan üç yıllık dört çalışmanın verileri ile iki farklı İKS çalışmasının birlikte değerlendirildiği progresyon meta-analizlerinde farklı sonuçlar elde edilmiştir.
İKS’lerin progresyonu istatistiksel olarak yavaşlattığını gösteren değerlendirmelerin yanında bunu doğrulaya- mayan çalışmalar da söz konusudur (38-40).
Prebronkodilatör FEV1değeri < %60 olan GOLD orta- çok ağır KOAH olgularında İKS/LABA fiks kombinas- yonu ile yapılan üç yıl süren çalışmada kombinasyon tedavisinin FEV1 değerinde yıllık kaybı istatistiksel ve klinik olarak yavaşlattığı gözlendi. İKS/LABA fiks kom- binasyonu ile bu olgularda yıllık FEV1kaybı sigarayı bı- rakmış olgularda 36 mL/yıl, sigara içmeyi sürdüren ol- gularda 39 mL/yıldır. Sağlıklı kişilerde yapılan epidemi- yolojik çalışmalarda ortalama yıllık FEV1kaybı 20-40 mL/yıl aralığındadır. Klinik olarak anlamlı olan 36-39 mL/yıl FEV1kaybının sağlıklı erişkinlerde bildirilen sı- nırlarda bulunması anlamlıdır (41,42). Bir retrospektif değerlendirmede statinlerin KOAH olgularında yıllık FEV1kaybını yavaşlattığı gösterilmiştir (43).
İKS/LABA FİKS KOMBİNASYONUNUN KOMORBİDİTELER ve MORTALİTE
ÜZERİNE ETKİLERİ KOAH’da Komorbiditeler ve Mortalite İlişkisi
KOAH’a bağlı mortalitenin ön göstergeleri arasında başlıca, FEV1, IC/TLC, egzersiz kapasitesi, VO2maks, beden kitle indeksi (BKİ), dispne skoru, alevlenme sık- lığı ve bunlardan bazılarının kombinasyonları bulun- maktadır (11). Alevlenme nedeniyle hastaneye yatırı- lan KOAH’lı hastaların, takip eden 12 ay içindeki mor- talite oranları %20-40 arasında değişmektedir. Bu du- rum akut miyokard infarktüsü nedeniyle hastaneye ya- tırılarak takip edilen hastalardan daha yüksektir (44).
KOAH’Iı hastaların takibinde sıklıkla kullanılan FEV1’in mortalite ve sağlık durumu ile korele olduğu birçok ça- lışmada gösterilmiş olmakla birlikte, KOAH’ın çok bile-
şenli bir hastalık olması nedeniyle bu korelasyonlar za- yıftır ve FEV1beklenen seviyenin < %50 değerine dü- şünceye kadar mortalitede belirgin yükselme başlama- maktadır. Beklenen FEV1yüzdesinin çok düşük seviye- lere kadar azaldığı hastalarda, bu ölçütün çok az tah- min değeri bulunduğundan, hastanın kapsamlı ve klinik olarak daha anlamlı değerlendirilmesi için ek belirteç- ler ve sonuçlar gereklidir (45). KOAH alevlenmesi ne- deniyle hastaneye yatarak tedavi gören hastaların uzun dönem takiplerinde, mortaliteyi öngören nedenlerin araştırıldığı bir çalışmada, FEV1için bir sınır değer be- lirlenememekle birlikte, çoklu varyant analiziyle hasta- nın aktivite oranı, komorbiditesi, önceki yıl yatış öykü- sü, depresyon ve tek başına yaşıyor olması anlamlı risk faktörleri olarak belirlenmiştir (46).
KOAH’da hedef organ akciğerler olmasına karşın, mevcut bulgular KOAH’ın önemli bir sistemik bileşeni olduğunu, KOAH’ın klinik değerlendirilmesinde bunun önemli olduğunu göstermektedir. Eşlik eden hastalıkla- rın KOAH şiddetine etkisi, morbidite ve mortaliteye katkısı nedeniyle hastaların izleminde mutlaka ko-mor- biditelerin sorgulanması gerekmektedir. İleri yaşlarda görülen diğer birçok kronik hastalık gibi KOAH’da da, ölüme eşlik eden hastalıklarla ilişkili olabileceği için, ölüm nedenini kesin olarak belirlemek zordur. Tüm dünyada 65 yaş üzeri bireylerin %25’inde, KOAH’ın da aralarında olduğu sık görülen kronik hastalıklardan en az iki tanesinin, %10’unda ise üç veya daha fazlasının bulunduğu bilinmektedir. Dolayısıyla KOAH’ın komor- bid hastalıklar nedeniyle kötüye gidişinin önlenebilme- si için erken dönemde tanı ve komorbid hastalıklar yö- nünden değerlendirilmesi gerekmektedir (47). Genel- likle klinik araştırmalarda tedavi girişimleri solunum fonksiyon testleri ve alevlenmeler gibi KOAH’a özgü sonlanım noktaları ile değerlendirilmekle birlikte, ko- morbid hastalıklar KOAH’ın şiddetini ve prognozunu olumsuz yönde etkiler. Benzer şekilde KOAH da, ko- morbid hastalıkların seyrini değiştirmektedir. KOAH ile birlikte bulunan başlıca komorbid durumlar; iskelet kas güçsüzlüğü, kaşeksi, kardiyovasküler sistem hastalıkla- rı (iskemik kalp hastalıkları, kalp yetersizliği, pulmoner hipertansiyon), metabolik sendrom, diabetes mellitus, osteoporoz, akciğer kanseri, anemi, obstrüktif uyku ap- ne sendromu, depresyon ve glokomdur (47).
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 1979-2001 yıl- ları arasında hastaneye yatışlar incelendiğinde, KO- AH’lı hastalarda, hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı, solunum yetmezliği, pulmoner vasküler hastalık, tora- sik malignite gibi hastalıklara bağlı hastaneye yatış ve mortalite oranlarının KOAH olmayanlardan anlamlı dü- zeyde yüksek olduğu gözlenmiştir (48). Üstelik KO- AH’ın sistemik etkilerine bağlı hastaneye yatışlar has-
talığın ekonomik yükünü de artırmaktadır (49). Ko- morbiditelerin KOAH mortalitesindeki etkisini değer- lendirirken göz önünde bulundurulması gereken anah- tar bir konu, nedenselliktir. Örneğin; komorbiditeler hastaları KOAH’ın sonuçları için daha duyarlı bir hale getiriyor mu? KOAH onların bu komorbiditelere eğili- mini artırıyor mu? ya da durum her ikisinin bileşimi mi?
Bu nedensellik yollarının yapısı tam olarak bilinme- mektedir. Ancak KOAH’ın akciğer kanseri ve kardiyo- vasküler mortalitenin önemli bir risk faktörü olduğuna ilişkin çok güçlü kanıtlar bulunmaktadır (50).
Hafif ve orta KOAH’da en sık mortalite nedeni akciğer kanseri ve kardiyovasküler hastalıklardır. Akciğer sağ- lığı çalışmasında hafif-orta düzeyde hava yolu obstrük- siyonu bulguları olan asemptomatik yaklaşık 6000 si- gara içicisi 14 yıl boyunca izlenmiş, ölüm nedeni olarak akciğer kanseri %33, diğer kanser nedenleri %21, kar- diyovasküler hastalıklar %22 oranında iken, malign ol- mayan solunum hastalıklarına bağlı ölüm yalnızca %8 dolayında bulunmuştur (51). Diğer yandan, spiromet- rik olarak hastalığın ağırlığı arttıkça, solunum yetmez- liğine bağlı mortalite de artmaktadır. Orta ileri hava yo- lu obstrüksiyonu bulguları olan 6184 KOAH’lı hastanın takip edildiği TORCH çalışmasının 911 ölüm nedeni in- celendiğinde, kardiyovasküler nedenler %26, çoğu ak- ciğer olmak üzere kanser %21, solunumsal nedenler de
%35 bulunmuştur (52). UPLIFT çalışmasında da solu- numsal nedenler sık bulunmuştur (53).
Kardiyovasküler hastalıklar KOAH’ın her evresinde gö- rülürse de, hava yolu obstrüksiyonu arttıkça sıklığı da artmaktadır. FEV1’deki her %10’luk azalma; tüm ne- denlere bağlı mortaliteyi %14, kardiyovasküler mortali- teyi %28, fatal olmayan koroner patolojileri %20 ora- nında artırmaktadır (54). Azalmış FEV1’in kardiyovas- küler mortalite için bir belirteç olduğunu gösteren NHANES 1’den 1861 katılımcıyı kapsayan bir longitu- dinal popülasyon-temelli çalışmada, akciğer fonksi- yonları kötü olan hastaların (FEV1’in en alt beşte birlik kısmı) daha yüksek solunum fonksiyon testi değerleri- ne sahip hastalara kıyasla, sigaradan bağımsız olarak en yüksek kardiyovasküler mortalite riskine sahip ol- duğu (RR= 3.36; %95 GA 1.54-7.34), en iyi FEV1de- ğerine sahip gruba göre kardiyovasküler mortalitenin beş kat arttığı bildirilmiştir (55). Başka bir çalışmada, yaklaşık 46.000 KOAH’lı hastanın üç yıllık kardiyak aritmi, anjina pektoris, akut miyokard infarktüsü, kon- jestif kalp yetmezliği, felç, pulmoner emboli gibi kardi- yovasküler hastalık nedenlerine bağlı hastaneye yatış ve mortalite yönünden risk oranları değerlendirildiğinde KOAH ile ilişkili olarak riskin arttığı gösterilmiştir. En yüksek rölatif risk oranı konjestif kalp yetmezliği olup, hastaneye yatış için 3.75, mortalite için 3.53 bulunmuş
ve bu sonuçların 65 yaş altındaki KOAH’lı hastalarda daha belirgin olduğu bildirilmiştir (56).
KOAH’ın kötü kardiyovasküler sonuç riskini nasıl artır- dığı tam olarak bilinmemektedir. Kardiyovasküler has- talık durumu dinamik, multifaktöriyel bir olaydır ve kro- nik sistemik inflamasyon, damar endotel hasarı ve ko- agülopati arasında yakın bir ilişki vardır. Kan elemanla- rı normalde kan ile damar dokusu arasında bir mesafe oluşturan hasarlanmamış endotel yapısı ile etkileşime girmez. Endotel trombini inaktive eder, yapımını azaltır, ayrıca antitrombotik ve vazodilatatör etkili maddeler üretir. Oksidatif stres ve sistemik inflamasyon adezyon molekülleri (ICAM-1, VCAM-1) ve selektinler (E-selek- tin, P-selektin) aracılığıyla inflamatuvar hücrelerin da- mar duvarında yaptığı hasarı artırırken, endotel disfonk- siyon trombotik olayları kolaylaştırmaktadır (57). Genel popülasyonda plazma fibrinojeninde 1 g/dL’lik bir artı- şın koroner kalp hastalığı mortalitesinde 2.7 kat, KOAH mortalitesinde 3.7 kat, sigaraya bağlı kanser mortalite- sinde 2.3 kat, tüm nedenlere bağlı mortalitede 2.2 kat artışla ilişkili olduğu ileri sürülmüştür (58). Endotel dis- fonksiyonu ile birlikte arteryel yapıda gözlenen rijidite kardiyovasküler olayların iyi bir göstergesidir. KOAH’lı hastalarda sigara içen ve sigara içmeyen normal birey- lere kıyasla arteryel rijiditenin arttığı gösterilmiştir (59).
Ek olarak, fibrinojen artışının alevlenmelerde daha da belirgin olduğu bildirilmiştir (60).
KOAH’da İKS/LABA Fiks Kombinasyonu Tedavisinin Mortalite Üzerine Etkisi
KOAH’da tedavi yaklaşımında mortalitenin azalmasın- da İKS/LABA fiks kombinasyonunun etkinliğinin araş- tırıldığı orta-çok ağır KOAH olgularında yapılan üç yıl- lık çalışmada mortalite %17.5 oranında azalmakla bir- likte istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=
0.052) (17). Aynı çalışmanın GOLD evreleri doğrultu- sunda yapılan mortalite analizinde de GOLD evre II ol- gularında İKS/LABA fiks kombinasyonu ile mortalite- nin %33 azaldığı gösterilmiştir (61). Sekiz tiotropium, dört BUD/FORM ve 15 flutikazon/salmeterol fiks kom- binasyonu ile yapılan 30.000 olguyu içeren meta-ana- lizde İKS/LABA fiks kombinasyonu ile mortalitenin yaklaşık %20 azaldığı gösterilmiştir (62). Ancak GOLD evre II olgularda bu verileri doğrulayacak yeni çalışma- lara ihtiyaç vardır.
Tedavi yaklaşımında düşük doz İKS kullanımı KO- AH’da düşük miyokard infarktüsü ile ilişkilendirilmiştir (63). EUROSCOP çalışmasından elde edilen verilerin değerlendirildiği epidemiyolojik bir çalışmada da, anji- na pektoris, miyokard infarktüsü, koroner arter hastalı- ğı, miyokard iskemisi gibi iskemik kardiyak olaylar 800 µg/gün inhaler budesonid kullanan grupta %3, diğer grupta %5.3 sıklıkta gözlenmiş ve bu sonuçlarla İKS’le-
rin iskemik kardiyak olaylarda potansiyel olumlu etki- sinin olabileceği bildirilmiştir (64). INSPIRE çalışmasın- da ağır-çok ağır KOAH olgularında tiotropium kullanan olgulara göre İKS/LABA fiks kombinasyonu kardiyo- vasküler ölümlerde %52 oranında ve istatistiksel olarak anlamlı (p= 0.012) azalma meydana getirmiştir (65).
Üç yıllık İKS/LABA fiks kombinasyonu ile yapılan bir çalışmada kardiyovasküler olaylarda İKS/LABA kom- binasyonu ile plaseboya göre %24.2, salmeterole göre
%22.7, flutikazon propionata göre %20.8 azalma izlen- miştir (66).
Hafif KOAH’da tüm ölümlerin yaklaşık 1/3’ünden so- rumlu olan akciğer kanseri başlıca mortalite nedenidir.
Sigara içimine bağlı akciğer kanseri riski artarken, ta- mamen bırakanlarda akciğer kanseri mortalitesi riskin- de yaklaşık %60’lık bir azalma sağlanmıştır. Ancak ak- ciğer kanseri riski, kardiyovasküler hastalıklardan farklı olarak, KOAH’lı hastaların sigarayı bırakmasından son- ra bile yüksek kalmaya devam etmektedir. Bu risk siga- ra içmeye devam edenlerden daha düşüktür. Aksine aralıklı bırakanlarda riskte çok az, yaklaşık %16 düşüş gözlenmiştir (51).
NHANES I verilerine göre de, normal akciğer fonksi- yonlarına sahip olanlara kıyasla, hafif KOAH’da akci- ğer kanseri riski 3.6 kat, orta/ağır düzeyde obstrüktif bozukluğu olanlarda (FEV1 < %80) 8.8 kat artmaktadır.
Bu çalışmada ilginç bir bulgu önceden sigara içmiş or- ta düzeyde KOAH olan olgularda görülen akciğer kan- seri oranlarının, halen sigara içiciler kadar yüksek bu- lunmasıdır (67). Sigaranın bırakılması dışında, akciğer kanseri riskini azaltacak kanıtlanmış etkili bir tedavi mevcut değildir. Ancak yakın zamanda yapılan epide- miyolojik bir çalışma, İKS’lerin KOAH’lı hastalarda kanser riskini azaltıcı potansiyel rolü olabileceğini dü- şündürmektedir. Bu çalışmada, < 1200 µg/gün ve ≥ 1200 µg/gün dozlarda İKS kullanan KOAH’lı 10.474 hastanın ortalama 3.8 yıl izlemlerinde, ≥ 1200 µg/gün inhaler steroid alan grupta akciğer kanseri riskinin azal- dığı bildirilmiştir (68).
İlerlemiş KOAH’a sıklıkla yağsız vücut kitlesindeki ka- yıp ile sonuçlanan kilo kaybı eşlik eder. Ardından solu- num kası fonksiyon bozukluğu, nefes darlığı ve egzer- siz kısıtlılığı meydana gelir. Kilo kaybı, özellikle de yağ- sız kitle kaybının, hava akımı obstrüksiyonundan ba- ğımsız olarak, mortalitenin önemli bir öngörücüsü ol- duğu artık anlaşılmıştır (69). KOAH’da kilo kaybı ne- denleri arasında artan nefes alma işinin yarattığı bir enerji dengesizliği, dolaşımdaki sitokinlerin artmasıyla birlikte hava yolu inflamasyonunun sistemik belirtileri tarafından yaratılan katabolik bir durum, sigaranın bes- lenme durumu üzerindeki rolü, kronik oral kortikoste- roid kullanımının sistemik etkileri ve kronik doku hi-
poksisi yer almaktadır. BKİ 20’nin altında olan şiddetli KOAH olgularında beş yıllık sağkalımın %24 olduğu bil- dirilmiştir (70). Ortalama FEV1düzeyi 1.04 ± 0.39 olan 198 KOAH olgusunda gerçekleştirilen prospektif bir çalışmada, şiddetli KOAH olgularında altı dakikalık yü- rüme mesafesinin, FEV1 ya da BKİ’den daha iyi bir mortalite belirteci olduğu gösterilmiştir. 100 m’den az mesafe yürüyen hastaların ancak %40’ından azı takip eden bir yıldaki değerlendirmede hayatta kalabilmişler- dir (71).
Çalışmalardan farklı olarak gerçek yaşamda ise, has- talar önceden KOAH tanısı almış olsalar bile, çoğunun ölüm belgelerinde KOAH, ölüme yol açan altta yatan bir hastalık olarak yer almamaktadır. Bu konuda il- ginç bir nokta, hekimlerin ölüm belgelerinde KO- AH’dan söz etme oranlarının daha çok obstrüksiyon düzeyi belirginleştikçe artmasıdır (72). Örneğin; ölüm nedeni olarak, solunum fonksiyonlarına göre hafif KOAH olanlarda KOAH varlığı %1.3, orta düzeyde obstrüksiyonu olanlarda %4.4, ağır obstrüksiyonu olanlarda %23.1 düzeyindedir. Ölüm belgesinde altta yatan hastalık olarak KOAH varlığı, hafif olanlarda
%3.8, orta obstrüksiyonda %17.8, ağır obstrüksiyonu olanlarda %47.7 olarak bulunmuştur (73).
Sağlık çalışanları arasında KOAH’da komorbiditeler ve mortalite arasındaki ilişki yeterince bilinmemektedir.
KOAH’ın sistemik etkilerinin mortalite üzerine olan kat- kısı ve KOAH’a bağlı mortalitede kesin ölüm nedenini belirleme zorlukları nedeniyle günümüzde KOAH’dan ölümler muhtemelen olduğundan az bildirilmektedir.
İKS/LABA Fiks Kombinasyonlarının KOAH Evrelerine Göre Yeri
Tüm bu çalışmalar ışığında, özellikle ileri evre KOAH’lı- larda İKS’lerin LABA’lar ile birlikte kullanımının alev- lenme sayısını düşürmedeki, yaşam kalitesini iyileştir- medeki ve solunum fonksiyonlarını düzeltmedeki rolü net olarak kabul edilmiştir. 2000-2005 yılları arasında elde edilen bu bulgulardan yola çıkılarak, günümüz KOAH rehberleri ağır-çok ağır KOAH olgularının teda- visinde İKS/LABA fiks kombinasyon uygulamasının uygun tedavi yaklaşımı olduğu vurgulanmaktadır (11).
Bu çalışmalardaki takip sürelerinin genellikle bir yılla sınırlı olması, çalışmaya alınan hastaların önemli bir bölümünün ileri evre KOAH’lılardan seçilmesi ve çalış- maya alınan hasta sayılarının düşük olmasından dola- yı, bulguların erken evre hasta gruplarına rahatlıkla ge- nellenmesi mümkün olamamıştır. Tüm bu handikapla- rın büyük oranda aşıldığının varsayıldığı TORCH çalış- masının sonuçları bu açıdan önemlidir (17). Bu çalış- maya alınan hastaların önemli bir kısmını orta evre KOAH’lılar oluşturmuştur (yaklaşık %35) ve kombinas- yon preparatının sağlamış olduğu tüm üstün özellikler
(solunum fonksiyonlarında iyileşme, ataklarda azalma, fonksiyonel progresyon hızında yavaşlama ve mortali- tede azalma) bu grup hastalarda da belirgin şekilde gözlemlenmiştir. TORCH çalışmasının orta evre KO- AH’da kombinasyon preparatlarının monokomponent- lere ve plaseboya göre daha etkili olduğunu gösteren tek çalışma niteliğinde olması önemlidir ve bulgularının yeni çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.
TORCH çalışmasının yeni bulguları ışığında semptom kontrolüne yönelik olarak uygun orta evre KOAH has- talarında da tedaviye İKS’lerin eklenebileceğini bazı önemli güncel rehberler önermektedir (12). Esasen ya- kın gelecekte FEV1tabanlı KOAH evrelemeleri ve teda- vi düzenlemelerinin yerini FEV1değerlerini de göz önü- ne alan semptomlar, yaşam kalitesi, eşlik eden hasta- lıklar, biyolojik belirteçler ve benzerlerine dayalı düzen- lemelerin alacağı öngörülmektedir. Avrupa, ABD ve Avustralya’da 26 merkezde 3000’e yakın KOAH’lı has- ta üzerinde üç yıl sürecek müdahalesiz bir gözlem ça- lışması niteliğinde yürütülmekte olan ECLIPSE çalış- masının ön verileri aslında FEV1’e göre değişik evreler- de nitelendirilen KOAH hastaları arasında birçok para- metreler açısından belirgin fark olmadığını ortaya koy- muştur (74). Doğal olarak bu bulgular sadece FEV1’e bakılarak orta evrede olduğu düşünülen KOAH hasta- larının önemli bir kısmının ileri evre KOAH gibi tedavi edilmesi gerektiğinin sinyallerini vermesi açısından önemlidir.
İKS/LABA FİKS KOMBİNASYONU KULLANIMINDA İZLENEN YAN ETKİLER İKS Kullanımına Özgü Lokal Yan Etkiler
Üst solunum yolundaki lokal etkileri: İKS’lere özgü lo- kal yan etkiler orofarenkste ortaya çıkmaktadır. Bunlar seste kalınlaşma, çatallanma ve kandidiyazdır. Bu etki- ler hastanın eğitimi, özellikle ölçülü doz inhaler cihaz- larda “spacer” kullanımı ve ağız sağlığına gereken öne- min gösterilmesi, inhalasyon sonrası ağzın suyla çalka- lanması ve dişlerin fırçalanması ile giderilebilir. Kuru toz inhalasyon cihazlarında ses değişiklikleri daha az gözlenmektedir.
İnfeksiyonlar: İKS’lerin, yüksek dozlarda dahi alt solu- num yolu infeksiyonlarının (tüberküloz infeksiyonunu dahil) sıklığını artırmadığı düşünülmekle birlikte, son yıllarda yapılan büyük çalışmalarda İKS ve İKS/LABA kullanımında sık olarak pnömoni görüldüğü raporlan- maktadır. Bu çalışmalarda pnömoni tanısı klinik tanıdır ve radyolojik olarak doğrulanmamıştır. Çalışmanın bü- tününe bakıldığında İKS/LABA fiks kombinasyonu ve İKS kullanan hastalarda toplam ataklarda, oral steroid kullanmayı ve hastaneye yatmayı gerektiren ataklarda, mortalitede artış meydana gelmemiştir (17,65). Epide- miyolojik olarak da bunu doğrulayan veriler söz konu-
sudur (75). Wedzicha’nın çalışmasında pnömoni tanısı alan hastaların İKS grubunda sadece %55’i, tiotropium alan hastaların %48’i antibiyotik verilerek tedavi edil- miştir. Altmış beş yaşından büyük, KOAH tanısı almış hastaların tanıyı takip eden yılda pnömoni geçirme ih- timali 3.36/100 hasta/yıl bulunmuştur (76). 1998- 2008 yılları arasında yapılan 19 adet İKS ve İKS/LABA çalışmasını değerlendiren bir meta-analizde, klinik ola- rak konmuş pnömoni riskinin arttığı, tüm nedenlere ve pnömoniye bağlı ölümlerin artmadığı bulunmuştur.
Araştırmacılar, çalışmaların hiçbirinde objektif kriterle- re dayalı pnömoni tanısının, radyolojik konfirmasyo- nun, pnömoni tanısı konurken ve takipte hastaların monitörize olmadığının, pnömoni gözlenen olguların KOAH evrelerinin, eşlik eden hastalıklarının, sistemik kortikosteroid kullanıp kullanmadıklarının, viral ve pnömokok aşılarının yapılıp yapılmadığının, atak sıklı- ğının, antibiyotik kullanıp kullanmadıklarının belirtil- mediğini ve çalışmaların çoğunun gücünün de yeterli olmadığını ifade etmektedirler (77).
On iki ay ve üzerinde uzun süreli budesonid ile yapıl- mış yedi çalışmanın meta-analizinde orta-yüksek doz (320-1280 µg/gün) İKS kullanmış olan olgularda pnömoniye rastlanma sıklığı kontrol grubundan yük- sek değildir (78). Bir meta-analizde pnömoni riskini oluşturan İKS dozu 1000 µg/gün beklometazon dozu ya da eş değeri olarak belirtilmiştir (79). Günlük 320- 1280 µg budesonid kullanan hastalarda pnömoni iz- lenmemiştir (78). Ancak unutmamak gerekir ki, bu konuda yapılan hemen hemen tüm analizlerin sınırla- rı söz konusudur (79,80). İKS’ler KOAH olgularında üç yıllık bir çalışmaya, iki meta-analize göre pnömo- ni riskini %34 artırmaktadır (17,79,81). Bir başka de- ğerlendirmede iki çalışmada pnömoni riski artış gös- terirken, iki çalışmada ise risk artışı saptanmamıştır (17,34,36,65,82). En son bir çalışmada pnömoni ge- çiren ve hastanede tedavi edilen KOAH’lı olgular ret- rospektif olarak incelenmiş ve İKS kullanan grupta kullanılmayanlara oranla 30. ve 90. gündeki mortali- te oranları daha düşük bulunmuştur (83).
İKS’lerin Sistemik Yan Etkileri
Sistemik etkileri belirleyen faktörlerden birisi orofa- renkste biriken ve yutulan ilaç miktarıdır. Hastanın eği- timi ile bu en aza indirilir. Ağzın çalkalanması ve çalka- lama suyunun yutulmaması hastaya her kontrolde ha- tırlatılmalıdır.
Adrenal süpresyon: Kortikosteroidlerin hipotalamus- pituiter-adrenal sistemi etkilemesi beklenmektedir.
Yüksek dozda ve kontrolsüz oral kortikosteroidler için doğru olan bu bilgi İKS’ler için geçerli değildir. İKS te- davi esnasında sabah plazma kortizolü, 24 saatlik idrar kortizolü ve plazma kortizol profili elde edilerek korti-
kosteroidlerin adrenal üzerine etkileri saptanabilir. Yapı- lan çalışmalarda İKS’lerin kortizol düzeyini düşürdüğü ancak bu değerin normal sınırlar içinde kaldığı gösteril- miştir (84).
Kemik metabolizması: Kortikosteroidler, kemik formas- yonunu, rezorpsiyonunu, intestinal kalsiyum absorbsi- yonunu, böbreklerden kalsiyum rezorbsiyonunu etkile- yerek ve sekonder hipoparatiroidizm yaratarak kemik metabolizmasını olumsuz etkileyebilir. KOAH olguları- nın çok büyük bölümü yaşlı kişilerdir, yakınmaları nede- niyle hareketleri kısıtlanmıştır. Hastalığın yavaş seyirli olması ve kemik dansite değişikliklerinin de yavaş ol- ması yorum yapmayı zorlaştırmaktadır. Ancak İKS’lerin KOAH’da kırıklara sebep olduğu gösterilmemiştir (82).
Cilt ve konnektif doku: Uzun süreli ve yüksek doz İKS kullanımının ciltte “bruissing” ve purpuraya sebep oldu- ğu bildirilmiştir (85). Ancak bu çalışmada hastaların ne sıklıkla sistemik steroid aldığı belirtilmemiştir. Cilt üzeri- ne etkisi yaşlı hastalarda daha fazladır. KOAH olguların- da yapılan çalışmalarda da bu yan etkiye rastlanmıştır.
Katarakt, glokom: İKS’leri 5-15 yıl süreyle kullanan ol- gularda yapılan değerlendirmede İKS’lerin genç astma- tiklerde katarakta sebep olmadığı, ancak yaşlılarda ris- ki artırdığı gösterilmiştir (86,87). Yüksek doz İKS’lerin glokom riskini hafif olarak artırdığı gösterilmiştir (88).
Metabolik etkiler: KOAH’da metabolik sendrom, diya- bet ve hipertansiyon sık gözlenmektedir. İKS’lerin bu konulardaki olumlu ve olumsuz etkilerini gösterecek çalışmalara ihtiyaç vardır.
SONUÇ
İKS/LABA fiks kombinasyonunun KOAH’lı hastalarda kullanımının semptomlar, atak sıklığı ve yaşam kalitesi üzerine olumlu etkilerinin olduğunu gösteren çalışmala- rın sayısı her geçen gün artmaktadır. İKS/LABA fiks kombinasyonu monokomponentleri ile karşılaştırıldı- ğında yan etki riskinde belirgin bir artışa neden olmak- sızın additif bir etkiye sahiptir. İKS/LABA kombinas- yonları ağır ve çok ağır evre KOAH hastalarının idame tedavisinde etkinliği kanıtlanmış ve güvenilir ilaçlar olup güncel rehberler bu ilaçların kullanımını önermek- tedir. Son zamanlarda yapılan büyük çalışmalarda İKS/LABA kombinasyonunun bazı orta evre KOAH’lı hastalarda da kullanılabileceğine dair ön bulgular elde edilmiştir. Yakın gelecekte KOAH’lı hasta fenotiplerinin FEV1değerlerinden bağımsız olarak daha net şekilde belirlenmesiyle İKS/LABA fiks kombinasyonlarının KOAH’da daha etkin olarak kullanılacağı görüşü ağırlık kazanmaktadır.
ÇIKAR ÇATIŞMASI Bildirilmemiştir.
KAYNAKLAR
1. Rennard SI, Barnes PJ. Pathogenesis of COPD. In: Barnes PJ, Drazen JM, Rennard S, Thomson NC (eds). Asthma and COPD. London: Academic Press, 2002: 361-79.
2. Chung KF. Cytokines in COPD. Eur Respir J 2001; 34 (Suppl):
50-9.
3. Patel IS, Roberts NJ, Lloyd-Owen SJ, et al. Airway epithelial inflammatory responses and clinical parameters in COPD. Eur Respir J 2003; 22: 94-9.
4. Balzano G, Stefanelli F, Iorio C, et al. Eosinophilic inflammati- on in stable COPD: relationship with neutrophils and airway function. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1486-92.
5. Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: mo- lecular mechanisms. Clin Sci 1998; 94: 557-72.
6. Hall IP. β-2 adrenoceptor agonists. In: Barnes PJ, Drazen JM, Rennard S, Thomson NC (eds). Asthma and COPD. London:
Academic Press, 2002: 521-6.
7. Dowling RB, Johnson M, Cole PJ, Wilson R. Effect of salmete- rol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998; 11: 86-90.
8. Hui KP, Ventresca P, Brown AC, et al. Modulation of neurally mediated airway microvascular leak in guinea pig airways by beta-2 adrenoceptor agonists. Agents Actions 1992; 32: 29-33.
9. Hansel TT, Barnes PJ. Drug therapy for stable COPD. In: Han- sel TT, Barnes PJ (eds). An Atlas of COPD. London: The Part- henon Publishing Group, 2004: 135-200.
10. Usmani OS, Ito K, Maneechotesuwan K, et al. Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells after inhaled combination therapy. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:
704-12.
11. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Available from www.goldcopd.org Updated 2009.
12. www.nice.org.uk/CG101
13. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of COPD. Eur Respir J 2003; 21: 74-81.
14. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Maintenance the- rapy with budesonide and formoterol in COPD. Eur Respir J 2003; 22: 912-9.
15. Mahler DA, Wire P, Horstman D, et al. Effectiveness of flutica- sone propionate/salmeterol combination delivered via the dis- cus device in the treatment of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1084-91.
16. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of COPD. A randomized cont- rolled trial. Lancet 2003; 361: 449-56.
17. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and flu- ticasone propionate and survival in COPD. N Engl J Med 2007;
356: 775-89.
18. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corti- costeroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.:
CD003794. DOI: 10.1002/14651858. CD003794.pub3.
19. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticos- teroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus inha- led steroids for chronic obstructive pulmonary disease. Cochra- ne Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.:
CD006826. DOI: 10.1002/14651858. CD006826.
20. Centanni S, Di Marco F. Budesonide and formoterol combina- tion fort he treatment of chronic obstructive pulmonary dise- ase. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2525-34.
21. Halpin DMG. Evaluating the effectiveness of combination the- rapy to prevent COPD exacerbations: the value of NNT analy- sis. Int J Clin Pract 2005; 59: 1187-94.
22. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolera- bility of budesonide/formoterol added to tiotropium in pati- ents with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res- pir Crit Care Med 2009; 180: 741-50.
23. Worth H, Förster K, Eriksson G, et al. Budesonide added to for- moterol contributes to improved exercise tolerance in patients with COPD. Respir Med 2010; 104: 1450-9.
24. Stockley RA. Progression of chronic obstructive pulmonary disease: impact of inflammation, comorbidities and therape- utic intervention. Curr Med Res Opin 2009; 25: 1235-45.
25. Watson L, Vonk JM, Löfdal CG, et al. Predictors of lung functi- on and is decline in mild to moderate COPD in association with gender: results from the EUROSCOP study. Respir Med 2006; 100: 746-53.
26. Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in pati- ents with COPD. Chest 2005; 128: 1995-2004.
27. Man SF, Connett JE, Anthonisen NR, et al. C-reactive protein and mortality in mild to moderate COPD. Thorax 2006; 61:
849-53.
28. Wilkinson TM, Donaldson GC, Johnson SL, et al. Respiratory syncytial virus, airway inflammation, and FEV1decline in pa- tients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 871-6.
29. Parr DG, Whte AJ, Bayley DL, et al. Inflammation in sputum relates to progression of disease in subjects with COPD: a pros- pective descriptive study. Respir Med 2006; 7: 136.
30. Wouters EF. Local and systemic inflammation in chronic obstruc- tive pulmonary disease. Proc Am Thoracic Soc 2005; 2: 26-33.
31. Crooks SW, Bayley DL, Hill SL, Stocley RA. Bronchial inflamma- tion in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the ro- le of LTB4. Eur Respir J 2000; 15: 274-80.
32. Papi A, Bellattato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in COPD severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114-21.
33. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronc- hodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497-505.
34. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inha- led budesonide in mild and moderate COPD: a randomized controlled trial. Lancet 1999; 353: 1819-23.
35. Pauwels RA, Löfdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treat- ment with inhaled budesonid in persons with mild COPD who continue to smoke. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
36. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, et al. Randomized, doub- le blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe COPD: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297-303.
37. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamci- nolone on the decline in pulmonary function in COPD. N Engl J Med 2000; 343: 1902-9.
38. Sutherland ER, Allmers H, Venn AJ, Martin RJ. Inhaled corti- costeroids reduce the progression of airflow limitation in COPD: a meta analysis. Thorax 2003; 58: 937-41.
39. Alsaeedi A, Sin DD, McAliter FA. The effects of inhaled corti- costeroids in COPD: a systematic review of randomized place- bo-controlled trials. Am J Med 2002; 113: 59-65.
40. Soriano JB, Sin DD, Zhang X, et al. A pooled of FEV1decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or pla- cebo. Chest 2007; 131: 682-9.
41. Celli B, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacothe- rapy on rate of decline of lung function in COPD: results from TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 332-8.
42. Johnson M, Agusti AGN, Barnes NC. Reflection on TORCH:
potential mechanisms fort he survival benefit of salmete- rol/fluticasone propionate in COPD patients. J COPD 2008; 5:
369-75.
43. Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, et al. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007;
132: 1764-71.
44. Halpin D. Mortality in COPD: inevitable or preventable? in- sights from the cardiovascular arena. J COPD 2008; 5: 187-200.
45. Jones PW, Agusti AGN. Outcomes and markers in the assess- ment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: 822-32.
46. Almagro P, Calbo E, Ochoa de Echagüen A, et al. Mortality af- ter hospitalization for COPD. Chest 2002; 121: 1441-8.
47. Turkish Thoracic Society. Guideline for the diagnosis and ma- nagement of chronic obstructive pulmonary disease. Turkish Toraks Journal 2010; 11: 1-64.
48. Holguin F, Folch E, Redd SC, Mannino DM. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United Sta- tes, 1979 to 2001. Chest 2005; 128: 2005-11.
49. Mapel DW, Hurley JS, Frost FJ, et al. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease. A case-control study in a health maintenance organization. Arch Intern Med 2000;
160: 2653-8.
50. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur Respir J 2006; 28: 1245-57.
51. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al; for the Lung He- alth Study Research Group. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5 year mortality: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 2005; 142: 233-9.
52. McGarvey LP, John M, Anderson JA, et al. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax 2007; 62: 411-5.
53. Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. UPLIFT Study Investiga- tors. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in pati- ents with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;15;180:948-55.
