1
T. C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
NÖROLOJİ ANABİLİM DALI
Tez Yöneticisi
Prof. Dr. Yahya ÇELİK
OBSTRÜKTİF UYKU APNELİ HASTALARDA TEDAVİ
ÖNCESİ VE SONRASI KOGNİTİF DEĞERLENDİRME
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Yağmur İNALKAÇ GEMİCİ
2
TEŞEKKÜR
En başta beni bu günlere getiren anne ve babama ve uzmanlık eğitimim süresince manevi desteğini sürekli hissettiğim eşime teşekkürü bir borç bilirim.
Uzmanlık eğitimim süresince eğitim ve
öğretimime katkıda bulunan bilgi ve becerilerinden faydalandığım Sayın Prof. Dr. Ufuk Utku başta olmak üzere tez danışmanım Sayın Prof. Dr. Yahya Çelik’e ve eğitimim boyunca birlikte çalıştığım için gurur duyduğum engin bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım Doc. Dr. Babürhan Güldiken, Doc. Dr. Aslan Tekataş ve Yrd. Doc. Dr. Sibel Güler hocalarımıza teşekkürlerimi sunarım.
Ayrıca tezimin hazırlanmasında bilgi ve kaynaklarından yararlandığım Sayın Prof. Dr. Levent Öztürk ve istatistik sonuçların yorumlanmasında yardımcı olan Prof. Dr. Necdet Süt hocalarımıza, asistanlığın en zor zamanlarında dahi desteklerini hissettiğim tüm araştırma görevlisi arkadaşlarıma ve görevlerini özveriyle gerçekleştiren tüm hemşire ve personelimize teşekkür ederim.
3
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3 UYKU ... 3GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 23BULGULAR
... 26TARTIŞMA
... 37SONUÇLAR
... 46SUMMARY
... 50KAYNAKÇA
... 52EKLER
4
KISALTMALAR
AASM : American Academy Of Sleep Medicine (Uyku Tıbbının Amerikan Akademisi)
AH : Alzheimer Hastalığı
AHİ : Apne Hipopne İndeksi
APAP : Otomatik Pozitif Havayolu Basıncı APOE: Apolipoprotein
ApoE4 : Apolipoprotein E4
ASV : Adaptif Servo Ventilatör
CPAP : Devamlı Pozitif Havayolu Basıncı
DM : Diabetes Mellitus
EEG : Elektroensefalografi
EKG : Elektrokardiyogram
EMG : Elektromiyelogram
EOG : Elektrookülografi
ERS : European Respiratory Society (Avrupa Solunum Topluluğu)
GAUH : Gündüz Aşırı Uyku Hali GM: Gadolinyum
ICSD-2 : İnternational Classification Of Sleep Disorder (Uluslararası Uyku Bozukluğu Sınıflaması)
HT : Hipertansiyon
5
MKD1 : OSAS tanısı alındığında yapılan MKD
MKD2 : CPAP ile PSG’ye yatılan günün sabahında yapılan MKD MKD3 : Üç aylık CPAP tedavisi sonrası yapılan MKD
MRI : Manyetik Rezonans İncelemesinde
OSAS : Obstrüktif Uyku Apne Sendromu
PAP : Pozitif Havayolu Basıncı
PET : Positron Emisyon Tomografi
PGO : Ponto-genikülo-oksipital
PSG : Polisomnografi
RAS : Retiküler Aktive Edici Sistem
RDİ : Solunum Bozukluğu İndeksi
REM : Hızlı Göz Hareketleri (Rapid Eye Movement)
RNA: Ribonükleik asit
SSS : Santral Sinir Sistemi
UARS : Üst Havayolu Resistans Sendromundan
ÜSY : Üst Solunum Yolu
VKİ : Vücut Kitle İndeksi
1
GİRİŞ VE AMAÇ
Uykunun tanımı hala tartışmalı olup 1830 yılında ilk defa Lucretius ‘otonomik sinir sistemi tarafından kontrol edilen dolaşım, solunum ve diğer işlevler normal çalışırken istemli işlevlerin olmadığı durumda duyusal gücün geçici olarak iptal olması’ olarak tanımlamıştır. Modern araştırmacılar en son 2003 yılında uykuyu ‘davranışsal ölçüt hareketliliğin olmaması ya da çok hafif düzeyde hareketlilik olması, kapalı gözler, karakteristik özel uyku postürü, dış uyaranlara azalmış yanıt, sükunet, uzamış yanıt zamanı, yükselmiş uyarılma eşiği, azalmış bilişsel işlev ve geri dönüşümlü bilinçsizlik durumunu içerir’ olarak tanımlamışlardır (1). Uluslararası Uyku Bozukluğu Sınıflaması (International Classification of Sleep Disorder /ICSD-2) ve Uyku Tıbbının Amerikan Akademisi (American Academy of Sleep Medicine /AASM 2005) son düzenlemesi her kategori altında alt kategoriler ve aynı zamanda apendiks A ve B’leri içeren şekilde uyku bozukluklarını sekiz genel kategoride listelemiştir. Bu sekiz kategoriden biri uyku ile ilgili solunum bozuklukları olup en sık şekli obstrüktif uyku apne sendromudur (1,2).
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OSAS), uyku sırasında hipoksi, reoksijenizasyon ve arousallar ile sonuçlanan tekrarlayıcı parsiyel ya da tam üst solunum yolu (ÜSY) obstrüksiyonları ile karakterize bir sendromdur (2).
Obstrüktif uyku apne sendromlu olgularda gelişen hipoksemi, hiperkapni, serebral kan akımının bozulması, kan basıncının yükselmesi, uykunun bölünmesi, yetersiz uyku ve anormal motor aktivite baş ağrısı ve yorgunluk hissine neden olur. Genellikle uyandıklarında frontal ya da diffüz baş ağrısından yakınırlar (2).
2
Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda bazı nöropsikolojik bozulmalar gözlenmektedir fakat bu bozukluklarla lokalize beyin disfonksiyonu arasındaki bağlantılar hala eksiktir (3).
Tekrarlayan hipoksemi ve uyku bölünmesi, bilişsel fonksiyonlarda bozulmaya neden olarak, karar verme yeteneğinde azalma, hafıza zayıflaması, unutkanlık, karakter ve kişilik değişiklikleri geliştirir. Çevreye uyum zorlukları kişide anksiyete ya da depresyona yol açabilir. OSAS’lı olguların %30’unda depresyon olduğu saptanmıştır. Bu da aile yaşantısını, sosyal ilişkilerini ve iş hayatını etkiler (2,3).
Uyku fragmantasyonu ve uyku yoksunluğu ve ilişkili gündüz aşırı uykululuk dikkat üzerindeki etkileri yoluyla OSAS’da kognitif bozulmanın altta yatan mekanizması olarak öne sürülmüştür (4).
Bu araştırmada OSAS’lı hastalarda nörokognitif değerlendirmenin Devamlı Pozitif Havayolu Basıncı (CPAP) öncesi ve 3 aylık CPAP tedavisi sonrası Montreal Kognitif Değerlendirme (MKD) yapılarak OSAS hastalığında kognitif etkilenmenin varlığını ve alt tipini belirleme ve CPAP’ın nörokognitif fonksiyonlar üzerinde de tedavi edici etkisinin olup olmadığını anlamak amaçlanmaktadır.
İkincil amaç olarak da OSAS ağırlığı ile kognitif fonksiyon alt tipleri arasında bir ilişki olup olmadığını incelemektir.
3
GENEL BİLGİLER
UYKU
Tarihçe
Aristo, Hipokrat, Freud ve Pavlov gibi bilim dünyasındaki birçok düşünür uyku ve rüyanın psikolojik ve fizyolojik temellerini açıklamaya çalışsa da gerçek anlamda uykunun sırları uyku sırasında vücut fonksiyonlarının kaydedilmesi ve incelenmesi ile başlamıştır. Uyku konusunda ilk bilimsel yayın ‘The Philosophy of Sleep’ İskoç bilim adamı Robert Mac Nish tarafından 1834’te yayınlanmıştır (5).
Uykunun bazı uyaranlarla geri döndürülebilir bir bilinçsizlik hali olduğu anlaşıldıktan sonra bilinç durumu ve beyin elektrofizyolojisi ile ilgili çalışmalar hız kazandı. Bu konuda ilk gelişme Luigi Galvini tarafından yapılan hayvan deneylerinde beyin hücrelerinde elektiriksel aktivitenin varlığının tespiti ile başlamış ve Richard Caton tarafından elektroensefalografiyi (EEG) oluşturan potansiyellerin bulunmasıyla şekillenmiştir (5).
İnsan EEG’sinin mucidi bir nöropsikiatrist olan Hans Berger’dir (1873-1941). Aslında ilk çalışmalar Birinci Dünya Savaşı sırasında büyük kafa kemiği defektleri olan kişilerde yapılmışsada Berger kayıtlamanın skalp üzerinden de yapılabileceğini göstermiştir (5).
Bilinç dalgalanması ile ilgili çalışmalar, uyku sırasında ilk EEG çalışması, uyku uyanıklık farkının gösterilmesi, hipoksinin insan beynine etkisi, çeşitli lokalize veya diffüz beyin hastalıkları ve epileptik deşarjlar en önemlileridir. Bu dönemden sonra gelişmeler çok hızlanmıştır. Gerçek anlamda uykuda gözlenen parametreler Harvard Üniversitesinden Harvey Hobard Davis ve diğerleri tarafından çalışıldı. Edgar Douglas Adrian (1889-1977)
4
yirminci yüzyılın en önemli nörofizyologlarındandır. Alfa ritmini göstermiş ve göz açılınca alfa ritminin bloke olduğunu bulmuştur. Lake, Gerard ve Kleitman bu konudaki çalışmalarını Chicago Üniversitesinde sürdürmüştür. Nathaniel Kleitman çalışmalarını 1938’de yayınladığı ‘Sleep and Wakefulness’ adlı kitapta toplamıştır (5).
Kleitman ve Aserinsky 1953 yılında uykuda hızlı göz hareketlerinin olduğu (REM) uykuyu EEG’de göstermişlerdir. Böylece uyku tetkiklerine elektrookülografi (EOG) eklenmiştir (5).
Dement ve Kleitman 1956’da uykunun siklik değişimlerini ve bu siklik dönemlerin 90-100 dakika sürdüğünü evre 1 ile başlayıp REM uykusu ile sonlandığını göstermişlerdir. Ünlü ingiliz yazar Charles Dickens 1836’da seri yayın olan ‘Posthumous Papers of the Pickwick Club’ da bu kulübün çaycısı Joe’nun oturduğu yerde uyukladığı, horladığı, uykudan zor uyandırıldığı, siyanotik kalp yetmezliği ve kişilik değişikliği olduğunu bildirmiştir. William Osler 1906 yılında yazdığı ‘Principles and Practice of Medicine’ isimli kitabında bazı şişman kişilerdeki horlama ve uyku bozukluğundan da bahsetmiş, çoğunun Joe’ya benzediği belirtilmiştir (5).
Polisomnografi (PSG) tanımı ilk kez 1974 yılında Jerome Holland tarafından kullanılmıştır. Holland’ın tanımına göre PSG, gece boyunca birçok fizyolojik parametrenin eş zamanlı kaydı analiz ve yorumlanmasını belirtmek amacıyla kullanılan bir terimdir. Gündüz aşırı uyku halinin uyku apne sendromunda çok önemli bir yakınma ve patolojik bulgu olduğu anlaşıldıktan sonra bu konuda da çalışmalar başlamıştır. Dr. Mary Carskadon tarafından gündüz uyku halinin doğru ve objektif ölçümünü sağlayan Multiple Sleep Latency Test (MSLT) geliştirilmiştir (5).
Uykunun Tanımı
Uykunun tanımı hala tartışmalı olup 1830 yılında ilk defa Lucretius ‘otonomik sinir sistemi tarafından kontrol edilen dolaşım, solunum ve diğer işlevler normal çalışırken istemli işlevlerin olmadığı durumda duyusal gücün geçici olarak iptal olması’ olarak tanımlamıştır. Modern araştırmacılar en son 2003 yılında uykuyu ‘davranışsal ölçüt hareketliliğin olmaması ya da çok hafif düzeyde hareketlilik olması, kapalı gözler, karakteristik özel uyku postürü, dış uyaranlara azalmış yanıt, sükunet, uzamış yanıt zamanı, yükselmiş uyarılma eşiği, azalmış bilişsel işlev ve geri dönüşümlü bilinçsizlik durumunu içerir’ olarak tanımlamışlardır (1).
5
Uyku, sirkadyen (24 saatlik) ritimlerin en önemli temsilcisidir ve sürüngenlerde kuşlarda ve memelilerde saptanmıştır (6). Öğrenme, bellek oluşumu ve emosyonel düzenlemelerle uyku arasında bir ilişki olduğu bilinmektedir. Yapılan hayvan deneylerine göre; yeni davranışı öğrenen hayvanın REM uykusu deneysel olarak engellenirse öğrenme bozulmaktadır (7). Uyku sirkadiyen ritimlerin nöral kontrolünün hipotalamusun ventral-anterior bölgesinden (suprakiazmatik nükleus) sağlandığı düşünülmektedir. Bu nükleusların lezyonu uyku-uyanıklık siklusunun dezorganize bir hal alması ile sonuçlanır. Keza hareketsizlik hareketlilik dönemleri, vücut ısısı ve beslenme gibi ritmik biyolojik olayların da düzeninde bozulma meydana gelir.
Yaşın etkisi: İnsan uyku-uyanıklık siklusu ile ilgili gözlemler, yaş ile ilişkili olduğunu göstermiştir (6). Prenatal dönemde siklik aktivitenin tespit edilmesi uyku-uyanıklık siklusunun varlığını düşündürmektedir (8,9). Haftalar arasında ise düzenli bir uyku uyanıklık siklusu izlenebilmekte, hızlı göz küresi hareketlerinin varlığı ile belli dönemlerde inaktif dönmelerin vücut hareketleri ile dönüşümlü olarak izlenebildiği uyku dönemleri gözlenmektedir (10). Otuz ikinci haftadan sonra ise REM ve non REM kolaylıkla birbirinden ayrılabilmektedir. Yenidoğan günde 16-20 saat arasında bir süreyi uykuda geçirmekte, uykuları genellikle REM uykusu ile başlamakta ve toplam uyku süresinin %50’sini REM uykusu oluşturmaktadır. Puberteyle beraber REM uykusu toplam uykunun %20-25 kadarını oluşturur ve bu oran sonrasında değişmez (7,11). Uyku süresi çocuklukta 10-12 saattir. Total uyku zamanı 10 yaşında 9-10 saate ve adölesansta 7-7,5 saate iner ileri erişkin dönemde ise tedrici bir azalma ile günde uyunan süre 6,5 saate kadar düşer. Bununla birlikte uykunun süre ve derinliği olarak geniş bir kişisel değişkenlik yelpazesi mevcuttur. Bu, muhtemelen genetik faktörlere, erken yaşlardaki koşullanmalara, fiziksel aktiviteye ve psikolojik etmenlere bağlıdır (12).
Uykunun evreleri: Kliniklerde uyku polisomnografi ile ölçülür. PSG uyku süresince beyin elektriksel aktivitesini EEG, kalp elektriksel aktivitesini elektrokardiyogram (EKG), solunum sayısı kas aktivitesini elektromiyelogram (EMG) ve göz küresi hareketlerini EOG ile kaydeder. Bu incelemelerle uyku REM ve Non-REM olmak üzere iki bölümde incelenir.
REM: hızlı göz hareketlerinin olduğu ve rüyaların görüldüğü dönem olup bu dönemde otonomik aktivite ve EEG aktivitesi artar sürekli bir hipokampal teta ritmi ortaya çıkar. Uyku dönemleri ve sinir cevabındaki değişiklikler asetilkolin, norepinefrin, seratonin ve histaminin farklı salıverilmeleri ile yönlendirilmektedir. Mezensefalik retiküler formasyondan gelen
6
ritmik boşalımlar ve ponstan kaynaklanan uyku iğcikleri görülebilir (7,8,11,13). Uyanıklık sırasında tüm bu nöromodulatörler yüksek seviyede salınırken REM sırasında seratonin ve norepinefrin salınım en aza inmektedir ve tek başına asetilkolin baskındır (14, 15).
Non-REM: Vücutsal değişikliklerin gözlendiği derin uyku dönemidir. Bu iki dönem 90-120 dakika kadar sürmekte ve birbirini bir gecede 4-5 kez izlemektedir. İlk REM kısa sürse de giderek süresi artmaktadır ve REM sonrasında kişi uyandırılırsa dinlenmiş olarak kalkmaktadır (1,7,8,11,13) (Şekil 1).
Pozitron emisyon tomografi (PET) çalışmaları non REM sırasında beyindeki enerji metabolizmasının REM ve uyanıklığa göre yaygın bir şekilde azaldığını göstermiştir (16). Uyanıklığa göre pons, talamus, hipotalamus ve kaudat çekirdek lateral ve mediali; prefrontal bölgelerde prefrontal ve pariyetal multinodal asosiasyon kortekslerinde glukoz ve oksijen kullanımında bölgesel azalmanın non REM’in başlangıcına ve derinleşmesine eşlik ettiği gözlenmiştir (17).
Şekil 1. Uykunun polisomnografik özellikleri (1)
Non REM’de EEG, eş zamanlı sinir aktivitesini gösteren delta (0,5-4hz) ve sigma dalgalarından oluşmaktadır. Delta aktivitesi serebral korteks ve talamustaki nöronların ritmik aktivitesine bağlıdır. Sigma ise talamustaki retiküler çekirdeğini talamik aktarım çekirdeğindeki talamokortikal nöronları ve kortikotalamik nöronları talamus ve korteksin intirinzik nöronlarını içeren ağın işleyişine bağlıdır. (18,19,20) (Şekil 2)
7
Şekil 2. Global serebral glukoz metabolizmasının uyanıklıktaki yavaş dalga uykusundaki ve REM uykusundaki şematik gösterimi. Florodeoksiglukoz-PET ile elde edilmiş görüntülerde uyanıklık ve REM uykusundaki metabolizma birbirine benzerken yavaş dalga uykusunda beyin glukoz metabolizması anlamlı olarak düşüktür (20).
REM sırasında EEG’de nöronal aktivitedaki desenkronizasyonu gösteren düşük dalga boylu hızlı aktivite mevcuttur (21). REM sırasında ön beyin retiküler aktive edici sistem tarafından uyarılmaktadır ancak uyanıklıktan farklı olarak seratonin ve norepinefrin düşükken asetilkolin baskındır (22). Beyin sapı talamus amigdala hipotalamus anterior singulat ve bazal gangliona olan kan akımı artar; limbik ve paralimbik bölgelerde etkinlik fazla iken dorsolateral prefrontal kortekste etkinlikte azalma gözlenmiştir (15).
Uykunun Nörobiyolojisi
İnsanlarda uyku uyanıklık döngüsü Borbely’nin ikili süreç modeli ile açıklanmıştır. Buna göre uyku uyanıklık döngüsü, döngüsel etkenler ve homeostatik etkenlerin sonucu ortaya çıkmaktadır. Döngüsel etkenler zaman ve ışık, homeostatik etkenler ise vücutta sentezlenen maddelerdir. Uykunun başlatılması ve sürdürülmesinde kortikal ve subkortikal birçok beyin bölgesi yer almaktadır. Ancak kabaca ön hipotalamustan gelen girdiler ve endojen kimyasal uyarılar aracılığıyla gelen homeostatik bilgi doğrultusundan hipotalamusta ventrolateral preoptik çekirdeğin (VLPO) uykuyu başlattığı kabul edilir. Uyanıklığı lateral hipotalamustan gelen oreksinerjik beyin sapından gelen kolinerjik, noradrenerjik, serotonerjik, posterior hipotalamustan gelen histaminerjik uyarılar sağlamakta, bunların azalması ise uykuyu başlatmaktadır. Beyin sapındaki mezopontin çekirdekler ise uyku sırasındaki non REM-REM döngüsünü kontrol etmektedir (7, 11).
Retiküler aktive edici sistem: Çıkıcı retiküler aktive edici sistemin bileşenleri ve uykunun oluşturulmasında sürdürülmesinde ve uyku uyanıklık durumlarının oluşturulmasında
8
kritik öneme sahiptir. Bu sistem talamus, ön beynin orta kısmı, hipotalamus, tegmentum, raphe çekirdeği, lokus serileus gibi uykuda gerekli olan anatomik bölgeleri birbirine bağlamaktadır. Non REM uykusunun anatomik kontrolü bazal ön beyin alanı talamus hipotalamus, dorsal raphe nukleusu ve medulladaki traktus solitaryus tarafından sağlanmaktadır. REM uykusunuın anatomik kontrolünün ise beyin sapı orta noktaları olduğu kabul edilmektedir. Non REM ve REM uykularının nörotransmitter düzenlemesi ise oldukça karışıktır. Dopaminerjik noradrenerjik histaminerjik glutaminerjik ve kolinerjik nörotransmitterlerin karşılıklı etkileşimleri söz konusudur. Kolinerjik agonistler REM uykusunu arttırmaktadır (7,11).
Genel yargı serotoninin uykuyu başlatmada, asetilkolinin sürdürmede noradrenalinin ve dopaminin uyanmada etkin olduğudur (7,11).
Hipotalamus: Günlük uyku uyanıklık döngümüzü sağlayan anatomik merkezin hipotalamusun suprakiazmatik nukleus olduğu kabul edilir. Epifizde serotoninden sentezlenen ve salınan melatonin hormonunun uykuyu başlatmakta ve sürdürmekte anahtar rolü üstlendiği ve tüm beyne uyku zaman sinyalini gönderdiği kabul edilmektedir. Gün ışığına maruz kalındığında retinohipotalamik yol aracılığı ile melatonin hemen baskılanmakta kan ve beyin omurilik sıvısı (BOS) konsantrasyonları hemen azalmaktadır. Gece ise en yüksek düzeye çıkmaktadır (7,8,11,23) (Şekil 3).
Şekil 3. A: Uykunun EEG ritimlerinin jenerasyonunda anahtar rolü oynayan bölgeler B: Uyku uyanıklık ve REM non REM dönüşümünün regülatuar döngülerinin şematik gösterimi (23)
9
Uykunun Polisomnografik Özellikleri
Non REM uykusu geleneksel Rechtschaffen ve Kales (R-K) evrelendirmesine göre dörde ayrılır. Evre 1, 2, 3 ve 4 iken 2007 yılında AASM tarafından 3 ve 4. evreler birleştirilerek N1, N2 ve N3 şeklinde üç evre olarak tanımlanmıştır (1).
Uyku süresinin yaklaşık %3-8’ini oluşturan N1 uykuda uyanıklıkta hakim olan alfa ritmi azalarak bir epokun %50’sinden daha azında izlenir hale gelir ve yavaş teta dalgalarının karıştığı gözlenir. EMG aktivitesi yavaşça azalır ve yavaş döngüsel göz hareketleri izlenebilir hale gelir (1).
Evre 2 non REM uyku N1’den 10-12 dakika sonra izlenebilir hale gelir. Tipik olarak EEG’de uyku iğcikleri, verteks keskin dalgalarıyla karışmış K kompleksleri teta dalgaları ve %20’den daha az delta aktivitesi izlenir. N2 uyku yaklaşık 30-60 dakika kadar sürer (1).
Evre 3 ve 4 uyku artık N3 olarak değerlendirilmekte olup EEG’de %20’den fazla delta aktivitesi izlenir (1).
İlk REM uykusu uyku başlangıcından yaklaşık 60-90 dakika sonra saptanır. EEG, EMG ve EOG özelliklerine göre REM uykusu tonik ve fazik olmak üzere ikiye bölünür. EEG’de bazıları testere dişi görünümünde olan hızlı ritimler ve teta aktivitesi izlenir. Desenkronize EEG, büyük kas gruplarının hipotonisi ya da atonisi ve monosinaptik ve polisinaptik reflekslerin baskılanması tonik evrenin özellikleridir. Bazik REM ise tüm yönlere doğru hızlı göz hareketleri, kan basıncı ve kalp hızında fazik salınımlar, düzensiz solunum, spontan orta kulak kas aktivitesi ve dil hareketleri ile karakterizedir (1) (Şekil 4).
10
Uykunun işlevleri
Hayvanlardaki uyku yoksunluğu deneyleri uykunun hayatta kalabilmek için gerekli olduğunu net bir şekilde göstermiştir ancak insanlarda uzun bir süreyi içeren uyku yoksunluğu çalışılamamıştır. İnsanlarda yapılan uzun dönem uyku yoksunluğu çalışmaları uykululuk ve performans, uyanıklık, dikkat, konsantrasyon ve bellekte düşüşe neden olur. Ayrıca bazı metabolik, hormonsal ve immunolojik etkilere neden olduğu ve hücresel immun yanıtı azalttığı gözlenmiştir (24). 1999’da parsiyel uyku yoksunluğunda dahi kortizol seviyelerinde yükselme olduğunu göstermiş olup bu bulgunun hipotalamik-pituiter-adrenal sistemde bir değişiklik olduğunu ve glukoz intoleransının da nedeni olduğu düşünülmüştür. Kronik uyku yoksunluğu obezite, hipertansiyon ve diyabet için bir risk faktörü olan tirotiropin konsantrasyonunda düşüşe, akşam kortizol seviyelerinde artışa ve sempatik hiperaktiviteye yol açabilir (25).
Restoratif teori uyanıklık dönemlerinden sonra beynin yeniden yapılanması ve güç kazanması için uykuya gereksinim olduğunu ileri sürer. Bilgi birikimi yetersiz ve tartışmalı olmasına karşın uyku süresince beyinde nükleik asit ve protein sentezinin arttığını ileri süren beyin bazal metabolizması ile ilgili çalışmalar bu restoratif teoriyi desteklemektedir.
Uyku süresince belleğin pekiştirilmesinin moleküler işleyişini anlamamız yolunda yakın zamanda bazı gelişmeler kaydedilmiştir. Çalışmalar yeni anıların uyku ile güçlendirilebileceğini ortaya çıkarmıştır. Bellek iki aşamada depolanır; karasız olan kısa dönem bellek ve nöronlar tarafından yeni ribonükleik asit (RNA) ve protein sentezi gerektiren pekiştirilmiş ve sabit olan uzun dönem bellek. Belleğin pekiştirilmesinin hem yavaş dalga hem de REM uykusunda gerçekleştiği ve REM- Non REM döngüsünün de pekiştirmede önemli olduğu öne sürülmüştür (1).
Sinaptik ve nöronal ağ bütünlüğünün sürdürülmesi teorisi uykunun birincil işlevi ile ilgili ortaya çıkan kavramdır. Nöronal ağ sinapslarının aralıklı uyarımı santral sinir sistemi (SSS) işlevlerini korumak için yeterlidir (26).
Termoregülatör işlev teorisi total uyku yoksunluğunda şiddetli termoregulatör dengesizlikler gözlenirken termoregülatör homeostazisin uyku boyunca sürdüğüne ilişkin gözlemlere dayanır. Preoptik anterior hipotalamik nöronlar termoregülasyon ve non REM uykusunda görev alırlar. Termoregülasyon REM uykusu boyunca askıya alınır ve preoptik anterior hipotalamik nöronların REM boyunca ısı duyarlılığı azalmıştır (1).
11
Uyku Bozuklukları
İnsanların üçte birinden fazlasında uyku sorunu olduğu bilinmektedir. Kentsel kesimde kırsal kesime oranla, yaşlılıkta gençliğe oranla ve kadınlarda erkeklere oranla uyku bozukluğu fazladır (9). Günümüzde birçok insanın başlıca yakınması olan uyku bozuklukları nedenlerine göre Tablo 1’deki gibi sekiz ana başlıkta ele alınmaktadır (27). Biz burada sadece uyku ile ilişkili solunum bozukluklarından olan obstrüktif uyku apne sendromundan bahsedeceğiz.
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu
Obstrüktif uyku apne sendromu benign horlama ile ilk olarak başlayan ve zamanla gelişen yaşlanma ve kilo alımı ile artan uyku boyunca üst solunum yolunun intermittan obstrüksiyonu ile seyreden bir hastalıktır (28). Uykuda bozulmuş solunum sonucu hipoksemi, hiperkapni ve uyku bozukluğu ile sonuçlanır. Hastalık hastanın değerlendirilmesi ve tanısının konmasında belki yıllar önce başlamış olabilir. Hastalar tipik olarak gün içi aşırı uykululuk, artmış yorgunluk ve yatak arkadaşlarının uykularını bozma gibi şikayetler ile başvururlar. Gün içi aşırı uykululuğa ek olarak OSAS multiple morbiditeye katkıda bulunması ile ilişkilidir (30).
Etyoloji ve morbiditenin kompleksliğine rağmen hastalığın patofizyolojisi dikkat çekecek kadar sabittir. OSAS’lı hastaların tümünde üst solunum yolu kollabe olabilmesinde uyku durum bağımlı fluktuasyon hastalığın alta yatan nedenidir. OSAS tanısı uyku bağımlılığını ve uyku bozukluğunu belirlemek için elektroensefalografik kayıtların ve oksijen saturasyonu ve nasal ve oral hava akımındaki rölatif değişikliklerdeki fizyolojik ölçümlerin kullanılması ile yapılmaktadır. Bozulmuş solunum, bozulmuş uyku ve intermittan hipoksemik epizotların varlığı benign horlamadan ayırıcı tanısında kullanılmaktadır. AASM apneyi hava akımında >%90 azalma ya da tidal volümde on saniyeden uzun süre sonlanma olarak tanımlamıştır. Uykuda hava yolunun parsiyel obstruksiyonu da oksijen düzeylerinde düşüşe ve uyku bozukluğuna neden olabilmektedir. Ventilasyonda bu azalmaya hipopne denir ve on saniyeden daha uzun süren hava akımında %50-90 arasında azalma ve arteriyel oksihemoglobin saturasyonunda %3’ten fazla düşüş olarak tanımlanır (29). Apne ve hipopnelerin bir saatteki sıklığı apne hipopne indeksi (AHİ) olarak tanımlanır ve OSAS şiddetini tanımlamada kullanılır. Supin postür, alkol alımı, nazal konjesyon, sıvı retansiyonu gibi AHİ’yi kötüleştirebilecek şiddet indeksinde geceden geceye fark edilebilir bir değişkenlik yaratacak etkenler olabilir (30,31). Bu değişkenlik hafif ve orta OSAS’ın bir PSG ile kaçırılabileceğini göstermektedir (32).
12
İnsomni Uyku İle İlişkili Solunum Sorunları
Uykuda Solunum Sorunları Dışındaki Hipersomniler Sirkadyen Ritim Uyku Bozuklukları Parasomniler Uykuya Bağlı Hareket Bozuklukları İzole Semptomlar;
Normalden Sapmalar Diğer
Sınıflandırmada Yeri Netleşmeyen Uyku Bozuklukları 1-Akut İ. 2-Psikososyal İ. 3-Paradoksal İ. 4-İdiopatik İ. 5-Mental Sorunlara Bağlı 6-Uygunsuz Uyku Hijyeni 7-Çocukluk Çağı Davranışsal İ A.Çocuğa Bağlı B.Aileye Bağlı C.Kombine D.Sınıflanmamış 8-Tıbbi Duruma Bağlı 9-İlaç yada Maddeye Bağlı
10-Bilinen Bir İlaç yada Fizyolojik Duruma Bağlı Olmayan 11-Fizyolojik İ. 12-Sınıflanmamış
1-Santral Uyku Apne Sendromu
A.Primer
B.Tıbbi Duruma Bağlı 2-Cheyne-Stokes Solunumu 3-Yüksek İrtifa
4-İlaç yada Maddeye Bağlı 5-Cheyne Stokes yada İrtifa Dışı Tıbbi Nedenler 6-İnfantın Primer Uyku Apnesi
7-Obstrüktif Uyku Apne Sendromu A.Pediatrik B.Erişkin 8-Uykuya Bağlı Hipoventilasyon Hipoksi Sendromu A.Nonobstrüktif Alveolar Hipoventilasyon B.İdiopatik Konjenital C.Tıbbi Duruma Bağlı Olanlar
9-Uyku İle İlişkili Alt Solunum Yoluna Bağlı Hipoksi Hipoventilasyon 10-Uyku ile İlişkili Nöromusküler Yada Göğüs Duvarına Bağlıhipoksi Hipoventilasyon 11-Sınıflanmamış 1-Narkolepsi A.Katapleksi B.Katapleksisiz C.Medikal D.Sınıflanmamış 2-Diğer Hipersomniler 3-Yineleyen Hipersomni 4-Kleine Levin Sendromu 5-Mensturasyon Hipersomnisi 6-İdiopatik Hipersomni Uzun Uyku Zamanı İle 7- İdiopatik Hipersomni Uzun Uyku Zamanı İle Değil 8-Davranış Nedenli 10-Medikal Nedenli 11-İlaç Yada Madde 12-Nonorganik 13-Sınıflanmamış Primer a.gecikmiş uyku fazı
b.erken uyku fazı c.düzensiz uyku uyanıklık tipi d.tıbbi duruma bağlı e.organik f.Sınıflanmamış Davranışsal a.jet lag b.vardiya tipi c.gecikmiş uyku fazı
d.madde yada ilaca bağlı
e.Sınıflanmamış
Non REM İlintili A.Konfüzyonel B.Uykuda Yürüme C.Uyku Terörü REM İlintili A.REM Uykusu Davranış Bozukluğu B.Status Dissosiatus C.Uyku Paralizisi D.Kabus Diğer A.Disosiyatif Hastalık B.Enürezis C.Katafreni D.Isı Basması E.Halüsinasyon F.Yeme İçme G.Tıbbi Duruma Bağlı H.İlaca Bağlı ı.Sınıflanmamış 1-Huzursuz Bacak Sendromu 2-Periyodik Ekstremite Hareketleri 3-Bacak Krampları 4-Diş Gıcırdatma 5-Uykuda Ritmik Hareket Bozuklukları 6-İlaç yada Maddeye Bağlı
7-Medikal Duruma Bağlı
8-Sınıflanmamış
1-Uzun Süre Uyuyanlar 2-Kısa Süre Uyuyanlar 3-Horlama 4-Uykuda Konuşma 5-Bebeğin Benin Myoklonisi 6-Hipnagnotik Ayak Hareketleri 7-Hareketli Uyku 8-Uykuya Girişte Myoklonus 1-Organik Bozukluklar 2-Çevresel Uyku Srunları
1.Fatal Ailevi İnsomni 2-Fibromyalji 3-Uykuyla İlgili Epilepsi 4-Başağrısı 5-Gastroösefajial Reflü 6-Koroner Sendrom 7-Kardşyak Aritmi 8-Uykuda Yutma, Boğulma Ve Laringospazm İ:İnsomni
13
Patogenez: OSAS’ın yaygın altta yatan patogenezi uykuda üst hava yolunun kollapsa yatkın olmasıdır (33). Tipik olarak OSAS’lı hastalarda daha küçük ya da daha kollapsa yatkın farinksin bir ya da daha fazla nedeni vardır (örn: ağız solunumunu mecbur kılan kronik nasal obstrüksiyon, üst hava yolunu saran yumuşak dokularda artmış adipoz depolanma, büyük tonsiller, yüksek yerleşimli palatus, farinksi içeren nöromusküler hastalık, retrognati ya da makroglossi yada hava yolu yumuşak dokusunda ödem artışı) (34,35,36,37,38). Hastalık uyku durum bağımlıdır; uykusuzluk boyunca nöral mekanizmalar farinksi güvenilir ve başarılı bir şekilde açık tutmak için üst hava yolu dilatatör kaslarını aktivitesini arttırmaktadır. Bu sayede apneik olaylar uyanıklık boyunca görülmemektedir ve havayolu kollapstan korunmaktadır. Hem non REM hem de REM uykusunda farengeal boyunda, göğüs duvarında ve çoğu diğer yardımcı kaslarda tonus azalması mevcuttur. Ventilatör pompa kaslardan devamlı negatif intraluminal basınç kombinasyonuyla birlikte azalmış üst havayolu tonusu üst hava yolunu kollapsa daha yatkın hale getirmektedir. Uyku alışkınlıklarıyla ilişkili ek faktörler havayolu kollabe olabilirliliğine katkıda bulunmaktadır. Supin pozisyon intraabdominal içerikte yer çekimsel kuvvetleri arttırarak göğüs kafesi içi dokuları daraltarak pulmoner basıncı anlamlı olarak arttırmaktadır. Daha küçük akciğer volümü trakeayı kranyuma doğru ittirerek farinks uzunluğunu kollabe eder (39). Supin pozisyon dili faringeal boşluğa getirerek üst hava yolunu daraltır. Ek olarak sırtüstü postürde sıvılar alt ekstremiteden üst vücuda, boyna ve üst hava yoluna doğru hareket ettiği varsayılır (40). Lateral yatış veya supin pozisyonda farinks üzerindeki baskı ile tüm bu meydan okumalara rağmen OSAS’lı hastalar uyanıklıkta üst hava yolunun açıklığını sağlamak için tüm faringeal kasları kullanırlar. Üst havayolu kaslarının tonusu uyku evreleri boyunca anlamlı olarak değişmektedir. İnsan uykusunda non REM N1, N2 ve N3 olarak evrelere ayrılır. Kas tonusu N1 ve N2 evresinde düşer ve belirgin olarak REM uykusunda azalır bu nedenle apne ve hipopneler N1, N2 ve REM uykusunda ortaya çıkacağı düşünülür (41). Faringeal kas tonusu, üst hava yolu açıklığı ve ventilasyon N3 evre uykuda daha stabildir (29).
Şiddetli nöromusküler hastalıkların üst hava yolu stabilitesini riske atabileceğini bilmek önemlidir. Örneğin bulber amyotrofik lateral skleroz, Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip1 ve myastenia gravis yüksek OSAS prevelansı ile ilişkilidir (35,38,42). Buna rağmen bu hastalığa sahip hastaların sadece %20-30’unda OSAS vardır ve OSAS şiddeti ile nöromuskular hastalık şiddeti arasında bir bağlantı kurulamamıştır. Bu hastalıkların her birinde bozulmuş farengeal nöromusküler aktivitenin üst havayolu kollabe olabilirliliğini, kollapsa cevabını arttırmasına rağmen şiddetli faringeal motor nöropatili zayıf hastalarda
14
sağlam üst havayolu ile OSAS gelişmeyebilir. Benzer olarak kraniyofasiyal ya da yumuşak doku anormalliği olmayan zayıf erişkinler REM uykusunda faringeal kas gruplarında atoni göstermekte fakat apne oluşmamaktadır. Bu sebeple düşük kas tonusu OSAS’a neden olmak için yetersizdir ancak artmış kollabe olabilirliliğe katkı sağlamaktadır (29).
Uyku ilişkili hava yolu oklüzyonuyla ilgili fizyolojik cevaplar (arrousal, oksijenizasyon etkisi ve hemodinamiği içerenler) hastalar arasında değişmektedir ve bu cevaplar değişken şiddette ve değişken klinik prezentasyonlarla sonuçlanır. Santral obesitesi olan hastalar end-ekspirasyonda çok düşük fonksiyonel rezidüel akciğer kapasitesine sahiptir ve bu nedenle arteriyel oksijen üst hava yolu oklüzyonunda çok çabuk şekilde düşebilmektedir (43). Aksine zayıf hastalarda üst hava yolu oklüzyonu olsa da supin pozisyonda ve uykudayken akciğer dokusuna daha az baskısı olacaktır ve bu nedenle pulmoner kapillerdeki oksijeni toparlayarak devam ettirmek için end-ekspirasyonda alveollerinde yeterli oksijen olacaktır. Kemosensitif cevapları bozulmuş hastalarda hiperkapni/hipoksi için gecikmiş arrousal cevaplar oluşabilir bu nedenle daha düşük oksihemoglobin saturasyonları olabilir. Diğer taraftan artmış havayolu basıncı sensitivitesi ya da kemosensitivitesi olan hastalar minimal desaturasyonda uyanmış olacaklardır ve çabukça oklüde hava yolunu düzelteceklerdir. Bu hastalarda uyku fragmentedir fakat oksijenizasyon fluktuasyonu azdır. Östrojen ve progesteron havayolu ooklüzyonunda ventilatör cevapları uyarmaktadır ve uykuda oksijen değişikliklerini azaltmaktadır. Bu nedenle premenopozal kadınlarda daha düşük arteriel desaturasyonlar olacaktır (44). Alkol alımı üst havayolu dilatatör kas aktivitesini düşürür ve arousal cevapları azaltabilir (45). Uyku apnesine anatomik cevaplar da hastalar arasında değişkenlik göstermektedir. Sık hipoksisi olan hastalarda sempatik cevaplarda artış olur ve apneik olaylara cevap olarak daha da yüksek kan basıncı artışı gözlenir (29).
Epidemiyoloji: 1993’te tamamlanan major epidemiyolojik çalışmada erişkinlerde OSAS prevalansı bayanlarda %2, erkeklerde %4 olarak belirtilmiştir (46). Kraniyofasiyal dokularda ve obezite prevalansında dünyada farklılık olsa da tahmin edilen OSAS prevalansı Asya, Avrupa, Avusturalya, ve Kuzey Amerika’da değişmemektedir (47). Yaşlı hastalarda prevalans artmakta olup erkeklerde de kadınlarda da %7-9 arasındadır (48). Çoğu epidemiyolojik çalışmalar 1980’lerin sonu 1990’ların başında yapılmış olup obezite prevalansının değişmesi ve AHİ kriterlerinin değişmesi nedeniyle şu an prevalansın daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir (29).
15
Spesifik morbiditesi olan seçilmiş hasta populasyonlarında %30-40’a yükselen daha yüksek hastalık prevelansları mevcuttur (obesite, epilepsi, diabet, stroke, kronik renal yetmezlik, kardiyovasküler iskemi) (49, 50,51,52,53).
Kollabse olan üst havayolunda çeşitli etyolojilerin ve hava yolu oklüzyonunun çeşitli fizyolojik cevaplarının neticesi olarak çoğu faktör olasılıkları ve OSAS şiddetini etkilemektedir. Bununla beraber dünya çapındaki var olan pandemik obesite OSAS için major risk faktörüdür (54). Obesite (vücut kitle indeksi (VKİ)>30kg/m2) faringeal duvarlara yağ infiltrasyonu ile üst havayolunu daraltmakta ve göğüs dinamiklerini daraltmakta ve abdominal hareketleri engellemektedir. OSAS’lı olma ihtimali obez hastalarda üç kat ve şiddetli obez hastalarda on kat artmaktadır (55). Buna rağmen obesite tek risk faktörü değildir. OSAS prevelansı yaşla, sigara içmekle ve ciddi medikal durumlarla üst havayolu yumuşak doku kitlesini arttırmakta ya da fonksiyonlarını kötüleştirmektedir (örn: hipotiroidizm, akromegali, down sendromu, kraniyofasyal anormalliklerle birlikte olan konjenital hastalıklar). Yardımcı testesteron OSAS’ı arttırmaktadır (56).
Risk faktörleri
:
Üst havayolu genişliğini azaltan veya daralmasını kolaylaştıran faktörler OSAS’a eğilimi yükseltmektedir. En belirgin risk faktörleri erkek cins ve obezitedir. OSAS’da prevalansın 40-65 yaş arasında arttığı ve 65 yaşın üstündekilerde azaldığı bildirilmektedir [57). OSAS’da kadın/erkek oranı her yaş grubu için 1/3 olarak belirtilmiştir. Obezite, OSAS’a eğilimi arttırmaktadır. OSAS riski VKİ >29 olanlarda 8-12 kat artmıştır. Üst vücut obezitesi olanlarda ve VKİ >40’dan büyük olan morbid obezlerde bu risk daha yüksektir. Boyun çevresinin OSAS için belirleyici bir faktör olduğu gösterilmiştir. Boyun çevresinin erkeklerde 43 cm, kadınlarda ise 38 cm üstünde olması anlamlıdır. VKİ ve boyun çevresi değerlerinin hastalık olasılığını düşündüren önemli yardımcı değerler olduğu, ancak obezitenin tek başına OSAS tanısı koyduramayacağı bildirilmiştir. Diğer risk fakörleri içinde erkek cinsiyet, sigara içme, alkol, sedatif ve hipnotik ilaç kullanımı sayılabilir. Irksal ve etnik farklılıkların OSAS’la ilişkisi konusunda az sayıda veri mevcuttur. Amerikalı beyaz ve zenci gruplar arasında yapılan bir çalışmada, genç zencilerde OSAS riskinin daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Bazı ailelerde OSAS insidansının ait oldukları toplumdan daha yüksek olduğu bildirilmektedir (2,58).Genetik: OSAS’lı hastalarda genetik faktörler nörokognitif kötüleşmeyi etkilemektedir. OSAS’lı hastalarda Apolipoprotein E (ApoE4) ait '4 izoformu kuvvetle erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı (AH) riski ile ilişkilidir. APOE geninin AH riskini nasıl
16
etkilediği bilinmemektedir. Yetişkinlerde ApoE4 ve solunumsal uyku bozukluğu oluşumu arasında anlamlı bir ilişki bulundu. Daha sonraki çalışmalar, solunumsal uyku bozukluğu ve bilişsel düşüş arasındaki ilişki ApoE4 pozitifliği olan kişilerde daha güçlü olduğunu göstermiştir (59). Çocuklarda, ApoE4 alleli OSAS olan hastalarda daha yüksek sıklıkta görülür. Ayrıca, bu allel bilişsel bozulması olan OSAS’lı çocuklarda daha yüksek bir frekans ile oluştuğu bulunmuştur. (60). OSAS ile presente olan Down sendromlu çocuklarda da intirinsik nörokognitif hastalık vardır. Bu nörolojik bozulma ölçülebilir ve zamanla nispeten sabit kalır. Böylece, bu tür hastalarda OSAS eklenmesi OSAS ile ilişkili hastalığı daha ince derecelerde tespit etmek için bir fırsat sağlayabilir. Bununla birlikte, OSAS ve Down sendromu nörodavranışsal tezahürlerini anlamlı bir örtüşme saptanan, klinik şüphe indeksi yüksek bu hastalarda OSAS’ın erken tanısı için gerekli olacaktır (61) Daha duyarlı fenotipleri herhangi bir çalışma ile endişesi daha büyük OSAS populasyonlarına genellemenin problemli olabileceğidir. Down sendromlu hastalarda AH gelişme riski yüksektir. Bu populasyonun ciddi OSAS ve AH için kombine riski izlenirken OSAS ile ilişkili kognitif bozukluk için risk altında olduğu da speküle edilebilir (59).
Klinik Özellikleri: Obstrüktif Uyku Apne Sendromu’nun en sık rastlanılan semptomları horlama, tanıklı apne, gündüz aşırı uyku hali, boğulma hissi ile uyanma ve uykusuzluktur (60).
Horlama: Uykuda inspirasyonun kısmi olarak engellenmesiyle orofarenkste oluşan gürültülü titreşime ilişkin sestir. Yaygın bir semptom olup, erişkinlerin en az %20’sinin, 40 yaş üzeri erkeklerin ise %60’ının horladığı bildirilmiştir (61). Horlamaya sebep anatomik nedenler (büyük tonsil, adenoid vejetasyon, septal deviasyon, vb.), obezite, alkol alımı, ilaç kullanımı, aşırı yorgunluk, cinsiyet, yaş, hipotroidi ve akromegali gibi klinik durumlar olabilir. Olguların %5-10’unda daralma kimi zaman apne ile sonuçlanabilir. Üst solunum yolunun daralması solunum işinin artmasına, sık arousal (EEG uyanmaları) nedeniyle uykunun tekrarlayan parçalanmasına (fragmantasyon), dinlenilmemiş uykuya ve gündüz nörokognitif fonksiyonların bozulmasına neden olur (62).
Tanıklı apne: Hastaların doktora başvurmasındaki en önemli neden hastaların eşleri tarafından fark edilen apnedir. Nadiren hastalar apne periodu içinde uyanırlarsa, nefes alamama veya boğulma hissi tarif edebilirler. Ayırıcı tanıda noktürnal astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve konjestif kalp yetmezliğini düşünmek gerekir (63).
Gündüz aşırı uyku hali (GAUH): Uyku sırasında tekrarlayan apne, hipopne, arousallar sonucu gelişen uyku bölünmeleri nedeniyle hastalar ertesi gün aşırı uyku ihtiyacı hissederler
17
(64). Oluşan aşırı uykululuk kişilerin gündüz motor aktivitelerini de olumsuz yönde etkiler. Bilişsel bozukluğa bağlı olarak öğrenme becerileri azalır, hafıza zayıflar, refleks davranışlar ve dikkat azalması söz konusudur. GAUH toplumda %5 oranında görülür. Ciddi iş ve trafik kazalarına neden olabilir. Semptomlar tek tek önemli olsa da tanıda bu üç semptomun birlikte olması (horlama+tanıkl apne+GAUH) OSAS için belirleyicidir Horlamayla birlikte apne gelişmemesine rağmen solunum zorluğuna bağlı gelişen uykuda arousalların varlığı ve gündüz aşırı uyku hali olması durumunda Üst havayolu resistans sendromundan (UARS) bahsedilir. Ayrı bir klinik durum olmasına karşın OSAS’a benzer sonuçları olması nedeniyle mutlak tedavi edilmelidir (65).
Kardiyopulmoner semptomlar: Göğüs ağrısı genellikle apne sırasında devam eden güçlü solunum çabasının göğüs kafesinde yarattığı distorsiyona bağlı olabileceği bildirilmiştir. Nokturnal aritmiler OSAS’lı hastalarda sık (%50) görülür aritmi, apne epizodları sırasındaki orta dereceli bradikardi (30-50/dakika) veya solunumun tekrar başlaması ile görülen 90-120/ dakika hızda taşikardidir. Bradikardinin derecesi apne sırasındaki hipokseminin derecesi ile sıkı ilişkilidir.
Nöropsikiyatrik semptomlar: OSAS’lı olgularda gelişen hipoksemi, hiperkapni, serebral kan akımının bozulması, kan basıncının yükselmesi, uykunun bölünmesi, yetersiz uyku ve anormal motor aktivite baş ağrısı ve yorgunluk hissine neden olur. Genellikle uyandıklarında frontal ya da diffüz baş ağrısından yakınırlar (64). Tekrarlayan hipoksemi ve uyku bölünmesi, bilişsel fonksiyonlarda bozulmaya neden olarak, karar verme yeteneğinde azalma, hafıza zayıflaması, unutkanlık, karakter ve kişilik değişiklikleri geliştirir (28). Çevreye uyum zorlukları kişide anksiyete ya da depresyona yol açabilir. OSAS’lı olguların %30’unda depresyon olduğu saptanmıştır. Bu da aile yaşantısını, sosyal ilişkilerini ve iş hayatını etkiler (67).
İnsomni: Uykuda solunum bozukluklarındaki insomni şikayetinin primer insomniden ayırt edilmesi gerekir. Apne ve arousal nedeniyle uyku bölünmesi sonucu hasta kendini hiç uyumamış gibi hisseder (67).
Tedavi: Obstrüktif Uyku Apne Sendromu’nun altın standart tanı yöntemi “polisomnografi”dir. Bu yöntemle tanısı konulan ve ağırlığı belirlenen uykuda solunum bozuklukları tablosu basit horlamadan orta-ağır dereceli OSAS’a kadar geniş bir spektrum içermektedir. OSAS’ın ağırlığı ne olursa olsun, tedavide ilk adım genel önlemlerin (kilo verme, yatış pozisyonu, alkol ve sedatiflerden sakınma, eşlik eden hastalıkların tedavisi vb.) uygulanmasıdır. İkinci adım; Kulak Burun Boğaz konsültasyonu istenerek, üst solunum yolunda obstrüksiyona neden olan patolojilerin ve varsa cerrahi tedavi endikasyonunun
18
belirlenmesidir. Avrupa Solunum Topluluğunun (European Respiratory Society: ERS) raporunda da görüleceği üzere; OSAS cerrahisinde bugüne kadar uygulanan cerrahi girişimlerin çoğunun yetersiz kaldığı ve seçilmiş bazı özel olgular dışında cerrahi tedavinin yerinin “düzeltici cerrahi” ile sınırlı kalması şeklinde görüş bildirilmiştir. OSAS’da altın stardart tedavi yöntemi de pozitif havayolu basıncı (PAP) tedavisidir. Esas olarak orta ve ağır dereceli OSAS’lı olgularda (AHİ>15) önerilmekle beraber, hafif dereceli bile olsa (AHİ:5-15), semptomları belirgin ve/veya kardiyovasküler, serebrovasküler risk faktörleri olan olgularda da PAP tedavisi önerilmektedir. Ancak güncel bilimsel uygulamaların aksine, ülkemizdeki Sosyal Güvenlik Kurumu uygulamalarında CPAP/BPAP gibi cihazların rapor edilebilmesi için “Apne indeksinin (Aİ) en az 15 veya apne-hipopne indeksinin (AHİ) en az 30 veya solunum bozukluğu indeksinin (RDİ) en az 30 olması” şart koşulmaktadır. RDİ’nin 5-30 arasında olması durumunda OSAS’a eşlik eden bazı risk faktörlerinin (Gündüz uyku hali, hipertansiyon, bilişsel bozukluk vb.) rapor edilmesi halinde cihaz bedelleri kurumca karşılanmaktadır. Ağız içi araç tedavisi veya cerrahi tedavi için en uygun hasta grupları basit horlaması veya hafif dereceli OSAS’ı olan olgulardır. Orta veya ağır dereceli olsalar bile PAP tedavisini tolere edemeyen olgularda bu tedavi yöntemleri uygulanabilir. Amaç tam bir tedavi sağlanamasa bile hastalığın verdiği zararın en aza indirilmesidir. Pozisyon ve REM bağımlı OSAS’lı olguların bu dönemler dışında gereksiz basınç uygulamasına maruz kalmaması için Otomatik pozitif havayolu basıncı (APAP) tedavisi almaları önerilmektedir. OSAS tanısının Yanıt alınamayan olgularda ise sırayla BPAP veya Adaptif Servo Ventilatör (ASV) cihazları ile tedavi uygulanmalıdır. Algoritmanın son aşaması ise; tedavi yöntemi ne olursa olsun hastanın takibe alınmasıdır. Bu şekilde tedavi yanıtı izlenebilmekte ve OSAS sonuçları ortaya çıkmadan hastanın hayatını idame ettirmesi sağlanmaktadır (68,69).
Obstrüktif uyku apne sendromunun nörodavranışsal sekeli
:
Gün içi aşırı uykululuk OSAS^lı erişkinlerde saptanan en sık semptomlardan biridir. Uykululukla OSAS’ın bağlantısı olduğunun kanıtı efektif CPAP ile tipik olarak uykululuğun kaybolmasıdır (70). 2003’te yapılan meta analizinde Epworth, Multiple Uyku Latansı (Multiple Sleep Latans: MSL) ve Uyanıklılığın Yönetimi (Maintanence of Wakefulness: MOW) testleri kullanarak değerlendirdiler. Ölçümler tarafından uykululuk istatistiksel olarak anlamlı olarak bozulur. Fakat bozulmanın büyük çoğunluğu küçüktür. Buna rağmen CPAP tedavisini efektif ve optimal kompliyansta kullanan ve başlangıçta şiddetli uykululuk şikayeti olan hastalarda uykululuk problemi devam etmekteydi (71). CPAP’ı efektif olarak kullanan19
hastalarda residual aşırı uykululuğa odaklanan son zamanlarda yapılan bir çalışma efektif CPAP tedavisiyle bile persistan aşırı uykululuk şikayeti olan hastalarda N3 uyku evresinin düştüğü, daha periyodik bacak hareketi olduğu, ve daha yorgun olduklarını buldu ve residual uykululuğun post hiipoksik hasar fenomeni yada spesifik nörofizyolojik sendrom olduğunu önerdiler (72). OSAS’ta residual uykululukta asıl akıl karıştırıcılardan biri hastaların genelde obez ya da sedanter olmalarıdır ve tüm pro-inflamatuar durumların uykululuğu arttırmalarıdır. Bu nedenle OSAS’ın mı obezitenin mi beyin hasarına neden olan uykululuğun sebebi olduğu şu anda bilinmemektedir. OSAS oksijenizasyon paternli bir hayvan modelinde hayvanlar OSAS oksijenini model alacak şekilde 2 ay boyunca intermittan hipoksiye maruz bırakıldıklarında bu hayvanlarda normal oksijenizasyona döndükten 6 ay sonra düzelen bozulmuş uyanıklılık ile sonuçlanmaktadır ki bu ağır OSAS vakalarında oksijenizasyon sorunlarının irreversibil uyanıklılık sorunlarını tetikleyebileceğini öngörmektedir (73). Destekleyici olarak kalıcı hasarlı subjektlerde lokus sereleustaki selektif uyanıklılık nöronlarında ve preakuaduktal gri maddedeki dopaminerjik uyanıklılık nöronlarında %30-40 kayıp saptanmışken kalan nöronlarda da dentrit hasarları ve azalmış soma büyüklüğü gösterilmiştir (74).
Ciddi oksijen değişiklikleri olmayan çocuk ve adölesan OSAS’lı hastalarda kognitf bozukluk olabileceği gösterilmiştir. OSAS’lı erişkin çalışmalarında kontrollerle karşılaştırıldığında yüksek vizüel cevap hızı gerektiren ‘go-no-go’ test uygulamasında daha yüksek yanlış pozitif oran saptanmıştır. Spesifik kognitif bozulma ile tutarlı olarak manyetik rezonans incelemesinde (MRI) sol postsentral girus, inferior parietal lob ve singulat girusta azalmış beyin aktivasyonu izlenmiştir (75). Yaffe ve arkadaşlarının 2011’de yaptığı bir çalışmada OSAS’ın varlığı hafif kognitif bozukluk ve demans gelişiminde artmış bir risk ile ilişkilidir ve oksijen desaturasyon indeksi ve apne ve hipopnede geçirilen uyku zamanı kognitif bozulmayı öngördürmektedir (76). Bunu destekleyecek şekilde son zamanlarda yapılan multi merkezli bir çalışmada Quan ve arkadaşları OSAS şiddeti ile nörokognitif fonksiyonlar arasındaki bağlantıyı 1098 hastada araştırdılar ve OSAS şiddeti ile kognitif fonksiyonlar arasında bir ilişki saptamadılar ancak orta yaşlı erkekler, postmenepozal kadınlar ve obez çocularda OSAS’ın kognitif değişikliklere neden olabileceği gösterildi (77).
Obstrüktif uyku apne sendromunda nöral hasarın moleküler mekanizması: İntermittan hipoksiye maruz bırakılan fare modelinde uzun süreli maruziyetin ağır uyku apnesini modellediği ve öğrenme ve hafıza bozukluklarına neden olduğu gösterilmiştir.
20
Hipokampusun Cornu Ammon 1 (CA1) bölgesi intermittan hipoksiye duyarlılık göstermiştir ve inflamatuar (TNF-alfa, siklooksijenaz-2, çözünebilir nitrik oksit sentaz) ve oksidatif stres cevabı (lipid peroksidasyonu ve karbonillenmiş proteinler) daha fazla olmuştur (78). İntermittan hipioksiye maruz bırakılan Nox2’si farmakolojik olarak inhibe edilmiş NADPH2’si eksik farelerde intermittan hipoksiye bağlı nöral hasara rezistans gözlenmiştir (79). Nox2’nin transgenik yokluğu sadece uyanıklık nöronları ve hipokampuste hasar ve davranışsal bozukluk göstermez aynı zamanda oksidatif stres ve pro inflamatuar değişiklikler gösterir. NADPH oksidaz bozulmuş öğrenme ve uyanıklığı da içeren nöral hasarlanmada santral rol oynuyor gibi görünmektedir. Nox2 cevabının önemi hipoksiyle indüklenebilen faktör 1 alfayı (HİF-1alfa) aktive eden parçasıyla ilgili olabilir ki bu Nox2 ile karşılıklı aktive edilerek ileri besleme sağlamaktadır; buda hasara karşı yetersizliği açıklayabilir (80). HİF-1alfa artışına ek olarak intermittan hiipokside oksidatif hasarla ilişkili olabilecek HİF-2alfa da azalmaktadır ve antioksidan cevap azalmaktadır (81).
Obstrüktif uyku apne sendromunda kognitif bozukluk paternleri: OSAS hastalarında kognitif fonksiyonlar ve pskomotor performans olarak iki geniş alan incelenmiştir. Vizüel ve verbal hafıza üzerine OSAS etkileri değişken olarak bulunmuştur. Buna rağmen OSAS kümülatif yürütücü işlevler olan akıl, anlama ve öğrenme üzerinde anlamlı etkiye sahiptir.
Motor hızı etkilenmez olmasına rağmen ince motor koordinasyon, OSAS hastalarında
bozulmuştur. Dikkat OSAS olan hastalarda belirgin olarak etkilenir. Azalmış dikkat tedavi edilmemiş OSAS hastalarında motorlu taşıt kazalarına neden olabilir (59).
Uyku deprivasyonunda kognisyonun nörofizyolojik ölçümleri: İnsanlarda dikkat ve çalışma hafızası testleri kullanılarak yapılan metabolik aktivasyon ve nörofizyoloji çalışmaları prefrontal korteks ve posterior asosiasyon korteksi arasındaki fonksiyonel ağın bu davranışlarla ilişkili olduğunu önermiştir.
Dikkati kortikal yapıların sağladığı düşünülse de talamus ve tectum gibi subkortikal yapılar önemli bir rol oynamaktadır. Dikkatin ikiye bölünmüş fakat birbirine bağımlı kortikal sistemleri insanlarda nörogörüntüleme çalışmaları ve hayvanlarda nörofizyolojik deneylerde bazalini oluşturmada önerilmektedir.
Bazal gangliya, anterior singulat ve prefrontal korteksi içeren anterior ağlar selektif dikkat ve çalışma hafızasında kullanmak için hafızayı bir hatta tutabilme kabiliyeti bu sürece dahil edilmektedir. Süperior parietal lobları, superior kollükulus ve pulvinarı kapsayan arka
21
bağlantılar bir hedeften diğerine dikkati değiştirmekle ilgilidir. Prefrontal korteksten anterior singulata giden efferent lifler ve anterior singulattan superior parietal loba giden afferent lifler iki sistemi ilişkilendirmektedir.
Metabolizma ve elektrofizyolojik sinyaller üzerinde uyku deprivasyonu prefrontal korteksten kaynaklanmaktadır ve posterior asosiasyon korteksi uyku deprivasyonu boyunca insanlarda çalışılmıştır.
Bölgesel beyin aktivasyon çalışmaları metabolik fluktuasyona bağımlıdır PET ve fonksiyonel MRI ile uyku deprivasyon nedenli değişiklikler görülmektedir. PET çalışmaları glukoz metabolizmasında uıyku deprivasyonu boyunca kortikal ve subkortikal yapılarda global düşüş göstermektedir
Kognitif hedeflerde bozulma görünür hale geldikçe prefrontal korteks, talamus ve posterior parietal asosiasyon korteksinde glukoz metabolizma azalması daha spesifik hale gelmektedir. Fonksiyonel MRI çalışmalarında 24 saat total uyku deprivasyonu sonrasında dikkat gerektiren hedeflerde talamus aktivasyonunda artma görülmüştür. Bu bize düşük arrousal durumu boyunca mental enerjide artma şeklinde nöroanatomik korelasyon olduğunu gösterebilir.
35 saatlik total uyku deprivasyonunu takiben genellikle sol temporal aktivitede artışın görüldüğü verbal çalışma hafıza hedefleri azalmış temporal lob aktivasyonu ve artmış parietal lob aktivasyonu ile sonuçlanmaktadır. Parietal lob aktivasyonunda artma çalışma hafızasını koruma ile ilişkilidir. Bu uyku deprivasyonu karşısında posterior kortikal sstemlerden yararlanarak kompansatuar cevap için nörofizyolojik mekanizma önermektedir (82).
Obstrüktif uyku apne sendromunda kranial görüntüleme: OSAS hastalarında beyin anatomisinde yapısal ve işlevsel değişikliklerin varlığı OSAS’ın zamanla beyin dokusuna hasar oluşturması anlamına dolaylı kanıt sağlar (59). Bazı çalışmalarda OSAS’lı hastalarda anterior hipiokampuste, singulat girusta, frontal parietal ve temporal loblarda ve serebellumda gri maddede azalma olduğu önerilmiştir. Çoğu çalışmada ortak bulgu hipokampus volümünün azalmış olmasıdır. Hipokampüs medial temporal lobda lokalizedir ve limbik sistemin bir parçasıdır. Hafızanın pekiştirilmesinde önemli rol oynar. Hipokampüs hasarında anterograd ve retrograt amnezi oluşur. OSAS’lı hayvan modellerinin elektrofizyolojik çalışmaları rekürren apnenin hipokampal nöronlarda eksitatoksisiteye neden olan glutamat seviyelerinde yükselmeye neden olduğunu ortaya koymuştur. Bu hipokampal nöronların kornu amnous 1 bölgesinde apoptoza neden olmuştur. Araştırmacılar bu değişikliklerin OSAS hastalarında görülen kognitf hasara katkıda bulunabileceğini
22
hipotezlediler (83). Bu bulgular araştırmacıların hipokampal beyin-derive nörotrofik faktörün
down regülasyonunun moleküler mekanizma olarak sorumlu olabileceğini raporladığı bir fare modelinde desteklendi (84).
Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda çalışılan fonksiyonel MRI çalışmaları kontrollerle karşılaştırıldığında sürekli dikkat işlevleri performansı boyunca frontal ve parietal korteks ve singulat bölgelerde azalmış beyin aktivasyonu olduğunu göstermiştir. Anterior singulat girus limbik sistemin bir barçasıdır ve ağrı algısı ile ilişkilidir. Dispne singulat bölgeyi aktive eder. Böylece üst havayolu duyarlılığı ve motor kontrolü içeren beynin diğer bölgeleriyle birlikte bu bölgedeki gri madde kaybı OSAS’ı respiratuar kapasiteyi ve kas tonusunu düşürerek kötüleştirebilir.
Gri madde kaybının geri dönmesi bir OSAS görüntüleme çalışmasında gösterilmiştir. Bu çalışmada tedavi öncesi ve sonrası kognitif bozulmayı ölçmek için nöropskolojik test kullanılmıştır. Voksel tabanlı morfometri beyindeki anatomik değişiklikleri ölçmek için kullanılarak tedavi öncesi gri madde volümündeki fokal azalma sol hipokampüs, sol posterior parietal korteks ve sağ superior frontal girusta görülüştür. Tedavi sonrası hipokampus ve frontal alanlarda gri madde volümünün artması ile birlikte çeşitli kognitif bölgelerde anlamlı gelişmeler gözlendi. Bu bize OSAS’ın erken tanınması ve agresif tedavisi ile uzun dönemli kognitif bozulmadan korunulabileceğini düşündürüyor.
Pediatrik bir çalışmada OSAS^lı hastalara ve kontrol grubuna proton magnetik rezonans spektroskopi yapıldı. Nöropskolojik test skorları ve hedef beyin bölgelerindeki ortalama nöronal metabolit oranları karşılaştırıldı. Ağır OSAS’lı çocuklarda kontrollerle karşılaştırıldığında yürütücü işlevlerde anlamlı defisit ve sol hipokampüs ve sağ frontal kortekste koline göre N-asetil aspartat oranlarında ortalama nöronal metabolit azalması bulundu. N-asetil aspartat myelin sentezi için gereklidir ve düşük düzeyleri bazı nörolojik hastalıklarda görülebilir. Kolin asetilkolinin prekürsörüdür ve anormal düzeyleri nöronal hücre parçalanmasını göstermektedir. N-asetil aspartat kolin oranında bir azalma nöronal hasarın markerı olarak kullanılmıştır. Bu çalışma ile ortaya çıkan endişe tedavi edilmemiş OSAS’ın bir çocuğun genel bilişsel potansiyelinde kalıcı azalmaya yol açabilir olmasıdır (59)
23
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışmaya etik kurul onayı ( Ek-2 ) alındıktan sonra Haziran 2013 ile Eylül 2013 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji polikliniğine başvuran Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı almış 18-65 yaş arası nörokognitif fonksiyonları kötüleştirecek vitamin eksikliği, serebrovasküler, infektif, endokrin veya dahili bir hastalığı olmayan tüm hastalar dahil edildi. Bu çalışma preliminar tanımlayıcı bir çalışma olduğundan ve istatistiksel analiz çalışma bittikten sonra yapılacağından belirlenen tarihler arasında polikliniğe başvuran dahil edilme ve dışlanma kriterlerini karşılayan tüm hastalar çalışmaya alındı. Çalışmaya dahil edilen tüm olgulara nörokognitif fonksiyonlarını değerlendirmek üzere 1996 yılında Montreal’de Dr Ziad Nasreddine tarafından oluşturulan 2005 yılında Nasreddine ve arkadaşları tarafında validasyonu yapılan, 2010 yılında Kaymak Selekler ve arkadaşları tarafından Türkiye’de validasyon çalışması yapılan Montreal Kognitif Değerlendirme (Montreal cognitive assessment, MKD):
1. Polisomnografi ile OSAS tanısı aldıklarında
2. CPAP tedavisi alması gereken hastalara CPAP ile PSG için yattıkları gecenin sabahında
3. Üç ay boyunca CPAP tedavisini düzenli uygulayan hastalara 3 ay sonrasında uygulandı.
Tedavi öncesi ve sonrası MKD karşılaştırarak CPAP tedavisinin kognitif fonksiyonlarının iyileşmesi üzerindeki etkisi araştırıldı. MKD testinde tedavi sonrası ile öncesi arasında iki puanlık fark varlığından bilişsel fonksiyonda düzelme var olarak kabul edildi. OSAS tanısı alındığındaki MKD ile CPAP ile PSG’ye yatılmasının sabahındaki MKD karşılaştırması ve OSAS tanısı alındığındaki ve üç aylık tedavi sonrası MKD karşılaştırması yapılarak bir
24
günlük tedavi ile üç aylık tedavi arasında bilişsel fonksiyondaki düzelme farkı olup olmadığı değerlendirildi.
Montreal kognitif değerlendirme ile 30 puan üzerinden sekiz bölümde kognitif değerlendirme yapılmaktadır;
1. Görsel mekansal yönetici işlevler değerlendirmesinde iz sürme bir puan, küp kopyalama bir puan ve saat çizme üç puan olmak üzere toplamda beş puan,
2. İsimlendirme değerlendirmesinde üç farklı şeklin her biri bir puan olmak üzere toplamda üç puan,
3. Bellek değerlendirmesinde birbirinden bağımsız kategorilerde beş farklı isim hastaya ikişer defa tekrarlatılarak yedinci bölümdeki gecikmeli hatırlamayı değerlendirmek üzere yapılmakta olup puanı yok,
4. Dikkat değerlendirmesinde baştan sona ve sondan başa olmak üzere iki puanlık sayı saydırma, sıralı harfler okunurken belli harfi vurgulama bir puan ve yüzden geriye yedişer yedişer saydırma üç puan olmak üzere toplamda altı puan,
5. Lisan değerlendirmesinde iki cümle tekrarlama iki puan ve bir dakikada ‘K’ harfi ile başlayan isim saydırma bir puan olmak üzere toplamda üç puan,
6. Soyut düşünme değerlendirmesinde ortak noktaları olan iki öğenin benzerliğini buldurma iki puan,
7. Gecikmeli hatırlama değerlendirmesinde bellekte hastaya tekrarlatılan ve aklında tutması söylenen kelimeleri hatırlamada her kelime bir puan olmak üzere toplamda beş puan,
8. Yönelim değerlendirmesinde gün, ay, yıl, gün adı, yer ve şehir sorularak her biri bir puan olmak üzere toplamda altı puan alınmaktadır.
Montreal kognitif değerlendirme toplam puanı 30 olup yaklaşık bir hastaya uygulanma süresi on dakikadır ve puanlaması yaklaşık iki dakika sürmektedir. MKD’nin hafif kognitif bozukluğu saptamadaki sensitivitesi %90 spesifitesi %87 olarak bulunmuştur. MKD’ye göre <21 ağır bilişsel bozukluk, 21-25 arası orta bilişsel fonksiyon bozukluğu, 26-27 hafif bilişsel fonksiyon bozukluğu ve 28-30 bilişsel fonksiyon bozukluğu yok olarak değerlendirildi.
OSAS tanılı hastalar apne hipopne indekslerine göre:
1. AHİ sıfır ile beş arasında ancak hızlı göz hareketi (rapid eye movement, REM) sırasında apne veya hipopne oluşuyorsa REM bağımlı OSAS
2. AHİ beş ile on arasında ise Hafif OSAS 3. AHİ on ile yirmi arasında ise orta OSAS
25
4. AHİ yirmiden büyük ise ağır OSAS olarak kabul edildi.
Hastaların tedavi öncesi AHİ değerleri ve MKD toplam değerleri ve alt grup değerleri arasında bir ilişki olup olmadığı varsa hangi alt grup ile daha çok ilişki olduğu ve tedavi sonrası ile öncesi arasında bir fark olup olmadığı araştırıldı
Çalışmaya kognitif fonksiyonları etkileyebilecek vitamin eksikliği, serebrovasküler hastalığı, endokrin bozukluğu, infektif hastalığı ve dahili patolojisi olan hastalar alınmadı. Ayrıca uyku kalitesini etkileyen gebelik ve bebeği olan hastalar da dahil edilmedi.
Montreal kognitif değerlendirme testi tüm hastalara tutarlılığı korumak amacı ile aynı araştırmacı tarafından birebir görüşme ve katılımcı ismi belirtilmeden uygulandı. Çalışmanın kapsam ve amacı açıklandıktan sonra bütün deneklerin izinleri alınarak anketler yapıldı. (Ek 3)
İstatistiksel Analiz
Veriler tanımlayıcı istatistik ile ifade edildi. Ortalama değerler, standart sapmalar ve yüzdeler kullanıldı. OSAS grubunda tedavi öncesi, bir günlük tedavi sonrası ve üç aylık tedavi sonrası değerlerinin karşılaştırılmasında tekrarlayan ölçümlerde Anova testi (repeated measures analyses of Anova) kullanıldı. Verilerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov – Smirnov testi ile araştırıldı. Hasta gruplarında apne hipopne indeksi değerleri ile MKD parametreleri arasında ilişki varlığı Spearman Korelasyon Analizi ile incelendi. Tüm istatistiksel analizlerde anlamlılık sınırı p<0,005’e ayarlandı.
26
BULGULAR
Bu çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalında gerçekleştirildi. Çalışmaya nöroloji polikliniğine 03.06.2013 tarihi itibariyle 3 ay içinde başvuran 75 OSAS tanılı hasta dahil edildi. Bu hastalardan altı tanesi nörokognitif fonksiyonları etkileyebilecek serebrovasküler hastalık, vitamin eksikliği gibi ek hastalık olduğu için dışlandı. 15 hasta 65 yaşından büyük olduğu için dışlandı. Kalan 54 hastaya PSG ile OSAS tanısı konduğunda MKD yapıldı, bu hastalardan 16 tanesi CPAP kullanımı için ikinci kere PSG için yatırılmadı; 38 hastaya CPAP ile PSG’ye yattıkları gecenin sabahında MKD uygulandı ve 14 hasta ise CPAP kullanamadı. Üç ay boyunca düzenli olarak CPAP tedavisine devam eden 24 hastaya tedavi sonrası MKD uygulandı. Çalışmaya dahil edilen ve dışlanan hastaların şematik gösterimi Şekil 8’de gösterilmiştir.
Çalışmaya dahil edilen hastaların demografik özelliklerinin ve MKD1, MKD2, MKD3 testlerinin ortalamaları, standart deviasyonları, Tablo 3-4-5-6’da; median, minimum ve maksimum değerleri Tablo 7-8-9-10’da; demografiik özellikleri Tablo 11-12-13-14’te; AHİ ve MKD1 arasındaki nonparametrik korelasyon analizi Tablo15’te; AHİ ve MKD2 arasındaki nonparametrik korelasyon analizi Tablo16’da; AHİ ve MKD3 arasındaki nonparametrik korelasyon analizi Tablo17’de; MKD toplam puan ortalamaları ve MKD’ler arası ilişki Tablo
18-19-20-21-22’de; Friedmanın Tekrarlayan Ölçüm Analizi Tablo 23-24-25’de
27
Şekil 8. Çalışmaya dahil edilen ve dışlanan hastaların şematik gösterimi
Tablo 3. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan hastaların demografik özelliklerinin ortalamaları, standart deviasyonları,
YAŞ KİLO AHİ RDİ MİNO2 CPAP
N 54 54 54 54 54 39
Mean 49,093 89,315 2,13 37,183 79,889 10,4795
Std. Deviation 9,4335 11,5151 1,082 29,4373 8,5818 2,35553
MİNO2: minimum oksijen değeri,
Tablo 4. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan hastaların MKD1 testinin ortalamaları, standart deviasyonları,
MKD1A MKD1B MKD1C MKD1D MKD1E MKD1F MKD1G
N 54 54 54 54 54 54 54
Mean 3,870 2,611 4,407 1,537 1,574 3,093 5,907
Std. Deviation ,9121 ,5636 1,2212 ,9850 ,6019 1,1205 ,2926
MKD1A: MKD1 görsel mekansal işlevler, MKD1B: MKD1 isimlendirme, MKD1C: MKD1 dikkat, MKD1D: MKD1 lisan, MKD1E: MKD1 soyut düşünme, MKD1F: MKD1 gecikmeli hatırlama, MKD1G: MKD1 yönelim,
Üç ay içinde başvuran OSAS tanılı hastalar
n=75
OSAS tanısı alıp MKD yapılan hastalar
n=54
CPAP ile PSG yapılarak MKD ikinci kere uygulanan hastalar
n=38
Üç ay boyunca düzenli CPAP kullanan hastalar
n=24
Düzenli CPAP kullanamayan hastalar
n=12
CPAP tedavisi alması gerekmeyen hastalar n=16 Dahil edilme kriterlerine uymayan hastalar n=21
28
Tablo 5. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan hastaların MKD2 testinin ortalamaları, standart deviasyonları,
MKD2A MKD2B MKD2C MKD2D MKD2E MKD2F MKD2G
N 38 38 38 38 38 38 38
Mean 3,921 2,579 4,132 1,474 1,579 3,026 5,868
Std. Deviation ,7491 ,5987 1,1430 ,8297 ,5517 ,9996 ,3426
MKD2A: MKD2 görsel mekansal işlevler, MKD2B: MKD2 isimlendirme,MKD2C: MKD2 dikkat, MKD2D: MKD2 lisan, MKD2E: MKD2 soyut düşünme, MKD2F: MKD2 gecikmeli hatırlama, MKD2G: MKD2 yönelim.
Tablo 6. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan hastaların MKD3 testinin ortalamaları, standart deviasyonları,
MKD3A MKD3B MKD3C MKD3D MKD3E MKD3F MKD3G
N 24 24 24 24 24 24 24
Mean 4,333 2,625 5,292 2,042 1,833 3,958 6,000
Std. Deviation ,7020 ,4945 ,7506 ,6903 ,3807 ,9079 ,0000
MKD3A: MKD3 görsel mekansal işlevler, MKD3B: MKD3 isimlendirme,MKD3C: MKD3 dikkat, MKD3D: MKD3 lisan, MKD3E: MKD3 soyut düşünme, MKD3F: MKD3 gecikmeli hatırlama, MKD3G: MKD3 yönelim
Tablo 7. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan hastaların demografik özelliklerinin median, minimum ve maksimum değerleri
YAŞ KİLO AHİ RDİ MİNO2 CPAP
N 54 54 54 54 54 39
Median 51,000 87,500 3,00 28,700 82,000 10,9000
Minimum 23,0 61,0 0 ,3 59,0 6,00
Maximum 65,0 119,0 3 118,2 94,0 17,00
Tablo 8. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan hastaların MKD1 testinin median, minimum ve maksimum değerleri
MKD1A MKD1B MKD1C MKD1D MKD1E MKD1F MKD1G
N 54 54 54 54 54 54 54
Median 4,000 3,000 5,000 1,000 2,000 3,000 6,000
Minimum 1,0 1,0 1,0 ,0 ,0 ,0 5,0
