POSTMENAPOZAL OSTEOPOROT‹K HASTALARDA KEM‹K DÖNGÜSÜNÜN B‹YOK‹MYASAL
BEL‹RTEÇLER‹ ‹LE KEM‹K M‹NERAL YO⁄UNLU⁄U ARASINDAK‹ ‹L‹fiK‹
RELATIONSHIP BETWEEN BIOCHEMICAL MARKERS OF BONE TURNOVER AND BONE MINERAL
DENSITY IN POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROTIC PATIENTS
Dilek KARAKUfi MD*, Aylin SEP‹C‹ MD**, Oya TULGAR MD***, Vesile SEP‹C‹ MD****
* Ankara Fizik Tedavi Rehabilitasyon E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, 2. FTR Klini¤i Baflasistan›. ** Ufuk Üniversitesi T›p Fakültesi T›bbi Biyokimya Anabilim Dal›
*** Delta Hospital, ‹stanbul
**** Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi FTR Anabilim Dal›
F‹Z‹KSEL TIP
ÖZET
Postmenapozal dönemdeki osteoporotik hastalarda kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ile kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) aras›ndaki iliflkinin de¤erlendiril-mesi amaçland›. En az 5 y›ld›r postmenapozal dönemde olan ve yap›lan tetkik sonucu osteoporoz tan›s› alan 28 hasta çal›flma grubuna al›nd›. Hastalar›n yap›lan sor-gulamas›nda 12 hastan›n (yafl ortalamas› 59,75±5,10) daha önce osteoporoza yönelik herhangi bir tedavi almad›klar›, 16 hastaya (yafl ortalamas› 61,06±6,48) ise os-teoporoz nedeniyle muhtelif tedavilerin baflland›¤› ancak ilaca uyumsuzluk ve yan etki nedeniyle en az 6 ayd›r tedavilerini b›rakt›klar› saptand›.
Her iki hasta grubunda kemik yap›m belirteçleri olarak total alkalen fosfataz (ALF), kemi¤e spesifik ALF (KALF) ve osteokalsin (OK); y›k›m belirteçleri olarak 24 saatlik idrarda piridinolin (PYD), deoksipiridinolin (DPYD) ve hidroksipirolin (HOP) düzeylerine bak›ld›. Kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) de¤erlendirilmesi DEXA ile lomber omurgada L2-4 ve kalçada femur boynu T skoru de¤erleri ölçülerek yap›ld›. ‹ki vaka grubunda kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ve KMY aras›ndaki iliflki araflt›r›ld›.
Daha önce osteoporoz tedavisi alm›fl olan vaka grubu ile hiç tedavi almam›fl vaka grubunun her ikisinde de KMY de¤erlendirmesi ile saptanm›fl osteoporoz mevcuttu. Her iki grupta da yap›m belirteçlerinin (ALF, KALF, OK) ve y›k›m belirteçlerinin (PYD, DPYD, HOP) de¤erleri aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› fark yoktu. Tedavi alm›fl grupta sadece OK ve lomber L2-4 aras›nda p=0.019 r =-0.577, ALF ile lomber L2-4 aras›nda p=0.016 r =-0.589’lik bir iliflki saptand›.
Çal›flman›n sonucunda, primer osteoporozun tan›s›nda alt›n standard›n KMY ölçümü oldu¤u ve biyokimyasal belirteçlerden sadece yap›m göstergelerinin KMY ile uyumlu oldu¤u görüldü. Bak›lan y›k›m belirteçlerinde ise bu iliflki saptanmad›. Daha duyarl› y›k›m belirteçlerinin kullan›lmas›n›n ve vaka say›s›n›n art›r›lmas›n›n uy-gun olaca¤›n› düflünmekteyiz.
Anahtar kelimeler: Postmenapozal osteoporoz, kemik yap›m belirteçleri, kemik y›k›m belirteçleri, DEXA SUMMARY
It is aimed to asses the relationship between bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal period osteoporotic patient.Twenty-eight women at postmenopausal period for at least 5 years who were diagnosed as osteoporotic at the end of scrutiny included in the study. After investigation twelve patients (mean age 59.75±5.10) found to have no treatment at all, sixteen patients (mean age 61,06±6.48) found to be treated with different modalities for osteoporo-sis but non medicated for at least 6 months due to lack of harmony and side effects is found.
As for bone formation markers total alkaline phosphatase (ALP), bone specific alkaline phosphatase (BALP) and osteocalcin (OC), as for bone resorbtion markers in 24 hour urinary pyridinoline (PYD), deoxyprydinoline (DPD) and hydroxyproline (Hyp) levels are measured in two case groups. To assess the bone mineral density T sco-re values in DEXA for lumbar vertebrae L2-4 and femoral neck asco-re measusco-red. In two case group sco-relationship between biochemical markers of bone turnover and bone mineral density is investigated.
In both treated case group and nontreated case group osteoporosis is demonstrated with bone mineral density assessment. No statistically significant difference is found in levels of formation (ALP, BALP, OC) and resorbtion (PYD, DPYD, HOP) markers in either group. In treatment group a significant relation is found between OC and lumbar vertebrae L2-4 (p=0.019 r =-0.577), ALP and lumbar vertebrae L2-4 (p=0.016 r =-0.589).
At the end of the study bone mineral density measurements are found to be the gold standart in diagnosis of primary osteoporosis and only bone formation markers among biochemical markers found to match with bone mineral density. This relation is not found with bone resorption markers that are studied. We think that use of more sensitive resorption markers and increasing sample size will be appropriate.
G‹R‹fi
Osteoporoz, düflük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro mimarisinde bozulma sonucu kemik k›r›lganl›¤›nda art›fl ile ka-rakterize sistemik bir hastal›kt›r (1). Postmenapozal kad›nlarda östrojen yoksunlu¤unun bir sonucu olarak ortaya ç›kan oste-oporoz geliflimini belirleyen bafll›ca iki faktör; eriflkin yaflta ula-fl›lan doruk kemik kitlesi ve menopoz sonras› ortaya ç›kan ke-mik kayb›n›n oran›d›r (2,3). Dansitometre ile ölçülen keke-mik mineral yo¤unlu¤u; osteopeni ve osteoporoz ay›r›m›n› sa¤la-yan parametre olmas›na karfl›n, kemik döngüsü h›z›n› sa¤la- yans›t-mada yetersiz kalmas› nedeniyle alternatif yöntemlere olan ge-reksinimi art›rmaktad›r. Kemik döngüsünün biyokimyasal belir-teçleri ise kemik döngüsünün ve h›zl› kemik kayb›n›n saptan-mas›nda oldu¤u kadar tedavilerin k›sa sürede ortaya ç›kabile-cek etkinli¤inin izlenmesinde de kullan›lmaktad›r (4). Son y›llarda yüksek kemik döngüsü ve düflük kemik kitlesi aras›ndaki iliflkiyi inceleyen çok say›da çal›flma mevcuttur. Bu çal›flmalar sonucunda, baz› biyokimyasal belirteçlerin kemik döngüsü oran›n› yans›tmada daha hassas oldu¤u gösterilmifltir (5,6). Bu belirteçler özellikle riskli gruplar›n saptanmas›, yeni tedavilerin gelifltirilmesi ve tedavilerin etkinli¤inin araflt›r›lma-s›nda kullan›lmaktad›r (4,6). ‹yi bir belirteç, tedavi sonras› de-¤iflimlere duyarl› olabilmeli ve hastal›¤›n sonucunu öngörebil-melidir. Tüm bu koflullar›n tek bir belirteç taraf›ndan karfl›lan-mas› ise beklenemez.
Bu çal›flmada postmenapozal dönemdeki osteoporotik hasta-larda kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ile kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) aras›ndaki iliflkinin de¤erlendiril-mesi amaçland›.
GEREÇ VE YÖNTEM
En az 5 y›ld›r postmenapozal dönemde olan ve yap›lan tetkik sonucu osteoporoz tan›s› alan 28 hasta çal›flma grubuna al›n-d›. Hastalar›n yap›lan sorgulamas›nda 12 hastan›n (yafl ortala-mas› 59,75±5,10) daha önce osteoporoza yönelik herhangi bir tedavi almad›klar›, 16 hastaya (yafl ortalamas› 61,06±6,48) ise osteoporoz nedeniyle muhtelif tedavilerin baflland›¤› ancak ilaca uyumsuzluk ve yan etki nedeniyle en az 6 ayd›r tedavi-lerini b›rakt›klar› saptand›. Sekonder osteoporoz nedeni olabi-lecek endokrin, metabolik, renal hastal›¤› olan veya kemik metabolizmas›n› etkileyebilecek ilaç kullanan hastalar ve lom-ber bölgenin X-ray de¤erlendirilmesi sonucunda DEXA’da
yanl›fl yüksek sonuçlara neden olabilecek; kompresyon, afl›r› skleroz, ileri derecede yeni kemik oluflumlar›, kemik ve yu-muflak doku kalsifikasyonlar› olan hastalar çal›flmaya dahil edilmedi. Çal›flma hakk›nda hastalar bilgilendirilerek olurlar› al›nd›.
Vakalar›n yafl›, menapoz süreleri, menopoz yafl›, boy ve a¤›r-l›klar› kaydedildi. Vücut kitle indeksleri (VK‹) hesapland›. Her iki gruba ait ortalamalar Tablo 1’de verilmifltir.
Tablo 1. Osteoporoz tedavisi almam›fl ve alm›fl gruplar›n demografik özellikleri, laboratu-var ve DEXA ölçüm de¤erleri
Tedavi almam›fl grup Tedavi alm›fl grup
(Ortalama ±SD) (Ortalama±SD) n=12 n=16 Yafl 59,75±5,10 61,06±6,48 Menapoz yafl› 46,50±3,55 45,31±4,24 Menapoz süresi 13,25±6,78 15,75±7,91 VK‹ 27,63±3,53 25,29±6,99 ALF 99,42±26,75 84,06±27,57 KALF 24,79±13,82 19,44±11,47 OK 6,61±4,74 5,57±2,69 PYD 75,0±20,12 81,7±29,08 DPYD 17,66±11,18 15,71±6,42 HOP 18,07±8,53 16,79±7,85 L2-4 T skoru -2,64±0,95 -2,82±1,06
Femur boyun T skoru -2,07±0,90 -2,40±0,86
*ALF(IU/ml), OK (ng/ml), PYD (nM/mM kreatinin), DPYD (nM/mM kreatinin), HOP (mg/gün), VK‹ (Vücut Kitle ‹ndeksi)
Kemik yap›m belirteçleri olarak total alkalen fosfataz (ALF), kemi¤e spesifik ALF (KALF) ve osteokalsin (OK); y›k›m belir-teçleri olarak 24 saatlik idrarda piridinolin (PYD), deoksipiri-dinolin (DPYD) ve hidroksipirolin (HOP) düzeylerine bak›ld›; PYD, DPYD 24 saatlik idrar kreatinine oranlanarak hesaplan-d›. Ölçümler; 48 saat önceden kollajen içeren g›dalar kesildik-ten sonra biriktirilen 24 saatlik idrarda ve en az 8 saat açl›k sonras› sabah 8:00-10:00’da al›nan kan numunelerinde yap›ld›. Serum osteokalsin düzeyi RIA yöntemi, ALF düzeyi enzimatik yöntemle, KALF düzeyleri Agaroz Jel Elektroforezi ile, idrar PYD, DPYD ve HOP tayini HPLC yöntemi ile, KMY de¤erlen-dirilmesi ise DEXA Hologic QDR- 4500A (S/N 45043) ile lom-ber omurgada L2-4 ve kalçada femur boynu T skoru de¤erle-ri ölçülerek yap›ld›. ‹ki vaka grubunda kemik döngüsünün bi-yokimyasal belirteçleri ve KMY aras›ndaki iliflki araflt›r›ld›. fie-kil 1.’de osteoporoz tedavisi almam›fl ve alm›fl olan gruplar-da lomber omurga ve sa¤ kalça KMY ölçümlerine ait T skoru de¤erleri, fiekil 2.’de osteoporoz tedavisi almam›fl ve alm›fl olan gruplarda kemik yap›m ve y›k›m belirteçlerinin de¤erleri verilmifltir.
‹statistiksel analizde; Windows için SPSS 10.0 (SPSS Inc, Chi-cago, IL, ABD) kullan›ld›. Veriler Mann- Whitney U testi ve Spearman’s korelasyon testi ile de¤erlendirildi. p<0,05, istatis-tiksel olarak anlaml› kabul edildi.
BULGULAR
Daha önce osteoporoz tedavisi alm›fl ancak en az 6 ayd›r her-hangi bir tedavi almayan vaka grubu ile hiç tedavi almam›fl va-ka grubunun her ikisinde de KMY de¤erlendirmesi sonucun-da osteoporoz mevcuttu. Her iki grupta yafl, menapoz süresi, menapoz yafl›, VK‹, lomber, femoral KMY ve kemik döngüsü belirteçleri aç›s›ndan istatistiksel olarak fark yoktu (p>0,05). Her iki hasta grubuna ait ALF, KALF, OK, PYD, DPYD ve HOP de¤erlerinin ortalamalar›n›n karfl›laflt›r›lmas›nda istatistiksel olarak anlaml› fark bulunmad› (p>0,05). Ancak tedavi alm›fl grupta laboratuvar referans de¤erlerine göre sadece PYD dü-zeyinde yükseklik saptand›. Tedavi almam›fl grupta ALF refe-rans de¤erlerin üst s›n›r›nda bulunurken, OK, DPYD ve HOP her iki grupta referans de¤erler içinde idi. Tedavi alm›fl grup-ta OK ve L2-4 aras›nda p=0.019 r = -0.577, ALF ile L2-4
aras›n-da p=0.016 r = -0.589, yafl ile L2-4 KMY aras›naras›n-da p=0.048 r = -0.502, menapoz süresi ile L2-4 aras›nda p=0.024 r = -0.559, fe-moral boyun KMY aras›nda p=0.017 r = -0.586; hiç tedavi al-mam›fl grupta yafl ile L2-4 KMY aras›nda p=0.019 r = -0.663’lik bir iliflki saptand›. Tedavi kullanmam›fl grupta yap›m belirteç-leri ve menopoz süresi ile KMY aras›nda iliflki bulunmad›. Her iki grupta VK‹, menapoz yafl›, y›k›m belirteçleri ile KMY ara-s›nda iliflki bulunmad›.
TARTIfiMA
Bu çal›flmada postmenapozal dönemdeki osteoporotik kad›n-larda kemik yap›m› ve y›k›m›n› yans›tan belirteçler ile KMY aras›ndaki iliflkiyi göstermeyi, tedavi alm›fl ancak en az 6 ay-d›r tedavi almayan hastalar ile daha önce hiç osteoporoz teda-visi almam›fl osteoporotik hastalar aras›nda bu iliflki aç›s›ndan bir fark olup olmad›¤›n› saptamay› hedefledik.
Kemik döngüsü osteoblast ve osteoklastlar›n enzimatik aktivi-telerinin ve yap›m-y›k›m s›ras›nda dolafl›ma geçen kemik mat-riksi elemanlar›n›n ölçülmesiyle de¤erlendirilir. Serumda sap-tanan kemik yap›m (ALF, KALF, osteokalsin, tip I prokollajen karboksi-terminal propeptid ve amino terminal peptid) ve id-rarda saptanan y›k›m belirteçlerinden HOP, idrar ve serumda-ki y›k›m belirteçleri PYD, DPYD ve tip I kollajenin telopeptid-leri CTX, NTX tedaviye yan›t› dansitometreden daha h›zl› yan-s›tmaktad›r. ‹drar hidroksiprolininin kemik d›fl› kaynaklar›, di-yetten emilimi, yayg›n metabolizmas› ile kemikte bulunan tip I kollajene spesifik olmamas› y›k›m›n bir göstergesi olarak spesifiteden yoksun oldu¤unu göstermifltir. Özellikle hastal›-¤›n aktivitesinin belirlenmesi ve tedavinin takibinde PYD ve DPYD, HOP’a göre daha de¤erli belirteçlerdir (7).
Kemik döngüsünün artmas› y›llar sonra KMY’nu etkilemekte-dir KMY ile sadece bölgesel bir kay›p de¤erlenetkilemekte-dirilirken, biyo-kimyasal belirteçler ise kemik yap›lar›n tamam› hakk›nda bilgi verir (8). Bu nedenle longitudinal çal›flmalarda, osteoporotik k›r›k riskinin belirlenmesi veya seçilen tedavinin etkili¤inin da-ha k›sa sürede ortaya konmas›nda biyokimyasal belirteçlerin yararl› oldu¤u bilinmektedir. Ancak tedavinin etkinli¤ini de-¤erlendirebilmek için tedavi öncesi bafllang›ç de¤erlerinin be-lirlenmesi gerekmektedir. Genel görüfl belirteçlerin kiflilerdeki bireysel kemik mineral yo¤unlu¤u düzeyi ile ilgili bir tahmin için pratik yarar›n›n oldukça az oldu¤u yönündedir (9,10). Ça-l›flmam›z tedavi öncesi-sonras› gibi bir süreci ya da bir zaman
fiekil 1. Osteoporoz tedavisi almam›fl ve alm›fl olan gruplarda lomber omurga ve sa¤ kalça (femur boynu) KMY ölçümlerine ait T skoru de¤erleri.
fiekil 2. Osteoporoz tedavisi almam›fl ve alm›fl olan gruplarda kemik yap›m ve y›k›m belir-teçlerinin de¤erleri
aral›¤›n› içermemekte, bir denekten tek ölçüm yap›ld›¤› için bireysel de¤ifliklikleri yans›tmamaktad›r.
Çal›flmam›z›n sonucunda biyokimyasal belirteçlerden sadece yap›m belirteçleri (OK ve ALF) KMY ile uyum gösterdi. Oste-okalsin (kemik Gla proteini) kemik matriksin non- kollajen proteinlerinin %15’ini oluflturmas›na ra¤men formasyonu yan-s›tan iyi bir belirteçtir (11). Postmenapozal dönemde yap›m-y›-k›m belirteçleri menopozun erken ya da geç döneminde, h›z-l› ya da yavafl kemik kayb› olan hastalarda farkh›z-l›h›z-l›klar gösterir (2,3). Ayr›ca farkl› belirteçler, farkl› bireysel biyolojik varyas-yon gösterir. Serumda de¤erlendirilen göstergeler idrarda de-¤erlendirilenlerden daha düflük bireysel biyolojik varyasyon gösterir (%5-10’a - %10-45); bu nedenden daha güvenilirdir-ler (12).
Pre- ve postmenapozal dönemdeki osteoporotik k›r›¤› olan ve olmayan kad›nlar›n incelendi¤i, yafl ve östrojen durumu gibi faktörlerin göz önünde bulunduruldu¤u bir çal›flmada; KMY ve ALP, TRAP (tartarat rezistan asit fozfataz) ve idrar NTx (tip–I kollajenin N-telopeptidi)’i içeren kemik döngüsü belirteçleri aras›nda negatif bir korelasyon tespit edilmifltir (13). Çal›flma-m›zda östrojen durumu sadece postmenapozal hastalar› de¤er-lendirdi¤imiz için sonuçlar›m›z› etkileyen bir parametre de¤il-di.
Biyokimyasal belirteçlerin kemik döngüsü üzerine etkilerinin klinik olarak aç›klanmas›nda belirteçleri etkileyebilecek baz› de¤iflkenlerin göz önünde bulundurulmas› gerekmektedir. Bunlar yafl, cinsiyet, hastal›k veya yak›n zamanlarda k›r›k ge-çirme veya günlük sirkadiyan ritim (özellikle osteokalsin), eg-zersiz ve diyetin (özellikle HOP) etkisidir. Örneklerin al›nd›¤› zaman› ve koflullar› standardize ederek hatalar›n minimalize edilmesi sa¤lanabilir (6). Çal›flmam›zda hasta gruplar›n›n yafl, menopoz süresi ve VK‹ de¤erleri benzerdi ve numunelerin toplama koflullar› da standardize edildi.
Çal›flmam›z› k›s›tlayan en önemli faktör tedavi alm›fl hasta gru-bunda, tedavi alt gruplar›n› belirlememifl olmam›zd›. Bunun nedeni hastalar›n farkl› tedavi seçeneklerini, farkl› süreler kul-lanm›fl olmas› ve hasta say›s›n›n istatistiksel analiz gerçekleflti-recek yeterli say›da grupland›rmaya izin vermemesi idi. Çal›flmam›z›n sonucunda; kulland›¤›m›z biyokimyasal belirteç-lerden sadece yap›m belirteçleri KMY ile uyum gösterdi, kul-lan›lan y›k›m belirteçlerinde ise bu iliflki saptanmad›. Bundan
yola ç›karak, primer osteoporozun tan›s›nda alt›n standard›n KMY ölçüm sonuçlar› oldu¤unu, kemik y›k›m›n› göstermek için NTX ve CTX gibi daha duyarl› y›k›m belirteçlerinin (14) kullan›lmas›n›n ve vaka say›s›n›n art›r›lmas›n›n uygun olaca¤›-n› düflünmekteyiz .
KAYNAKLAR
1. NIH Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94:646-50.
2. Chaki O, Yoshikata I, Kikuchi R et al. The predictive va-lue of biochemical markers of bone turnover for bone mi-neral density in postmenopausal japanese women. J Bo-ne Min Res 2000:15(8):1537-1544.
3. Rogers A, Hannon RA, Eastell R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause. J Bone Min Res 2000:15(7):1398-1404.
4. Leo De V, Ditto A, Marca A et al. Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in peri- and postmenopausal women. Calcif Tissue Int 2000: 66: 263-267.
5. Ravn P, Rix M, Andreasssen H et al. High bone turnover is associated with low bone mass and spinal fracture in postmenopausal women. Calcif Tissue Int 1998: 60: 255-260.
6. Delmas PD, Eastell R, Garnero P et al. The use of bioche-mical markers of bone turnover in osteoporosis. Oste-oporosis Int 2000: suppl. 6: 2-17.
7. Sepici V. Osteoporoz tan› ve takibinde laboratuvar yön-temleri. In: Gökçe Kutsal Y., Osteoporoz. Ankara: Günefl Kitabevi, 2005: 125-145.
8. Chailurki La-Or, Ongphiphadhanakul B, Piaseu N et al. Biochemical markers of bone turnover and response of bone mineral density to intervention in early postmeno-pausal women: An experience in a clinical laboratory. Cli-nical Chemistry 2001:46(6):1083-1088.
9. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk.Osteoporosis Int 2000:Supp l6:55-65. 10. Pohlidal A, Husêk P, Palicka V et al. Novel and traditional
biomarkers of bone turnover in postmenopausal women. Clin Chem Lab Med 2003; 41(1): 74-78.
11. Morgante G, Marca A La, Ditto A et al. Comparison of bi-ochemical markers of bone turnover and bone mineral density in different groups of climacteric women. Gyne-col Endocrinol 2001; 15: 466-471.
12. Looker AC, Bauer C, Chesnut CH et al. Clinical use of Bi-ochemical markers of bone remodeling: Current status and future directions. Osteoporosis Int 2000:11:467-480.
13. Minisola S, Pacitti MT, Ombricolo E et al. Bone turnover and its relationship with bone mineral density in pre- and postmenopausal women with or without fractures. Matu-ritas 1998; 29:265-270.
14. Durmaz B. Biyokimyasal göstergeler. In: Gökçe Kutsal Y. Osteoporozda kemik kalitesi. Ankara: Günefl Kitabevi, 2004: 175-192.
YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Dilek KARAKUfi Türkoca¤› sokak No:3, S›hh›ye/Ankara
Ev: 0 312 315 95 91 ‹fl: 0 312 310 32 30/ 234
GSM: 0505 776 07 04 E-mail:dilekkarakus1@yahoo.com.tr
