OHSS nasıl önlenebilir ?

(1)

OHSS nasıl önlenebilir ?

Dr.Engin Oral

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Reprodüktif

Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı Endokrinoloji Bilim Dalı

(2)

OUTLINE

• Introduction

• Primary risk factors (due to patient characteristics)

• Secondary risk factors (appearent during COH)

• Primary prevention (before starting HMG/FSH)

• Secondary prevention (after starting HMG/FSH and before HCG administration)

• Conclusion

(3)

(4)

Ovarian hyperstimulation syndrome

(Pubmed)

• 22 02 2014

• n : 2 644 citations (802 Severe OHSS)

(5)

(6)

(7)

• Ovarian VEGF Production (Basic&Clinical Studies)

Capillary permeability Angiogenesis

Endothelial cell proliferation

(8)

OHSS-insidans

ciddi OHSS insidansı %1 CC-OHSS riski

% 13.5  mild

sporadik moderate ve severe

Hafif OHSS

Orta derecede

OHSS

Ciddi OHSS

ovulasyon indüksiyonu (Gonadotropin)

8-23% 5- 7% 0.08-1

IVF

20-33% 3-6% 0.1-2%

(9)

(10)

(11)

OHSS nin büyük bir kısmı önceden tahmin edilemeyen sikluslarda olabilirken , önceden yüksek risk olarak görüp ciddi –OHSS

beklenilen olgular klinik pratikte yaklaşık

:%20

(12)

(13)

Preventing Strategies

• Identification of risk factors

• Monitoring ovulation

 USG & E2 Gold Standard

(14)

OHSS – prevention

Identification of women at risk

• Young age (<35yrs)

• Low body weight

• Polycystic ovary syndrome (PCOS).

• Polycystic appearance of ovaries by sonography

• Higher doses of exogenous gonadotrophins

• High absolute or rapidly rising E2 levels

• Number of oocytes

• Large number of follicles (small and intermediate size)

• Previous OHSS history

• Pregnancy (Multiple)

• hCG for luteal support

• GnRH agonist

• Egg donors

• AMH

• AFC, ovarian volume

• genetic predisposition

(15)

OHSS-Allerji

• İmmünolojik hassasiyeti olan kişilerde

(hipersensitivite veya alerjiler) OHSS daha fazla görülebilir.

• Prospektif kohort bir çalışma**, ağır OHSS gelişen hastalarda (n=18/428), kontrollere göre, istatistiki olarak anlamlı derecede yüksek allerji prevalansı görülmüştür

(%56 versus %21).

** Enskog A, Henriksson M, Unander M, Nilsson L, Brannstrom M: Prospective study of the clinical and laboratory parameters of patients in whom ovarian hyperstimulation syndrome developed during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 1999, 71:808–814.

(16)

Primary risk factors

Variables

Young age Low BMI

History of OHSS PCOS

High antral follicle count High AMH level

Genetic predisposition Others

(17)

OR : 6.8 (CI 95%: 4.9 – 9.6)

(18)

PCO pattern to predict OHSS

(19)

Primary risk factors

AFC, only (excessive response)

Author N (cycle) Cut-off Sensitivity Specificity

Ng et al, 2000 128

128 9

14 0.60

0.20 0.71

0.94

Van Rooij et al, 2002 114 14 0.92 0.63

Elder-Geva et al, 2005 56 14 0.94 0.33

Kwee et al, 2008 110

110 110110 110

10 12 1416 18

0.94 0.88 0.810.50 0.31

0.71 0.80 0.890.96 0.98

Aflatoonian et al, 2009 159 16 0.89 0.92

Overall (Buer SL, 2010) 0.82 0.80

(20)

AMH- OHSS

From La Marca et al. HRU 2011

(21)

(22)

(23)

(24)

SECONDARY risk factors

Variables (During COH)

E2 (absolute level or rate) No. of follicle

No. of oocytes retrieved Combination

Others

(25)

• Mean E2 levels are higher in patients who develop OHSS.

• A large overlap between the two groups.

• Less reliable in GnRH antagonist cycles.

• Valuable particularly in very high levels.

SECONDARY risk factors

E2

Delvigne A, RBM Online, 2009, 19: 8 – 13.

Papanikolaou EG et al, F&S, 2006, 85: 112 – 20.

Asch RH, et al, HR, 1991, 6: 1395 – 9.

Level of E2 (pg / ml) Rate of OHSS (%)

 3500 0

3500 – 5999 1.5

 6000 38

(26)

(27)

(28)

OHSS-Ön Bulgular OHSS-Ön Bulgular



Abdominal ağrı Abdominal ağrı



Kilo alımı Kilo alımı



Karın çevresinde artış Karın çevresinde artış



S S işkinlik işkinlik



Gaz sikayetleri Gaz sikayetleri



İstahsızlık İstahsızlık



Bulantı Bulantı

Engin bey şuan ki Halim bu durumda gerçekten patlamak

üzereyim:(Ne zaman geçecek dersiniz,asla ne gündüz ne geceleri uyku uyuyamıyorum,ne sağa ne solo dönebiliyorum,bir nebze olsun rahatlatıcı birşey yokmudur yapılabilecek?

(29)

OHSS ÖNLEME STRATEJİLERİ

1. Siklus iptali

2. “Coasting” yaklaşımı

3. Düşük doz Gn kullanımı- mild stimülasyon

4. Ovülasyon tetiklemesine farklı ajanlar kullanmak (GnRh- agonist)

5. HCG dozunun azaltılması

6. IV human albumin veya hidroksiasetil starch 7. Dopamin agonistleri

8. Tüm embriyoları dondurmak /sayısını  9. Erken follikul aspirasyonu

10. Luteal faz desteği için HCG yerine P verilmesi 11. Laparaskopik ovarian drilling

12. IVM

13. Diğer farmakolojik ajanlar (Metformin, ASA vs.)

(30)

OHSS önlenebilir mi?

Non-IVF siklüsleri

Düşük doz step-up protokol: Amaç

monofolliküler gelişmedir. Bu protokolde obes olgularda iptal sayısı artmış olmakla birlikte, çoğul gebelikler ve OHSS insidansı düşmüştür.

Hiperinsülinemik-PCOS olguları

normoinsülinemik-PCOS olgularından daha

çok OHSS riski altındadır.

(31)

Insulin resistance to predict OHSS in PCOS

Normo- insulinaemic

(n = 21)

Hyper- insulinaemic

(n = 31)

P value

Mean total dose of HMG ± SD

(IU)

1395 ± 472 1507 ± 727 NS

Mean dose/BMI

± SD (IU/BMI) 57.7 ± 18.7 54 ± 18 NS

Ovulation rate

(n/cycle) 85.7 % (18/21) 83.8% (26/31) NS OHSS rate

(n/cycle) 23.8 % (5/21) 64.5 % (20/31) <0.05 * Pregnancy rate

(n/cycle) 28.5 % (6/21) 16% (5/31) NS Abortions

(n/pregnancies)

16.6 % (1/6) 20% (1/5) NS

Felghesu et al. JCEM 82: 644, 1997

(32)

PRIMARY PREVENTION

Variables

FSH dose individualizing Mild / minimal stimulation

The way of pituitary suppresion (agonist / antagonist) Avoidance of hCG for LPS

IVM

Insulin-sensitizing agents

(33)

Nugent et al, Cochrane Database: Issue 1, 2009

FSH versus HMG to prevent OHSS

(34)

(35)

GnRHa v/s antagonists to prevent OHSS, 2009

Al-Inany et al, Cochrane Database:

Issue 1, 2009

(36)

GnR a v/s antagonists to prevent OHSS, 2011

Al-Inany et al, Cochrane Database Syst Rev 11;

(5):CD001750, 2011

(37)

PRIMARY PREVENTION

GnRH antagonist protocols

OR (95 CI%) in antagonist cycles

Risk of OHSS 0.50 (0.37 – 0.66)

Cancellation or coasting due to high risk to

develop OHSS 0.53 (0.36 – 0.78)

Al-Inany HG et al, HRU, 2011, 17(4), 435

(38)

OHSS önlenebilir mi?

Metformin

• Cochrane 2009

• Metformin : hiperinsulinemi ↓↓ ve hiperandrojenemi ↓↓

Metformin YÜT öncesi veya sonrasında

Gebelik oranı aynı OR:0.71 (95% CI 0.39 to 1.28)NS Canlı Doğum aynı OR:0.77( 95% CI 0.27 - 2.18)NS

OHSS↓↓ PKOS +metformin OR 0.27 (95% CI 0.16 - 0.47).

• Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome.(Tso L et al.2009)

(39)

IVF-ICSI Sikluslarında Gn-Metformin

BJOG-2013

• 10 RKÇ- 845 PCOS

• Gebelik (OR:1.20 CI:0.90-1.61) ve canlı doğum (OR:1.69 CI:0.85-3.14) oranlarına etkisi yok

• Metformin dozu, kullanım süresi ve ne zaman kesildiğinin önemi yok

• OHSS riskini azaltıyor. OR:0.27 CI:0.16-0.46

• Abortus oranını azaltıyor: OR:0.50 CI:0.30-0.83

• İmplantasyon oranlarını arttırıyor: OR 1.42 CI:1.24-

2.75

(40)

SECONDARY PREVENTION

Variables

Coasting

Reducing hCG dose

Cryopreservation of embryos Cycle cancellation

Alternative agents for triggering Albumin and starch

Dopamine agonists Others

•Unilateral follicle aspiration before HCG

• Laparoscopic ovarian electro-cautery

(41)

Önlem Stratejileri

Siklus iptali:

• OHSS, hCG ile ilişkilidir.

• hCG, VEGF üretimini tetikler ve bu en önemli medyatörüdür.

• OHSS önlemede hCG triggerinin iptali en etkin yöntemdir.

• Ancak masraflı ve psikolojik olarak güçtür.

• Sadece yüksek OHSS riski olan veya siklus kontrolü tamamen kaybedilmiş hastalarda tercih edilmelidir.

(42)

(43)

• Antagonist sikluslarında analog ile tetikleme

• Ovulasyon agonistin flare-up etkisi ile tetiklenir :

• 0,2 mg triptorelin

• 0,5 mg buserelin

• 1-2 mg leuprolide acetat

(44)

GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a

systematic review and meta-analysis

G.Griesinger, 2005

P<0.03 favors hCG

P:0.05 favors lower risk after hCG

(45)

GnRH agonist for triggering final oocyte maturation

in patients at risk of ovarian hyperstimulation syndrome: still a controversy

S. Kol, 2008

(46)

GnRH agonists to trigger ovulation

(8 RCTs Fresh ET, 3 RCTS donors)

Youssef et al, Cochrane Database Syst Rev 10;

(11):CD008046, 2010

OHSS incidence per randomised woman OR =

0.10 (95% CI = 0.01 to 0.82) * GnRH agonist versus HCG (LBR) OR = 0.44 (95% CI = 0.29 to 0.68) *

GnRH agonist versus HCG (OPR)

OR = 0.45 (95% CI = 0.31 to 0.65) *

(47)

HCG veya GnRH Agonistleri Cochrane Data, 2011

• OVULASYON TETİKLEMESİNDE HCG

YERİNE GNRH AGONİSTLERİ KULLANIMI, CİDDİ OHSS RİSKİ DIŞINDA

KULLANILMAMALIDIR.

• GNRH AGONİSTLERİ KULLANIMI İLE DAHA DÜŞÜK GEBELİK VE YÜKSEK

DÜŞÜK ORANLARI ELDE EDİLMEKTEDİR.

(48)

(49)

(50)

Önlem Stratejileri

Coasting (gonadotropinleri geri çekmek)

• Eksojen gonadotropinleri keserek, hCG triggerini hastanın E2 seviyesi daha güvenli bir aralığa indikten sonra kullanılır (genelde 3000 pg/nL). GnRH agonistine devam edilir.

• Apoptoz ve atreziye daha dirençli büyük foliküller, FSH seviyesi düşerken büyümeye devam ederler.

•3-4 günden fazla uygulamanın gebelik ve implantasyon oranını düşürdüğü araştırmalarda belirtilmiştir

•Taze embriyo transferine olanak tanır

•OHSS insidansını azaltsa da tamamen elimine etmez

Ani E2 düşmesi gebelik prognozu açısından kötüAni E2 düşmesi gebelik prognozu açısından kötü

E2 düzeyi hala arttmaya devam ediyorsa coasting bir işe yaramazE2 düzeyi hala arttmaya devam ediyorsa coasting bir işe yaramaz

•

(51)

(52)

García-Velasco, 2006

(53)

Incidence of OHSS

OR = 0.53 (95% CI = 0.23 to 1.23) Live birth rate

OR = 0.48 (95% CI = 0.14 to 1.62) Clinical pregnancy rate

OR = 0.69 (95% CI = 0.44 to 1.08) Oocytes retrieved

OR = -3.92 (95% CI -4.47 to -3.37) *

Coasting to prevent OHSS

(Cochrane)

D’Angelo et al, Cochrane Database Syst Rev 15;

(6):CD002811, 2011

(54)

Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation

syndrome

• There was no evidence to suggest a benefit of using coasting to prevent OHSS

compared with no coasting or other

interventions.

(55)

rhCG ile ovulasyonun tetiklenmesi

• Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005) n=747

• OHSS: rHCG vs üriner HCG (%3,3 vs

%1,9)

• Fark yok

• 500μg rHCG vs 250μg

• OHSS: 3,4 vs 1,1

(56)

OHSS Önlenmesinde HCG Doz Azaltılması

• OHSS önlenmesinde düşük doz HCG etkilidir,

• Düşük doz HCG;

– Oosit kalitesini,

– Embryo sayı ve kalitesini, – Klinik gebelik oranlarını

bozmamaktadır.

Kashyap S, Seminars in Reproductive Medicine, 2010

(57)

REDUCING THE hCG DOSE

Cornell protocol

E2 (pmol/ml) uHCG dose (IU)

≥ 11.000 Coasting or cancellation 7000 – 11.000 3300 – 4000

4000 – 7000 5000

 4000 10.000

(58)

OHSS önlenebilir mi?

Albumin:

• Plasma onkotik basıncını artırarak ekstravasküler alana sıvı geçişini engeller.

• Kapiller permeabiliteyi arttıran sitokinlere bağlanır

• 50gr albumin 15dk içinde 800ml sıvıyı intravasküler alana çeker

• 18 ciddi OHSS gelişme riskindeki olgu için 1 olgu da önleme sağlanabilmektedir. (2002)

Uygulamada: OPU da 50 gr Albumin iv yada 50 gr+500 cc SF de dilüe olunarak verilebilinir.

Yan etkileri: Bulantı,kusma,ateş,allerjik reaksiyon,Anaflaktik şok,Virus geçişi

(59)

(60)

OHSS önlenebilir mi?

Proflaktik Hydroxyetil starch (HES):

• İntravasküler hacmi ve onkotik basıncı artırır.

• Serum yarı ömrü 10saat

• Trombosit agregasyonunu engeller

• 1000 ml solüsyon OPU günü iv verilir (2 saatde) ve 48 saat sonra 500ml daha uygulanır.

Ciddi OHSS de fark olmamasına karşı , Orta derecede OHSS azalma olmaktadır, Albumin ve plasebodan daha etkindir.

Avantajı: enfeksiyon riski yok, albuminden daha ucuz

(61)

SECONDARY PREVENTION

ALBUMIN AND STARCH

Youssef MAFM, Cochrane review, 2011.

Type of treatment No. Of trials OR of OHSS

Human albumin 8 0.67 (0.45 – 0.99)

Hydroxyethyl starch 3 0.12 (0.04 – 0.40)

(62)

OHSS önlenebilir mi?

Dopamin-agonist(Cabergoline):

• hCG trigger gününden itibaren cabergolin gibi bir dopamin agonisti kullanımının OHSS insidansını azalltığı gözlemlenmiştir.

• Buna sebep hCG’ye cevap esnasındaki VEGFR-2 fosforilasyonunun önlenmesi olabilir.

FDA kategori B

Yan etki :Hpt, ergo deriveleri hipersensitivitesi Erken başlangıçlı OHSS de önemli azalma var Geç başlangıçlı OHSS de önemli farklılık yok.

(63)

• ÇALIŞMA 230 OLGU

• ORAL CABERGOLİNE 0.5 mg /GÜN VS PLASEBO

OHSS ↓ ↓cabergoline grubunda (OR 0.40, 95% CI 0.20 - 0.77 )

Orta OHSS ↓cabergoline grubunda (OR 0.38, 95% CI 0.19 - 0.78)

Ancak şiddetli OHSS aynı (OR 0.77, 95% CI 0.24 - 2.45) ns

Klinik gebelik aynı (OR 0.94, 95% CI 0.56 to 1.59) ns Abortus oranı aynı (OR 0.31, 95% CI 0.03 to 3.07) ns

Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. 2012

Tang H, Hunter T, Hu Y, Zhai SD, Sheng X, Hart RJ

.

(64)

(65)

• Cabergoline reduces the occurrence of

moderate-severe OHSS (RR 0.38, 95% CI 0.29–

0.51, 7 studies, 858 women) . Cabergoline is unlikely to have a clinically relevant negative impact on clinical pregnancy or on the number of retrieved oocytes. However, we are still

uncertain of its impact on live birth,

miscarriage, and congenital abnormalities.

(Fertil Steril 2013

(66)

OHSS önlenebilir mi?

 LUTEAL FAZ DESTEĞİ :PROGESTERON

YÜKSEK DOZ İNTRAMÜSKÜLER PROGESTERON OHSS 

ANTİÖSTROJENİK ETKİ

PRORENİN GİBİ OVARYAN HORMONLARIN İNHİBİSYONU ALDOSTERON ANTAGONİSTİ

(67)

Long GnRH agonist protokol alan yüksek riskli hastalara GnRH antagonist uygulaması

• E2 de hızlı düşüş

• Şiddetli OHSS de azalma

• Devam eden gebelik 51.8 %.

Gustofson et al 2006, Aboulghar et al., 2007

ANTAGONİST KULLANIMI COASTING

KADAR ETKİN

(68)

Tüm Embriyoları Dondurmak

• Erken OHSS’ i engellemez

• Geç OHSS’yi engeller.

(69)

(70)

(71)

(Remington 1997) (Remington 1997)



LO LO D D OHSS riski olmadan unifoliküler gelişim için OHSS riski olmadan unifoliküler gelişim için alternatif bir tedavidir

alternatif bir tedavidir



OHSS’ yi önleme konusunda IVF sikluslarında OHSS’ yi önleme konusunda IVF sikluslarında rutin kullanımı için data yetersiz

rutin kullanımı için data yetersiz



Sağlıklı over dokusuna da zarar verilmesi, Sağlıklı over dokusuna da zarar verilmesi,

postoperatif adezyon gelişimi nedeni ile kullanımı postoperatif adezyon gelişimi nedeni ile kullanımı

sınırlı sınırlı

Farquar,2004,Mathur,2007

(72)

(73)

(74)

Gebelik-OHSS

• Gebe kalınan sikluslarda OHSS daha fazla (2-5 kat)

• Gebe kalınan sikluslarda OHSS şiddeti daha fazla

• OHSS sikluslarında multiple gebelik %10 - 42

(75)

FINAL REMARKS

Primary risk factor

Secondary risk factor

Primary prevention

Secondary prevention

AFC E2 + no. of follicle Metformin Alternative

triggering

AMH GnRH antagonist Dopamine agonists

History Mild /minimal

stimulation HES

Cryopreservation