Sensitivity to Febrile Seizures in Genetically Absence Epileptic WAG/Rij Rat Pups
Özlem AKMAN, Ayfle KARSON, Nurbay ATEfi
Epilepsi 2005;11(1):11-15
Dergiye gelifl tarihi: 15.02.2005 Düzeltme iste¤i: 16.03.2005 Yay›n için kabul tarihi: 23.03.2005 Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal›.
‹letiflim adresi: Dr. Nurbay Atefl. Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal›, 41900 Derince, Kocaeli.
Tel: 0262 - 233 59 80 / 1217 Faks: 0262 - 233 54 14 e-posta: nates@kou.edu.tr
Amaç: Wistar Albino Glaxo/Rijswijk (WAG/Rij) ›rk›
s›çanlarda, diken dalga deflarjlar›n ortaya ç›kmad›¤›
erken dönemde febril nöbetlere karfl› duyarl›l›k arafl- t›r›ld›.
Çal›flma plan›: Çal›flmada, 21-22 günlük Wistar albino s›çanlar (n=7) ile genetik absans epilepsili WAG/Rij s›- çanlar (n=5), ›s›s› 45 °C olan s›cak suyla, iki günde bir olmak üzere toplam 10 kez tekrarlayan febril nöbetlere maruz b›rak›ld›. S›çanlar suyun içerisinde en çok dört dakika ya da nöbet bafllang›c›na dek tutuldu ve vücut s›- cakl›klar›, s›cak su uygulamas› öncesi ve nöbet bafllan- g›c›nda bir rektal prob ile ölçüldü. Her iki grupta febril nö- bet latans› ve süresi kaydedildi. Nöbet fliddeti 0-4 ara- s›nda derecelendirilen bir skalaya göre de¤erlendirildi.
Bulgular: Gruplar aras›nda nöbet fliddeti aç›s›ndan bir farkl›l›k gözlenmedi. Febril nöbet latans›n›n WAG/Rij s›- çanlarda tüm nöbetlerde daha uzun oldu¤u gözlendi ve 1, 2, 7-10. nöbetlerdeki farkl›l›k anlaml› bulundu (p<0.05). ‹ki grupta da, geçirilen nöbet say›s›na ba¤l›
olarak nöbet sürelerinde art›fl saptand›. Bu art›fl ilk nö- bete göre Wistar grubunda 6-10. nöbetlerde, WAG/Rij grubunda ise 8-10. nöbetlerde anlaml› bulundu (p<0.05). Nöbet süresi aç›s›ndan iki grup aras›nda an- laml› farkl›l›k gözlenmedi.
Sonuç: WAG/Rij s›çanlarda febril nöbetlere ait latans de¤erlerinin daha uzun bulunmas›, bu hayvanlarda limbik yap›lar› etkileyen nöbetlere karfl› oluflan diren- cin bir göstergesi say›labilir. Bu direncin gelifliminde GABAerjik sistemin rolü olabilece¤i düflünülmektedir.
Anahtar Sözcükler: Vücut ›s›s›; hastal›k modeli, hayvan; epilep- si, absans/fizyopatoloji/genetik; ›s›/yan etki; latans süresi; s›çan, inbred sufllar; nöbet, febril/fizyopatoloji.
Objectives: Sensitivity to febrile seizures was investi- gated in Wistar Albino Glaxo/Rijswijk (WAG/Rij) rats in the early life before spike and wave discharges occurred.
Study Design: Wistar albino (n=7) and WAG/Rij (n=5) rat pups (21-22 days old) were exposed to warm water bath of 45 °C once every other day for a total of ten times to induce febrile seizures. The rats were kept in warm water for a maximum of four minutes or till the onset of seizures and body temperature was mea- sured with the use of a rectal probe before the bath and at the onset of seizures. The latency and duration of seizures were recorded and the severity of seizures was rated using a 0-4 point scale.
Results: The severity of seizures were similar in both groups. The latency of febrile seizures in WAG/Rij rats was longer in all the seizures, being significantly pro- longed in the first, second, and 7th to 10th seizures (p<0.05). The number of seizures was correlated with increased seizure duration in both groups, which was significant for the 6th to 10th seizures in the Wistar group, and for the 8th to 10th seizures in the WAG/Rij group (p<0.05). However, the duration of seizures did not differ significantly between the two groups.
Conclusion: The longer latency of febrile seizures observed in WAG/Rij rats may indicate the develop- ment of a resistance to seizures related with the lim- bic structure. GABAergic mechanisms may be responsible for this resistance.
Key Words: Body temperature; disease models, animal; epilepsy, absence/physiopathology/genetics; heat/adverse effects; latency period; rats, inbred strains; seizures, febrile/physiopathology.
Genetik Absans Epilepsili WAG/Rij Yavru Sݍanlarda
Febril Nöbet Duyarl›l›¤›
Absans epilepsi, s›kl›kla 4-12 yafllar aras›n- da görülen, ortalama 6-7 y›l süren bir çocukluk ça¤› epilepsisidir. Absans nöbetlere efllik eden elektroensefalografi (EEG) bulgular›, iki tarafl›
senkron ve simetrik, 2.5-3.5 Hz frekansl›, 100- 1200 µV amplitüdünde diken-dalga deflarjlar›- d›r (DDD).[1] WAG/Rij (Wistar Albino Gla- xo/Rijswijk) ve GAERS (Genetic Absence Epi- lepsy Rats of Strasbourg) ›rk› genetik epilepsili s›çanlar, absans epilepsinin deneysel modelleri olarak tercih edilmektedir.[2,3]WAG/Rij s›çanla- r›, absans benzeri epilepsi gösteren hayvan ça- l›flmalar› için inbred üretilen genetik epilepsili s›çanlard›r.[4] Bu ve di¤er absans epilepsi mo- dellerinde, absans epilepsinin EEG fenomeni olan DDD’lerin oluflumundan talamokortikal yap›lar›n sorumlu oldu¤u ve retiküler talamik çekirdeklerin bu ossilasyonlar›n oluflumunda pacemaker aktivite gösterdi¤i bilinmektedir.
Diken-dalga deflarjlar›n limbik yap›larda orta- ya ç›kmad›¤›, her iki hemisfer korteksi üzerin- de ve talamusun lateral parças›nda iki tarafl› ve senkron olarak gözlendi¤i bildirilmifltir.[5,6]
WAG/Rij s›çanlarda EEG fenomeni olan DDD’lerin alt›nc› aydan itibaren tüm bireyler- de gözlendi¤i ve yafla ba¤›ml› olarak artt›¤› bil- dirilmifltir.[5]GABAerjik ilaçlar, insanda oldu¤u gibi WAG/Rij s›çanlarda da DDD’lerin say›s›n›
art›rmaktad›r.[7]Absans epilepsili s›çanlar, jene- ralize nöbet ajanlar›na daha duyarl›yken limbik nöbet ajanlar›na ve sekonder jeneralize epilepsi modeli olarak kabul edilen amigdala kindlinge daha dirençli bulunmufltur.[8-10]
Febril nöbetler, çocukluk ça¤›n›n en yayg›n nöbet tipini oluflturmaktad›r. Febril nöbetlerin deneysel modelleri ile gerçeklefltirilen çal›flma- lar, bu nöbetlerin limbik kaynakl› oldu¤unu göstermektedir. Tekrarlayan nöbetlerin, hipo- kampus ve amigdala nöronlar›nda yap›sal de-
¤iflikliklere neden oldu¤u ve hipokampal dön- güdeki bu de¤iflikliklerin epilepsi geliflimi aç›- s›ndan haz›rlay›c› bir faktör oldu¤u düflünül- mektedir.[11]Tekrarlayan febril nöbetlerde nöbet efli¤inin giderek azalmas› ve nöbet fliddetinin giderek artmas› kindling fenomenine benzetil- mekte ve tekrarlayan uygulamalar “hiperter- mik kindling” olarak adland›r›lmaktad›r.[12]
Febril nöbetlerde GABAerjik sistemin rolünün ayd›nlat›lmas›na yönelik çal›flmalar sonucunda GABAerjik iletideki eksikli¤in febril nöbetlerle iliflkili bir faktör olabilece¤i düflünülmekte- dir.[13,14]
Bu çal›flmada, GABAerjik sistemin her iki nöbet tipindeki rolü, tekrarlayan febril nöbetle- rin kindling benzeri etkisi ve absans epilepsili hayvanlarda DDD’lerin ortaya ç›kt›¤› dönem- deki limbik nöbetlere olan direnci dikkate al›- narak, WAG/Rij s›çanlar›n DDD’lerin ortaya ç›kmad›¤› erken dönemde febril nöbetlere du- yarl›l›¤› araflt›r›ld›.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çal›flmam›zda 28-36 gr a¤›rl›¤›nda 21-22 günlük Wistar albino s›çanlar (n=7) ile genetik absans epilepsili WAG/Rij s›çanlar (n=5) kulla- n›ld›. Çal›flman›n yap›labilmesi için Kocaeli Üniversitesi, T›p Fakültesi Etik Kurulu’ndan izin al›nd›. Hayvanlar sabit ›s›l› bir odada (20- 21 °C), 12 saat ayd›nl›k, 12 saat karanl›k periyo- dunda, yiyecek ve su al›mlar› serbest b›rak›la- rak tutuldu.
Tüm s›çanlar, do¤umdan sonra 21. günden itibaren, iki günde bir olmak üzere toplam 10 kez tekrarlayan febril nöbetlere maruz b›ra- k›ld›.
Deneysel febril nöbet uygulamas› 30x30x60 cm büyüklü¤ünde s›cak su banyosunda gerçek- lefltirildi. S›cak su banyosunda, yavru s›çanlar aya¤a kalkt›klar›nda, kafalar› d›flar›da kalacak seviyede su doldurularak suyun ›s›s› 45 °C’ye ge- tirildi ve deney süresince su s›cakl›¤› sabit tutul- du. Bu s›cakl›¤›n bir saatten daha k›sa sürelerde deri hasar›na yol açmad›¤› bildirilmifltir.[15]S›çan- lar suyun içerisinde, hareketleri engellenmeye- cek flekilde, en çok dört dakika ya da nöbet bafl- lang›c›na dek tutuldu. Nöbet bafllang›c›n›n ilk belirtileri görüldü¤ünde, hayvanlar sudan he- men ç›kart›l›p pleksiglas gözlem kafesine al›nd›.
S›çanlar›n vücut s›cakl›klar›, s›cak su uygulama- s› öncesi ve nöbet bafllang›c›nda bir rektal prob (SKT 100B, MP 100 data acquisition and analysis system, Biopac Systems Inc., CA, ABD) ile ölçül- dü. Nöbet latans›, hayvanlar›n suya temas ettik- leri an ile nöbet bafllang›c›n›n ilk belirtileri (ge- nellikle bir miyoklonik spazm) aras›ndaki zaman olarak belirlendi. Nöbet süresi ise, nöbet bafllan- g›c›ndan hayvanlar›n bilinçli göründükleri ve hareketlendikleri ana kadar geçen zaman olarak hesapland›. S›çanlar gözlem süresinin hemen ar- d›ndan nazik bir flekilde kurulanarak kafeslerine geri konuldu. Nöbet fliddeti 0-4 aras›nda derece- lendirilen bir skalaya göre de¤erlendirildi: 0.
Konvulsif davran›fl yok; 1. fasyal klonus; 2. ön
ekstremite klonuslar›; 3. flaha kalkma hareketi; 4.
flaha kalkma ve dengenin kaybolup hayvan›n bir taraf› üzerine düflmesi.[15]
Sonuçlar “ortalama±standart hata” olarak ifade edildi. Hipertermik nöbetlerin latanslar›
ve sürelerini nöbet say›s›na ba¤l› olarak de¤er- lendirmek amac›yla tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve post-hoc testlerden Tukey kulla- n›ld›. Wistar ve WAG/Rij s›çanlar aras›nda feb- ril nöbet latans ve sürelerini karfl›laflt›rmak için t-testi uyguland›.
BULGULAR
Her iki grupta da suyun içerisinde nöbetin ilk belirtisi, bir miyoklonik s›çrama ya da tan- k›n dibine batmaya bafllama fleklinde gözlen- di. Febril nöbetin bafllamas›n›n ard›ndan he- men gözlem kafesine al›nan hayvanlarda, ön- ce fasyal klonus ve kafa sallama hareketleriy- le karakterize olan, daha sonra ön ekstremite ve bunu takiben arka ekstremite klonuslar› ile devam eden nöbetler görüldü. Bu kas›lmalar gittikçe fliddetlenerek, ön ve arka ekstremite- ler tonik ekstansiyona geçti; bu s›rada s›çanla- r›n kuyruklar› kamç› gibi hareketli ve dik bir pozisyondayd›. Baz› hayvanlar ise devrilme- den önce arka ekstremiteleri üzerinde flaha kalkma pozisyonda k›sa bir süre durdu. Hay- vanlar›n bilinçli hallerine geri döndü¤ü, uya- r›ya yan›t verdi¤i ya da kendili¤inden do¤ru- larak ön ekstremiteleriyle s›k s›k yüzlerini te- mizledi¤i dönem nöbetin bitifli olarak kabul edildi. Tüm gruplarda, s›cak su uygulamas›n- dan önce 37.4±0.2 °C ölçülen bazal vücut ›s›- lar›, nöbet bafllang›c›nda 42.90±0.6 °C’ye yük- seldi.
S›cak suda, en çok dört dakika tutulan hay- vanlar›n tümü nöbetin 4. ve 5. evrelerine girdi- ler. Gruplar aras›nda nöbet fliddeti aç›s›ndan bir farkl›l›k gözlenmedi.
Hem Wistar hem WAG/Rij gruplar›nda, febril nöbet latanslar›, geçirilen nöbet say›s›n›n art›fl›na ba¤l› olarak bir azalma gösterse de gruplar ara- s›nda anlaml› bir farkl›l›k oluflmad›. Febril nöbet latans› aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde, WAG/Rij s›çanlar›n latans›n›n tüm nöbetlerde daha uzun oldu¤u gözlendi ve 1, 2, 7-10. nöbetlerdeki farkl›- l›k anlaml› bulundu (p<0.05, fiekil 1).
Her iki grupta da, geçirilen febril nöbet say›s›- na ba¤l› olarak nöbet sürelerinde art›fl saptand›.
Bu art›fl ilk nöbete göre Wistar grubunda 6-10.
nöbetlerde, WAG/Rij grubunda ise 8-10. nöbet- lerde anlaml› bulundu (p<0.05). Febril nöbet sü- releri aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda iki grup ara- s›nda anlaml› bir farkl›l›k gözlenmedi (fiekil 2).
TARTIfiMA
Çal›flmam›zda, tekrarlayan s›cak su uygula- malar› sonucunda, Wistar ve WAG/Rij s›çan yavrular›n›n benzer nöbet paternine sahip ol- duklar› görüldü. Her iki grupta, febril nöbet sa- y›s›na ba¤l› olarak nöbet sürelerinin anlaml›
olarak artt›¤›, nöbet latanslar›nda ise anlaml›
bir de¤ifliklik olmad›¤› saptand›. Febril nöbet latanslar› ve süreleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda, nöbet sürelerinin ve fliddetinin her iki grupta benzer, nöbet latanslar›n›n ise WAG/Rij s›çan yavrula- r›nda daha uzun oldu¤u görüldü.
Deneysel epilepsi çal›flmalar›ndaki nöbetler,
“süre” ve “latans" gibi iki parametre ile de¤er- lendirilebilir. Latans, nöbetlerin bafllama, süre
280
WAG/Rij Wistar 260
240 220 200 180 160 140
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
120 100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Febrilnöbetlatans› Febrilnöbetsüresi
Febril nöbet say›s› Febril nöbet say›s›
fiEK‹L 1
WAG/Rij ve Wistar s›çanlarda febril nöbet latanslar›.
fiEK‹L 2
WAG/Rij ve Wistar s›çanlarda febril nöbet süreleri.
WAG/Rij Wistar
ise sonlanma mekanizmalar›yla iliflkili görün- mektedir.[16]Çal›flmam›zda, febril nöbetlerin sü- resindeki art›fl, tekrarlayan nöbetlerin daha çok sonlanma mekanizmalar› üzerine etkisi ile aç›klanabilir. Tekrarlayan febril nöbetlerin süre ve latanslar›n›n de¤erlendirildi¤i çal›flmalarda oldukça farkl› sonuçlar elde edilmifltir. Klauen- berg ve Sparber[12]tekrarlayan nöbetlere paralel olarak nöbet sürelerinin artt›¤›n› ve nöbet la- tanslar›n›n azald›¤›n›; Gulec ve Noyan[17]ise nö- bet sürelerinin etkilenmedi¤ini bildirmifllerdir.
Bu de¤iflik sonuçlar, yafl gruplar› ve deneysel yöntemlerdeki farkl›l›klara ba¤l› olabilir.
Çal›flmam›zda, WAG/Rij yavrular›n›n febril nöbet latanslar›n›n Wistar s›çanlara göre daha uzun bulunmas›, bu hayvanlarda limbik nöbet geliflimine karfl› var olan direncin bir gösterge- si olarak de¤erlendirildi ve bu direncin, nöbe- tin bafllama mekanizmalar› ile iliflkili oldu¤u düflünüldü.
Absans nöbetlerinin temporal lop epilepsisi ile iliflkisine dair s›n›rl› say›da çal›flma bulun- maktad›r. Eflkazan ve ark.[9] taraf›ndan yap›lan bir çal›flmada GAERS ›rk› s›çanlar›n, amigdala- ya uygulanan elektriksel kindlinge dirençli ol- du¤u saptanm›flt›r. Jeneralize absans nöbetle- rin, amigdalan›n kindlingi süresince limbik nö- betlerin ikincil jeneralizasyonuna karfl› bir di- renç nedeni olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Ayn›
›rkta yap›lan di¤er bir çal›flmada ise, nöbetleri latans ve süre aç›s›ndan epileptik olmayan grupla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, bu hayvanlar›n GA- BAerjik sisteme etkili konvulsan ajanlara daha duyarl›, limbik nöbet ajan› olan kainik aside daha dirençli olduklar› bildirilmifltir.[10] Sonuç- lar›m›z, deneysel febril nöbetlerin limbik kay- nakl› oldu¤u göz önünde bulunduruldu¤unda, genetik absans epilepsili s›çanlar›n limbik nö- betlere daha dirençli oldu¤u düflüncesini des- tekler niteliktedir.
WAG/Rij s›çan yavrular›nda febril nöbetlerin daha geç geliflmesinden bu ›rktaki GABAerjik hi- peraktivasyon sorumlu tutulabilir. WAG/Rij s›- çanlarda absans nöbetlerin oluflum mekanizma- lar›na bak›ld›¤›nda, GABAerjik sistemin DDD oluflumunda önemli bir rol oynad›¤› görülmek- tedir. GABAerjik aktivitenin artmas› genetik mo- dellerde absans nöbetleri fliddetlendirirken, nor- mal hayvanlarda DDD oluflumuna yol açmakta- d›r. Di¤er taraftan, GABA antagonistlerin absans
nöbetleri bask›lad›klar› ve konvulsif nöbetlere neden olduklar› bilinmektedir.[5,6]
GABAerjik iletim eksikli¤i, febril nöbetlerle iliflkili bir faktör olabilir. Yavru s›çanlar ile yap›- lan çal›flmalarda, glutamat dekarboksilaz (GAD) düzeyindeki düflmenin febril nöbetlere duyarl›l›¤› art›rd›¤› saptanm›flt›r.[15,17] GABA transaminaz enzimini inhibe ederek GABA konsantrasyonlar›n› yükselten gamma-vinil GABA’n›n, deneysel febril nöbet ve insanda kompleks parsiyel nöbet s›kl›¤›nda azalmaya yol açt›¤› gösterilmifltir.[18,19]Tüm bu veriler, feb- ril nöbet gelifliminde GABA’n›n koruyucu bir rolü olabilece¤ini düflündürmektedir.
WAG/Rij s›çanlarda iyi tan›mlanm›fl olan GA- BAerjik hiperaktivasyon, DDD’lerin ortaya ç›k- t›¤› yetiflkin dönemde gösterilmifl olsa da febril nöbetlerin uyguland›¤› do¤um sonras› üçüncü haftada da mevcut olabilir. Nitekim s›çanlarda GABAerjik sistemin en önemli gelifliminin do-
¤um sonras› ikinci-üçüncü haftada oldu¤u ve bu dönemde bu inhibitör sistemin dentate gyrusta tümüyle geliflti¤i bildirilmifltir.[20]
Sonuç olarak, WAG/Rij ›rk› s›çan yavrula- r›nda, tekrarlayan febril nöbetlere ait latans de-
¤erlerinin Wistar grubuna göre daha uzun olu- flu, bu hayvanlarda, deneysel febril nöbetler gi- bi limbik yap›lar› etkileyen nöbetlere karfl› di- rencin bulundu¤u fleklinde aç›klanabilir. Bu di- rencin gelifliminde GABAerjik sistemin rolü olabilece¤i düflünülmesine ra¤men, altta yatan mekanizmalar›n ayd›nlat›lmas›na yönelik kap- saml› çal›flmalar gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Dreifuss FE. The epilepsies: clinical implications of the international classification. Epilepsia 1990;31 Suppl 3:3S-10S.
2. Marescaux C, Vergnes M, Depaulis A. Genetic absence epilepsy in rats from Strasbourg-a review. J Neural Transm Suppl 1992;35:37-69.
3. van Luijtelaar EL, Drinkenburg WH, van Rijn CM, Coenen AM. Rat models of genetic absence epilep- sy: what do EEG spike-wave discharges tell us about drug effects? Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24 (Suppl D):65-70.
4. Coenen AM, Drinkenburg WH, Inoue M, van Luijtelaar EL. Genetic models of absence epilepsy, with emphasis on the WAG/Rij strain of rats.
Epilepsy Res 1992;12:75-86.
5. Coenen AM, Van Luijtelaar EL. Genetic animal models for absence epilepsy: a review of the WAG/Rij strain of rats. Behav Genet 2003;33:635-55.
6. Danober L, Deransart C, Depaulis A, Vergnes M,
Marescaux C. Pathophysiological mechanisms of genetic absence epilepsy in the rat. Prog Neurobiol 1998;55:27-57.
7. Peeters BW, van Rijn CM, Vossen JM, Coenen AM.
Effects of GABA-ergic agents on spontaneous non- convulsive epilepsy, EEG and behaviour, in the WAG/RIJ inbred strain of rats. Life Sci 1989;45:
1171-6.
8. Ates N, Esen N, Ilbay G. Absence epilepsy and regional blood-brain barrier permeability: the effects of pentylenetetrazole-induced convulsions.
Pharmacol Res 1999;39:305-10.
9. Eskazan E, Onat FY, Aker R, Oner G. Resistance to propagation of amygdaloid kindling seizures in rats with genetic absence epilepsy. Epilepsia 2002;43:
1115-9.
10. Vergnes M, Boehrer A, Reibel S, Simler S, Marescaux C. Selective susceptibility to inhibitors of GABA synthesis and antagonists of GABA(A) receptor in rats with genetic absence epilepsy. Exp Neurol 2000;
161:714-23.
11. Bender RA, Dube C, Gonzalez-Vega R, Mina EW, Baram TZ. Mossy fiber plasticity and enhanced hip- pocampal excitability, without hippocampal cell loss or altered neurogenesis, in an animal model of prolonged febrile seizures. Hippocampus 2003;13:
399-412.
12. Klauenberg BJ, Sparber SB. A kindling-like effect induced by repeated exposure to heated water in rats. Epilepsia 1984;25:292-301.
13. Arias C, Valero H, Tapia R. Inhibition of brain glu- tamate decarboxylase activity is related to febrile seizures in rat pups. J Neurochem 1992;58:369-73.
14. Pedder SC, Wilcox R, Tuchek J, Johnson DD, Crawford RD. Protection by GABA agonists, gamma-hydroxybutyric acid, and valproic acid against seizures evoked in epileptic chicks by hyperthermia. Epilepsia 1988;29:738-42.
15. Jiang W, Duong TM, de Lanerolle NC. The neu- ropathology of hyperthermic seizures in the rat.
Epilepsia 1999;40:5-19.
16. Peteers BW. Studies on the basic mechanism underly- ing spike-wave discharges in rats. NICI, Nijmegen:
University of Nijmegen: 1991.
17. Gulec G, Noyan B. Do recurrent febrile convulsions decrease the threshold for pilocarpine-induced seizures? Effects of nitric oxide. Brain Res Dev Brain Res 2001;126:223-8.
18. Johnson DD, Wilcox R, Tuchek JM, Crawford RD.
Experimental febrile convulsions in epileptic chick- ens: the anticonvulsant effect of elevated gamma- aminobutyric acid concentrations. Epilepsia 1985;
26:466-71.
19. Rimmer EM, Richens A. Double-blind study of gamma-vinyl GABA in patients with refractory epilepsy. Lancet 1984;1(8370):189-90.
20. Lubbers K, Wolff JR, Frotscher M. Neurogenesis of GABAergic neurons in the rat dentate gyrus: a com- bined autoradiographic and immunocytochemical study. Neurosci Lett 1985;62:317-22.
