ÖZET
Dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðu sýk karþýlaþýlan bir bozukluk olmasý, tedavi edilmediðinde psikiyatrik ve sosyal bozukluklara yol açmasý, kalýcý olup okul öncesi dönemden eriþkinliðe dek geliþimsel farklýlýklarla sürüp gitmesi ve baþarý ile tedavi edilmesi gibi nedenlerden dolayý çocuk ve ergen psikiyat-risinin en önemli bozukluklarýndan biridir. Bu kadar sýk karþýlaþýlan bir bozukluk olmasýna karþýn nedenlerine iliþkin kesin bir bilgi bulunmamaktadýr. Bu yazýda bütüncül bir bakýþ açýsýyla konu ile ilgili yazýn bilgisi gözden geçirilerek, bozuk-luðun nedenlerine yönelik araþtýrma sonuçlarý özetlenmeye çalýþýlacaktýr.
Anahtar Sözcükler: Dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðu, etiyoloji, bütüncül yaklaþým.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2002;5:111-119
SUMMARY
The Etiology of Attention Deficit Hyperactivity Disorder: An Integrative Approach
Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common dis-order that is persistent with a varying array of manifestations from preschool age through adulthood. The fact that it may be complicated with other psychiatric disorders and social prob-lems, and the advantage of available treatment methods places ADHD among the most important disorders in child and
adoles-cent psychiatry. Despite the high prevalence of the disorder, there is no consensus for a single etiologic factor. This paper reviews the literature on the etiology of attention deficit hyperactivity disorder through an integrative perspective.
Key Words: Attention deficit hyperactivity disorder, etiology, inte-grative approach.
GÝRÝÞ
Dikkat Eksikliði Hiperaktivite Bozukluðu'nun (DEHB) temel özelliði, kalýcý ve sürekli olan dikkat süresinin kýsalýðý, engellemeye yönelik denetim eksikliði nedeniyle davranýþlarda ya da biliþte ortaya çýkan ataklýk ve huzursuzluktur. Bunun sonucu olarak çocukta bulunduðu geliþim dönemine uymayan dikkatsizlik ya da aþýrý hareketlilik vardýr. Baþlangýcý genellikle üç yaþ dolaylarýnda olmakla birlikte, taný düzenli öðrenim için gerekli dikkat süresi ve yoðun-laþmanýn geliþmesinin beklendiði ilkokul yýllarýnda konmaktadýr. DEHB'nin yaygýnlýðý ile ilgili araþtýrma sonuçlarý, özellikle olgularýn tanýmlanmasýna baðlý olarak farklýlýklar göstermektedir. Pediatri örnekle-minde %2 (Costello ve ark. 1988) ve %11.2 (Bhatia ve ark. 1991), geniþ ölçekli alan çalýþmalarýnda ise %6 (Anderson ve ark. 1987) ve %9 (Bird ve ark. 1993) olarak bildirilmiþtir. DSM kitapçýðýnda (APA 1994) sýk-lýðý %3-5 olarak öngörülmektedir. Çocuklarda en sýk teþhis edilen psikiyatrik bozukluktur. Son verilere göre Amerika Birleþik Devletleri'nde prevalansý %4-10 arasýnda deðiþmektedir (Jensen ve ark. 2001).
Etiyolojisi: Bütüncül Yaklaþým
Bedriye ÖNCÜ*, Selahattin ÞENOL**
* Uz. Dr. Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý,
** Doç. Dr. Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Ruh Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, ANKARA
DEHB nedeni bilinmeyen heterojen bir bozukluktur. Bozukluðun oluþumunda organik ve sosyal nedenler üzerinde durulmuþtur. Zaman içinde taný çeþitli kuramlarla açýklanmaya çalýþýlmýþtýr. Baþlangýçta bu durumun "beyindeki bir hasar" sonucu oluþtuðu düþünülmüþtür. Bu düþünce, 1917 ve 1918 yýllarýnda-ki salgýnda ensefalite yakalanan çocuklarla yapýlan araþtýrmalardan elde edilen sonuçlardan kaynaklan-mýþtýr (Cantwell 1996). 1947 yýlýnda aþýrý hareketlilik, þaþkýnlýk, dürtüsellik, perseverasyon ve biliþsel yeter-sizliði olan çocuklarda sonradan gösterilemeyen beyin hasarý olduðu belirtilmiþ ve bu durum "minimal beyin zedelenmesi sendromu" olarak bildirilmiþtir. Bazý kli-nisyenler hasar gösterilmedikçe beyin zedelenmesi denilemeyeceðini savunmuþlardýr. 1960'larda koordi-nasyonu zayýf, öðrenme güçlüðü olan ve duygusal dengesizlik gösteren, ancak belirlenmiþ nörolojik bozukluðu olmayan bir grup çocuk için "minimal beyin hasarý" tanýmý kullanýlmýþtýr. Bozukluk, 1983'de temel olarak dikkat eksikliði ve 1992'de zayýf engel-leyici süreç gibi kavramlarla belirtilmiþtir (Weiss 1996).
Konu ile ilgili araþtýrmalar, genetik, beyin görün-tüleme, nörokimyasal deðiþiklikler ve psikososyal nedenleri belirlemeye yönelik olarak sürdürülmekte-dir. Frajil X sendromu, fetal alkol sendromu, kurþun zehirlenmesi, bedenin tiroid hormonuna yaygýn diren-ci ve çok düþük doðum aðýrlýklý çocuklar gibi DEHB belirtilerinin görüldüðünü bildiðimiz klinik durumlar vardýr. Yine de bu olgular DEHB tanýsý alan kiþilerin çok küçük bir kýsmýný oluþturmaktadýrlar (Cantwell 1996).
DEHB'nin etiyolojisi daha iyi anlaþýldýðýnda çok etken-li olma olasýlýðý yüksektir, yani her olguda diðerinden farklý bir neden etkili olabileceði gibi, ayný olguda farklý etkenler bir arada olabilecektir. Genel olarak kabul edilen görüþe göre ise DEHB farklý patolojilerin ortak semptomatolojisidir (Arnold ve Jensen 1995). Bir organizmada ortaya çýkabilecek davranýþsal belirti-lerin sayýsý sýnýrlýdýr. Genetik yüklülük, doðum öncesi ya da sonrasýnda ortaya çýkan travmalar ve diðer etkenlere baðlý beyinde oluþabilecek çok çeþitli bozuk-luklar sonuçta benzer davranýþsal belirtilere neden olabilirler.
DEHB'nin etiyolojisinde tek bir hipotez kabul görmese de, hipotezlerin çoðunu destekleyen kanýtlar vardýr. Bu konudaki hipotezlerin çoðu genetik, doðum ya da doðum sonrasýnda çeþitli nedenlerle beyin iþlevlerinde ortaya çýkan bozukluklar üzerinde dururken, bir kýsmý
da sosyalizasyon üzerinde durur. DEHB belirtilerinin sosyoekonomik düzeyi düþük olan, ihmal edilmiþ ya da istismara uðramýþ kiþilerde biraz daha fazla görülmesi bütün hipotezleri destekler görünmektedir: Sosyalizasyon, model alma, olumsuz yaþam olay-larýnýn fazla olmasý, genetik etkenler (sosyal kayma), travmatik (tehlikeli ortamlarda bulunma), doðumsal nedenler (yetersiz perinatal bakým), santral sinir siste-mi enfeksiyonlarý (sosyoekonosiste-mik nedenlerle immun sistemi daha çok baský altýnda kalmýþ kiþiler), zehirlenmeler (kurþun) ve beyin geliþimi hipotezleri. Yetiþtirme yurtlarýndaki çocuklarýn dikkat sürelerinin kýsa olduðu ve aþýrý hareketli olduklarý gözlenmiþtir. Bu belirtiler uzun süreli duygusal yoksunluktan kay-naklanmakta ve çocuðun evlat edinilmesi gibi duru-mun düzelmesiyle ortadan kalkmaktadýr. Zorlayýcý yaþam olaylarý, aile düzenindeki bozulma ve diðer anksiyete yaratan nedenler DEHB belirtilerinin ortaya çýkmasýnda ya da sürmesinde etkili olabilmektedir. Eðilim yaratan nedenler arasýnda çocuðun huyu, genetik-ailesel nedenler ve toplumun davranýþ ve baþarý ile ilgili beklentileri vardýr (Taylor 1995, Weiss 1996).
GENETÝK ETKENLER
Genetik araþtýrmalarý ikiz, evlat edinme ve aile araþtýr-malarýna dayanmaktadýr. Bunlarda genetik geçiþ ve olasý özgül genetik bozukluklarla ilgili kanýtlar araþtýrýlmaktadýr. Ancak kesin sonuçlara henüz ulaþýlamamýþtýr. DEHB olan çocuklarýn birinci derece-den kan baðý olan akrabalarýnda da bozukluðun sýk olduðu bulunmuþtur. Monozigot ikizlerde dizigotlara göre daha fazla eþ hastalanma (konkordans) olmasý ya da hiperaktif çocuklarýn kardeþlerinde genel topluma göre iki kat fazla risk olmasý genetik kanýtlar olarak ileri sürülmüþtür. Klinik örneklemlerde yapýlan aile çalýþmalarýnda DEHB olan çocuklarýn anne babalarýnda DEHB olma riskinin 2 ile 8 kat fazla olduðu saptanmýþtýr (Faraone ve Biederman 1998). DEHB olan kiþilerin hem anne babalarýnda hem de kardeþlerinde DEHB riskinin yüksek olmasý dikkat çekicidir. DEHB'de yapýlan ikiz çalýþmalarý ince-lendiðinde DEHB'nin genetik geçiþ oraný .80 olarak tahmin edilmektedir. Bu veriler bize DEHB'de genetik etkenlerin önemli olduðunu göstermektedir. Ancak genetik geçiþin 1.0’dan düþük olmasý genler dýþýndaki etkenlerin de (çevresel etkenler) DEHB etiyolojisinde önemli olduðunu göstermektedir (Faraone ve Biederman 1998).
DEHB'nin nörobiyolojisinde daha sonra inceleye-ceðimiz nörotransmitterlerin (katekolaminler ve olasýlýkla serotonin) metabolizmasýnda bozukluða yol açan genler üzerinde durulmakta ve etiyolojide sorumlu olabilecek bir gen bulma çalýþmalarý yoðun biçimde sürmektedir. Ancak bu alanda yapýlan pekçok çalýþmada elde edilen sonuçlar tutarlý deðildir. DEHB, muhtemelen diðer psikiyatrik bozukluklarda da olduðu gibi birden fazla genin katýlýmýyla ortaya çýk-makta ve her gen hastalýðýn ortaya çýkmasý için katký-da bulunmaktadýr.
DEHB'de araþtýrýlan genler þunlardýr:
Tiroid reseptor ββ geni: Hauser ve arkadaþlarý (1993) 3. kromozomdaki tiroid reseptor β genindeki bir mutasyonla DEHB arasýnda bir iliþki saptamýþlardýr. Otozomal dominant geçiþ gösteren bu mutasyon sonucu bedende tiroid hormonuna genel bir direnç geliþir. Tiroid hormonuna genel direnci olan eriþkin hastalarýn %42'si DEHB tanýsý almýþlardýr. Daha sonra yapýlan çalýþmalarda tiroid hormon düzeyleri hiperak-tivite/dürtüsellik düzeyleri ile iliþkili bulunmuþ, ancak dikkat eksikliði ile ilgili bulunmamýþtýr (Hauser 1997). Tiroid hormonu replasman tedavisi ile davranýþsal belirtilerin bir kýsmý düzelmiþ ve bu veri-ler DEHB'deki genetik yatkýnlýðýn bir kýsmýndan mutant tiroid reseptörlerinin sorumlu olabileceðini düþündürmüþtür. Ancak DEHB olan büyük gruplarýn taranmasý sonucu mutant reseptör oraný önemsiz (1/2500'den az) bulunmuþtur (Weiss ve ark. 1993). Dopamin reseptor genleri: Bunlar dopamin reseptör-lerini kodlayan genlerdir. Þimdiye kadar araþtýrýlan genler DRD2, DRD3, DRD4 ve DRD5’tir.
Dopamin D2 reseptör geni (DRD2): Comings ve
arkadaþlarý 1991 yýlýnda yapýlan bir asosiasyon çalýþ-masýnda DRD2 geninin A1 alelinin DEHB'de önemli olabileceðini göstermiþlerdir. DEHB'de görülen kateko-laminerjik sistem regülasyon bozukluðu göz önüne alýndýðýnda hastalýðýn etiyolojisi için önemli bir aday gendir. Ancak bu çalýþmadan sonra replikasyon çalýþ-masý yapýlmamýþtýr.
Dopamin D4 reseptör geni (DRD4): 11 kromozomda üzerinde yerleþen bu genin 7 tekrar aleli DEHB'de en çok çalýþýlan ve DEHB etiyolojisinde ümit veren bir gendir. Hiperaktivitie ve DRD4 arasýnda bir iliþki ola-bileceði fare çalýþmalarýnda da gösterilmiþtir (Rubinstein 1997). Farelerde DRD4 bloke edildiðinde dorsal striatumda dopamin sentezinin arttýðý bulun-muþtur. Bu farelerde yenilik arama davranýþýnda
azal-ma saptanmýþtýr. Bu da DRD4 ile insandaki yenilik arama arasýndaki iliþkiyi desteklemektedir. Faraone ve arkadaþlarýnýn (2001) yaptýðý metaanalizde bu konu-da yapýlan 8 olgu kontrol çalýþmasý ve 14 aile temelli çalýþma deðerlendirilmiþ, DEHB ve DRD4 7 tekrar aleli arasýnda küçük ancak istatistiksel olarak anlamlý bir iliþki bulunmuþtur. Yine de DRD4 7 tekrar alelinin insanlarda DEHB'ye yatkýnlýk oluþturduðu þu andaki verilerle kesin olarak söylenememektedir.
Dopamin D5reseptör geni (DRD5): 4. kromozomda yer alan bu genin 148 bp aleli araþtýrýlmaktadýr. Ancak þimdiye kadar elde edilen veriler yetersizdir.
Dopamin taþýyýcý (transporter) geni (DAT): 5. kro-mozomda yer alan DAT 1 geninin 480bp’lýk 10 tekrar aleli incelenmektedir. Türkiye ve Ýngiltere'de DEHB tanýsý almýþ çocuklarýn incelendiði bir çalýþmada (Curran 2001) Ýngiliz çocuklarda DAT1 geninin 480bp aleli ve DEHB arasýnda iliþki saptanmýþ ancak bu iliþ-ki Türk çocuklarda bulunmamýþtýr. DAT1 geniyle ilgili veriler henüz yetersizdir, ancak ümit vericidir. Payton ve arkadaþlarýnýn (2001) yaptýðý bir çalýþmada DRD3, DRD4, DRD5 gibi dopamin reseptörlerini ve dopaminle iliþkili enzimleri kodlayan genleri [tirozin hidroksilaz (TH), dopamin beta hidroksilaz (DebetaH), katekol-o-metil transferaz (COMT) ve monoamin oksi-daz A (MAO-A)] araþtýrmak için DEHB tanýsý almýþ 150 çocuk ve ailesi ile çalýþýlmýþ, ancak DEHB ve araþtýrýlan genler arasýnda iliþki bulunamamýþtýr. DEHB etiyolojisinde araþtýrýlmýþ ve belirgin bir iliþki saptanmamýþ diðer genler þunlardýr: Serotonin sen-tezinde hýz kýsýtlayýcý basamak olan triptofan hidroksilaz geni (TPH) (Tang ve ark. 2001), dopa dekarboksilaz geni (DDC) (Hawi 2001), alfa 1 C (ADRA 1 C) ve alfa 2 C (ADRA 2 C) gibi adrenerjik reseptör genleri, noradrenalin taþýyýcý geni, serotonin taþýyýcý geni, serotonin taþýyýcý promoter bölgesi (5 HTLPR), GABA genleri, androjen reseptörleri.
Bu alanda yapýlan çalýþmalar incelendiðinde daha çok dopaminerjik sistemin genetiðinde yoðunlaþma olduðu görülmektedir. Oysa dopaminden sentezlenen noradrenalin DEHB'de özellikle görsel dikkat, uyanýk-lýk, öðrenme ve yürütücü iþlevlerde önemlidir. Noradrenerjik sistemin genetiðiyle ilgili daha çok çalýþma yapýlmasý gerektiði söylenebilir.
Özetle; DEHB'de incelenen genlerden en çok üzerinde durulan ve olumlu bulgularýn elde edildiði genler DRD4 ve DAT1 genleridir. Ancak henüz bu genlerin
etkisi konusunda kesin bir þey söylemek olasý deðildir. Sonuç olarak DEHB'ye orta derecede etkili pek çok genin etkileþimi neden oluyor denebilir (Faraone ve Biederman 1998).
DÝKKAT EKSÝKLÝÐÝ HÝPERAKTÝVATE BOZUKLUÐU-NUN NÖROBÝYOLOJÝSÝ
Dopamin (DA) ve dopaminden sentezlenen noradre-nalinin (NA) dikkat, konsantrasyon ve bunlarla ilgili motivasyon, uyanýklýk gibi diðer biliþsel iþlevlerdeki önemi bilinmektedir (Stahl 2000). Wender (1971), minimal beyin hasarý olan çocuklarda serotonin, noradrenalin ve dopamin metabolizmasýnda bozukluk olabileceðini ileri sürmüþtür. DEHB olan bireylerin, beyindeki dopamin ve noradrenalin düzeylerini art-týran santral sinir sistemi uyarýcýlarýna (metilfenidat, d-amfetamin, pemolin) ve antidepresanlara verdiði olumlu yanýt katekolamin metabolizmasýndaki bozukluðu destekler gibi görünmektedir. Uyarýcýlar katekolamin salýnýmýný arttýrýr ve geri alýnmasýný azaltýr. Trisiklik antidepresan ilaçlar ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri de hiperaktiviteyi azaltýr. Ancak genelde süreçten sorumlu tek bir nörotransmit-ter belirlenememiþtir (Weiss 1996).
Yetmiþlerden beri yapýlan birçok hayvan deneyi ve klinik çalýþmalarla DEHB'ye DA ve NA kullanýmýndaki bozukluðun neden olabileceði gösterilmiþtir. Örneðin bazý hayvan deneylerinde hiperaktif ve dürtüsel davranýþlarýn katekolamin sistemindeki bozukluklar-dan kaynaklandýðý gösterilmiþtir (Quinn 1995). Dopaminin, dikkat eksikliði sendromundaki hiperak-tivite ve öðrenme sorunlarýnda (Oades 1987), DEHB'de sorunlu olduðu düþünülen operan ödül mekanizmalarýnda ve çalýþma belleðinde (Goldman-Rakik 1991) önemli olduðu düþünülmektedir. Ayrýca dopamin iþlev bozukluðunun aþýrý hareketlilik, dikkatsizlik, tikler, diskineziler ve kendini yaralama (self-mutilasyon) gibi davranýþlara yol açabildiði tartýþýlmaktadýr (Oades 1987). Bu etkiler Tourette sendromunda görülebilir. Oades (1987) buna ek olarak östrojenin hiperaktivite geliþimindeki potan-siyel rolü üzerinde de durmuþtur. Östrojenin dopamin reseptör agonisti olarak etki gösterme potansiyelinin DEHB'de semptomlarda görülebilecek cinsiyet fark-lýlýklarýndan sorumlu olabileceðini savunmuþtur. Hayvanlar ve insanlarda yapýlan çok sayýda çalýþma-da DEHB'de idrar, kan ve beyin omurilik sývýsý gibi farklý beden sývýlarýnda katekolamin dengesinde bozukluða iþaret eden bulgular elde edilmiþtir. Ancak
sonuçlar tutarlý deðildir. Pek çok çalýþma dopamin turnoverinde bir azalmaya iþaret etmektedir. Ancak Castellanos (1997) bunun aksine beyin omurilik sývýsýnda DA metaboliti olan homovalinik asiti (HVA) aþýrý hareketliliði olan çocuklarda daha yüksek düzeylerde bulmuþtur.
Daha önce yapýlan SPECT (single photon emission computed tomography) araþtýrmalarýnda nükleus kaudatus ve periventriküler bölgede perfüzyon bozuk-luðu izlenmekle birlikte dopaminerjik sistemin görün-tülenmesine yönelik araþtýrmalar çok sýnýrlýdýr (Ýlgin ve ark. 1998). DEHB için hayvan modellerinde nöro-transmisyonda temel bozukluða iliþkin bilgiler dopaminerjik eksiklik, noradrenerjik fazlalýk olduðu yolunda bulgularla sýnýrlý olduðundan (Kostrzewa ve ark. 1994) bu iki sistemin birlikte deðerlendirilmesi patofizyolojiyi aydýnlatabilir.
Alkol ve psikoaktif madde kullananlarda DEHB bul-gularýnýn daha sýk gözlenmesi üzerine Carrol ve Rounsaville'nin (1993) kokain kullanýcýlarýnda yaptýk-larý araþtýrmayaptýk-larýnda tedavi arayýþý içinde olan kokain kullanýcýlarýnýn %34.6'sýnýn çocukluk döneminde DEHB taný ölçütlerini karþýladýðý belirlenmiþtir. Bu oran tedavi arayýþý içinde olmayan gruba göre oldukça farklý bir sonuçtur. Çocukluk çaðýnda DEHB belirtileri olan kokain kullanýcýlarýnýn kendi çabalarý ile DEHB'yi tedavi etme giriþimleri olarak deðerlendirilebilecek bu sonuç; DEHB olgularýnda dopaminerjik yolaklarda presinaptik ya da postsinaptik bir patoloji olabileceði þeklinde yorumlanabilir. Nitekim dopamin taþýyýcý proteinin dopamin gerialýmýný ve dolayýsý ile kokain metabolizmasýný etkileyen bir presinaptik yapý olarak DEHB ile iliþkisinin olduðunu ileri süren bir araþtýrma (Cook ve ark. 1995) ile D2reseptörlerinin DEHB'de nor-mal olgulardan farklýlýk gösterdiðini ileri süren, metil-fenidat tedavisi öncesi normale oranla artmýþ, tedavi sonrasýnda ise normal sýnýrlarda gözlenen D2reseptör
araþtýrmasý (Ýlgin ve ark. 1998) bu taný grubunda daha ayrýntýlý PET ve SPECT araþtýrmalarýnýn gereðini ve hem presinaptik, hem de postsinaptik dopaminerjik görüntüleme ajanlarýyla yeni araþtýrmalarýn yapýlmasý gereðini ortaya koymaktadýr.
Sonuç olarak DA ve NA ile bunlarýn metabolitlerinin DEHB sendromundaki rolü konusundaki bilgilerimiz henüz kýsýtlýdýr. Genel olarak DA ve NA metaboliz-masýnda bir azalmadan söz edilmektedir. Ancak bu modeller tek bir dopaminerjik sistem olduðu varsayýmýný temel almaktadýrlar. Serotonin ve kateko-lamin sistemleri arasýndaki etkileþim nedeniyle tek
nörotransmitter yaklaþýmý oldukça basit bir açýklama olacaktýr. Bu nedenle bozukluktaki nörokimyasal düzensizliðin kesin açýklamasý henüz yapýlamamak-tadýr.
FRONTAL LOB DÝSÝNHÝBÝSYONU VE FRONTO SUBKORTÝKAL YOLAKLARDA ÝÞLEV BOZUKLUÐU TEORÝSÝ
Nörokimyasal çalýþmalarýn verdiði çeliþkili sonuçlar araþtýrmacýlarý beyindeki çeþitli anatomik yapýlarýn nasýl iþlev gösterdiðini ve bu farklý yapýlardaki iþlev bozukluklarýnýn DEHB belirtileriyle nasýl bir iliþkisi olabileceðini araþtýrmaya yönlendirmiþtir.
DEHB olan çocuklarda silik nörolojik bulgular sýk görülmektedir. Ancak çocuklarýn önemli bir bölümünde beyinde yapýsal hasara iliþkin bir belirti yoktur. Bilgisayarlý beyin tomografisi sonuçlarý tutarsýzdýr. Korpus kallosumun iki ön bölgesi olan rostrum ve rostral cismi DEHB olan çocuklarda kont-rollerden belirgin derecede küçük bulunmuþtur. Bu bulgular DEHB'de frontal lob geliþimi ve iþlevinde bozukluk olduðu kuramýný desteklemiþtir (Giedd ve ark. 1994). Semrud Clikeman ve arkadaþlarý da (1994) araþtýrmalarýnda korpus kallosumun splenial böl-gesinin normal geliþim gösteren kontrollerden daha küçük olduðunu göstermiþlerdir. Yazarlar bu bulgu-nun dikkatsizliði açýklayabileceðini ileri sürmekte-dirler. Ross ve arkadaþlarý (1994) araþtýrma sonuçlarýnýn "DEHB'de temel eksikliðin tepkilerin engellenmesindeki zorluk olduðu" savýný desteklediði-ni ve bunun da prefrontal korteksin dorsolateral kýs-mýnýn dýþý ile iliþkili olabileceðini ileri sürmüþlerdir. Castellanos ve arkadaþlarý (1994) araþtýrma sonuçlarýnýn önceki MRI araþtýrmalarýnda bildirilen düþük korpus kallosum hacmi ile birlikte deðer-lendirildiðinde DEHB'de frontal-striatal döngüde geliþimsel bozukluðu desteklediðini bildirmiþlerdir. Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalýþmalarýnda DEHB olan çocuklarýn frontal loblarýnda beyin kan akýmý ve metabolik hýzýnda azalma olduðu gözlen-miþtir (Kaplan ve ark. 1994, Weiss 1996).
Frontal lobun görevleri gelen bilgileri sýraya koyma, þimdiki deneyimleri geçmiþ deneyimlerle iliþ-kilendirme, davranýþlarý denetleme, uygun olmayan tepkileri baskýlama ve gelecekteki amaçlar için orga-nizasyon ve planlar yapmadýr. Bunlara frontal lobun yürütücü (eksekütif) iþlevleri de denmektedir. Yürütücü iþlevlerin temelinde dikkati baþlatmak, sürdürmek, inhibe edebilmek ve dikkati baþka yöne
çekebilme yetisi vardýr (Initiate, Sustain, Inhibit, Shift attention, kýsaca ISIS). Dolayýsýyla frontal loblardaki iþlev bozukluðu dikkat, dürtü kontrolü, ve/veya bi-liþsel etkinliklerdeki bozukluða yol açabilmektedir. Bu konuda Zametkin ve arkadaþlarýnýn (1990) yaptýðý çalýþma bir kilometre taþý niteliðindedir. Çocukluðun-da hiperaktivite öyküsü bulunan ve çocuklarýnÇocukluðun-da Çocukluðun-da hiperaktivite olan eriþkinlerle yapýlan PET çalýþmasýn-da, denekler sözel bir dikkat testini uygularken beyin glikoz metabolizmasý ölçülmüþtür. Hiperaktif eriþkin-lerin beyin glikoz metabolizmasýnýn hiperaktif olmayan eriþkinlere göre daha düþük düzeyde olduðu saptanmýþtýr. Bu azalmanýn özellikle premotor korteks ve superior prefrontal korteks (dikkat ve motor etkin-likten sorumlu olduðu düþünülen bölgeler) böl-gelerinde belirgin olduðu görülmüþtür.
DEHB'deki aþýrý hareketlilik ve dürtüsellik belirti-lerinden sorumlu dopaminerjik ve noradrenerjik yolaklar dikkat bozukluðundan sorumlu yolaklardan farklý gibi görünmektedir (Stahl 2000). Nigrostriatal dopamin yolaðý DEHB'deki aþýrý hareketlilik ve dürtüselliði açýklamaya adaydýr. Bu yolak motor aktiviteyi kontrol etmektedir. Castellanos'a (1997) göre DEHB'de nigro striatal yolakta dopamin aktivitesinde relatif bir artýþ söz konusudur Mezokortikal dopamin yolaðý ve lokus seruleustan prefrontal bölgeye projekte olan noradrenerjik nöron-larýn iþlev bozukluðunun da dikkat eksikliðinden sorumlu olduðu tahmin edilmektedir.
Sonuç olarak DEHB'de tek bir patofizyolojik profil yok-tur, ancak elimizdeki veriler, dikkat ve motor davranýþý düzenleyen fronto subkortikal yolaklarda iþlev bozukluðu olduðuna iþaret etmektedir (Biederman ve Spencer 2000).
DEHB'DE ÇEVRESEL ETKENLER
Bazý çevresel etkenlerin de DEHB geliþiminde sorum-lu olabileceði öne sürülmüþtür. Bunlar pre ve perina-tal sorunlar, toksinler (kurþun ve çeþitli besin katký maddeleri), þeker zehirlenmesi ve DEHB olan çocuk-larda artmýþ vitamin ve besin gereksinimi gibi bilimsel verilerle doðruluðu desteklenmemiþ etkenleri de içer-mektedir (Cantwell 1996). DEHB'nin etiyolojisinden sorumlu olabilecek pek çok çevresel etken araþtýrýlmýþ, ancak bu etkenler de bütün olgularý açýklama konusunda yetersiz kalmýþlardýr.
Özellikle boya maddeleri ve koruyucular gibi gýda katkýlarý (Boris ve Mandel 1994) ve yüksek miktarda þeker tüketimi (Kanarek 1994, Wolraich ve ark. 1994)
üzerinde durulmuþtur. Bazý çocuklarýn salisilatlar, besin koruyucular ya da hazýr satýlan besinlere ekle-nen suni tatlandýrýcýlara hassas ya da allerjik olabile-cekleri öne sürülmüþtür. Ancak diyetten katkýlý yiye-ceklerin çýkarýlmasýnýn DEHB belirtilerini etkilemediði gösterilmiþtir (Conner 1980). Yüksek miktarda þeker tüketimi ile DEHB belirtileri arasýnda iliþki olduðunu gösteren araþtýrmalar yayýnlanmýþsa da, daha sonra bu konuda yapýlan sistematik ve kontrollü araþtýr-malar sonucu desteklememiþlerdir (Faraone ve Biederman 1998).
DEHB belirtilerinin ortaya çýkmasýnda bazý toksinler de sorumlu tutulmuþtur. Kurþun zehirlenmesinde dikkat eksikliði, aþýrý hareketlilik, huzursuzluk gibi belirtiler görülebilmektedir (Minder ve ark. 1994). Ancak pek çok DEHB olan çocuk kurþunla hiç temas etmediði gibi, yüksek miktarlarda kurþunla temas eden bazý çocuklarda da bu belirtiler görülmemektedir. DEHB'nin perinatal etkenlerle ilgisi de araþtýrýlmak-tadýr. Zapitelli ve arkadaþlarýnýn yaptýðý (2001) bir metaanalizde 1976-2001 yýllarý arasýnda yayýnlanan 51 makale incelenmiþ ve DEHB'li çocuklarýn pre-peri ya da postnatal strese diðer çocuklara göre daha çok maruz kaldýklarý saptanmýþtýr. Gebelik ve doðum sorunlarýndan DEHB ile iliþkili olabilecek özel bazý durumlar þunlardýr: Perinatal ve neonatal hipoksi, intrauterin rubella, diðer enfeksiyon ve parazitler, postnatal ensefalit, menenjit, beslenme bozukluklarý, eklampsi, annenin saðlýðýnýn bozuk olmasý, anne yaþý, postmaturite, doðumun süresi, düþük doðum aðýrlýðý ve doðum öncesi kanamalar (Faraone ve Biederman 1998, Arnold ve Jensen 1995). DEHB geliþiminde sorumlu olabilecek gebelik ve doðum komplikasyonlarýnýn çoðu fetusta hipoksiye yol açan sorunlardýr (Faraone ve Biederman 1998).
Konuyla ilgili çalýþmalarda bozukluðun nedenleri arasýnda prenatal toksik etkenler, prematür doðum ve prenatal dönemde geliþmekte olan sinir sistemine fiziksel hasarýn bulunduðu bildirilmektedir. Annenin gebelik öncesi ya da gebelik sýrasýndaki týbbi durumu (Brophy 1985, McIntosh ve ark. 1995) ve doðum komplikasyonlarýnýn (Firestone ve Prabhu 1983) ço-cuktaki hiperaktivite için risk oluþturduðu bildi-rilmiþtir. Szatmari ve arkadaþlarý (1990), 1 000 gram-dan daha düþük doðum aðýrlýðý ile psikiyatrik bozuk-luk iliþkisini araþtýrmýþlar ve kontrollerde %6.9 iken araþtýrma grubunun %16'sýnda DEHB saptamýþlardýr. Yazarlar oranýn davraným ve duygulaným bozukluk-larýnda yükselmediðini, düþük doðum aðýrlýðýnýn
DEHB'ye özgü bir risk nedeni olduðunu ileri sür-müþlerdir. Ancak nörogeliþimsel sorunlar kontrol edildiðinde düþük doðum aðýrlýðý ile DEHB arasýndaki bu iliþki anlamlý bulunmamýþtýr. Minder ve arkadaþlarý (1994) gebelik sorunlarý, doðum komp-likasyonlarý, düþük doðum aðýrlýðý ve yenidoðan hastalýklarýnýn oranýna göre hiperaktif ve kontrol gruplarý arasýnda farklýlýklardan çok benzerliklerin olduðunu bulmuþlardýr.
Þenol ve arkadaþlarý (2001) doðum komplikasyonu açýsýndan DEHB olan çocuklarý karþý gelme bozukluðu ve davraným bozukluðu olan taný gruplarý ile karþýlaþtýrdýklarý araþtýrmalarýnda aralarýnda istatis-tiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulamamýþlardýr. DEHB'nin etiyolojisinde psikososyal çevrenin önemi de araþtýrýlmýþtýr. Uzunlamasýna çalýþmalarda erken yaþta kayýplar ya da ayrýlýklar yaþayan çocuklarýn DEHB belirtileri gösterdikleri görülmüþtür (Arnold ve Jensen 1995). Ancak DEHB etiyolojisinde psikososyal etkenlerin birincil rolü olduðu düþünülmemektedir. DEHB olan çocuklarda çok farklý annebaba-çocuk iliþkisi örüntüleri ve ailelerde iþlev bozukluklarý görülebilmektedir. DEHB olan ergenlerin ailelerinin, normal ergenlerin ailelerine göre olumsuzluklarý daha çok dile getirdikleri saptanmýþtýr. Ancak bu durumun DEHB belirtilerinden daha çok davraným bozukluklarý ve karþý olma karþý gelme bozukluðu belirtilerinin geliþimine katkýda bulunacaðý düþünülmektedir (Cantwell 1996).
DEHB ETÝYOLOJÝSÝNDE KATKISAL-ETKÝLEÞÝM (ÝNTERAKTÝF-ADDÝTÝF) MODELÝ
Bütün DEHB olgularýnda etiyolojiyi açýklayabilecek tek bir hipotez bulunmadýðý için klinik amaçlar için þöyle bir çalýþma modeli öne sürülebilir (Arnold ve Jensen 1995). DEHB belirtileri genellikle stres altýnda, kiþinin alýþýk olmadýðý durumlarda, yapýlandýrýl-mamýþ ortamlarda ve yapýlmasý gereken iþlerin kar-maþýk olduðu durumlarda þiddetlenir. Çocuðuna destekleyici ve tutarlý bir ortam saðlayabilen bir eriþkin, çocuðunun bazý belirtileriyle baþa çýkmasýna yardýmcý olabilir. Ancak genetik yatkýnlýðý olan bir çocuðun anne babasý da olasýlýkla çocuðuna böyle tutarlý ve yapýlandýrýlmýþ bir ortam saðlayacak durum-da olmayacaktýr. Anne baba iyi niyetli olmasýna karþýn evde karmaþýk bir ortam olabilir. Destekleyici ve yapý-landýrýlmýþ bir ortama gereksinimi olan çocuklarda evdeki karmaþýk ortam, var olan DEHB belirtilerini þiddetlendirebilir ya da komorbid durumlarýn geliþme-sine yol açabilir.
Allerjiler, subklinik kurþun zehirlenmesi, yetersiz beslenme, travma, taciz gibi diðer stres yaratan durumlar genetik yüklülük nedeniyle zaten sýnýrda iþlev gösteren bir santral sinir sisteminde DEHB belir-tilerinin taný konabilecek düzeye yükselmesine neden olabilir. Bu modelde genetik predisposizyonu olmayan kiþiler bile yeterince strese maruz kaldýðýnda belirti-lerin þiddeti taný konabilecek düzeye gelebilir. Genetik predispozisyonu olan bir çocuk streslere daha duyarlý olacaktýr. Ciddi genetik yüklülüðü olan çocuklar ise en destekleyici ortamlarda bile DEHB belirtilerini göstere-ceklerdir.
Klinik uygulamada bu modelin dikkate alýnmasý hastalarla ilgili ayrýntýlý klinik deðerlendirme yapýl-masýný gerektirir ve giriþimler açýsýndan bize farklý seçenekler sunabilir.
Bu model DEHB'nin modern toplumlarda sorun haline gelmesini de açýklamaya yardýmcý olur (Arnold ve Jensen 1995). Tarih öncesi avcý-toplayýcý toplumlarda evrim, beklenmedik bir ses duyduðunda dikkatini hemen ona kaydýrabilen kiþileri desteklemiþ olabilir. Hareketli, dikkatini hýzla kaydýrabilen ve belirli bir düzeyde dürtüselliði olan kiþilerin avcý ya da savaþçý olarak daha baþarýlý olmalarý olasýdýr. Günümüz insaný çok da uzak olmayan avcý-toplayýcý yýllarýn genetik birikimini taþýmaktadýr. Ancak bu özellikler modern toplumlarda kiþiyi sýkýntýya sokabilen özellik-lerdir. Çevresel isteklerin karmaþýklýðý ile DEHB
belirti-lerinin ortaya çýkmasý arasýnda olasý bir iliþki vardýr. Dolayýsýyla çevre daha karmaþýk bir duruma gelip, çevrenin bireyden istekleri arttýkça, DEHB belirtilerini gösteren ve taný ölçütlerini karþýlayan kiþilerin sayýsý artabilir. Bunun nedeni biyolojinin deðiþmesi deðil, kiþinin biyolojik dikkat kapasitesinin modern toplum-da gün geçtikçe toplum-daha çok zorlanmasýdýr. Bunun sonu-cu olarak önümüzdeki yýllarda daha çok çosonu-cuða DEHB tanýsý konmasý olasý gibi görünmektedir.
Günümüzün karmaþýk ortamýnýn aþýrý uyarýcý olmasý olasýlýðý da vardýr (Arnold ve Jensen 1995). Video ve bilgisayar oyunlarý, televizyon, okul sonrasý etkinlik-ler ve deðiþen bakýcýlar gibi etkenetkinlik-ler çocuklarýn dikkat sistemlerinde down regülasyona neden oluyor olabilir. Pek çok yeni ve karmaþýk uyarana alýþmýþ bu çocuk-larýn dikkat sistemlerinin, dersler ve okulla ilgili daha düþük düzeydeki uyaranlara yanýt vermekte yetersiz kalma olasýlýðý vardýr.
Sonuç olarak, DEHB genetik, biyolojik ve psikososyal etkenler gibi çoklu nedenleri olan bir beyin rahatsýz-lýðýdýr. Ancak bunlarýn DEHB'ye nasýl neden olduðu tam olarak bilinmemektedir. Bazý olgularda genetik etkenler önemlidir. Nadir görülen durumlarda etkili tek bir gen sorumluyken (troid β reseptör geni), çoðun-lukla da etkisi düþük pek çok genin birlikte bulunmasý söz konusudur. Bazý olgularda ise genlerin etkisi ya çok azdýr ya hiç yoktur ve neden olumsuz çevresel etmenlerdir (Faraone ve Biederman 1998).
American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Baský, Washington DC, (Türkçe çev.: Genellikle Ýlk Kez Bebeklik, Çocukluk ya da Ergenlik Döneminde Tanýsý Konan Bozukluklar; S Þenol, Þ Þener. Hekimler Yayýn Birliði, Ankara, 1995).
Anderson JC, Williams S, McGee R ve ark. (1987) DSM-III dis-orders in preadolescent children: Prevalence in a large sample from the general population. Arch Gen Psychiatry, 44: 69-76. Arnold LE, Jensen PS (1995) Attention-Deficit disorders. Comprehensive Textbook of Psychiatry, VI. Baský, HI Kaplan, BJ Sadock (Ed), Baltimore, Williams and Wilkins, s.2295. Bhatia MS, Nigam VR, Bohra N ve ark. (1991) Attention deficit disorder with hyperactivity among pediatric outpatients. J Child Psychol Psychiatry, 32:297-306.
Biederman J, Spencer TJ (2000) Genetics of childhood disor-ders: XIX. ADHD, Part 3: Is ADHD a noradrenergic disorder? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 39:1330-1332.
Bird HR, Gould M, Staghezza B (1993) Patterns of diagnostic comorbidity in a community sample of children aged 9 through 16 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 32: 361-368.
Boris M, Mandel FS (1994) Foods and additives are common causes of the attention deficit hyperactive disorder in children. Ann Allergy, 72(5):462-468.
Brophy MH (1985) Zinc and childhood hyperactivity. Biol Psychiatry, 21(7):704.
Cantwell DP (1996) Attention deficit disorder: A review of the past 10 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 35:978-986.
Carrol KM, Rounsaville BJ (1993) History and significance of childhood ADHD in treatment seeking cocaine abusers. Compr Psychiatry, 34:75-82.
Castellanos FX (1997) Towards a pathophysiology of attention deficit/ hyperactivity disorder. Clin Pediatr, 36:381-393. Castellanos FX, Giedd JN, Eckburg P ve ark. (1994) Quantitative morphology of the caudate nucleus in attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry, 151:1791-1796. Comings DE, Comings BG, Muhleman D ve ark. (1991) The dopamine D2 receptor locus as a modifying gene in neuropsy-chiatric disorders. JAMA, 266:1793-1800.
Conner CK (1980) Food Additives and Hyperactive Children.
New York: Plenum; Aktaran; Faraone S, Biederman J (1998). Neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 44:951-958.
Cook EJ, Stein MA, Krasowski MD ve ark. (1995) Association of attention deficit disorder and the dopamine transporter gene. Am J Hum Gen, 56:993-998.
Costello EJ, Costello AJ, Edelbrock C ve ark. (1988) Psychiatric disorders in pediatric primary care. Arch Gen Psychiatry, 45:1107-1116.
Curran S, Mill J, Tahir E ve ark. (2001) Association study of a dopamine transporter polymorphism and attention deficit hyperactivity disorder in UK and Turkish samples. Mol Psychiatry, 6(4):425-428.
Faraone S, Biederman J (1998) Neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 44:951-958. Faraone SB, Doyle AE, Mick E ve ark. (2001) Meta- Analysis of the association between the 7 repeat allele of the dopamin D4 receptor gene and ADHD. Am J Psychiatry, 158:1052-1057. Firestone P, Prabhu AN (1983) Minor physical anomalies and obstetrical complications: their relationship to hyperactive, psychoneurotic, and normal children and their families. J Abnorm Child Psychol, 11:207-216.
Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ ve ark. (1994) Quantitative morphology of the corpus callosum in attention deficit hyper-activity disorder. Am J Psychiatry, 151:665-669.
Goldman-Rakik P (1991) Working memory and the mind. Sci Am, 267:110-117.
Hauser P, Zametkin AJ, Martinez P ve ark. (1993) Attention deficit-hyperactivity disorder in people with generalized resis-tance to thyroid hormone. N Engl J Med, 8;328:997-1001. Hauser P, Soler R, Brucker-Davis F ve ark. (1997) Thyroid hor-mones correlate with symptoms of hyperactivity but not inat-tention in atinat-tention deficit hyperacitivity disorder. Psychoneuroendocrinology, 22:107-114.
Hawi Z, Foley D, Kirley A ve ark. (2001) Dopa decarboxylase gene polymorphisms and attention deficit hyperactivity disor-der: no evidence for association in Irish populatin. Mol Psychiatry, 6:420-424.
Ýlgin N, Gökçora N, Atavcý S ve ark. (1998) D-2 Receptor Imaging with I-123 IBZM Brain SPECT in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Joint Congress of EANM and World Federation of 38. Nuclear Medicine and Biology, Berlin, Germany.
Jensen PS, Hinshaw SP, Swansom JM ve ark. (2001) Findings from the NIMH Multimodal Treatment Study of ADHD (MTA): Implications and applications for primary care providers. J Dev Behav Pediatr, 22(1):60-73.
Kanarek RB (1994) Does sucrose or aspartame cause hyperac-tivity in children? Nutr Rev, 52:173-175.
Kaplan HI, Sadock BJ, Greeb JA (1994) "Attention-Deficit Disorders" ve "Disruptive Behavior Disorders". Synopsis of Psychiatry. 8. Baský, Baltimore, Williams and Wilkins, s.1063-1069 ve s.1063-1069-1075.
Kostrzewa RM, Brus R, Kolbfleisch JH ve ark. (1994) Proposed
animal model of attention deficit hyperactivity disorder. Brain Res Bull, 34:161-167.
McIntosh DE, Mulkins RS, Dean RS (1995) Utilization of maternal perinatal risk indicators in the differential diagnosis of ADHD and UADD children. Int J Neurosci, 81: 35-46. Minder B, Das Smaal EA, Brand EF ve ark. (1994) Exposure to lead and specific attentional problems in schoolchildren. J Learn Disabil, 27:393-399.
Oades RD (1987) Attention deficit disorder with hyperactivity (ADDH): the contribution of catecholaminergic activity. Prog Neurobiolog, 29:365-391. Aktaran Zametkin JA, Liotta W (1998). The neurobiology of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Clin Psychiatry, 59 (suppl): 17-23.
Payton A, Holmes J, Barret JH ve ark. (2001) Examining for association between candidate gene polymorphisms in the dopamine pathway and attention deficit hyperactivity disor-der: a family-based study. Am J Med Genet, 105(5): 464-470. Quinn PO (1995) Neurobiology of attention deficit disorder. A comprehensive guide to attention deficit disorder in adults: research, diagnosis and treatment. KG Nadeau, NY Brunner/Mazel (Ed), s.18-35.
Ross RG, Hommer D, Breiger D ve ark. (1994) Eye movement task related to frontal lobe functioning in children with atten-tion deficit disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 33: 869-874.
Rubinstein M, Philips TJ, Bunzow JR ve ark. (1997) Mice lack-ing dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and metamphetamine. Cell, 90:991-1001.
Semrud Clikeman M, Filipek PA, Biederman J ve ark. (1994) Attention-deficit hyperactivity disorder: Magnetic resonance imaging morphometric analysis of the corpus callosum. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 33:875-881.
Stahl SM (2000) Essential Psychopharmocology neuroscientif-ic basis and practneuroscientif-ical applneuroscientif-ications, 2. Baský, Cambridge University Press.
Szatmari P, Saigal S, Rosenbaum P ve ark. (1990) Psychiatric disorders at five years among children with birthweights less than 1000g: a regional perspective. Dev Med Child Neurol, 32: 954-962.
Þenol S, Þener Þ, Ergenekon E ve ark. (2001) The impact of pre-and perinatal factors on attention-deficit and disruptive behavior disorders. Turk J Pediatr, 43:231-236.
Tang G, Ren Di Xin R, Qian Y ve ark. (2001) Lack of associa-tion between the tryptophan hydroxylase gene A218C poly-morphism and ADHD in Chinese Han population. Am J Med Genet, 105:485-488.
Taylor E (1995) Syndromes of attention deficit and overactivi-ty. Child and Adolescent Psychiatry; Modern Approaches, M Rutter, E Taylor, L Hersov (Ed), 3. Baský, Oxford, Blackwell Science, s.285-307.
Weiss RE, Stein MA, Trommer B ve ark. (1993) Attention-deficit hyperactivity disorder and thyroid function. J Pediatr, 123(4):539-545.
Weiss G (1996) Attention deficit hyperactivity disorder. Child and Adolescent Psychiatry, M Lewis (Ed), 2. Baský, Baltimore Williams and Wilkins, s.544-563.
Wender P (1971) Minimal brain dysfunction in children. New York: Wiley-Liss. Aktaran: Swanson JM (2001), Dikkat Eksikliði Hiperaktivite Bozukluðu'nun biyolojik temelleri: nöroanatomi ve genetik. Dikkat Eksikliði Hiperaktivite Bozukluðu ve Özgül Öðrenme Güçlüðü sy 23-35. Ankara, Ankara Üniversitesi Basýmevi.
Wolraich ML, Lindgren SD, Stumbo PJ ve ark. (1994) Effects of diets high in sucrose or aspartame on the behavior and cogni-tive performance of children. N Engl J Med, 3;330:301-307.
Zametkin AJ, Nordahl TE, Gross M (1990) Cerebral glucose metabolism in adults with hyperactivity of childhood onset. N Engl J Med, 323:1413-1415.
Zapitelli U, Pinto M, Grizenko N (2001) Pre-, peri- and postna-tal trauma in subjects with attention deficit hyperactivity dis-order. Can J Psychiatry, 46 (6): 542-548.
