URTİCA PİLULİFERA L. SABİT YAĞI KARBOPLATİN'E BAĞLI HEPATOTOKSİSİTEYE KARŞI KORUYUCU MU?

v«,mı.Der~.(200.ı).20.2: 53·58

URTicA PiLULiFERA L. SABiT YAGI KARBOPLATiN'E BAGLI

HEPATOTOKSiSiTEYE

KARŞI

KORUYUCU MU?

'

Haneli Özbek

1 @ Musta fa Kösem2 Ender Erdoğan3 Nu reddin Cengiz3 Fev zi ÖzgOkçe4 BetülSeverS

3E

F

txcd O

ils

Of

U

rtica

Piluli

f

era

L.

Protccıtve

Agatn

st C

a r bopla tin-induccd

H

epat

o

t

o

xicity

?

Özet:Buçalışmadakarboplatininsıçan karaciğemde yaptığı toksisiteüzerine Urtica pllu/iferaL sabityağınınkoruyucuetkisi araştmldı. Spf'ague-Oawley111<.1sıçanlardanoluşturulan beşçalışmagrubuna,sıraylaserumfizyolojik(kontrol),karboplatin,kar -bopIatin+UrtJca pilu/ifera

L

(ısırganotu) sabityağı.kartxıplatin+vilaminCvekarboplatin+vitamin

E

uygulandı. Çalışmag

rup-larında karaciğerlere aithistopatolojik bulguyarasttarımadı. serum alanin aminolransferaz,alkalenfosfatazveindirektbilirubin seviyelerikarboplatingrublXldakontrolgrubunaçöreanlamlıderecedeyOksekti ve karboplalininbiyokimyasalenzimler dO-zeyindekaraciğerhasanyaptığı şeklindeyorumlarıdı. Isırganotu sabityağınına1aninaminctransteraz,alkalenfosfatazve in-direkl bilirubindüzeyleri karboplatin grubundananlamlıderecededUşUkIü. lsı rganolu sabilyağıile kontrol grubuarasında an-lamlı farklılı ksaptanmadı. Vrtamin Cve vitaminEuygulanan gft4'lardabeliı1enenbiyokimyasaldeğerler ise ısırganolu sabit yağınabenzerşekildebulundu.Isırganotusabit yağıuygulamasınınkarboptalineba{JI1karaciğertoksisitesinivitamin Cve Eye eşitsayı labi lecekderecedeOnleyebileceğisonucunavarıldı.

AnahtarKelimeler:Urtif;apdu/iferaL,kartx:ıplatin.VitaminC,VitaminE, HepatOlOkSisite

Summary:InttıisstudyeHectsofUr1icapiJufifemL extractsagainstcarboplatin-il'ldıx:edhepalotoxicitywereinvestigatedin

rats.Sprague-Oawleyratsweredividedintofivestudygroupsand givenisotonc salinesolution,carboplatin,carboplalin+lixed

oil01 Ur1ica piluliferaL,carboplatin+vitamin Candcarboptatill+vitaminEreseecüvey.In histological examination olliversee

-tions noneof the groupsexhibited pathological changes. The liverinjury is evidencedby rise ol serum alanine am i-notransferase.alkalinephosptıataseandindirect bilil\Jbin Ievelsincarboplatingroupccrrceredto theccoıroıs.Thefixedoils of UrtJCapilu/iferaL group displayed significantlykıweralanineaminotransferase.alkarine phosphataseandindirect bilinbin le-veıscornparedto!hecarboplatin group.Vitamin CandEdisplayedsimilarbiochemicalchangesasrıxedoilsofUr1ica pilu/ifera loFixed

ons

olUrticapiluliferaL.appearslobeequalty eHectivelikevitaminC and vitaminE in alievialingcarboplalin-induood

hepalotoxicrty.

KeyWord s: Urtica piM iferaL.CarbopIatin.VilaminC.VitaminE,Hepatoıoxicily

Giriş

Antineoplastik bir ajan olan

ka

rtoptatm .

bir

pla-nn analoğudur. Sisplatin kadar güçlü antineoplastik etkinliğe sahip olmas ı nedeniyle sisplannin bir ai·

tematiti olarak da kullanılmaktadır(Katzung, 1995). Karboplatin' in endikas yo n alanı kısıtlıd ı r. Genellikle önced en yapı lan kemcterapiden sonra nüks ede n

ove r kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır ( Ka-vaeıo. 2002). Bunun dışı nda mesan e kanseri t

e-da vis i için gemsitabin ile kombina syonun un (Carıes ve ark., 2000), metastatik refrakter meme kanseri için ifosfamid ve etopozidre (Ch an g ve ark., 19 99)

ve küçük hucref akciğer kanseri tedavisinde yine eıopozidle kombinasyonunun (Shive Yan. 1994) iyi

bir seçenek olabileceğibildirilm ekted ir.Karbo platinin emetik etkisi, renal toksisitesi, alataksisitesi ve 00 -rotoksisitesi sisplattnden belirg in derecede daha

düşük, fakat myelOsup resif etkinliOi daha fazladır. Kan hücreleri nden özelli kle tromoosiüerin düzey ini düşürmektedir (Katıung, 19 95;Kayaalp.2002).Kar -boptatlnin renalve hepatikmajör organtoksisitesi ya

-pabileceği ayrıca perifaral nörotoksisiteye sebep

ola

-bileceği da bildi rilmektedir (Hardman ve ark.• 1996). Ayrıca kartoplatinin. hepatik venooklüziv hastal ık (Jones ve ark.•1990;Ghalie ve ark.. 19 95:Holland

ve ark., 19 96), pulmoner toksisi te (Ghalie ve atk., 199 5), alapesi(Ca rle sve ark.•2000),mekoz it (Jones ve ark., 1990 ;Welbom ve ark.•1995), haıüstnasyon (Chu ve ark., 199 3) ve hemoraji k sistil (Ellinger ve GelişTarihi:10.01 .200 4 (dı:

• BuçalışmaYl!-/unc(J YıL ÜniversitesiTıpFak ültesi'ndegerçcklcşnrilrmştir.

i Yüzü ncüYıl ÜniversuestTıp Fakültesi, ParmakotojiAnabili mDalı .VAN 2Yü/üncüYıl ÜruversuesiTıpFakültesi, PatolojiAnabilim Dalı.VAN 3YÜZÜI1("ÜVıiÜniv ersucsiTıpFakültesi,HistolojiAnabilim Dalı,VAN

ofYüzuncuYılÜniversitesiFen EdebiyatFakültesi.BiyolojiAnabilimDalı.VAN 5 AnkaraUniversi tesiEcı.acıhkFakültesi.Parm ak ognozi AnabilimDalı.ANKARA

OZBEK.KOSEM.ERDOCAN.CE1'GIZ,OZGöKÇE.SEVER

ark., 1993) yapabilec~j bildirilmiştir. Bazı

ça-lışmalarda

tse

karboplalinin hepatik velveya renal toksik etkisıne rastlarvnadlOIbelirtilmektedir (Bacha ve ark.•1986;Wiedemarvıve ere. 1994; Chang ve af'ı(.•1999).Ettinger ve arkadaşları (Ettıngerve ark.•

1986); karboplatin verilen rekurren Akut Lenıosıter

losemili çocuklarda nepaük ve renal disfonksiyon

bulgularını n hafıf ve nadirengOnJId~ünü bildirirken, weıbom ve ark. (WelOOm ve ark., 1995) refrakter Akut Mıyelosrter lösemili 37 yetişkin hastaya kar-t>oplalinuygulaması sonucubunlardan 12'sindefatal düzeyde tokatsite ortaya çıktlOınl , bu 12 hastadan dOrdününlntraserebral hemoraji,üçünün inteksiyon. beşinin ise karaciğer velveya böbrek toksisitesi ne-deniyleöldü{Jünübildirm iş l erd ir.

lsırgan tohumu,Urticepiluliferalotürününolgun meyvetendir.30-100cm yükseklikte,biryıllıkve otsu bir bitkidir.Türkiye'de oldukçayaygınolarak bulunur. Vol ve duvar kenartan ile bahçelerde yetişir. T o-humlar (meyveler) 3 mm kadar uzunlukta, yumurta biçimınde, parlak esmer renkli ve keten tohumuna benzer taneler halindedir. Suya konuldu{ıunda

ö

z

e-rinde bir müsilaj tabakası oluşur. lsırgan tohumlan sabit ya{J ve rOOsilaj içerir. AnadOlu'da Dioscorides döneminden beri halk arasında tedavi için kul· lanılmaktadı r. AomatizmaaOnlannıdindirici, idrara

r-tırıcı , adet söktürücü, kurt ve ateş düşürücü et -kilerinin bulunduğuna ayrıca cinsel gUCü artırıcı olduğuna inanılmaktadır. Halk arası nda kansere karşı kullanıld ığıda bilinmektedir (Baytop.1999).

Yaprtan literatür taraması nda Isırgan otu sulu akstresinin yükselmiş kan şekerini düşürdüCü (Bno· ulhamve ark.,2003),diüretik venatnüreuketkiç ös-terdi{Ji (Tahri ve ark. 2000; vamen. 2002), l m-münomodüla tör aktrviteye sahip oldu{Ju (Akbay ve ark., 2003), lipid peroksidasyonunu ve karaciOere özgü enzimlerin seviyesini azalltl{Jı ,

a

nnoksida

n

sis-tem aktivitesiniartırdl{Jı (Pieroni veark.. 2002;Ozen ve ark.. 2003; Kanler ve atk.. 2003), an -uennamatuvar etki gösterdiği (Obertreis ve ark., 1996), benign prestat hiperplazisinde kul-lanılabileceği (Konrad ve ark.•2000:Ovarkin veark.• 2(02). aıta-t adrenerjk

r

eseot

ö

nen

aktive ederek izole aortaüzerindevazokonstriksiyonyaptıOı,aynca kalp üzerinde güçlü bradikardıye sebep oIdu{»u (Legssyer ve ark.. 2002) ve endotelial nitrik oksid

aracıhOryla hipotansil aktivite g6slerdi{Ji (Testai ve ark.. 2002) bik1irilmiştir. Aynca ısırgan otu sabit ya.

{Jının sıçanlarda karbon tetraklorüne _{oluşturulmuş} karaciğer fibrozu modelinde anlamh derecede ka

-raci{ıeri koruyucuetkiyesahipolduğuraporeditmiştir

(Türkdogan veark..2(03).

Karboplatm

gibi ilaçlar.karaciğerveböbrek gibi

54

majOr organlara farklı derecelerdezarar vermelerine raOmen kanser tedavisi için sıklıkla kul· lamlmakladır1ar. Bu durumda organ toksisitelerinien aza indırmeye çalışmak, tedavinin sa{Jhkhyürümesi ve hasta saO!IOIaçısından gereldidir.VitaminC ve vi-tamin Egıbiantioksidanların karboplatinletedavi

en-Ien over kanserli bestatann binnci adım tedavisine eklenmesininkemoterapinin etkinliğini olumlu yönde artırdlOI ve kemoterapiyi daha güvenilir kıldığı bil· dırilmiştir (Drisko ve

ark.

2003). Bu çalışmada, ka -raci~ri koruyucu etkisi ortaya konmuş olan (Tüf'ı(· doQan ve ark., 2003) ısırgan otu tohumunun, karboplatin repatotoksfsitesl üzerinde koruyucu bir etkiye sahip Olup olmadl{Jı sıça nlarda C ve E vi· taminleri ilekarşılaştı rmalıolarakaraştmlrmştrr.

Materyal ve Metod Bitkimateryali

Un

ics

dioica

lo tohumla rı Van'daki 00·

haratçılardan temin edildi. Bitki meyveleri botanıst Dr. Fevzi Ozgökçe (Yüzüncü Vıi Üniversitesi Fen· Edebiyat Fakültesi Biyoloji Bölümü _Öğretim Üyesi) tarafından identaıyeedilerek referans için örnek bitki meyveleri laboratuvarda(örnekrıoB-(6)saklandı.

Bitkimateryallerinin ekstraksiyonu

lsırgan otu tohumları elektrikli d~jrmende öğü· tütUp. dietil eter içerisine iki saat süreyle konuldu. Filtre edildikten sonra rotary evapcratör cihazında (vakumaltında, 400C sıcakhkta.iki saat süreyle)dialit eterden arındınlıp sabit ya{Jı tcoıercı. Sabit ya{J ve -rimi % 24 olarak saptandı. SantrilütdE! (4000 devirl

dk) 15 dakikasüreyleçevrilerek

t

ü

p

ü

n

dibinde kalan tcrnsu kısım alıld ı ve üstte kalan berrak kısım alı­ narakçalışmada kuııanı ldl.

Kimyasallar

Karboplatin (Carboplatin DBL@üakon. 450 mg! 55 mL, DANA. Australia) , C vitamini (Aedoxon(!l amp, Aoche, Istanbul. Türkiye) ve E vitamini ( Evl-gen(!lamp, Aksu-Farma.Istanbul,Türkiye) saOlanch.

Deneyhayvanları

Bu çalışmada Sprague-Daw1ey ırkı 160-220 gramaOırllOındaerkekve dişicinsiyetle sıçanlarkul· lanıldı. Deney hayvanlan Vüzüncu _Vıi Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanlan Ünitesfoden temin edikıL. Sıçanlar, 12saatışık 12 saat karanlıkritminde

ışıklandırılan,22±2 OC'deki odalarda.çeşme

suyu

ve standart peletyem (Van Yem Fabrikası)ilebesıeooi. yem ve su alımı sertest blrakıldı.

Deney

hayvanlan standart plastik katesierde _(OeOişim lId.. _Isıanbul) OOnndınldl. Çalışma yapılmadan Once Vüzüncü Vıi

ÜniversitesiTıp FakültesiEtikKurul'undan onayann -dı (Kararsayısı:2002103-(6).

l'rıkal'i1ulirtrai..Sahil\"a ~ı Ka rhoplaıin',lIa ğlı... Deneyprcseoörö

Her birinde atnşar adet olac a k şekilde, 15

haftalık sıçanlar, her iki cinsiyette n

(3

erkek +

3

dişi) toplam

30

adetolacakşekilde beş gruba ay -rıldı. i. gruba (kontrol grubu) 0.2 mL serum f iz-yolojik (SF), II. gruba 25 mglkg karboplali n, III. gruba 25 mglkg kartcoıaun-so mglkg vitami n

C,

LV.gruba 25 mglkg karboplat in+50mglkg vita min E ve V. gruba 25 mglkg kartoplatin-1.0 mLJkg

ısırgan otu sabıt yağı (ISY) çalışma süresi nc e

(beŞ gun), günde bir kez, mtra peritoneal (Lp.)

yolla uygulandı.Özbekve ark. (2003) yapmış ol

-duklarıbirçalışmada ISY'nın12.8 mlJkg öozund a

bile leta l

etki

göstermediOini tespit ettiklerini b il-dırmişlerdir. Bu bilgiye ve TürkdOOan ve ark. (2003) dayanarak ISY dozu 1.0 ml./kg olarak be

-lirlend i. Karboplalin dozu ve çalışma süresi T e-iche r ve ark.(199 1j'nmçalışması,vitamin

C

vevi

-tamin E dozları Meler -B ratschi ve ark. (1983)'nın

çahşması referansalınarak saptandı.

Hayvanlar, çalışma süresi nce gOnlOk olara k

göz lendi. Çalışmanın bitiminde (altıncı gOn) hafif

eter

enestenst

altında sıçanlardan intraka rdiyak

yolla kan alınarak serumu ayrıldı; aspartat

ami-noıransleraz (A ST), alanin aminoıransleraz (A LT),alkalen fosf at az (A LP) ve indi rekt bilirubin değerlerine bekü dı. Sıçanlar çalı şma süresince

her gün tartı larakvücutağırlı klarıkaydedild i.

KaraciOerfonksiyonların ınölçümü

Serum ALT ,ALP,AST ve indirekt bilirubin ko

n-santrasyonları, Roch e Modutar AuıoanalyZer ci

-hazırıda (Tokyo, Japonya), Roche ticari kitlerle

(Tokyo.Japon ya)

Olçüldii.

Karaci\)srin histopatolojikincelemesi

Sıçanlara ait karaci{1eOOr % 10'1uk tamponlu

-formalin ile

fikse

edilipparafin bloklara gömOldü. Dört

um

kalınlığında kesilerek Hematoxyl in-eosin(HE) ile

boyanch ve

erecareta r

histoıogve patolog uzmanlar

tarahnda n (biibirterinden habersiz olarak)

de-\)soondi rildi.

Istatist ikse lanaliz

Grupların serum

enz

im

seviyeleri

0(-talama±standart sapma olarak ifade edikti. Verilere

One -sample Kolmog orov-Smimov testi uygulanarak dağılım yönünden analizle ri yapıldı. Buna göre is

-tatist iksel analiz için tek yönlü varyans analizi (ANO VA) kullanı ldı. Bu testte anlamlı çıkan gruplara post-bcc Tukey HSD testi (Tukey's honestly S9-nıficant difference ıesI) uygulandı ve peö.ös olasılık

deoeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

(SUm-bUıoolu

ve

SürııbOlC01u, 1998).

Bulgular

Sıçan karadOeOOrinin makroskopik ve

his-topaloloj ik yönden incel enmesinde patolojik bulguya rastlanmamışt ır.

Tablo1.Çalışma gruplarınaaitbiyokimyasonuçları(Ortalama±Standartsapma)

Gruplar' ALT·· ALP AST

(U/L) IU/L) (U/L)

iB (mgIdLI 35.33±8.52 274±100 137±14.92 54.00 ±9.56a 829±119a 159±18.47 37.40± 8.73 b 346±l50b 38.00

±

7.23b 348±

on

b Serum fizyolojik(0.2ml)

Karoopıatm(25mglkg) VitaminC (50 mglkg)+ karboplatın(25mglkg)) VitaminE (50rJl9'kg)+ karboplalin(25mgrkg) Isı rganOtu (1 ml..J1<g)+ karboplalın(25mglkg) 41.33±5.53 368±061b 129±18.73 112±20.36 154±52.43 0.Q17

±

0.008 0.085 ±0.016

a

0.060

±

0.029

a

0.028±0.021b 0.043±0.016b 'Tüm uygulamalarperiloniçiyollayapılmıştır.

"Aspartat aminotransferaz(AST). '°Alan in aminotransferaz(ALD. "Alkalenfosfa taz(AlP).

"IB:inarek1bilirubin.

a :Serumfizyolojikgırı.builekarşılaşt ırma . b :KarbOptatngrubulekarşılaştırma.

ÖZBEK. KÖSEM. ERDOGA N. CENGIZ, ÖZGÖKÇE, SEVER Çalışma gruplarınınkaraciğerfonksiyonları ile il-gilibiyokimyasonuçlarıTablo 1'deverilmiştir. Serum ALT seviyesinin vitamin C grubu hariç diğer grup-larda karboplatin grubuna göre anlamlı derecede düşü k olduğu saptanm ı ştı r. Serum ALP seviyesi ise tüm gruplardakarboplatin grubuna göreanlamlı de-recededüşükolaraktespitedilmiştir. Serum AST se-viyesininvitamin E grubunda karboplatin ve ısırgan

otu gruplarına göre düşük bulunmasına karşın

is-tatistikselolarak anlamlı olmadığı, serum indirek bi-lirubin seviyesinin vitamin C grubu hariç diğer ça-lışma gruplarında karboplatin grubuna göre anlamlı derecede düşü k olduğ u , vitamin C grubunda ise serum fizyolojik kontrol grubuna göre anlamlı de-recede yüksek olduğu tespit edilmişti r. Indirekt b i-lirubin yönünden ısı rgan otu grubunun karboplatin grubuna göre anlamlı derecede düşük değerde

ol-ması, kontrol grubuna göre ise istatistiksel yönden

farksız bulu n mas ıdikkatçekicidir.

Çal ışma gruplarındaki hayvanların vücut ağır­

lıkları çalı şmasüresince birbirineparalelseyretmiştir. Tartışmave Sonuç

Yalnızca karboplatin verilen gruba ait his

-topatolojik sonuçlar değerlendirildiğinde kar -boplatinin ışık mikroskobu düzeyinde belirgin bir organ ve doku toksisitesi yapmad ığı , serum ALT, ALP ve indirekt bilirubin düzeylerini ise anlamlı

de-recede yükselttiği görülmektedir. Karboplatin grubu

serum AST değeri kontrol grubundan yüksek ol-masına karşı l ık istatistiksel olarak anlamlı bu-lun mam ı ştı r. Serum ALT değerindeki yükselme is -tatistiksel olarak anlaml ı olsa da ağır bir karaciğer

hasa rı nı gösterecek düzeylerde değildir. H is-topatolojik yönden herhangibir bulgunun olmamas ı da bu durumu desteklemektedir. Bu nedenle kar -boplatinin karaciğerde histopatolojik olarak sap-tanamayan ancak biyokimyasal yönden anlamlı se-viyedeenzimaktivitesindeartışasebep olan minimal birhasaryaptığı söylenebilir.Başka bir ifade ile ça-lışma gruplarına aitkaraciğerterin ışıkmikroskobuile incelenmesinde histopatolojik bir değiş ikliğin göz-lenmemesi, fakat enzim düzeyinde anlamlı bul

-guların olması ; karaciğer dokusundakideğişikliklerin

ultrastrüktürel düzeye sınırlı kaldığı şeklinde yo -rumianabilir. Çalışma sonuçları, benzer diğer araş­

tırmalarile paralellik göstermektedir (Bacha ve ark.,

1986: Wiedemann ve ark., 1994; Chang ve ark.,

1999).

Vitamin C ve E gruplarından elde edilen b i-yokimyasalveriler isebunların karboplatinebağlı mi-nimal karaciğer hasarını önlediği yönünde de

-ğerlendirilmiştir. Vitamin C ve E'nin karboplatin

toksisitesine karşı karaciğer üzerindeki koruyucu

et-kisi antioksidan özelliklerindenkaynaklanabilir ( Sla-ter.'1984;Yao ve ark.,1994;Helenve ark.,2000).

Karboplatin grubuna ait ALP değerlerinin diğer

çalışma gruplarına

göre

anlamlı

derecedeyüksek

.

0

1-duğu, Vitamini C, vitamin E ve ISY gruplarında ~.se kontrol grubuna göre anlamlı bir farklıl ık g. o?-termediği tespit edilmiştir. Bu bulgular karboplatını n karaciğer hepatobiliyer yapısına zarar .~ermi~

ola-bileceği, ancakdiğerlerinin ise buzararı on lem ış

ola-bileceği şeklinde yorumlanmıştır (Murray v~ ~rk., 2000). ISY grubuna ait serum ALT, ALP ve ındırek bilirubindeğerlerinin kontrol grubundan farks ız, ka r-boplatin grubundananlamlı derecede?üş ükol~a~ ı, vitamin C ve E'ye aitbulgularlaparalellik arzetmıştır. Bu durum ISY'nin karboplatine bağlı minimal ka -raciğer hasarı üzerinde vitamin C ve E'yedenksa

-yılabilecek seviyede koruyucu etkiye sahip oldu~.u

şeklinde değerlendirilmiştir. Çalışmasonuçları buyo -nüyleTükdoğan ve ark.çalışmaları ile paralellikg

ös-termiştir (2003). ISY'nin sıçanla.r. üz.e~ind.~ k~r~

boplatine bağlı karaciğer toksısıtesını o.nleyı~~ etkisinin antioksidanözelliğinden kaynaklanabl lece ğ i

düşünülmüştür(Pieroni ve ark.,2002;Ozen veark., 2003;Kanter ve ark.,2003).

Sonuç olarak, deney hayvanlarına beş gün s ü-reyle karboplatin uygulaması biyokimyasal veriler dikkate alındığında sıçan karaciğerinde minimal d ü-zeyde hasara yol açmış, buna karşılık karboplatin'le birlikte C vitamini,E vitamini ve ISY uygulamas ı ka -raciğer fonksiyonlarınıolumlu yöndeetkilemiştir. Isı r­ gan otu sabityağının karaciğer üzerindeki koruyucu etkisi,birer antioksidan olan C ve E vitamini ileben

-zer seviyedebulunmuştur.

Kaynaklar

Akbay, P., Basaran, AA, Undeger, .U:, Basaran. ~. (2003). In Vitro Immunomodulatory Actıvıty of Flavonoıd

Glycosidesfrom UrticadioicaL.Phytother.Res.17(1),

34-37.

Bacha,D.M.,Caparros-Sison,B.,Alien, JA,Wal~er. R.,

Tan, CT.(1986). Phase i Study of Carboplatin (CBDCA) in Children with Cancer. Cancer Treat. Rep.70(7), 86

5-869.

Baytop, T. (1999). Bitkilerla Tedavi. 2. baskı , istanbul: NobelTıpKitabevleri, IstanbulTürkiye.

Bnouham,M.. Merhfour, F.Z.•Ziyyat,A.,Mekhfi,H.,Aziz,

M.,Legssyer,A. (2003).AntihyperglycemicActivityof The Aqueous Extract of Urtica dioica.Fitoterapia74(7-8).6

77-681.

Caries,J.,Nogue,M.,Domenech,M.,Perez,C..Saigi,E.,

ViIIadiego.K.,et aL. (2000).Carboplatin-GemcitabineTr

e-atment ofPatients with Transitional CellCarcinoma of The Bladder and Impaired Renal Function. Oncology 59(1), 24-27.

Urtlca Pilulifera L.SahilYa~ıKarlHıpl:.ı.li n'ella ~h ., .

Chang,A.Y., Hui, L.,Asbury, R., Boros,L., Garrow,G.,

Rubins,J. (1999).rtcsramıde. Carboplalin and Etepeside

(ICE)inMerastetlc andRefractory Breast Cancer. Cancer

Chemother. Pharmacol.44Suppl.26-28.

Ctı u. G.,Mantin,R., Shen, Y.M.. Baskert.G.,Sussman,

H. (1993). Massiye Cisplalin Overdese by Accidenıal

Substıt u lion for Ca rtccıann. Toxicity and management.

carcer72(12), 3707-3714.

Dnskö,J.A.,Chapman, J., Hunter,V.J. (2003). The use ol

antcxıoants wilh firsl-li ne chernctherapy in two cases ol evenan cancer. J. Am.ColI. Nut r. 22(2),118-123.

Dvorkin,L..Song,K.Y.(2002).Herbs terBenignPrcsteuc Hyperplasia.Ann.Pharmacother.36(9),1443-1452. Eninger, L.J.,Ivy, P.,Gaynon , P.S., Ettinger,A.G.,L ju-Mares,W.,Krailc,M.D.(1986).A Phaseii Study ol C

ar-ooplatinas A'treeımenrfor Children wilhAcuteLeukemia

Recurring in Bone Marrow: A Report of The Children's Caocer Group.Cancer60(2),311-3 16.

Ettinger,L.J.,Krailo,M.D., Gaynon,P.S.,Hammond,G.D. (1993).A Phasei SludyofCart>oplatin inCchildren with AcuteLeukemiainBoneMarrow Relapse.A Aeport From IheChildrens CancerGroup.Cancer72(3),917·922. Ghalie, R., Williams, S.F., Valentino, L.A., Feingold. J., Korenbht, A.D., Adlar, S.S. (1995). Tandem Peripheral BIood Progenilor Cell Transplanıs as Iniliat'rneraoy for MetastaticBreasıCancer.Biot,BloodMarrowTransplanı. 1(1), 40-46.

Hardman, G.J.,Umbird Lee,E., Morinaff, P.B.,Ruddon,

RW.,Gilman,A.G.(1996).Goodman Gilman'sThe Phar

-macological Basis of Therapeutics.In:EdiledbyChabner SA,Allegra CJ.Curt GA el aL. Antineoplaslic agents.91h

ed. International edilion;:The McGraw-Hill Companies,

USA.

Helen, A., Krishnakumar, K., Vijayammal, P.L, Augusl i. K.T.(2000).Antioxidanl Effect of Onicn Dil(Alliumcepa. Unn) on The Damages Induced by Nicol ine in Rats as

ComparedloAlpha-tocopherol. Toxicol.Len.116,61-68.

Holland.H.K.,Dix.S.P.,Geller.RS.,Devine. S.M.,Heff

-ner.L.T.,Connaghan, D.G.•et aL. (1996).MinimalToxicity

and Mortalily In High.Aisk Breast Cancer Panents R e-ceiving High-DoseCyclophosphamide ,ttııotece. and

car-OOplalin Plus AulOlogous Marrow!Stem-celt Trans

-planlalion and Comprehensiye Supportive Care. J.Clin.

Oncol. 14(4),1156-1164.

Jones. RB.,Shpall, E.J., Ross.M.,Coniglio,D.,AffronU,

O.M.L., Peters, W.P. (1990). High-dose Carboplatin,

Cyclophosphamide, and BCNU wilh AulOlogous Bone

Marrow Support:ExcessiveHepalicToxicity.CancerC

he-molher.Pharmacol.26(2).155-156 .

Kanter, M., Meral, I., Dede, S., Cemek, M., Özbek, H.,

Uygan, I.,GündUz,H.(2003).Effects of Nigetlasativa L.

and Urtica dioica L. on Lipid Peroxidalion , Atioxidanl

Ezyme Sstems and Sme Lver Ezymes in CCl4-l realed

Rats.J.veI.Med.A. Physiol. PathoL. Clin.Med. Jun.50(5),

264-268.

Katzung, B.G. (1995). Basic&Clinical Pharmacology, In:

Ediled by Salmon SE, Sartore lli AC. Cancer

ere

-motherapy.6lh edition.Lebanon

Kayaalp, S.O. (2002) Antibiyol ik/er ve Diğer x

e-rrcrerepönkıer,405,RasyoneltedaviYOnCIndenTı bbiFar

-makoloji, Onuncubaskı,HacettepeTAŞ ,Ankara,Türkiye.

Konrad, L, Muller, H.H., Lenz , C., laubinger, H., Au

-muller,G.,Lichius,J.J. (2000). AntiproliferaliveEffect

on

Human Prostate Cancer öens byASıinging Nettıe Root

(Urtica dioica)Extract.Planla Med.66(1),44-47.

legssyer,A.,Ziyyaı, A.,Mekhl i,H., Bnouham,M.,TaM,

A..Serhrouchni,M.,Hoerter, J.,Pıschmeısıer. R.(2002).

Cardiovascu lar Effecls ol Urticadioica L. in Isolaled Raı Heart and Aorta.Phytolher.Aes.16(6),503·507.

Meier,Bralschi,A.,lutz,W.K.,Schlatter,C.(1983).Meth

-ylalion ol Uver DNA ol Rat and Mouse by N

-nilrosodimethylamine Formed in Vivo From Di-melhylamirıeand Nitrrte.FoodChem. Toxicol. 21(3),285 -289.

Murray,AK, Granner,DK,Mayes,PA, Hodwe!l, V.w.

(2000). Harpers Biochemistry.In:Rodwell\f\N,Kennelly PJ.Enzymes.GeneralProperties.25th edilion,USA.

Obertreis, B.,Giller,K.,reucner.T.,Bebnke,B.,Schmilz,

H. (1996). Anli-inllammatory Effect ol urtce dioica lolia

Extract in Comparison lo Calleic Malic Acid. A

rz-neiminelforschung.46(1),52·56.

Özen,T.,Korkmaz,H.(2003).Modulatory Effectol Urtica

dioica L. (Urticaceae) leal Exıract on Biotranslo rmation

Enzyrne Systems, Antioxidant Enzymes, lactate De

hy-drogenaseand Lipid Peroodetco in Mice.Phytomedicine

10(5),405-415.

Özbek, H., Öztürk, M., _Özıi'lrk, A. Ceylan. E.•Yener,Z.

(2003). Delerminalion ol lethal Doses ol VOıatile and

Fixed

One

ol Several Planls .Proceedings of the 51h in

-tematicnalCongressof Turkish Societyol Toxicology.An

-talya,Turkey.

Pieroni,A.,Janiak, V.,Durr, C.M., Ludeke, S.,Trachsel,

E.. Heinrichi M. (2002). In Vilro Anlioxidanl Aclivity of

Non-eullivaled Vegeıables ol Ethnic Albanians in

so-uthernlla ly.Phytolher.Res.16(5),467-473.

Shi, T.Z., Yan, J.L. (1994). Therapeulic Effecl OJ Car

-bopfalin and Etoposide Combinaliye Therapy on 123

lungCancer Cases. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 16(5),

384-386.

Slale r, T.F. (1984).Free Radical Mechanisms in Tissue lnjury.Siochem.J.222,1-15.

Sümbüloğlu, K., Sümbi'lloğlu, V.(1998). Biyoisıalishk, 8. baskı ,Ankara;Haliboğl u Yayınevi.

Tahri,A., Yamani,S.,legssyer,A.,Aziz, M.,Mekhli.H.,

Bnouham,M.,Zıyyaı,A.(2000).Acule Diurelic,Natriuretic

and Hypol ensive Effects of A Continuous Perfusion ol

Aqueous Exlract of Urtica dioica in The Ral. J.

Elh-nopharmacol.73(1-2),95-100.

ÖZBEK,KÖSE~l,EIU>OGA N.CENGIZ,ÖZGOKÇE, SEVER

Peroee,A.B.,Oezlbe,B. (1991).Efficacy ofPentoxifylline

asAModulalorof AlkylatingAgontActivityinVilroandin

Vivo.AnlicancerRes.11(4),1555-1560.

Testai, L., ctıercor», S.. Calderona, V., Nencioni, G., Nıen. P.,Morelli,I.,Martinolti, E. (2002). Cardiovascular

Effects ol UrticadioicaL.(Urticaceae) Roots Extracts:in

Vilro and in Vivo Pharmacological Studies. J.

Eth-nconarmacct81(1),105-109.

TOrkdoğan,MK,Özbek,H.,Yener,Z.,Tuncer,I.,Uygan, I., Ceylan, E.(2003). TheRole ol Urtica dioica and Nigena sativa in ThePreventionol certon Tetrachlcride-indoced

Hepatctcxclryin Rals.Phytc ther.Res.17(8),942-946.

Welbom,J.l. ,Kopecky,K.J.,Mayars,F.J.,Veith,R.,S

hu-rete. M., Doroshow, J.H., et aL. (1995). Carboplatin

in-tosıo n in Ralapsed and Rerraetory Acute Myeloid le -ukemia- ASoulhweslOncology Group Trial.Leukemia 9

(7),1126-1129.

Wiademann,G.J.,d'Oleire,F.,Knop,E.,Eleltheriadis,S.,

Bucsky, P., Feddersen. S.,el aL. (1994).Ifoslamide and Carboplali nCombined with41.8 DegreesCWholo-Body Hyperthermia in Petıenıe with Rel raetory Sareoma and

MalignanlTeratema.Cancer Res. 54(20),5346-5350.

Yao, T., Esposti, S.O., Huang, L, Amon, R.,

Span-genberger,A.,Zam,MA(1994).InhibilionofCarbonT

et-rachlorido-induced liver Injury by liposomes Conlaining

VitaminE.Am.J.Physiol. 267(GaslroinlOSI.uverPhysiol.

30),476-484.

Yamell, E. (2002). Bolanical Medicines lor The Urinary Tract.WorldJ.Uro!.20(5),285-293.