T. C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ruh Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı
İlk Atak Psikoz Hastalarında Tedavi Başlangıcından 6 Ay
Sonraki İmmünolojik Parametrelerin İncelenmesi
Tıpta Uzmanlık Tezi
Dr. Özgür ÖZKALAYCI
Danışmanlar
Prof. Dr. Hayriye Elbi
Uzm. Dr. Damla İşman Haznedaroğlu
İzmir
Şubat 2020
T. C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ruh Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı
İlk Atak Psikoz Hastalarında Tedavi Başlangıcından 6 Ay
Sonraki İmmünolojik Parametrelerin İncelenmesi
Tıpta Uzmanlık Tezi
Dr. Özgür ÖZKALAYCI
Danışmanlar
Prof. Dr. Hayriye Elbi
Uzm. Dr. Damla İşman Haznedaroğlu
İzmir
Şubat 2020
Bu uzun ve zorlu süreçte desteğini hep hissettiğim, beni her zaman olumlu şekilde motive etmeye çalışan, yorulduğumda devam etme gücü veren, pek çok yönüyle hayranlık duyduğum
tez danışmanım Prof. Dr. Hayriye ELBİ ‘ye
Kapısını her çaldığımda beni içeri davet eden, zorlandığım her konuda bana yardımcı olmaya çalışan, güler yüzü ve yapıcı önerileri ile tezimin oluşumunda ve gelişiminde önemli katkıları
olan ikinci tez danışmanım Uzm. Dr. Damla İŞMAN HAZNEDAROĞLU ‘na
Asistanlık eğitimim boyunca güler yüzünü bizden esirgemeyen, her konuda kendimizi ifade edebilmemiz için bize fırsat tanıyan, özellikle tez sürecindeki kusurlarım karşısında sabır
göstermekten vazgeçmeyen Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Şebnem PIRILDAR ‘a Çalışmanın gerçekleşmesinde büyük katıları olan, farklı disiplinlerle birlikte çalışma yapmanın ne kadar keyifli ve öğretici olabileceğini görmemi sağlayan ve son ana kadar yardımlarını esirgemeyen İmmünoloji Anabilim Dalı ‘ndan Prof. Dr. Aytül SİN ve Prof. Dr.
Nihal METE ‘ye
Bu çalışmada yola birlikte çıktığımız, fiziki olarak uzaklaşsak da gerçekte hiç ayrılmadığımız, her sorun yaşadığımda bana yardımcı olan Uzm. Dr. Talat SARIKAVAK ‘a
Bugün sahip olduğum mesleki donanımın her zerresinde payı olan, birlikte çalışma fırsatı bulduğum için kendimi hep şanslı hissedeceğim Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve
Hastalıkları Anabilim Dalı ‘nın hala çalışan ve emekli olmuş bütün öğretim üyelerine Bu çalışmanın gerçekleştirilmesinde tarifsiz katkıları olan, her ihtiyacım olduğunda bir çalışma arkadaşından fazlasıymışım gibi hissetmemi sağlayan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı ‘nın bütün hemşireleri ve personeline Çalışmanın her aşamasına sanki kendi çalışmalarıymış gibi katkıda bulunan, yardımları olmasaydı ne yapardım diye düşünmekten kendimi alamadığım, uzmanlık eğitimim boyunca
iyi ki varlar dediğim, birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım meslektaşlarıma Bu çalışmaya katılmayı kabul eden bütün hastalarımıza
Beni yetiştiren, sevgi ve fedakarlıklarını benden esirgemeyen, beni hiç yalnız bırakmayan ve bırakmayacağını bildiğim değerli aileme
Son olarak; her zaman yanımda olan biricik eşim, hayat arkadaşım, yoldaşım, meslektaşım Hande ÖZKALAYCI ‘ya ve iyi ki sahiplenmişiz dediğimiz sıcacık kedimiz Ruhi ‘ye
ÖZET
ÖZKALAYCI Ö. (2020) İlk Atak Psikoz Hastalarında Tedavi Başlangıcından 6 Ay Sonraki İmmunolojik Parametrelerin İncelenmesi. Tıpta Uzmanlık Tezi, Ege Üniversitesi
Tıp Fakültesi Hastanesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilimdalı, İzmir.
GİRİŞ: Şizofreni ve ilişkili bozukluklar; bilişsel, davranışsal ve emosyonel disfonksiyon ile
kendini gösteren, sosyal ve mesleki alanlarda önemli kayıplarla seyreden psikiyatrik hastalıklardır. Buna rağmen hastalığın altında yatan mekanizmalarla ilgili bilgilerimiz kısıtlıdır. Güncel çalışmalar immünolojik süreçlerin hastalığın oluşumda önemli rol oynadığını göstermektedir.
AMAÇ: Bu çalışmanın amacı; ilk atak psikoz hastalarının tedavinin başlangıcından itibaren
izleme alınması, hastaların immünolojik belirteçlerinin süreç içinde nasıl bir değişim gösterdiğinin belirlenmesi ve bu değişimin semptom şiddeti ile ilişkisinin araştırılmasıdır.
YÖNTEM: Çalışmaya daha önce ‘’İlk Atak Psikoz Hastalarında İmmünolojik Parametrelerin
İncelenmesi’’ isimli çalışmaya katılmış olan ve bu çalışmaya da katılmaya gönüllü olan hastalar alınmıştır. Tanı değişimini gözlemleyebilmek için, hastalar ilk çalışmaya alındıktan en az 6 ay sonra ikinci çalışmaya davet edilmişlerdir. İzlem ileriye dönük olarak gerçekleştirilmiştir. Semptom şiddetinin belirlenmesi için Pozitif ve Negatif Semptom Ölçeği (PANSS) ve Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği (BPRS) uygulanmıştır. Görüşme sonrasında immünolojik parametreler için hastalardan kan örnekleri alınmıştır. İmmünolojik belirteçlerin zaman içindeki değişiminin değerlendirilmesi için; ikinci çalışmaya katılan hastaların kan sonuçları, birinci çalışmaya katılan hem hastaların hem sağlıklı kontrollerin kan sonuçları ile karşılaştırılmıştır. Ek olarak hastaların bu çalışmadaki semptom şiddeti ile hem bu çalışmadaki hem de ilk çalışmadaki kan sonuçlarının ilişkisi incelenmiştir.
BULGULAR: Birinci çalışmaya katılan 32 hastadan 20 tanesi bu çalışmaya dahil olmuştur.
Bu çalışmaya katılan hastalar ile birinci çalışmaya katılan hastalar arasında sosyodemografik özellikler açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır. Birinci ve ikinci zaman arasındaki ortalama süre 374,25 gündür. Hastaların hem birinci zamandaki (T1) hem ikinci zamandaki (T2) lökosit, nötrofil, monosit, kompleman 3 ve kompleman 4 düzeyleri ile nötrofil/lenfosit oranları sağlıklı kontrollere göre anlamlı şekilde yüksektir. Otoantikorlar açısından ise iki grup arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır. İzlemin sonunda hastaların PANSS pozitif, PANSS genel, PANSS total ve BPRS skorlarında anlamlı azalma olduğu görülmüştür. Korelasyon analizine göre hastaların T1 zamanındaki immunglobulin E (IgE) düzeyleri ile T2 zamanındaki
SONUÇ: Bu çalışmanın sonuçlarına göre; ilk atak psikoz hastalarında artmış bir inflamatuar
etkinliğin bulunduğu saptanmıştır. Yaklaşık bir yıllık izlem süresinin sonunda hastaların semptomlarındaki gerilemeye rağmen bu inflamasyonun devam etmektedir. Otoimmunite açısından ise anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Bu bulgular hastalığın patogenezine yönelik planlanacak olan daha geniş örneklemli çalışmalar için yol gösterici olabilir.
Anahtar kelimeler: ilk atak psikoz, şizofreni, inflamasyon, otoimmunite
ABSTRACT
OZKALAYCI O. (2020) Investigation of Immunological Parameters in The First Episode Psychosis Patients After 6 Months From The Beginning Of The Treatment. Medical
Speciality Thesis, Ege University School of Medicine, Department of Psychiatry, İzmir.
INTRODUCTION: Schizophrenia and related disorders are psychiatric diseases that manifest
with cognitive, behavioral and emotional dysfunction and progress with significant losses in social and professional fields. However, our knowledge about the mechanisms underlying the disease is limited. Current studies show that immunological processes play an important role in the occurrence of the disease.
AIM: The purpose of this study is; to follow up the first episode psychosis (FEP) patients from
the beginning of the treatment, to determine how the immunological markers of the patients change in the process and to investigate the relationship of this change with the severity of the symptoms.
METHOD: Patients who previously participated in the study named "Investigation of
Immunological Parameters in The First Episode Psychosis Patients" and who also volunteered to participate in this study were included. In order to observe the change in diagnosis, patients were invited to the second study at least 6 months after they were included in the first study. The follow-up was carried out prospectively. Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) and Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) were applied to determine symptom severity. After the interview, blood samples were taken from the patients for immunological parameters. To evaluate the change of immunological markers over time; the blood results of the patients who participated in the second study were compared with those of both patients and healthy controls who participated in the first study. In addition, the relationship between patients' symptom severity in this study and blood results in both this study and the first study were examined.
RESULTS: 20 of 32 patients who participated in the first study were included in this study.
No significant difference was found between the patients who participated in this study and those who participated in the first study in terms of sociodemographic characteristics. The average time between the first and second assessment time is 374.25 days. The leukocyte, neutrophil, monocyte, complement 3 and complement 4 levels and neutrophil / lymphocyte ratios of patients in both first time (T1) and second time (T2) are significantly higher than healthy controls. In terms of autoantibodies, there was no significant difference between the two groups. At the end of the follow-up, there was a significant decrease in PANSS positive, PANSS global, PANSS total and BPRS scores. According to the correlation analysis, it was found that there was a significant relationship between the immunoglobulin E (IgE) levels of the patients at T1 time and PANSS global, PANSS total and BPRS scores at T2 time.
CONCLUSION: According to the results of this study; increased inflammatory activity was
found in the first episode psychosis patients. Despite the decrease in the symptoms of the patients at the end of the follow-up period of approximately one year, this inflammatory activity persisted. There was no significant difference in terms of autoimmunity. These findings may be a guide for larger sample studies that will be planned to investigate the pathogenesis of the disease.
İÇİNDEKİLER ŞEKİLLER LİSTESİ………. TABLOLAR LİSTESİ………... KISALTMALAR……… 1. GİRİŞ….………...………... 1 2. GENEL BİLGİLER………. 1
2.1. Şizofreni ve İnflamatuar Hastalıkların Birlikteliği…………..………. 1
2.2. Şizofreni Patogenezinde İmmun Sistem-Beyin İlişkisi………….……….. 3
2.3. Şizofreni Hastalarında İmmünolojik Parametreler……….………. 6
2.3.1. Tam Kan Sayımı………..………. 6
2.3.2. C-Reaktif Protein ve Sensitif CRP………...…. 7
2.3.3. Ferritin………..……. 8
2.3.4. İmmunglobulinler………..………... 9
2.3.5. Romatoid Faktör (RF)………..……… 9
2.3.6. Kompleman Sistemi………... 10
2.3.7. Serum Amiloid A………..………….. 13
2.3.8. Antinüklear Aantikorlar (ANA)……….. 13
2.3.9. Antinötrofil Sitoplazmik Antikorlar (ANCA)………. 14
2.3.10. Tiroid Otoantikorları………..…………... 14 2.3.11. Karaciğer Otoantikorları………..………. 14 2.4. İzlem Çalışmaları..……….……… 15 3. ARAŞTIRMANIN AMACI………... 17 4. ARAŞTIRMANIN VARSAYIMLARI………. 17 5. GEREÇ VE YÖNTEM……….. 18 5.1. Çalışmanın Deseni……….……… 18 5.2. Örneklem……….….. 18 5.2.1. Alım Kriterleri……….…….….. 19 5.2.2. Dışlama Kriterleri……….….……. 19
5.3.1. SCID-1 (DSM IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik
Görüşme, Klinik Versiyonu)………..………. 20
5.3.2. Olgu Rapor Formu………..………… 20
5.3.3. Kan Tetkikleri………...…….. 21
5.4. Değerlendirme Araçları……….…… 21
5.4.1. PANSS (Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği)………..……….. 21
5.4.2 BPRS (Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği)……….. 21
5.5. Çalışmanın Basamakları……….………... 22
5.5.1. Hastaların Çalışmaya Alınması………..…. 22
5.5.2. SCID ve Olgu Rapor Formunun Doldurulması………..……… 22
5.5.3. Klinik Değerlendirme Ölçeklerinin Kullanılması………...…… 22
5.5.4. Kan Örneklerinin Alınması ve Laboratuvara Ulaştırılması………...…. 23
5.5.5. İstatistiksel Analizler………..… 23
5.5.6. Etik Kurul Onayı………..…….. 24
5.5.7. Çalışmanın Maddi Desteği………..…… 24
5.5.8. Çalışmanın Zaman Çizelgesi………..……. 24
6. BULGULAR………... 24
6.1. Örneklem……….……..… 24
6.2. Kan Değerlerinin Karşılaştırılması……… 28
6.3. Tekrarlayan Ölçümler Arasındaki Değişim………..… 32
6.4. İmmünolojik Belirteçler ve Klinik Ölçekler Arasındaki Korelasyon………. 34
7. TARTIŞMA……… 38
7.1 Kan Sonuçlarının Yorumlanması……… 39
7.1.1. Tam Kan Sayımı……….. 39
7.1.2. CRP………. 40
7.1.3. Ferritin………. 41
7.1.4. İmmunglobulinler………... 41
7.1.5. Romatoid Faktör………. 42
7.1.6. Kompleman Sistemi……… 43
7.1.7. Serum Amiloid A……. ……….. 44
7.1.8. Antinüklear Antikorlar………... 44
7.1.9. Antinötrofil Sitoplazmik Antikorlar……… 45
7.2. İnflamasyon ve Otoimmunite……… 46
7.3. Korelasyon Analizi Sonuçlarının Yorumlanması……….. 47
7.4. Varsayımların Değerlendirilmesi………... 48 7.5. Çalışmanın Güçlü Yönleri……….. 49 7.6 Çalışmanın Kısıtlılıkları……….. 50 8. SONUÇ VE ÖNERİLER………... 51 9. KAYNAKLAR……… 52 EK-1………. 58 EK-2………. 65 EK-3………. 87 EK-4………. 88 EK-5………. 91 EK-6………. 94
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil-1: Periferden Beyine Bağlantı Yolakları
Şekil-2: İndolamin 2,3 Dioksijenaz ve Kynürenin Yolağı
Şekil-3: Kompleman Sisteminde Klasik Yol, Lektin Yolu ve Alternatif Yol Şekil-4: Kompleman Sisteminin Şizofreni Patogenezindeki Olası Rolü
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo-1: Birinci çalışmaya katılan hastalar ve sağlıklı gönüllerin sosyodemografik verilerinin
karşılaştırılması
Tablo-2: İkinci çalışmaya katılan hastaların birinci çalışmaya katılan hastalarla
sosyodemografik özellikler açısından karşılaştırılması
Tablo-3: Hastalar ve sağlıklıklar arasında T1 zamanındaki kan değerlerinin karşılaştırılması (hemogram)
Tablo-4: Hastalar ve sağlıklılar arasında T1 zamanındaki kan değerlerinin karşılaştırılması (biyokimya)
Tablo-5: Hastalar ve sağlıklılar arasında T1 zamanındaki kan değerlerinin karşılaştırılması
(otoantikor pozitiflik oranları)
Tablo-6: Hastalar ve sağlıklıklar arasında T2 zamanındaki kan değerlerinin karşılaştırılması
(hemogram)
Tablo-7: Hastalar ve sağlıklılar arasında T2 zamanındaki kan değerlerinin karşılaştırılması
(biyokimya)
Tablo-8: Hastalar ve sağlıklılar arasında T2 zamanındaki kan değerlerinin karşılaştırılması
(otoantikor pozitiflik oranları)
Tablo-9: Herhangi bir zamanda farklı olan kan değerleri
Tablo-10: Hasta grubu içinde T1 ve T2 zamanındaki ölmülerin karşılaştırılması (laboratuvar) Tablo-11: T1 ve T2 zamanındaki semptomların değişimi
Tablo-12: Klinik ölçeklerle korelasyonu bulunan biyobelirteçler
KISALTMALAR
NO: Nitrik Oksit
PGE2: Prostoglandin-E2
MCP-1: Monosit Kemoatraktan Protein-1 CVO: Sirkumventriküler Organ
NTS: Nükleus Traktus Solitarius IL: İnterlökin
TNF: Tümör Nekrozis Faktör IDO: İndolamin 2,3 Dioksijenaz
KAT-2: Kynürenin Amino Transferaz-2 KA: Kynürenik Asit
KMO: Kynürenin-3-Monooksijenaz
3-HAO: 3-Hidroksi-Antranilik Asit Oksijenaz NMDA: N-Metil D-Aspartat
CRP: C-Reaktif Protein
PANSS: Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği IG: İmmunglobulin
RF: Romatoid Faktör C: Kompleman
MBL: Mannan-Binding Lectin
MASP: Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Proteases SAA: Serum Amiloid A
ANA: Antinüklear Antikor
ANCA: Antinötrofil Sitoplazmik Antikor BPRS: Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği CTQ: Çocukluk Çağı Ruhsal Travma Ölçeği
1. GİRİŞ
Şizofreni ve diğer psikotik bozukluklar; bilişsel, davranışsal ve emosyonel disfonksiyon ile kendini gösteren psikiyatrik hastalıklardır. Sosyal ve mesleki işlevsellikte önemli kayıplarla seyreden bu hastalıklar, klinik seyir ve belirti kümesi açısından oldukça hetorojen özellikler göstermektedir. Bu grubun prototip hastalığı ise şizofrenidir.
Şizofreninin yaşam boyu prevalansı yaklaşık %0.34 - %0.85 arasındadır. Bu oran coğrafi bölgelere göre farklılıklar göstermektedir.1 Şizofreni dışında kalan psikotik bozuklukların da
(şizofreniform bozukluk, kısa psikotik bozukluk, şizoafektif bozukluk gibi) toplumda yaygın oldukları düşünülmektedir.2
Çok çeşitli genetik ve çevresel faktörler şizofreni riskini artırmaktadır. Ancak hastalığın patogenezine yönelik kesin bilgilerimiz oldukça sınırlıdır. Bu konudaki çalışmalar halen güncelliğini korumaktadır ve son dönemdeki araştırmalar özellikle immünolojik mekanizmalar üzerinde yoğunlaşmaktadır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Şizofreni ve İnflamatuar Hastalıkların Birlikteliği
Enfeksiyonlar ve şizofreni riski arasındaki ilişki uzun süredir önemli araştırma alanlarından biri olmuştur. Khandaker ve arkadaşları tarafından 2013 yılında yapılan bir sistematik gözden geçirme yazısında bazı prenatal maternal enfeksiyon etkenlerinin, erişkin yaşamda artmış şizofreni riski ile ilişkili olabileceği ortaya konulmaktadır.3Maternal toxoplazma gondii, CMV,
influenza ve HSV-2 enfeksiyonları şimdiye kadar çalışılan ve ilişkisi gösterilmiş etkenler arasındadır.4-9
Sadece intrauterin yaşamda değil, çocukluk döneminde geçirilen enfeksiyonlar da erişkin yaşamdaki psikoz riski ile ilişki gibi görünmektedir. Yapılan bir meta-analiz çalışması çocukluk döneminde geçirilen viral santral sinir sistemi enfeksiyonları ve erişkinlik dönemindeki afektif olmayan psikoz arasında ilişki olduğunu ortaya koymaktadır.10
Bunlara ek olarak; enfeksiyon hastalıkları ve akut psikotik alevlenme arasında da bir ilişki olduğu düşünülmektedir. 2013 yılında Miller ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada akut psikotik alevlenme nedeni ile hastanede yatarak tedavi gören şizofreni hastalarında üriner sistem enfeksiyonu sıklığının ayaktan takip edilen stabil şizofreni hastalarına ve sağlıklı kontrollere göre yaklaşık 29 kat yüksek olduğu saptanmıştır. Stabil hastalar ve sağlıklı kontroller arasında ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunamamıştır.11 Akut psikotik
alevlenme ve üriner sistem enfeksiyonu arasındaki ilişki daha sonra başka çalışmalarda da gösterilmiştir.12,13
İnflamasyon ile seyreden bir diğer hastalık grubu atopik hastalıklardır. Popülasyon tabanlı uzunlamasına bir çalışmada çocukluk dönemindeki atopik astım ve egzemanın adolesan dönemde artmış psikotik yaşantı riski ile ilişkisi olduğu bulunmuştur.14 Yine başka bir
çalışmada atopik hastalık, özellikle de astım sebebi ile hastaneye başvurusu olanlarda ileride şizofreni riskinde artış olduğu gösterilmiştir.15
Başka bir çalışma konusu şizofreni ve diğer psikotik bozukluklar ile otoimmun hastalıkların birlikteliğidir.16 Şizofrenili bireylerde17-20 ve şizofreni açısından aile öyküsü olanlarda17,20
otoimmun hastalık sıklığının arttığı görülmektedir. Otoimmun hepatit, tirotoksikoz, psöriazis, prenisyöz anemi, Sjögren Sendromu, çölyak, interstisyel sistit, Guillain-Barre Sendromu ve tip 1 diyabet şimdiye kadar çeşitli çalışmalarda şizofreni ile ilişkisi gösterilmiş otoimmun hastalıklardan bazılarıdır.17-21
Otoimmun hastalıkların şizofreni ile ilişkisi çift yönlü gibi görünmektedir.16 Öncesinde
otoimmun hastalığa sahip olmak17,19,21 ve birinci derece yakınlarında otoimmun hastalık
öyküsünün olması19 ileride şizofreni spektrumu bozukluklar için artmış riski ile ilişkili iken,
şizofrenili bireylerde ve birinci derece yakınlarında şizofreni öyküsü olanlarda otoimmun hastalık riski de artmaktadır.20
Enfeksiyon hastalıkları ve otoimmun hastalıklar, ilerideki artmış şizofreni riski açısından sinerjistik etki göstermektedir. Benros ve arkadaşları tarafından 2011 yılında yapılan bir çalışmada hem otoimmun hastalık hem de hastaneye yatış gerektirecek şiddetteki enfeksiyon öyküsünün şizofreni riskini ayrı ayrı artırdığı, enfeksiyon ve otoimmun hastalık öyküsünün birlikte görülmesinin ise riski daha fazla artırdığı görülmüştür. Ayrıca geçirilmiş ciddi enfeksiyonların sayısı arttıkça riskin büyüdüğü bulunmuştur. Bu sonuçlara dayanarak yazarlar, otoimmun hastalıklar ve ciddi enfeksiyonlar ile şizofreni riski arasında bir doz yanıt ilişkisinin olduğunu ifade etmişlerdir.21
Görüldüğü gibi; çeşitli enfeksiyonlar, atopik hastalıklar ve otoimmun durumlar şizofreni ile ilişkili olduğundan, etiyopatogenezlerinde enflamasyon ile seyreden hastalıklar ve şizofreni arasında ortak mekanizmalar olabileceği düşünülmektedir.4
2.2. Şizofreni Patogenezinde İmmun Sistem-Beyin İlişkisi
Tetikleyici etken ne olursa olsun, vücuda yabancı bir antijen girdiğinde immun sistem aktive olmakta ve çeşitli sitokinler, komplemanlar, savunma hücreleri ve antikorlarla antijene yanıt oluşturmaktadır. Dolaşımda artan bu moleküllerin ise santral sinir sistemine geçebildiği ve beyinde çeşitli değişikliklere neden olarak hastalığı tetikleyebildiği düşünülmektedir. Her ne kadar bu moleküller çoğunlukla kan-beyin bariyerini geçemeyecek kadar büyük olsalar da, periferik immun yanıtın santral sinir sistemini etkileyebileceği olası yollar mevcuttur (Şekil 1).4,22
1. Humoral Yolak: Periferde aktive olan monosit ve makrofajlardan salınan proinflamatuar sitokinler koroid pleksus ve sirkumventriküler organ gibi kan-beyin bariyerinin olmadığı bölgelerden beyne ulaşırlar. Beyin parankiminde endotelyal hücrelerden salınan nitrik oksit (NO) ve prostoglandin E2 (PGE2) gibi ikincil haberciler spesifik hedef bölgelerinde etki gösterirler.
2. Nöral Yolak: Aktive olmuş monosit ve makrofajlardan salınan proinflamatuar sitokinler nervus vagusun aferent liflerini uyarır. Nervus vagus da uyarıyı
3. Hücresel Yolak: Periferde salınan sitokinler, özellikle tümör nekrozis faktör-alfa, santral sinir sistemindeki mikrogliaları uyarır. Uyarılan mikroglialardan monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) salınarak periferdeki monositlerin beyne göçü sağlanır.22
Şekil 1: Periferden Beyine Bağlantı Yolakları.22 CVO=sirkumventriküler organ, PGE2=prostoglandinler,
NO=nitrik oksit, NTS= nukleus traktus solitarius, MCP-1=monosit kemoatraktan protein-1, 6=interlökin-6, IL-1 b=interkölin-IL-1 b, TNFa=tümör nekrozis faktör a
Periferde üretilen sitokinlerin santral sinir sistemini etkilemelerinin bir yolu da kynürenin yolağıdır (Şekil 2).23 Sitokinler periferal immun hücrelerde ya da beyindeki hücrelerde
(mikroglialar ve astrositler gibi) indolamin 2,3 dioksijenaz (IDO) enzimi yardımı ile kynürenin sentezini uyarırlar. Oluşan kynürenin daha sonra astrositlerde kynürenin amino transferaz-2 (KAT-2) enzimi ile kynürenik asite (KA), mikroglialarda ise kynürenin-3-monooksijenaz (KMO) ve 3-hidroksi-antranilik asit oksijenaz (3-HAO) enzimleri ile quinolinik asite dönüştürülür. KA a7 nikotinik asetilkolin reseptörünü bloke ederek glutamat ve dopamin
salınımını azaltır ve sonuçta kognitif disfonksiyona sebep olurken, quinolinik asit ise N-metil D-aspartat (NMDA) reseptörünü aktive ederek glutamat salınımı artırır ve lipid peroksidasyonuna da neden olarak oksidatif stres ve nörodejenerasyona yol açar.23
Şekil 2: İndolamin 2,3 Dioksijenaz ve Kynürenin Yolağı.23 IDO=indolamin 2,3 dioksijenaz, KAT-2=kynürenin
amino transferaz-2, KMO=kynürenin-3-monooksijenaz, 3-HAO=3-hidroksi-antranilik asit oksijenaz, NMDA=N-metil D-aspartat
Şizofreni hastalarında görülen yüksek kardiyovasküler hastalık riski nedeni ile yapılan bazı çalışmalarda lökositlerin damar duvarına göçü ile ilişkili olan adezyon molekülerinin kan düzeylerinin ve trombositler üzerindeki reseptör yoğunluklarının yüksek olduğu saptanmıştır.24,25 Şizofreni hastalığının patogenezindeki immun disfonksiyonu araştırmak üzere
Iwata ve arkadaşları tarafından 2007 yılında yapılan bir çalışmada da serum çözünebilir L-selektin (sL-L-selektin) düzeylerinin şizofreni hastalarında sağlıklı kontrollere göre daha yüksek
olduğu bulunmuştur.26 Adezyon molekülleri enflamasyon sırasında lökositlerin damar duvarına
göçü ve dokulara geçişi ile ilişkili olduğundan, yukarıda bahsedilen yolaklara ek olarak, şizofreni hastalarında bu moleküllerin artmış olmasının kan-beyin bariyerinin lökositlere geçirgenliğini ve dolayısıyla periferik immun sistem ile santral sinir sistemi arasındaki iletişimi artırdığı düşünülmektedir.4
2.3. Şizofreni Hastalarında İmmünolojik Parametreler
Şizofreni hastalığının patogenezinde immun sistemdeki bozuklukların önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir ve hangi immünolojik parametrelerdeki değişikliklerin hastalığın başlaması, alevlenme dönemleri veya tedaviye yanıtın değerlendirilmesi gibi konularla daha çok ilişkili olduğunu keşfetmek üzere araştırmalar yapılmaktadır. Bu amaçla immun sistem hücreleri, sitokinler, komplemanlar, akut faz proteinleri ve çeşitli antikorların araştırıldığı pek çok çalışma mevcuttur.
2.3.1. Tam Kan Sayımı
Tam kan sayımı ucuz ve kolay ulaşılabilir bir tetkiktir ve şizofreni hastalarındaki immünolojik değişiklikleri araştırmak üzere çalışılan yöntemlerden bir tanesidir. Farklı çalışmalarda total beyaz kan hücresi, nötrofil, lenfosit, trombosit sayıları ve nötrofil/lenfosit, monosit/lenfosit oranları gibi parametreler açısından şizofreni hastaları ve sağlıklı kontrol arasında fark olup olmadığı araştırılmıştır.27-30
Yüksel ve arkadaşları tarafından yapılan geriye dönük bir çalışmada akut psikotik epizot nedeni ile yatarak tedavi gören 52 şizofreni hastası ile sağlıklı kontrol grubu karşılaştırılmış, lökosit, nötrofil, monosit değerleri ve nötrofil/lenfosit oranı şizofreni hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. Ayrıca bu çalışmada şizofreni grubu içinde nötrofil/lenfosit oranı ile beden kitle indeksi, bel çevresi, kan şekeri, insülin, trigliserid ve kolesterol değerleri arasında bir korelasyon olmadığı görülmüştür.27
Özdin ve arkadaşları tarafından yapılan başka bir çalışmada psikotik alevlenme ile gelen şizofreni hastaları ve manik epizot dönemindeki bipolar bozukluk hastaları hem sağlıklı kontrollerle hem de kendi aralarında karşılaştırılmıştır. İki grupta da nötrofil/lenfosit, trombosit/lenfosit ve monosit/lenfosit oranları kontrollere göre anlamlı olarak yüksek, lenfosit sayıları ise düşük saptanmıştır. Nötrofil/lenfosit ve monosit/lenfosit oranları ise şizofreni hastalarında, mani dönemindeki hastalara göre de anlamlı olarak yüksek bulunmuştur.29
Tam kan sayımı pek çok değişkenden etkilenebilen bir yöntem olsa da hemen her yerde yapılabilmesi ve ucuz olması nedeni ile ileriki dönemlerde şizofreni hastalarındaki immünolojik değişiklikleri araştırmak üzere yaygın olarak tarama amaçlı kullanılabilir.
2.3.2. C-Reaktif Protein
C-reaktif protein (CRP) inflamasyonun nonspesifik akut faz reaktanlarından birisidir ve şizofreninin inflamatuar süreçlerle ilişkisini araştıran pek çok çalışmaya konu olmuştur. Boozalis ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada şizofreni hastalarının pozitif ve negatif semptomları ve kognitif fonksiyonları ile CRP düzeyleri arasında bir korelasyon olup olmadığı araştırılmıştır. Çalışmaya daha önceden şizofreni tanısı olan, birden fazla kez geçirilmiş psikotik atak öyküsü olan ve o sırada hastanede yatarak tedavi görmekte olan hastalar dahil edilmiştir. Yaş, cinsiyet, ırk ve beden kitle indeksi olası karıştırıcı faktörler olarak hesaplandıktan sonra CRP düzeyleri ile negatif semptomlar arasında bir korelasyon olduğu, pozitif semptomlar ve kognitif fonksiyonlar açısından ise korelasyon bulunmadığı saptanmıştır.31
Barzilay ve arkadaşları tarafından yapılan başka bir çalışmada yükselmiş CRP düzeyleri ile hastanede yatmakta olan şizofreni hastalarının agresif davranışları arasında bir ilişki olduğu saptanmıştır.32 Horsdal ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ise şizofreni hastalarının
ilk tanı aldıkları zamanki CRP düzeyleri ile izleyen dönemde tedaviye direnç arasındaki ilişki araştırılmış ve çalışmanın sonunda CRP düzeyleri ile tedaviye direnç arasında anlamlı bir ilişki olmadığı sonucuna varılmıştır.33
İnflamatuar bir biyolojik belirteç olarak CRP düzeyleri ile şizofreni arasındaki ilişki şimdiye kadar farklı çalışmada araştırılmıştır ve genel anlamda şizofreni hastalarında kontrol gruplarına göre daha yüksek CRP düzeyleri olduğu saptanmıştır. Ancak sonuçlar heterojendir. Yüksek CRP düzeyleri farklı çalışmalarda farklı durumlar ile ilişkilendirilmiştir.34,35 Bu sebeple
CRP’nin şizofreni hastalığındaki yerini anlamak için daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.
2.3.3. Ferritin
Ferritin demiri depolamakla görevli olan bir proteindir ve kan düzeyleri vücuttaki demir depoları konusunda bilgi verir. Ferritinin kan düzeyi aynı zamanda inflamasyon durumlarında da yükselir.36 Ferritinin şizofreni ile ilişkisini araştıran çalışmalar mevcuttur.
Schwartz ve arkadaşları tarafından 2012 yılında yapılan bir çalışmada paranoid şizofreni tanısı ile hastaneye yatırılan ve en az 6 aydır antipsikotik tedavi almamakta olan 77 hastanın tedavi öncesi ve sonrası farklı dönemlerde kanları alınmış ve çeşitli serum moleküllerinin, semptomların şiddeti ve relaps ile ilişkisi araştırılmıştır. Bu çalışmada tedavi almamakta olan ve psikotik alevlenme ile hastaneye yatırılmış olan hastaların serum ferritin düzeyleri ile PANSS (pozitif ve negatif sendrom ölçeği) pozitif skorları arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki bulunmuşken, PANSS negatif skorları açısından anlamlı ilişki bulunamamıştır.37
Balotsev ve arkadaşları tarafından 2017 yılında yapılan başka bir çalışmada ise daha önce antipsikotik tedavi almamış ilk epizot psikoz hastalarının inflamatuar ve metabolik biyomarkerları araştırılmıştır. Çalışmaya 36 hasta ve 37 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. Tedavi öncesi alınan kanlarda serum ferritin düzeylerinin hasta grubunda kontrollere göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptanmıştır. 7 aylık tedavi sonrasında ise ferritin düzeylerinde belirgin düşme görülmüştür.38
2.3.4. İmmunglobulinler
İmmunglobulinler savunma hücreleri tarafından antijenlere karşı üretilen antikorlardır ve humoral immun sistemin öğelerindendirler. İmmunglobulinlerin şizofreni ile ilişkisini araştıran çalışmalar eskiye dayanmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda ise daha çok spesifik antijenlere karşı oluşturulmuş immunglobulinler araştırılmaktadır.
Ezeoke ve arkadaşları tarafından 2013 yılında yayınlanan bir sistematik ve kantitatif gözden geçirme yazında pek çok antikorun kan düzeyleri şizofreni hastaları ve sağlıklı kontroller arasında karşılaştırılmıştır. Çalışmanın sonucunda anti-kardiyolipin IgG ve anti-kardiyolipin IgM antikorlarının kan düzeyleri şizofreni hastalarında kontrollere göre yüksek bulunmuş, ilk atak psikoz hastalarında ise anti-kardiyolipin IgG düzeylerinin kontrol grubuna göre düşük olduğu saptanmıştır.39
Gliadine karşı oluşmuş antikorlar ve özellikle toxoplazma gondii olmak üzere çeşitli enfeksiyon etkenlerine karşı oluşan immunglobulinlerin de şizofreni ile ilişkisini araştıran farklı çalışmalar mevcuttur.5,7-9,40,41
2.3.5. Romatoid Faktör (RF)
Romatoid faktör de bir immunglobulindir ve IgG’nin Fc (sabit) kısmına karşı gelişmiş bir IgM molekülüdür. Romatoid artrit dışında başka otoimmun hastalıklarda ve enfeksiyon hastalıklarında da yükselebilir. Romatoid faktör ile şizofreni arasındaki ilişkiyi doğrudan araştıran sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Şizofreni ve romatoid artrit arasındaki ilişki ise çelişkilidir. Bazı çalışmalarda romatoid artrit hastalarında şizofreni için anlamlı riski artışı saptanmamışken17,19, Chen ve arkadaşları tarafından 2012 yılında yapılan bir çalışmada ise
şizofreni hastalarında romatoid artrit riskinin, pek çok otoimmun hastalığın aksine azalmış olduğu bulunmuştur.18 Wang ve arkadaşları tarafından 2018 yılında yapılan başka bir çalışmada
ise lupus, dermatomiyozit ve otoimmun vaskülitin yanı sıra romatoid artritin de şizofreni için artmış risk ile ilişkili olduğu saptanmıştır.42
2.3.6. Kompleman Sistemi
Kompleman sistemi hem doğuştan gelen, hem de adaptif immun yanıtın parçasıdır ve çok sayıda plazma ve hücre yüzeyi proteininden oluşur. Mikroorganizmalar gibi yabancı antijenleri veya nekrotik, apoptotik veya enfekte olmuş hücreler gibi vücudun kendine ait ama değişikliğe uğramış hücrelerini tanıma, opsonize etme ve lizisinden sorumludur.43 Kompleman sistemi
klasik yol, lektin yolu ve alternatif yol olmak üzere üç farklı yolak üzerinden çalışır (Şekil 3).44
Sekar ve arkadaşları 2016 yılında yaptıkları bir çalışmada kompleman C4 geninin (C4A ve C4B olmak üzere iki farklı allelden oluşmaktadır) şizofreni ile ilişkisini araştırmışlardır. Çalışmada şizofreni hastalarının postmortem beyin dokusundaki C4A RNA ekspresyonunun sağlık kontrollere göre 1,4 kat yüksek olduğu ve C4A ve C4B allellerinin her birinin C4A ekspresyonu üzerinden şizofreni riskini farklı oranlarda etkilediği sonucuna ulaşılmıştır. Yine aynı çalışmada C4’ ün santral sinir sisteminde nöronlar tarafından eksprese edildiği, dentritlerde, aksonlarda ve sinapslarda lokalize olduğu, gelişmekte olan farelerin beyninde ise sinaptik budanmayı arttırdığı gösterilmiştir. Bütün bu bulgularla birlikte, insanlarda ergenlik ve genç erişkinlik dönemlerinde sinaptik budanmanın yoğun olması ve şizofreninin klinik olarak ortaya çıkma zamanının aynı dönemlere denk geliyor olması gözlemine dayanarak, yazarlar kompleman sisteminin klasik yolunun diğer komponentleri ile birlikte C4’ün aşırı ya da uygunsuz sinaptik budanmaya yol açarak şizofreni patogenezinde rol oynuyor olabileceği yorumunu yapmışlardır.45
Şekil 3: Kompleman sisteminde klasik yol, lektin yolu ve alternatif yol. MBL: Mannan-Binding Lectin, MASP: MBL-Associated Serine Proteases
Alternatif kompleman yolunun şizofreni ile ilişkisinin araştırıldığı bir çalışmada birden fazla epizot öyküsü olan 61 şizofreni hastası ile 26 sağlıklı kontrolün serum örneklerinde alternatif yolun hemolitik aktivitesi (AH50) ve kompleman C3 komponentinin hemolitik aktivitesi (C3H50) karşılaştırılmıştır. İki parametrenin de serum seviyeleri şizofreni gurubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Şizofreni grubu içinde de tedavi görmekte olanların AH50 ve C3H50 düzeyleri ilaç kullanmayan hastalara kıyasla yüksek bulunmuştur.46
Şizofreni hastalarında kompleman sisteminin aktivitesini araştıran pek çok çalışma bulunmaktadır. Hasta grupta farklı komponentlerin aktivitesini yüksek bulan çalışmalar olduğu gibi düşük bulan ya da anlamlı ilişki gösterilemeyen çalışmalar da mevcuttur.43 Ancak
kompleman sisteminin şizofreni patogenezindeki rolü önemli tartışma alanlarından bir tanesidir.
Şekil 4: Kompleman sisteminin şizofreni patogenezindeki olası rolü. MBL: Mannan-Binding Lectin, MASP-2: MBL-Associated Serine Proteases-2, BBB: Blood-Brain Barrier
Kompleman sisteminin şizofreni patogenezindeki rolü ile ilgili olası mekanizmalardan biri düşük seviyeli kronik inflamasyon ve kan beyin bariyeri geçirgenliğinin artması ile ilişkilidir (Şekil 4).47 Lektin yolağındaki aktivite artışı ve yüksek total kompleman aktivitesi inflamatuar
süreçleri tetikleyerek ve başka diğer faktörlerin de katkısıyla kan beyin bariyerinin geçirgenliğini arttırıyor olabilir. Bu sayede santral sinir sisteminden kana geçen büyük moleküller yabancı antijenler olarak algılanıp bunlara karşı otoantikorlar üretilebilir. Oluşan otoimmun kompleksler de C1q üzerinden klasik yolu tetikleyerek düşük seviyeli kronik inflamasyona katıda bulunup kompleman proteinlerinin sentezinde artışa yol açabilir.47
Bir diğer olası mekanizma ise intrauterin dönemki inflamatuar süreçlerin beyin gelişimine etkisi ile ilişkilidir. Enfeksiyon hastalıkları gibi gebelikte karşılaşılan olumsuz olaylar, beynin mikrobiyal invazyondan korunması ve hasarlı hücrelerin temizlenmesi için kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açabilir. Kompleman sisteminin uygunsuz aktivasyonu ise nöronlara ve glial hücrelere zarar vererek normal nörogelişimsel süreci bozabilir ve şizofreni patogenezine katkıda bulunabilir.43
2.3.7. Serum Amiloid A
Serum Amiloid A (SAA) da CRP gibi bir akut faz proteinidir ve IL-1b ve IL-6 gibi sitokinlerin etkisiyle temel olarak karaciğerde sentezlenir.48 Yaralanma, enfeksiyon ve inflamasyon
durumlarında immun yanıtın bir parçası olarak düzeyi 1000 katına kadar artış gösterebilir.49
SAA’nın merkezi sinir sistemi üzerine etkilerini araştıran çalışmalar yapılmıştır. Ancak psikoz ile ilişkisini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır.
SAA’nın depresyondaki yerini araştıran bir çalışmada SAA düzeylerinin depresyonun şiddeti ve semptomlar açısından da özellikle depresif duygudurum ve bitkinlik ile ilişkili olduğu saptanmıştır.48 Fareler üzerinde yapılan başka bir çalışmada karaciğerde sentezlenen SAA’nın
fonksiyonel açıdan normal olan kan-beyin bariyerini geçerek santral sinir sistemine göç edebildiği ve farelerdeki depresyon benzeri davranışlar ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yazarlar SAA’nın kan-beyin bariyerini aşabilmesini küçük molekül yapıda ve lipid karakterde olmasına bağlamışlardır.49
2.3.8. Antinüklear Antikorlar (ANA)
ANA pek çok otoimmun hastalığın tanısında kullanılır ve otoimmunitenin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir.50 Şizofreni hastalığındaki yeri ise uzun yıllardır çalışmalara konu olmuştur.
Schott ve arkadaşları tarafından 1996 yılda yapılan bir çalışmada paranoid şizofreni tanılı hastaların serumunda ANA ailesine ait olan antikorlardan çift zincirli deoksiribonükleik asid (ds-DNA), extractable nuclear antigens (ENA) ve histon (H3) proteinine karşı antikorlar ölçülmüştür. Çalışmanın sonucunda anti ds-DNA ve anti ENA antikorlarında kontrol grubuna göre anlamlı farklılık bulunmazken, H3 proteinine karşı immunglobülin M antikorları hastaların %20.5’inde pozitif saptanmıştır.51 Yine 2008 yılında yapılan bir çalışmada şizofreni
ve majör depresyon hastalarının serumlarındaki otoantikor düzeyleri sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmıştır. İki grupta da ANA pozitiflik oranının, sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha yüksek sıklıkta olduğu görülmüştür.52
2015 yılında yayınlanan daha geniş örneklemli başka bir çalışmada ise şizofreni spektrum bozukluğu tanılı 368 hasta 283 sağlıklı kontrol ile karşılaştırılmış ve ANA pozitifliği prevalansı açısından iki grup arasında anlamlı bir fark olmadığı görülmüştür.53 2013 yılında yapılan bir
metaanaliz çalışmasında ise çok sayıda otoantikorun şizofreni hastalarındaki prevalansı incelenmiş ve ANA pozitifliği sıklığı hasta grupta kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur.39
2.3.9. Antinötrofil Sitoplazmik Antikorlar (ANCA)
Antinötrofil sitoplazmik antikorlar nötrofil ve monositlerin bazı bileşenlerine karşı gelişen antikorlardır ve çoğunlukla immunglobulin G yapısındadır. Küçük damar vaskülitleri gibi otoimmun hastalıklarda pozitifliği görülebilir.54 Şizofreni hastalarında ANCA pozitifliğini
araştıran bir çalışma bulunmamaktadır.
2.3.10. Antitiroid Antikorlar
Tiroid hormonlarının düzeylerindeki değişikliklerin duygudurum ve bilişi etkileyerek, mental durumda düzensizliklere yol açabildiği bilinmektedir55 ve pek çok otoimmun hastalıkta olduğu
gibi otoimmun tiroiditlerin de psikotik bozukluklarla ilişkisi gösterilmiştir.17,18,21 2018 yılında
yayınlanan geniş örneklemli bir çalışmada şizofreni ve hipotiroidizm arasında bağımsız bir ilişki olduğu gösterilmiştir.55 Bir sistematik gözden geçirme yazısında psikiyatrik bir tablo ile
kliniğe başvuran 46 Hashimoto ensefaliti vakası incelenmiş, vakaların en çok akut psikoz tablosu ile başvurdukları saptanmıştır.56
2.3.11. Karaciğer Otoantikorları
Öncesinde otoimmun hastalığa sahip olmanın ileriki yaşamda artmış psikoz riski ile ilişkisi olmasının yanı sıra17,19,21, psikoz hastalarında da otoimmun hastalığa sahip olma olasılığı
yüksektir.20 Eaton ve arkadaşlarının 2010 yılında yayınlanan çalışmalarında otoimmun hepatit
öyküsünün psikoz riskini yaklaşık 5.6 kat arttırdığı saptanmıştır.19 Şizofreni hastalarında
otoantikorların kan düzeylerinin araştırıldığı bir sistematik gözden geçirme yazısında ise otoimmun hepatitlerde de görülebilen düz kas antikorları (SMA) açısından şizofreni hastaları ile kontrol grubu arasında anlamlı bir farklılık olmadığı görülmüştür.39
2.4. İzlem Çalışmaları
Yukarı bahsedildiği gibi psikotik bozuklukların otoimmun hastalıklar, enfeksiyon hastalıkları ve atopik hastalar gibi enflamasyonla seyreden pek çok durum ile ilişkisi olduğu çok sayıda çalışmada tekrarlayan şekilde gösterilmiştir. Öte yandan bu ilişkinin hangi mekanizmalar üzerinden gerçekleştiğine yönelik tahminlerimiz olsa da bilgilerimiz çok kısıtlıdır. Bu amaçla hastaların periferik kanları başta olmak üzere, beyin omurilik sıvısı ve post mortem beyin dokusundan da örnekler alınarak çalışmalar yapılmış ve bu çalışmalarda inflamasyon ile ilişkili hücreler, akut faz proteinleri, eser elementler, çeşitli antikorlar ve daha pek çokları incelenmiştir. Ancak bulgular çelişkilidir. Herhangi bir biyolojik parametrenin psikotik hastalarda kontrol grubuna göre yüksek olduğunu gösteren çalışmalar olduğu gibi, aynı biyolojik parametre için anlamlı fark bulamayan, hatta ters yönde farklılık bulan çalışmalar da olabilmektedir. Çelişkili sonuçların sebebi; örneklem büyüklüğü, çalışmaya dahil edilen hastaların tanıları (ilk atak psikoz, şizofreni, şizoafektif bozukluk, afektif olmayan psikoz gibi), ilaç kullanıp kullanmama durumunu, hastalığın hangi dönemde olduğu veya hangi semptom ya da klinik durumun incelendiği gibi özelliklerin çalışmadan çalışmaya farklılık göstermesi ile ilişkili olabilir. Bu durum izlem çalışmalarının önemini gündeme getirmektedir.
2017 yılında yayınlanan bir çalışmada daha önce antipsikotik tedavi almamış 38 ilk atak psikoz hastasının bazı metabolik ve inflamatuar biyobelirteçleri hem 37 kontrol hastası ile kıyaslanmış, hem de hastaların tedavi öncesi durumları ile tedaviden 7 ay sonraki durumları karşılaştırılmıştır. Çalışmada tedavi öncesinde ilk atak psikoz hastalarının serum ferritin ve resistin düzeylerinin kontrol grubuna göre artmış, leptin düzeylerinin ise azalmış olduğu saptanmıştır. 7 aylık tedavi süresi sonrasında ise bu parametrelerin kontrol grubundakine benzer düzeylere geldiği, serum C-peptid konsantrasyonunun ise arttığı görülmüştür. Buradan yola
çıkarak yazarlar, antipsikotik tedavinin hastalığın başlangıcındaki artmış inflamasyon göstergelerini azalttığı sonucuna ulaşmışlardır.38
Danimarka’da yapılan popülasyon tabanlı geriye dönük 2 yıllık bir izlem çalışmasında, hastaların şizofreni tanısı aldıkları zamanki serum CRP düzeyleri ile izleyen dönemdeki tedaviye direnç arasındaki ilişki araştırılmıştır. Çalışmaya 2000-2012 yılları arasında tanı almış 390 hasta dahil edilmiştir. Klozapin başlanması ya da yeterli sürede en az iki antipsikotik monoterapi denemesi sonrası şizofreni nedeni ile hastaneye yatış durumu, tedaviye direnç olarak tanımlanmıştır. Çalışmanın sonucunda tanı anındaki CRP düzeyleri ile tedaviye direnç arasında anlamlı bir ilişki olmadığı görülmüştür.33
Johnsen ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada şizofreni ve ilişkili psikotik bozukluk hastalarında bilişsel performans ile CRP düzeyleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Çalışmaya 124 hasta dahil edilmiş, hastaların hastaneye girişteki CRP düzeyleri kaydedilmiş, ayrıca 62 hastanın taburculukta veya 6 haftalık tedavi sonunda yeniden CRP düzeyleri bakılmış, kognitif testleri tekrar edilmiştir. Çalışmanın sonucunda başlangıçtaki CRP düzeyleri ile genel kognitif performans arasında ters ilişki olduğu görülmüş, CRP düzeyleri ile psikotik semptomlar, depresyon ve işlevsellik gibi diğer psikopatoloji alanları arasında ise anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Takip sonunda ise CRP düzeyleri ve kognitif performans arasındaki ilişkinin kaybolduğu, ancak başlangıçta yüksek CRP düzeyleri olanların izlem sonunda kognitif performanslarındaki yükselmenin anlamlı olarak daha fazla olduğu saptanmıştır.57
Schwarz ve arkadaşları tarafından yapılan bir izlem çalışmasında ise akut psikoz tablosu ile hastaneye yatırılan, daha önce antipsikotik tedavi almamış veya son 6 haftadır antipsikotik tedavi kullanmamakta olan 77 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar tedavinin ilk 6 haftası boyunca hastanede yatırılarak izlenmiş, tedavinin başlangıcında ve 6 haftanın sonunda kan örnekleri toplanmıştır. Ayrıca daha sonra relaps görülen hastaların relaps öncesi son klinik vizitteki kan örnekleri de incelenmiş ve her 3 dönemdeki semptomlar ile çeşitli biyobelirteçlerin kan düzeyleri arasındaki ilişki araştırılmıştır.39
Görüldüğü gibi hastaların biyobelirteçler açısından kan düzeyleri tedavi sonrası değişebilmekte, farklı dönemlerde hastalığın farklı özellikleri ile ilişkili olabilmekte ya da başlangıçtaki düzeyler ilerleyen dönemlerdeki klinik görünüm açısından yordayıcı özellik gösterebilmektedir. Bu durum hangi biyobelirtecin, hastalığın hangi döneminde, hangi klinik
durum ile ilişkisinin olduğunun anlaşılabilmesi açısından izlem çalışmalarının önemini ortaya koymaktadır.
3. ARAŞTIRMANIN AMACI
Bu araştırma ilk atak psikoz hastalarının en az 6 aylık izlemi sonucunda tanı, semptom şiddeti ve tedavinin etkileri açısından değerlendirilmesi ve bu değişkenlerin izlemin başında ve sonunda ölçülen immünolojik belirteçlerle ilişkisinin incelenmesi için planlanmıştır. En az 6 aylık izlem sonunda hastaların immünolojik belirteçlerindeki değişiklikler ile klinik durumlarındaki farklılaşmalar incelenerek hangi belirteçlerin kan düzeylerindeki yükselme ya da düşmelerin hastalığın alevlenme dönemine özgü olduğu, hangilerinin tedaviye rağmen düzelme göstermediği ve hangilerinin 6 ay ilerisi için öngördürücü olabileceğinin saptanması amaçlanmıştır. Kan örneklerinden bakılması planlanan bu immünolojik belirteçlerin tamamına yakını daha önce pek çok araştırmada çalışılmış olmakla birlikte, bu araştırma; immünolojik belirteçlerin bütüncül olarak ele alınması, sadece ilk atak hastaların örnekleme dahil edilmesi ile ilaçlar, yasa dışı maddeler ve hastalık sürecinin kendisi nedeni ile meydana gelmiş olabilecek değişikliklerin işin başında dışlanmış olması ve hastaların ileriye dönük izlemi sayesinde aralarındaki neden sonuç ilişkisinin daha iyi anlaşılabilmesi açısından yol gösterici olacaktır. Ek olarak bu çalışmaya dahil edilen hastaların, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalında oluşturulacak ve zaman içinde yeni hastaların da katılacağı bir risk polikliniğinde uzun süreli izlemleri planlanmaktadır.
4. ARAŞTIRMANIN VARSAYIMLARI
1. Kan lökosit, nötrofil, nötrofil/lenfosit oranı, CRP, SAA ve ferritin düzeyleri atak dönemindeki hastalarda yüksek, stabil dönemdeki hastalarda düşük seviyelerde saptanacaktır. Başka bir deyişle bu belirteçler ‘durumluk’ (state) belirteçler olacaktır. 2. İzlem sonunda ölçülen lökosit, nötrofil, nötrofil/lenfosit oranı, CRP, SAA ve ferritin
3. IgG, IgA, IgM, IgE, C3 ve C4 düzeyleri ‘süreklik’ (trait) belirteçler olacaktır. Bu belirteçler her iki dönemde de hastalarda sağlıklı gruba göre daha yüksek düzeylerde saptanacak ve izlem sonunda belirgin değişiklik göstermeyecektir.
4. İzlem başında ölçülen IgG, IgA, IgM, IgE, C3 ve C4 düzeyleri yüksek olan hastaların belirti şiddeti izlem sonunda daha yüksek olacaktır.
5. RF pozitiflik oranı sağlıklılarda daha yüksek olacaktır ve bu durum izlem sonunda değişiklik göstermeyecektir.
6. Hastaların ANA, ANCA, antitiroid antikorlar ve karaciğer otoantikorları pozitiflik oranları sağlıklı gruba göre daha yüksek olacaktır ve bu durum izlem sonunda değişiklik göstermeyecektir.
5. GEREÇ VE YÖNTEM
5.1. Çalışmanın Deseni
Çalışmamız prospektif bir kohort çalışması olarak planlanmıştır.
5.2. Örneklem
Çalışmaya, daha önce Ege - 105 kurum içi araştırma numarası ile ‘’İlk Atak Psikoz Hastalarında İmmunolojik Parametrelerin İncelenmesi’’ isimli çalışmaya, bir aydan daha uzun süreli psikotrop kullanmamış olup, DSM-IV-TR ölçütlerine göre Kısa Psikotik Bozukluk veya Şizofreniform Bozukluk tanı kriterlerini karşılayarak katılmış olan hasta grubu dahil edilmiştir.
5.2.1.Alım Kriterleri
1. ‘’İlk Atak Psikoz Hastalarında İmmunolojik Parametrelerin İncelenmesi’’ isimli ilk çalışmaya dahil edilmiş olmak
İlk Çalışmanın Alım Kriterleri; • 18-65 yaş arası olmak
• DSM IV-TR kriterlerine göre Kısa Psikotik Bozukluk ve Şizofreniform Bozukluk tanısı almış olmak
• Bilgilendirme sonrası çalışmaya katılmayı kabul etmek İlk Çalışmanın Dışlama Kriterleri;
• Bilinen inflamasyonla giden (Diyabet, Koroner arter hastalığı, Otoimmun hastalıklar, İnflamatuar barsak hastalığı...) herhangi bir tıbbi hastalığının olması
• Başvuru esnasında sistem sorgulamasında akut veya kronik enfeksiyon bulgularının tespit edilmesi
• Bilinen bir aydan uzun süren psikotrop ilaç ya da madde kullanımı öyküsünün olması ya da varsa idrar toksikolojisinde madde tespit edilmiş olması
2. Bilgilendirilme sonrası çalışmaya katılmayı kabul etmiş olmak
5.2.2. Dışlama Kriterleri
5.3. Veri Toplama Araçları
5.3.1. SCID-1 (DSM IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme, Klinik Versiyonu)
First ve arkadaşları tarafından geliştirilmiştir.58 DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorder – IV)’e göre 1. eksen psikiyatrik bozukluk tanılarını araştırmak için kullanılır. Görüşmeci tarafından uygulanır. Bilgi kaynakları arasında hasta, hastanın ailesi ve yakınları, klinik ortamdaki gözlemler ve tıbbi kayıtlar kabul edilmektedir. Her ne kadar yapılandırılmış görüşme olarak belirtilse de, kullanımı yarı yapılandırılmış görüşme biçimindedir ve görüşmeci SCID-1 sorularına ek sorular sorarak araştırmayı sürdürebilir. Ortalama kullanım süresi 45-90 dakika arasındadır. Türkçe’ye uyarlanması ve güvenilirlik çalışması Özkürkçügil ve arkadaşları tarafından 1999 yılında yapılmıştır.59
5.3.2. Olgu Rapor Formu
Ek 1’de tam hali sunulan form; hastaların sosyodemografik verilerini, SCID tanılarını, kullanmakta oldukları ilaçları, ek hastalıklarını, belirti şiddetleri ile ilgili doldurulan ölçeklerin puanlarını ve kan sonuçlarını içermektedir.
5.3.3. Kan Tetkikleri:
Hastaların venöz kanlarından alınan örneklerde hemogram, CRP, ferritin, SAA, IgG, IgA, IgM, IgE, C3, C4, RF, ANA, ANCA, tiroid otoantikorları ve karaciğer otoantioları çalışılmıştır.
5.4. Değerlendirme Araçları
5.4.1. PANSS (Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği)
1987 yılında Kay ve arkadaşları tarafından geliştirilmiştir.60 Yarı yapılandırılmış bir görüşme
ile son 1 hafta içindeki belirtiler incelenir. Toplam 30 maddeden oluşmaktadır. Maddelerin 7 tanesi pozitif belirtileri, 7 tanesi negatif belirtileri ve 16 tanesi genel psikopatoloji belirtilerini araştırmaktadır. Her madde 1-7 puan arasında şiddet değerlendirmesi içermektedir. Türkçe geçerlilik ve güvenilirliğini Kostakoğlu ve arkadaşları yapmıştır.61 (bkz Ek-2)
5.4.2. BPRS (Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği)
18 maddeden oluşmaktadır. Yarı yapılandırılmış bir görüşme tekniği ile doldurulur. Bazı maddeler görüşme sırasındaki duruma göre, bazıları ise son 3 günlük süre göz önünde bulundurularak değerlendirilir. Her madde için şiddet derecelendirmesi yapılır. Belirtilerin şiddetindeki değişikliklere duyarlıdır ve tedavinin etkilerini değerlendirmek için kullanılabilir. 1962 yılında Overall ve Gorham tarafından geliştirilmiştir.62 (bkz Ek-3)
5.5. Çalışmanın Basamakları
5.5.1. Hastaların Çalışmaya Alınması
Daha önce Ege - 105 kurum içi araştırma numarası ile ‘’İlk Atak Psikoz Hastalarında İmmunolojik Parametrelerin İncelenmesi’’ isimli çalışmaya DSM-IV-TR ölçütlerine göre Kısa Psikotik Bozukluk veya Şizofreniform Bozukluk tanı kriterlerini karşılayarak katılmış olan bütün hastalar, ilk çalışamaya katıldıktan en az 6 ay sonra telefonla aranarak davet edildiler. Psikiyatrik görüşmeleri ve sistem sorgulaması yapıldıktan ve çalışma hakkında bilgilendirildikten sonra, çalışmaya katılmayı kabul eden hastalara gönüllü olur formu imzalatıldı.
5.5.2. SCID ve Olgu Rapor Formunun Doldurulması
Veri toplama aracı olarak hastaların sosyodemografik özellikleri, sistem sorgulaması, ek hastalıkları ve kullanmakta oldukları tedaviler ile ilgili bilgileri içeren olgu rapor formu dolduruldu. Akut enfeksiyon veya enflamataur bir hastalığın alevlenme döneminde olduğundan şüphelenilen hastalar gerekli görülürse rutin kan tetkikleri ile de değerlendirildikten sonra ilgili branşlara konsulte edilerek tedavileri sağlandı, iyileşme sonrasında yeniden değerlendirilmek üzere tekrar görüşmeye alındılar. SCID-1 kullanılarak hastaların ilk görüşmeden en az 6 ay sonraki tanıları yeniden değerlendirildi ve kaydedildi.
5.5.3. Klinik Değerlendirme Ölçeklerinin Kullanılması
Hastalara belirti şiddetlerinin değerlendirilmesi amacı ile PANSS ve Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği uygulandı. Uygulanan ölçekler sırasında semptomların şiddetini değerlendirirken yanlılık oluşturmamak için; görüşmecinin, hastaların bir önceki çalışmaya ait olan verilerine (kan sonuçları ve ölçek puanları) kör olması sağlandı.
5.5.4. Kan Örneklerinin Alınması ve Laboratuvara Ulaştırılması
Görüşme ve ölçeklerin doldurulması tamamlandıktan sonra, akut enflamatuar bir hastalık döneminde olmadığı tespit edilen hastalardan immunolojik parametrelerin ölçülmesi için kan örnekleri alındı. Analiz için alınan kan örnekleri görüşmeci tarafından aynı saat içinde Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı’na ve İmmunoloji Laboratuvarına ulaştırıldı.
5.5.5. İstatistiksel Analizler
Toplanan tüm veriler SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 22 bilgisayar programı ile değerlendirildi. Çalışmadaki bağımsız değişkenler yaş, cinsiyet, hastaların tedavi öncesi alınan kan örneklerinden elde edilen sonuçlar ve hastaların bu çalışmada alınan kan örneklerinden elde edilen immunolojik parametrelerle ilgili sonuçlardır. Bağımlı değişkenler ise hastalık şiddetidir, yani PANNS ve BPRS skorlarıdır. Bu çalışmada alınan kan sonuçlarının birinci çalışmaya dahil edilen sağlıklı gönüllülerin kan sonuçları ile karşılaştırılması için Bağımsız Gruplar T Testi (normal dağılıma uyan değişkenler için) ve Mann-Whitney U Testi (normal dağılıma uymayan değişkenler için) kullanıldı.
Tekrarlanan ölçümlerin zamanlar arası farklılık düzeylerini belirlemek için Eşleştirilmiş T Testi (normal dağılıma uyan değişkenler için) ve Wilcoxon Testi (normal dağılıma uymayan değişkenler için) uygulandı. Zamanlar arası farklılık saptanan ‘durumluk’ (state) belirteçler ile, önceki çalışmada kontrol grubu ile farklılık saptanmış, fakat tekrarlayan ölçümlerde fark bulunmayan ‘süreklik’ (trait) belirteçler belirlenmeye çalışıldı.
Ayrıca tedavi öncesi ve tedavi sonrası alınan kan sonuçları ile tedavi öncesi ve sonrası semptom şiddeti arasında korelasyon olup olmadığı araştırıldı. Korelasyon analizinde normal dağılıma uyan değişkenler için Pearson Testi, normal dağılıma uymayan değişkenler için Spearman Testi kullanıldı.
5.5.6. Etik Kurul Onayı
Çalışma için Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır.
5.5.7. Çalışmanın Maddi Desteği
Çalışmanın maddi desteği Ege Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Proje Koordinatörlüğü (BAP) tarafından sağlanmıştır.
5.5.8. Çalışmanın Zaman Çizelgesi
Eylül 2019 – Aralık 2019 Hastaların çalışmaya dahil edilmesi
Ocak 2020 İstatistiksel analizlerin yapılması ve sonuçların elde edilmesi Ocak 2020 Çalışma sonuçlarının yazılması
6. BULGULAR
6.1.Örneklem
Bu çalışma daha önce yapılan ‘’İlk Atak Psikoz Hastalarında İmmünolojik Parametrelerin İncelenmesi’’ isimli çalışmanın ikinci ayağı olarak planlandı. İlk çalışmaya 32 hasta, 26 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı polikliniklerine ya da acil servise başvuran, ilk defa psikotik bulguları nedeni ile
psikiyatri hekimine başvurmuş olan, mani öyküsü olmayan, başvuru anında psikotik bulgulu depresyon ya da mani episodu tanı kriterlerini karşılamayan, daha önce 1 aydan uzun süreli psikotrop kullanım öyküsü olmayan, alkol kullanım bozukluğu tanısı olmayan ve madde kullanımı olmayan hastalar dahil edildi. Sağlıklı gönüllüler; öncesinde bilinen kronik ya da yineleyici psikiyatrik hastalık öyküsü olmayan, başvuru anında psikotik bozukluk, duygudurum bozukluğu, anksiyete bozukluğu, obsesif kompulsif bozukluk, travma sonrası stres bozukluğu ve alkol kullanım bozukluğu tanı kriterini karşılamayan, madde kullanım öyküsü olmayan, geçmişte 1 aydan uzun süreli psikotrop kullanım öyküsü olmayan kişilerdi. Hem hastalar hem sağlıklı gönüllülerin bilinen kronik otoimmun ya da inflamatuar (diyabet, romatizmal hastalık, hipertansiyon gibi) hastalık öyküsü bulunmamaktaydı. Ayrıca yine hem hastaların hem sağlıklı gönüllülerin 1. derece yakınlarında da otoimmun ya da inflamatuar hastalık öyküsü yoktu. Çalışmaya katılan bireylerden rutin muayene ya da laboratuar tetkikleri sırasında aktif enfeksiyon hastalığı olduğu saptananlar, öncelikle mevcut enfeksiyonlarına yönelik gerekli tedavileri aldıktan ve bu tedaviler sonlandırıldaktan sonra hala içleme kriterlerini karşılıyorlarsa örnekleme dahil edildiler.
Bütün hastaların ve sağlıklı gönüllülerin psikiyatrik görüşmeleri bir psikiyatri hekimi tarafından gerçekleştirildi ve tanılar SCID-1 ölçeğine göre değerlendirildi. Buna göre ilk çalışmaya katılan hastaların %56 ‘sı (18/32) başvuru anında SCID-1 ölçeğine göre ‘’Kısa Psikotik Atak’’, %44 ‘ü ise (14/32) ‘’Şizofreniform Bozukluk’’ tanısı aldı. Yine başvuru anında hastaların %41 ‘inin (13/32) tedavisine hastaneye yatırılarak başlanırken, %59 ‘unda (19/32) tedaviye ayaktan başlandı.
“İlk Atak Psikoz Hastalarında İmmünolojik Parametrelerin İncelenmesi” isimli çalışmaya dahil edilmiş olan bütün hastalar, ilk çalışmaya alındıktan en az 6 ay sonra, çalışmanın ikinci ayağı olan “İlk Atak Psikoz Hastalarında Tedavi Başlangıcından 6 Ay Sonraki İmmünolojik Parametrelerin İncelenmesi’’ isimli çalışmaya telefonla aranarak davet edildi. İlk çalışmaya katılmış olan toplam 32 hastadan 2 ’sine, daha önce tarafımıza verdikleri iletişim bilgileri kullanılarak ulaşılamadı. Dört hasta farklı bir şehre taşındıkları için hastanemize başvuramayacaklarını belirttiler, 6 hasta ise iyileşmiş olduklarını ya da farklı bir merkezde tedavi görmekte olduklarını söylerek çalışmaya katılmak istemediklerini beyan ettiler. Sonuçta çalışmaya 20 gönüllü hasta alındı.
İkinci çalışmaya dahil edilen hastaların görüşmeleri, ilk görüşmeden ortalama 374,25 gün (minimum = 208 gün, maximum = 564 gün) sonra gerçekleştirildi. Görüşme bir psikiyatri hekimi tarafından yapıldı ve tanılar SCID-1 görüşmesi ile değerlendirildi. Buna göre ikinci görüşmede hastaların %75 ‘i (15/20) ‘’Şizofreni’’ , %10 ‘u (2/20) Bipolar Bozukluk, %10 ‘u ‘’Geçirilmiş Kısa Psikotik Atak’’ ve % 5 ‘i ‘’Geçirilmiş Şizofreniform Bozukluk’’ tanısı almaktaydı. Ayrıca hastalardan ve yakınlarından alınan anamnezler ve elimizdeki tıbbi kayıtlar birlikte değerlendirildiğinde izlem süresi boyunca hastaların %70 ‘inin (14/20) kontrollere gelmeseler bile hekimlerinin önerdiği şekilde ilaçlarını kullanmaya devam ettikleri, %30 ‘unun ise (6/20) ilaçlarını kullanmadığı öğrenilmiştir.
Birinci çalışmaya dahil edilen hastaların ve sağlıklı gönüllülerin sosyodemografik verilerinin karşılaştırılması Tablo-1 ‘de, ikinci çalışmaya katılmayı kabul eden hastaların, ilk çalışmaya alınan hastalarla sosyodemografik özellikler açısından karşılaştırılması Tablo-2 ‘de gösterilmiştir.
Tablo-1: Birinci çalışmaya katılan hastalar ve sağlıklı gönüllerin sosyodemografik verilerinin karşılaştırılması
Hasta Sağlıklı Sayı 32 26 Yaş1 32,31 34,19 p = 0,441 Cinsiyet (erkek)2 10 (%31,3) 9 (%34,6) p = 0,786 Yaş Erkek1 28,80 30,67 p = 0,650 Yaş Kadın1 33,91 36,06 p = 0,468 Eğitim (yıl)3 11,50 18 p < 0,001* Medeni Durum (evli)2 16 13 p = 1 İş Durumu (işsiz)2 19 (%59,4) 4 (%15,4) p = 0,001* Sigara (içen)2 12 (%37,5) 5 (%19,2) p = 0,128
1: bağımsız gruplar t testi, tabloda ortalama değerler verilmiştir. 2: ki kare testi
3: mann-whitney u testi, tabloda ortanca değerler verilmiştir. *p < 0,05 istatistiksel açıdan anlamı kabul edilmiştir.
Tablo-2: İkinci çalışmaya katılan hastaların birinci çalışmaya katılan hastalarla sosyodemografik özellikler açısından karşılaştırılması
İkinci Kontrole Gelen Tüm Hasta
Sayı 20 32 Yaş1 32,25 32,31 p = 0,979 Cinsiyet (erkek)2 6 (%30) 10 (%31,3) p = 0,900 Eğitim (yıl)1 9,80 11,50 p = 0,502 Medeni Durum (evli)2 9 (%45) 16 (%50) p = 0,655 İş Durumu (işsiz)2 10 (%50) 19 (%59,4) p = 0,392 Sigara (içen)2 12 (%60) 12 (%37,5) p = 0,038* Ayaktan hasta2 7 (%35) 13 (%41) p = 0,585
1: tek grupta t testi, tabloda ortalama değerler verilmiştir. 2: ki kare kesti
*p < 0,05 istatistiksel açıdan anlamlı kabul edilmiştir.
Tablo-1 ‘de birinci çalışmaya katılan hastalar ve sağlıklılar arasında yaş, cinsiyet, cinsiyete göre yaş, medeni durum, iş durumu ve sigara içme durumuna göre istatistiksel açıdan anlamlı farklılık bulunmadığı, eğitim yılının ise hasta grupta sağlıklılara göre anlamlı şekilde düşük olduğu görülmektedir. Bu fark hastalığın başlangıç yaşı ve hastaların işlevselliğinin önemli şekilde bozulması gibi sebeplere bağlı ya da sadece bizim örneklemimize özgü bir durum olabilir.
Tablo-2 ‘de ikinci çalışmaya katılan hastaların yaş, cinsiyet, cinsiyete göre yaş, eğitim yılı, medeni durum ve iş durumu açısından ve ilk başvurularında yatarak ya da ayaktan tedaviye başlama oranları açısından ilk çalışmaya katılan hastalara göre anlamlı farklılık göstermediği, sigara içme yüzdelerinin ise ikinci çalışmaya katılan hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Bu durum kontrole gelen hastaların oluşturduğu örneklemin, ilk çalışmaya dahil edilen hasta grubunu yeterli şekilde temsil edebildiğini düşündürmektedir.
6.2. Kan Değerlerinin Karşılaştırılması
Tablo-3, Tablo-4 ve Tablo-5 ‘te ilk çalışmaya katılan hastalar ile sağlıklı grubun kan değerlerinin karşılaştırılması verilmiştir. T1 zamanında kandaki lökosit, nötrofil, monosit, CRP, C3 ve C4 düzeylerinin ve nötrofil/lenfosit oranının hastalarda sağlıklı kontrollere göre istatistiksel açıdan anlamlı şekilde yüksek olduğu görülmektedir. Otoantikor pozitiflik oranları karşılaştırıldığında ise iki grup arasında anlamlı bir farklılık olmadığı saptanmıştır. (ANA = 1/160 ve üzerindeki değerler pozitif kabul edilmiş, bunun altındaki değerler ise negatif kabul edilmiştir.)
Tablo-3: Hastalar ve sağlıklıklar arasında T1 zamanındaki kan değerlerinin karşılaştırılması (hemogram)
Hasta Sağlıklı Lökosit1 8287,8125 6712,3077 p = 0,001* Nötrofil1 5256,5625 3906,1538 p < 0,001* Lenfosit1 2183,4375 2119,6154 p = 0,723 Monosit1 599,3750 502,6923 p = 0,039* Eozinofil2 130 110 p = 0,462 Trombosit1 266090,625 266653,846 p = 0,976 Nötrofil/lenfosit2 2,46 1,81 p = 0,004* Monosit/lenfosit2 0,26 0,24 p = 0,235
1: bağımsız gruplar t testi, tabloda ortalama değerler verilmiştir. 2: mann-whitney u testi, tabloda ortanca değerler verilmiştir. *p< 0,05 istatistiksel açıdan anlamlı kabul edilmiştir.
