Febril Nöbet Art› (FN

(1)

Febril Nöbet Art› (FN

⁺

) ve Febril Nöbeti Olan Çocuklar›n

Fenotipik Özellikler ve Aile Öyküsü Yönünden Karﬂ›laﬂt›r›lmas›

Comparison of Phenotypic Features and Family Histories of Children with Febrile Seizures Plus (FS

⁺

) and Febrile Seizures

Semra KURUL, Eray D‹R‹K

Epilepsi 2003;9(3):128-132

Dergiye geliﬂ tarihi: 6 Haziran 2003 Düzeltme iste¤i: 25 Eylül 2003 Yay›n için kabul tarihi: 3 Ekim 2003 Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Çocuk Nörolojisi Bilim Dal›.

‹letiﬂim adresi: Dr. Semra Kurul. Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Çocuk Nörolojisi Bilim Dal›, 35340 ‹nciralt›, ‹zmir.

Tel: 0232 - 412 36 36 Faks: 0232 - 259 97 23 e-posta: skurul@hotmail.com

Amaç: Febril nöbetler çocukluk ça¤›n›n en s›k nö- bet tipidir. Yeni tan›mlanm›ﬂ bir epilepsi sendromu olan FN⁺ alt› yaﬂ›ndan sonra da febril ve afebril konvulsiyonlar ile süren heterojen bir hastal›kt›r.

Bu çal›flmada FN⁺’l› çocuklar febril nöbetli çocuk- larla fenotipik özellikler ve aile öyküsü yönünden karfl›laflt›r›ld›.

Hastalar ve Yöntemler: Scheffer ve Berkovic taraf›ndan önerilen ölçütlere göre FN⁺ tan›s› ko- nan 35 çocuk (23 erkek, 12 k›z; ort. yafl 9; da¤›- l›m 7-13) cinsiyet, nöbet bafllama yafl›, nöbet özellikleri ve aile öyküsü yönünden incelendi ve febril nöbeti olan 35 çocuk (20 erkek, 15 k›z; ort.

yafl 8.2; da¤›l›m 7-12) ile retrospektif olarak karfl›laflt›r›ld›.

Bulgular: ‹ki grup aras›nda cinsiyet da¤›l›m›, nö- bet bafllang›ç yafl›, aile öyküsünde febril ve afebril nöbetlerin s›kl›¤› aç›s›ndan anlaml› fark bulunmad›. ‹ki grupta da birçok bireyin etkilendi¤i genifl pedigriye rastlanmad›.

Sonuç: Bu çal›ﬂman›n bulgular› FN⁺’l› çocuklar›n fenotipik özelliklerinin oldukça heterojen oldu¤unu ve her zaman febril nöbeti olan çocuklar›n fenotipik özelliklerinden ay›rt edilemeyece¤ini düﬂündürdü.

Anahtar Sözcükler: Baﬂlang›ç yaﬂ›; çocuk; elektroense- falografi; epilepsi/s›n›fland›rma/genetik; pedigri; fenotip;

nöbet, febril/tan›/genetik.

Objectives: Febrile seizures are the most common seizure type in childhood. Febrile seizures plus (FS⁺) is a recently identified epilepsy syndrome character- ized by febrile and afebrile seizures that may persist beyond age six years. We compared phenotypic features and family histories of children with FS⁺ and febrile seizures.

Patients and Methods: Thirty-five children (23 boys, 12 girls; mean age 9 years; range 7 to 13 years) with a diagnosis of FS⁺according to the criteria proposed by Scheffer and Berkovic were retrospectively evaluat- ed with respect to sex, age of seizure onset, seizure characteristics, and family history and compared with 35 children (20 boys, 15 girls; mean age 8.2 years;

range 7 to 12 years) with febrile seizures.

Results: No significant differences were found between the two groups with respect to sex, age of seizure onset, and the occurrence of febrile and afebrile seizures in family members. None of the pedigrees had multiple affected members.

Conclusion: The results of this study suggest that phenotypic characteristics of children with FS⁺ are quite heterogeneous and do not always differ from those of children with febrile seizures.

Key Words: Age of onset; child; electroencephalogra- phy; epilepsy/classification/genetics; pedigree; pheno- type; seizures, febrile/diagnosis/genetics.

(2)

Febril nöbet (FN) çocukluk ça¤›nda en s›k gö- rülen nöbet türüdür. Alt› yaﬂ›ndan küçük çocuk- larda s›kl›¤›n›n %2-5 oldu¤u bildirilmektedir.^[1,2]

Uluslararas› epilepsiler ve epileptik sendromlar s›n›fland›rmas›na göre FN’ler, intrakraniyal en- feksiyon d›fl›nda bir enfeksiyona ba¤l› atefl s›ra- s›nda ortaya ç›kan ve genellikle jeneralize tipte olan yafla ba¤›ml› bir durum olarak s›n›fland›r›l- m›flt›r.^[3]Bu tan›m FN sendromu olarak kabul edil- mektedir. Febril nöbet geçiren çocuklar›n %2- 7’sinde yaflamlar›n›n ileri döneminde epilepsi ge- liflti¤i bildirilmektedir.^[4]Febril nöbetlerin etyolojisi aç›k de¤ildir. ‹kiz ve aile çal›flmalar› hastal›¤›n kal›t›msal özelli¤i ile ilgili güçlü kan›tlar ortaya koymufltur. Ço¤u olguda kompleks bir genetik geçifl oldu¤u kabul edilmekle birlikte, baz› kala- bal›k multijenerasyonel ailelerde ba¤lant› analizleri ile otozomal dominant geçifl türü ortaya konmufltur. Böyle ailelerde 8q13-21 bölgesinde FEB1 ve 19p üzerinde FEB2 ad› verilen iki gen bulun- mufltur.^[5,6] Son zamanlarda yap›lan baz› araflt›r- malarda FN’lerin ayn› hasta veya akrabalar›nda jeneralize epilepsi veya di¤er tiplerde nonfebril nöbetlerle görülebilece¤i bildirilmifltir. Scheffer ve Berkovic^[7] 1997’de, ILAE taraf›ndan tan›mlanan FN sendromunun d›fl›nda FN⁺ fleklinde be- lirttikleri ayr› bir sendrom tan›mlam›fllard›r. Arafl- t›rmac›lar FN⁺’n›n ayn› ailede de¤iflik flekillerde ortaya ç›kabilece¤ini ve klinik sunumlar›n›n (i) al- t› yafl›ndan önce sadece febril nöbetlerin olmas›;

(ii) alt› yafl›ndan önce oluflan febril nöbetlerin daha sonra da devam etmesi ya da alt› yafl›ndan ön- ce afebril jeneralize tonik-klonik nöbetlerle birlikte görülmesi; (iii) alt› yafl›ndan önce oluflan febril nöbetlere afebril absans, miyoklonik veya atonik gibi di¤er tipte jeneralize ya da parsiyel nöbetle- rin efllik etmesi fleklinde olabilece¤ini bildirmifllerdir.

Sonraki araflt›rmalarda FN⁺’n›n inkomplet penetransl› otozomal dominant bir hastal›k oldu¤u bildirilmifl ve FN⁺için baz› gen yerleflimle- ri ortaya konmufltur. Bunlar 19q13 üzerindeki bir sodyum kanal subünit geni olan SCN1B, 2q21-33 üzerindeki bir di¤er sodyum kanal su- bünit geni olan SCN1A ve 5q34 üzerindeki tip A

χ-aminobütirik asit reseptörünün χ-2 subünitini kodlayan bir gendir.^[8-11]Ço¤u genetik araflt›rmada, FN’lerin fenotipik özellikleri ile ilgili çal›flmalar›n genetik heterojenitenin ayd›nlat›lmas›n- da vazgeçilmez oldu¤u ve FN’lerin genetik temellerinin ancak aile öyküleri ile birlikte de¤erlendirmeye al›nan genifl olgu serilerinin dikkatli

fenotipik analizleri ile çözümlenebilece¤i bildi- rilmiﬂtir.^[12]

Bu çal›flmada FN⁺’l› olgular›n fenotipik özel- likleri ve FN sendromlu olgular ile karfl›laflt›r›ld›-

¤›nda aile öyküsü yönünden özellik gösterip gös- termedikleri araﬂt›r›ld›.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çal›flma, Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakül- tesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Klini¤i Çocuk Nörolojisi Bölümü’nde FN tan›s›yla izlenen hastalar üzerinde gerçeklefltirildi. Çal›flmaya al›na- cak olgular 1999-2003 tarihleri aras›ndaki hastane kay›tlar›ndan seçildi; adres bilgilerine ulafl›labilen olgular telefon ile aranarak, olgu ve aile hakk›nda detayl› ve güvenilir bilgi verebilecek aile fertleri görüflmeye davet edildi. ‹ndeks olgu ve aile fert- lerindeki FN sendromu, 6 ay ile 5 yafl aras›nda intrakraniyal enfeksiyona ba¤l› olmayan atefl yüksekli¤i s›ras›nda ortaya ç›kan nöbet olarak kabul edildi.^[3]Fokalite gösteren, 24 saat içinde veya ayn› febril hastal›k s›ras›nda birden fazla tekrar eden ve 10 dakikadan uzun süren febril nöbetler

“komplike” olarak kabul edildi. “Afebril nöbet”

ise febril bir hastal›kla iliﬂkili olmayan, kendili-

¤inden, non-provoke epileptik nöbet olarak ta- n›mland›.^[13]

Scheffer ve Berkovic’in^[7]tan›mlamas›na uyu- larak, alt› yaﬂ›ndan önce febril nöbetleri olup alt›

yafl›ndan sonra da febril nöbet geçirmeye devam eden ya da alt› yafl›ndan önce febril nöbetlerle birlikte afebril tonik-klonik, absans, miyoklonik veya atonik gibi jeneralize ya da parsiyel nöbetleri olan olgular FN⁺olarak kabul edildi. Bu olgularda FN’lerin alt› yafl üzerinde de devam etme flar- t› olmas›ndan dolay›, bu nöbetlerin ortaya ç›kma- s› için yeterli zaman›n geçirilmifl olmad›¤› dikka- te al›narak, çal›flma s›ras›nda sekiz yafl›n› doldur- mam›fl olan olgular de¤erlendirmeye al›nmad›.

Ayr›ca, indeks olgu veya FN öyküsü pozitif olan aile fertlerine ait bilgilerin eksik veya güvenilmez olarak de¤erlendirildi¤i olgular; önceden afebril nöbet geçirmifl olgular ve santral sinir sistemi anomalisi olan olgular çal›flmaya al›nmad›. Bu flekilde, çal›flma ölçütlerine ve FN⁺tan›m›na uyan 35 olgu (23 erkek, 12 k›z; ort. yafl 8.97±2.08; da¤›- l›m 7-13) çal›flma grubunu oluflturdu; bu tan›ma uymayan FN sendromlu 35 olgu (20 erkek, 15 k›z;

ort. yafl 8.24±1.14; da¤›l›m 7-12) ise kontrol grubu olarak de¤erlendirildi. Olgularda yafl, cinsiyet, ilk FN yafl›, geçirilen FN say›s›, nöbet tipi, basit veya komplike FN ölçütlerinin varl›¤› ve alt› yafl›ndan

(3)

önce afebril nöbetlerin geçirildikleri yaﬂ, nöbet sa- y›s› ve tipi ile aile öyküsü pozitif olan olgularda ailedeki birey ya da bireyler için yukar›daki özel- liklerin tümü kaydedildi.

Verilerin istatistiksel de¤erlendirmesinde gruplar aras›nda say›sal de¤iflkenlerin karfl›laflt›- r›lmas› için Mann-Whitney U- ve Wilcoxon rank sum testleri kullan›ld›. Grup oranlar›n›n karfl›lafl- t›r›lmas› Pearson ki-kare testi ile veya beklenen de¤erlerden biri 5’ten küçük ise Fisher exact testi ile yap›ld›. ‹statistiksel anlaml›l›k için p<0.05 kabul edildi.

BULGULAR

Çal›flma ve kontrol gruplar› aras›nda cinsiyet da¤›l›m› ve de¤erlendirme s›ras›ndaki yafl ortalamas› bak›m›ndan anlaml› fark saptanmad›. Çal›flma grubundaki olgular›n fenotipik özellikleri ve aile öyküleri Tablo 1’de özetlendi. ‹lk FN geçirme yafl ortalamas› aç›s›ndan FN⁺(17.11±13.86 ay; da-

¤›l›m 6-60 ay) ve FN (21.68±9.80 ay; da¤›l›m 8-48 ay) gruplar› aras›nda anlaml› fark bulunmad›

(p=0.116). Aile öyküsü yönünden de¤erlendirildi-

¤inde, FN⁺grubunda 13 olgunun (%37.1) ailesinde FN, üçünün (%8.5) ailesinde afebril nöbet öy- küsü; kontrol grubunda ise yedi olgunun (%20) ailesinde FN, birinin (%2.8) ailesinde afebril nöbet öyküsü vard›. Ancak bu farkl›l›klar anlaml› de¤ildi (p=0.122).

Her iki grupta, ailede birinci ve ikinci derece akrabalarda febril veya afebril nöbet yönünden etkilenmifl iki birey vard›; Scheffer ve Berko- vic’in^[7]tan›mlad›¤› flekilde, çok say›da etkilenmifl bireyin oldu¤u aile a¤ac›na rastlanmad›.

TARTIﬁMA

Çocukluk ça¤›n›n en s›k nöbet tipi olan FN’lerin kesin etyolojisi halen bilinmemektedir. Hasta- l›¤›n genetik temeli günümüzde kuflku götürmez bir flekilde kabul edilmekle birlikte, bu alandaki çal›flmalar genetik temelin büyük bir heterojenite gösterdi¤ini ortaya koymaktad›r. Bunun nedeni FN’lerin kal›t›m›n›n monogenik olmay›p, oldukça kompleks bir flekil izlemesidir. Bu özellik, monogenik kal›t›ml› hastal›klarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, etyolojiye ›fl›k tutacak olan ba¤lant› analizi çal›flmalar›n›n yap›lmas›n› güçlefltirmektedir. Bunun- la birlikte, çok say›da bireyin etkilenmifl oldu¤u multijenerasyonel genifl ailelerin kompleks kal›- t›m türü gösteren hastal›klar›n genetik temelinin ayd›nlat›lmas›nda çok de¤erli kaynaklar oldukla- r› ileri sürülmekte, böyle ailelerin fenotipik özel-

liklerinin araflt›r›lmas›n›n genetik araflt›rmalara temel teflkil edece¤i bildirilmektedir.^[1,2,12]

ILAE taraf›ndan 1989’da nöbet tipi, nöbet bafllang›ç yafl›, EEG paternleri gibi özellikler temel al›narak nöbet fenotiplerinin epilepsiler ve epileptik sendromlar fleklinde s›n›fland›r›lmas› epi- leptolojide çok önemli bir geliflme sa¤lam›flt›r.^[2,3]

Ancak bu s›n›fland›rmada baz› fenotiplerin yer almad›¤› görülmüfl; bunlardan birinin FN ile bafllayan baz› jeneralize epilepsiler oldu¤u bildirilmifltir. Scheffer ve Berkovic’in^[7]1997’de tan›mla- d›¤› FN⁺, FN’lerin özel bir alt grubu olarak de¤er- lendirilmektedir. Bu araflt›rmac›lar FN⁺’y› dört kuflakta 25 bireyin etkilendi¤i bir ailede tan›mla- m›fllard›r. Bu pedigride en s›k rastlanan fenotip, çocukluk ça¤›nda ortalama bir yafl›nda bafllayan tekrarlayan FN’lerin, bilinen FN sendromundan farkl› bir flekilde, alt› yafl›ndan sonra da devam etmesi veya alt› yafl›ndan önce afebril nöbetlerle birliktelik göstermesidir. Yazarlar tan›mlanan olgularda nöbetlerin ortalama 11 yafl›nda kaybol- du¤unu bildirmifllerdir. Di¤er fenotiplerde ise, FN⁺‘ya absans, miyoklonik nöbetler, atonik nöbet- ler ve en a¤›r durum olarak miyoklonik-astatik nö- betler efllik etmektedir. Bu ailedeki genetik geçiflin otozomal dominant oldu¤u bildirilmifltir.^[14]‹lk kez 1997’de bildirilmesinden sonra FN⁺’l› 15 aile daha tan›mlanm›fl ve geçiflin yaklafl›k %60 penetransl›

otozomal dominant oldu¤u, ancak sporadik olgular›n görüldü¤ü kompleks kal›t›m›n da rol oynaya- bilece¤i bildirilmifltir.^[15] Sonraki çal›flmalar ile vol- taj kap›l› sodyum kanallar›n›n β ve α₁subünit gen- leri ve GABA_A reseptörü ^χ² subünit genlerinin FS⁺l› jeneralize epilepsiden sorumlu oldu¤u göste- rilmifltir. Bununla birlikte, FN⁺‘l› olgular›n ço¤un- da sorumlu genin ortaya konamad›¤› da belirtil- mektedir.^[2]Baz› araflt›rmac›lar, tek ve genifl birkaç pedigride ba¤lant› analizi çal›flmalar› ile gösterilen bu “özel” mutasyonlar›n FN’lerin etyolojisinde kesin rolü oldu¤una dair kan›t olmad›¤›n›; bu pedig- rilerdeki fenotiplerin yafl, nöbet tipi, nöbetin bitifl yafl› gibi de¤iflkenler aç›s›ndan büyük farkl›l›k gös- terdiklerini ileri sürmüfllerdir.^[12]

Çal›flmam›zda, Scheffer ve Berkovic’in^[7]bildir- di¤i tan›ma uygun olarak FN⁺’l› ve bu tan›ma uymayan FN sendromu olan olgular karfl›laflt›r›lm›fl, iki grup aras›nda cinsiyet, FN bafllama yafl› ve aile öyküsü yönünden anlaml› fark saptanmam›flt›r.

Febril veya afebril nöbet s›kl›¤›n›n FN⁺grubundaki olgular›n ailelerinde biraz daha fazla oldu¤u dikkat çekmiﬂ, ancak bu fark anlaml› bulunma-

(4)

TABLO 1

FN⁺’l› olgular›n fenotipik özellikleri, aile öyküleri ve EEG bulgular›

Olgu De¤erlendirme ‹lk FN FN FN FN⁺ Nöbet Aile EEG

s›ras›ndaki yafl yafl› (ay) tekrar› tipi 6 yafl ↑ FN 6 yafl ↓ aFN tipi öyküsü bulgusu m›flt›r. Ayr›ca, FN⁺grubundaki olgular›n hiçbiri-

nin ailesinde Scheffer ve Berkovic’in^[7]tan›mlad›¤›

flekilde otozomal dominant geçifl türünü destek- leyen çok say›da etkilenmifl bireyin oldu¤u multijenerasyonel pedigriye rastlanmam›flt›r. Olgu sa- y›s›n›n azl›¤›n›n ya da aileden al›nan bilgilerin ye- tersizli¤inin buna neden olabilece¤i düflünülebi- lir. Ancak literatürde, Scheffer ve Berkovic’in^[7]ta- n›mlad›¤›na benzer flekilde baz› nadir pedigriler-

deki genetik bulgulara ra¤men FN sendromlar›- n›n olas›l›kla bunlar›n d›fl›nda genetik özellikler gösterdi¤ini savunan çal›flmalar da vard›r.^[12] Ça- l›flmam›z›n sonuçlar›n›n bu bilgiler ›fl›¤›nda yo- rumlanmas›n›n uygun oldu¤u düflünülmüfltür.

Ayr›ca çal›flmam›zda, Scheffer ve Berkovic’in^[7]ta- n›mlad›¤› flekilde jeneralize epilepsi ve FN⁺birlik- teli¤i d›fl›nda parsiyel nöbetli baz› olgular›n da oldu¤u dikkat çekmifltir. Bu olgular tekrarlay›c› feb-

1 - Erkek 7.5 36 1 Basit – +(6 yaﬂ) Atonik FN Diffüz

2 - Erkek 7 7 4 Basit – +(5.5 yaﬂ) Absans FN Diffüz

3 - K›z 8 9 1 Basit – +(3 yaﬂ) JTK FN Diffüz

4 - Erkek 7 10 3 Basit – +(5 yaﬂ) JTK FN Diffüz

5 - K›z 8 60 2 Basit -(6.5 yaﬂ) – Atonik FN Normal

6 - Erkek 9 9 10 Komplike +(7 yaﬂ) – KPN – Fokal

7 - Erkek 8 6 5 Komplike +(8 yaﬂ) – KPN – Fokal

8 - Erkek 7 7 8-10 Komplike +(6.5 yaﬂ) – JTK – Diffüz

9 - K›z 12 6 4 Basit +(8 yaﬂ) – JTK – Diffüz

10 - Erkek 13 7 4 Basit +(12 yaﬂ) – JTK – Diffüz

11 - K›z 10 30 1 Komplike – +(4 yaﬂ) JTK – Diffüz

12 - Erkek 8 8 2 Basit – +(2 yaﬂ) Atonik – Normal

13 - Erkek 9 7 3-4 Basit – +(4 yaﬂ) JT aFN Diffüz

14 - Erkek 8 48 2 Basit – +(5.5 yaﬂ) JTK – Diffüz

15 - Erkek 13 24 10 ↑ Basit +(8 yaﬂ) - KPN – Diffüz

16 - K›z 7 13 2 Basit - +(2 yaﬂ) JTK – Diffüz

17 - K›z 8 24 2 Basit +(6 yaﬂ) - KPN – Normal

18 - Erkek 13 8 2 Basit - +(6 yaﬂ) Atonik – Normal

19 - Erkek 8 30 1 Basit - +(4 yaﬂ) KPN – Fokal

20 - K›z 10 6 10 ↑ Basit - +(4 yaﬂ) JTK aFN Diffüz

21 - K›z 7 48 1 Basit - +(4.5 yaﬂ) Atonik – Normal

22 - Erkek 13 24 10 ↑ Basit +(9 yaﬂ) – JTK – Diffüz

23 - K›z 7 6 2 Basit - +(2 yaﬂ) JTK aFN Normal

24 - Erkek 7.5 8 5 Basit +(6.5 yaﬂ) – JTK FN Normal

25 - K›z 9 15 1 Basit - +(5 yaﬂ) JTK FN Normal

26 - Erkek 7 24 2 Basit +(6.5 yaﬂ) – JTK – Normal

27 - K›z 9.5 8 1 Komplike +(8.5 yaﬂ) – JTK – Normal

28 - Erkek 9 9 3 Basit +(7 yaﬂ) – JTK – Normal

29 - Erkek 8 6 4 Basit +(7 yaﬂ) – JTK – Diffüz

30 - Erkek 9 8 1 Komplike +(8 yaﬂ) – JTK – Normal

31 - K›z 9 13 10 ↑ Basit - +(4 yaﬂ) JTK FN Diffüz

32 - Erkek 7 8 10 Komplike +(6.5 yaﬂ) – JTK FN Diffüz

33 - Erkek 10 24 3 Basit +(7.5 yaﬂ) – JTK FN Diffüz

34 - Erkek 13 19 6-7 Basit – +(6 yaﬂ) KPN – Fokal

35 - Erkek 7.5 24 5 Basit +(6.5 yaﬂ) – JTK FN Diffüz

FN: Febril nöbet; aFN: Afebril nöbet; JTK: Jeneralize tonik klonik; JT: Jeneralize tonik; KPN: Kompleks parsiyel nöbet.

(5)

ril nöbetlerle iliflkisi iyi bilinen temporal lop nö- betleri aç›s›ndan klinik ve EEG bulgular› aç›s›n- dan de¤erlendirilmifl ve böyle bir bulguya rastlanmam›flt›r. Ancak olgular›n bu aç›dan izlemleri- nin gerekli oldu¤u düflünülmüfltür.

Sonuç olarak bu çal›flma bulgular›, FN’lerin bir alt grubu olarak de¤erlendirilen FN⁺’n›n ho- mojen bir genetik geçifl türü göstermeyebilece¤ini ve genetik temellerinin anlafl›lmas› için FN⁺’l› olgular›n izlenmesine devam edilerek fenotipik özelliklerinin tan›mlanmas›n›n gereklili¤ini dü- flündürmüfltür.

KAYNAKLAR

1. Shinnar S. Febrile seizures. In: Swaiman KF, Smith SA, editors. Pediatric neurology, 3rd ed. St. Louis:

Mosby; 1999. p. 676-82.

2. Camfield P, Camfield C, Kurlemann G. Febrile seizures. In: Roger J, Bureau M, Dravet CH, Genton P, Tassinari CA, Wolf P. editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 3rd ed.

London: John Libbey. 2002. p. 145-52.

3. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League against Epilepsy. Epilepsia 1989;30:389-99.

4. Annegers JF, Hauser WA, Elveback LR, Kurland LT.

The risk of epilepsy following febrile convulsions.

Neurology 1979;29:297-303.

5. Wallace RH, Berkovic SF, Howell RA, Sutherland GR, Mulley JC. Suggestion of a major gene for familial febrile convulsions mapping to 8q13-21. J Med Genet 1996;33:308-12.

6. Johnson EW, Dubovsky J, Rich SS, O’Donovan CA, Orr HT, Anderson VE, et al. Evidence for a novel gene for familial febrile convulsions, FEB2, linked to

chromosome 19p in an extended family from the Midwest. Hum Mol Genet 1998;7:63-7.

7. Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain 1997;120:479-90.

8. Wallace RH, Wang DW, Singh R, Scheffer IE, George AL Jr, Phillips HA, et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na⁺-channel beta1 subunit gene SCN1B. Nat Genet 1998;19:366-70.

9. Baulac S, Gourfinkel-An I, Picard F, Rosenberg- Bourgin M, Prud’homme JF, Baulac M, et al. A sec- ond locus for familial generalized epilepsy with febrile seizures plus maps to chromosome 2q21-q33.

Am J Hum Genet 1999;65:1078-85.

10. Wallace RH, Scheffer IE, Barnett S, Richards M, Dibbens L, Desai RR, et al. Neuronal sodium-channel alpha1-subunit mutations in generalized epilepsy with febrile seizures plus. Am J Hum Genet 2001;

68:859-65.

11. Wallace RH, Marini C, Petrou S, Harkin LA, Bowser DN, Panchal RG, et al. Mutant GABA(A) receptor gamma2 -subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures. Nat Genet 2001;28:49-52.

12. Pal DK, Kugler SL, Mandelbaum DE, Durner M.

Phenotypic features of familial febrile seizures:

case-control study. Neurology 2003;60:410-4.

13. Berg AT, Shinnar S. Unprovoked seizures in children with febrile seizures: short-term outcome. Neurology 1996;47:562-8.

14. Picard F, Scheffer IE. Recently defined genetic epilepsy syndromes. In: Roger J, Bureau M, Dravet CH, Genton P, Tassinari CA, Wolf P. editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 3rd ed. London: John Libbey. 2002. p. 481-93.

15. Singh R, Scheffer IE, Crossland K, Berkovic SF.

Generalized epilepsy with febrile seizures plus: a common childhood-onset genetic epilepsy syndrome. Ann Neurol 1999;45:75-81.